HEPLISAV B

1. Denominazione del medicinale

HEPLISAV B 20 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita Vaccino anti-epatite B (DNA ricombinante, adiuvato)

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna dose (0,5 mL) contiene: antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg)1,2 20 microgrammi 1 Con aggiunta di 3 000 microgrammi di adiuvante citidina fosfoguanosina (CpG) 1018, un oligonucleotide fosfotioato (PS-ODN) di 22-mer contenente motivi CpG non metilati di simil-DNA microbico. 2 Prodotto in cellule di lievito (Hansenula polymorpha) con tecnologia del DNA ricombinantee. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Soluzione da limpida a lievemente opalescente, da incolore a leggermente gialla.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

HEPLISAV B è indicato per l’immunizzazione attiva contro l’infezione da virus dell’epatite B (HBV) causata da tutti i sottotipi conosciuti del virus dell’epatite B in individui adulti a partire dai 18 anni di età. HEPLISAV B deve essere utilizzato in accordo alle raccomandazioni ufficiali. È possibile che l’immunizzazione con HEPLISAV B concorra a prevenire anche l’epatite D, poiché l’epatite D (causata dall’agente delta) non insorge senza un’infezione da epatite B.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Vaccinazione primaria Adulti Due dosi di 0,5 mL ciascuna: una dose iniziale seguita da una seconda dose a distanza di 1 mese. Richiamo Non è stata stabilita la necessità di una dose di richiamo. I pazienti immunocompromessi o con insufficienza renale cronica possono aver bisogno di un richiamo (vedere “Compromissione renale”).

Quando i livelli di anticorpi scendono sotto i livelli raccomandati, deve essere somministrata una dose di richiamo da 0,5 mL. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose negli adulti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.1). Compromissione renale Per gli adulti con compromissione renale severa (eGFR <30 mL/min), compresi i pazienti sottoposti a emodialisi: quattro dosi da 0,5 mL ciascuna: una dose iniziale seguita da una seconda dose 1 mese dopo, una terza dose 2 mesi dopo quella iniziale e una quarta dose 4 mesi dopo quella iniziale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di HEPLISAV B nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione HEPLISAV B deve essere somministrato per via intramuscolare (i.m.) nel muscolo deltoide. Deve essere evitata la somministrazione nel gluteo. Il vaccino non deve essere somministrato per via endovenosa, sottocutanea o intradermica. Per istruzioni sulla manipolazione del vaccino prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Severa reazione allergica, come l’anafilassi, dopo la somministrazione di una precedente dose di qualsiasi vaccino anti-epatite B. Ipersensibilità al lievito.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Ipersensibilità e anafilassi Come per tutti i vaccini iniettabili, devono essere immediatamente disponibili una terapia e una supervisione medica appropriata in caso di insorgenza di reazioni anafilattiche dopo la somministrazione del vaccino. Malattia concomitante Come per altri vaccini, la somministrazione di HEPLISAV B deve essere rimandata nei soggetti affetti da malattie febbrili severe in fase acuta. La presenza di un’infezione minore, tuttavia, non è una controindicazione per l’immunizzazione. Sincop

È possibile che dopo una vaccinazione, o anche prima, si verifichi una sincope (svenimento) come reazione psicogena all’iniezione con siringa. Questo evento può essere accompagnato da diversi segni neurologici quali disturbi transitori della vista, parestesie e movimenti inconsulti di tipo tonico-clonico localizzati agli arti nella fase di recupero. È importante predisporre procedure che consentano di evitare lesioni. Limitazioni dell’efficacia dalla pratica clinica del vaccino Come per qualsiasi altro vaccino, non tutti i soggetti vaccinati sviluppano una risposta immunitaria protettiva. In ragione del lungo periodo d’incubazione dell’epatite B, è possibile che al momento della vaccinazione sia presente un’infezione da HBV non identificata. In queste evenienze, HEPLISAV B può non essere efficace nella prevenzione dell’infezione da HBV. HEPLISAV B non previene l’infezione causata da altri patogeni di cui è nota l’azione infettante diretta sul fegato come i virus dell’epatite A, dell’epatite C e dell’epatite E. Esistono dati molto limitati sulla risposta immunitaria a HEPLISAV B in soggetti che non hanno sviluppato una risposta immunitaria protettiva a un altro vaccino dell’epatite B. Immunodeficienza Gli individui immunocompromessi possono esibire una risposta immunitaria più debole a HEPLISAV B. I dati riferiti alla popolazione immunocompromessa sono molto limitati. Occorre prestare attenzione affinché sia mantenuto il livello di protezione anticorpale definito dalle raccomandazioni e dalle linee guida nazionali (vedere paragrafo 4.2). La vaccinazione contro l’epatite B non deve essere preclusa ai pazienti con malattia epatica cronica o con infezione da HIV o ai portatori del virus dell’epatite C. Questa misura può anzi essere consigliata poiché l’infezione da HBV può essere grave in questi soggetti: il medico deve quindi valutare caso per caso l’opportunità di eseguire la vaccinazione con HEPLISAV B. Compromissione renale Dal momento che i pazienti con malattia renale cronica (CKD) in pre-emodialisi o in emodialisi sono particolarmente a rischio di esposizione al virus HBV e hanno più probabilità di contrarre un’infezione cronica, occorre fare in modo che sia mantenuto il livello di protezione anticorpale definito dalle raccomandazioni e dalle linee guida nazionali (vedere paragrafo 4.2). Eccipienti con effetti noti Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Polisorbato 80 Questo medicinale contiene 0,05 mg di polisorbato 80 per ogni dose, equivalente a 0,1 mg/ml. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Poiché non esistono dati relativi alla somministrazione concomitante di HEPLISAV B con altri vaccini, l’uso di HEPLISAV B in concomitanza con altri vaccini non è raccomandato.

Non vi sono studi sulla somministrazione concomitante di HEPLISAV B con l’immunoglobulina dell’epatite B (HBIG). Tuttavia, qualora HEPLISAV B sia somministrato con una dose standard di HBIG, la somministrazione deve avvenire in due distinte sedi di iniezione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati disponibili sull’uso di HEPLISAV B nelle donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi, diretti o indiretti, in termini di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). La vaccinazione in gravidanza deve essere eseguita soltanto se il rapporto beneficio/rischio a livello individuale è superiore ai possibili rischi per il feto. Allattamento Non è noto se HEPLISAV B sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti allattati al seno non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o astenersi dalla somministrazione di HEPLISAV B tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della vaccinazione per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati relativi agli effetti di HEPLISAV B sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti in termini di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

HEPLISAV B può alterare moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Alcuni degli effetti menzionati al paragrafo 4.8 "Effetti indesiderati" (ad esempio, malessere, capogiro) possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente osservate sono state reazioni post-iniezione quali dolore nella sede di iniezione (41,7%), stanchezza (21,4%), cefalea (20,1%), malessere (13,8%) e mialgia (12,5%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito e classificate mediante la Classificazione per sistemi e organi secondo MedDra in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: Molto comune: (≥1/10) Comune: ( ≥1/100 , <1/10) Non comune: ( ≥1/1 000 , <1/100) Raro: ( ≥1/10 000 , <1/1 000) Molto raro: (< 1/10 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine di gravità decrescente. Il profilo di sicurezza delle sperimentazioni cliniche si basa sui dati raccolti da 3 sperimentazioni cliniche registrative su soggetti adulti sani (N = 9 365) e 1 sperimentazione clinica registrativa su soggetti adulti con malattia renale terminale in emodialisi (N = 119) che sono stati monitorati per la sicurezza, incluse anche le reazioni post-iniezione locali e sistemiche sulla scorta di schede di diario per uno periodo di 7 giorni a partire dal giorno della vaccinazione. Il profilo di reattogenicità di HEPLISAV B in 119 soggetti in emodialisi è stato in generale comparabile a quello osservato in soggetti sani. La tabella include le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate alla vaccinazione e osservate nei soggetti che hanno ricevuto HEPLISAV B nelle sperimentazioni cliniche registrative elencate sopra (N = 9 484) e nella sorveglianza post-marketing. Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità4 Molto raro Anafilassi2 Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea1 Raro Capogiro, parestesia Patologie gastrointestinali Non comune Sintomi gastrointestinali3 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Mialgia1 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Malessere1 , stanchezza1 , dolore in sede di iniezione1 Comune Tumefazione in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, febbre1 Non comune Prurito in sede di iniezione2 1 Reazioni avverse locali e sistemiche segnalate mediante schede diarie. 2 Reazione avverse segnalate post-immissione in commercio. 3 Comprende i singoli termini preferiti di nausea, vomito, diarrea e dolore addominale. 4 Comprende i singoli termini preferiti di orticaria, prurito ed eruzione cutanea. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati riferiti casi di sovradosaggio con HEPLISAV B durante la sorveglianza post-marketing . Gli eventi avversi segnalati in seguito a sovradosaggio erano simili a quelli segnalati con la normale somministrazione del vaccino.

7

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vaccini, vaccini virali, vaccino dell’epatite, codice ATC: J07BC01 Meccanismo d’azione HEPLISAV B è costituito dall’antigene di superficie ricombinante dell’epatite B e dall’adiuvante CpG 1018, che è un PS-ODN della sequenza immunostimolatoria 22-mer. HEPLISAV B induce la produzione di anticorpi specifici contro gli HBsAg (anti-HBs). Le azioni biologiche del CpG 1018 si manifestano nel sito di iniezione e nei linfonodi drenanti. L’adiuvante CpG 1018 presente in HEPLISAV B produce i seguenti effetti: (1) attiva le cellule dendritiche plasmacitoidi (pDCs) attraverso il recettore per il riconoscimento di modelli TLR9 (recettore Toll-simile 9); (2) converte le pDCs in cellule APC altamente efficienti che presentano l’HBsAg processato ai linfociti T CD4+; e (3) promuove il differenziamento dei linfociti T nel sottotipo Th1 attraverso la produzione di IFN-alfa e IL-12. Questa attivazione produce una risposta anticorpale elevata e sostenuta, presumibilmente grazie alla rapida generazione di un elevato numero di plasmacellule secernenti linfociti B memoria e linfociti T specifici per l’HBsAg. Risposte immunitarie a HEPLISAV B Non sono stati condotti studi sull’efficacia poiché è stato applicato alla risposta immunitaria il parametro di protezione immunitaria consolidato (titoli anticorpali anti-HBs ≥10 mUI/mL con protezione contro l’infezione da HBV). L’immunogenicità di HEPLISAV B è stata valutata in 3 studi clinici multicentrici di fase 3, randomizzati, con osservatore in cieco e controllo attivo (HBV-10 con randomizzazione 3:1, HBV-16 con randomizzazione 4:1 e HBV-23 con randomizzazione 2:1), condotti su 9 365 adulti di età compresa tra i 18 e i 70 anni a cui è stato somministrato HEPLISAV B e su 3 867 adulti a cui è stato somministrato il vaccino comparatore per l’epatite B (HepB-alum 20 mcg HBsAg). HEPLISAV B è stato somministrato secondo un programma a 2 dosi a 0 e 1 mese, mentre HepB-alum è stato somministrato secondo un programma a 3 dosi a 0, 1 e 6 mesi. Le caratteristiche al basale sono state equilibrate tra i bracci di trattamento per età, sesso, etnia e indice di massa corporea (BMI). Nell’analisi aggregata comprendente tutti e tre gli studi, l’età media era di 49,3 e di 49,4 anni nei bracci trattati, rispettivamente, con HEPLISAV B e con HepB-alum, mentre c’erano rispettavimente il 50,8 % e il 51,5 % di partecipanti donne che hanno ricevuto HEPLISAV B ed HepB-alum. Gli studi hanno valutato i tassi di sieroprotezione (SPR: percentuale di persone vaccinate i cui livelli di anticorpi anti-HBs erano ≥10 mUI/mL dopo la vaccinazione) dopo la seconda dose di HEPLISAV B rispetto ai valori ottenuti dopo la terza dose di HepB-alum. L’SPR e la media geometrica della concentrazione di picco (geometric mean concentration, GMC) dopo un protocollo di 2 dosi di HEPLISAV B erano superiori in maniera statisticamente significativa rispetto ai valori registrati dopo la somministrazione di un protocollo di 3 dosi di HepB-alum (il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 95 % della differenza dei SPR tra HEPLISAV B e HepB-alum era superiore allo 0 %; il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 95 % delle GMC tra HEPLISAV B e HepB-alum era superiore a 1) in tutti e 3 gli studi (tabella 1, tabella 2). Tabella 1 Confronto dei tassi di sieroprotezione tra HEPLISAV B e HepB-alum nelle settimane di picco negli studi aggregati HBV-23, HBV-16 e HBV-10 (popolazione mITT) HEPLISAV B HepB-alum Differenza N n SPR (%) (IC al 95 %) N n SPR (%) (IC al 95 % ) (HEPLISAV B – HepB-alum) (IC al 95 % ) 8 701 8 327 95,7 (95,3 - 96,1) 3 643 2 898 79,5 (78,2 - 80,8) 16,2 (14,8 - 17,6)

HEPLISAV B HepB-alum Differenza N n SPR (%) (IC al 95 %) N n SPR (%) (IC al 95 % ) (HEPLISAV B – HepB-alum) (IC al 95 % ) N = numero di soggetti valutabili; n = numero di soggetti sieroprotetti; SPR = tasso di sieroprotezione, CI = intervallo di confidenza. La sieroprotezione è definita come anti-HBs ≥10 mUI/mL. Il confronto nelle settimane di picco è avvenuto per HEPLISAV B alla settimana 24 e per HepB-alum alla settimana 28. Gli intervalli di confidenza sui tassi di sieroprotezione sono calcolati usando il metodo di ClopperPearson a due code. L’intervallo di confidenza sulla differenza tra gruppi di trattamento è calcolato utilizzando il metodo Miettinen e Nurminen senza stratificazione. Tabella 2 Confronto delle medie geometriche delle concentrazioni di anti-HBs tra HEPLISAV B e HepB-alum nelle settimane di picco negli studi aggregati HBV-23, HBV-16 e HBV-10 (popolazione mITT) HEPLISAV B HepB-alum Rapporto GMC N (IC al 95 % ) N (IC al 95 % ) (HEPLISAV B / HepB-alum) (IC al 95 % ) 8 701 329,1 (317,1 - 341,5) 3 642 262,3 (236,4 - 291,1) 1,3 (1,1 - 1,4) La settimana di picco per HEPLISAV B è la settimana 24. La settimana di picco per HepB-alum è la settimana 28. I risultati SPR sono stati raccolti durante ogni visita di sperimentazione in due degli studi registrativi, ossia HBV-10 (dalla settimana 4 alla settimana 28) e HBV-16 (dalla settimana 4 alla settimana 52). HEPLISAV B ha indotto SPR significativamente più elevati rispetto a HepB-alum in tutte le visite in entrambe le sperimentazioni (figura 1). Figura 1 Tassi di sieroprotezione per visita negli studi HBV-16 e HBV-10 (popolazione per protocollo) Tasso di sieroprotezione (%) con intervalli di confidenza al 95 % Settimana HBV-16 HepB-alum HBV-10 HepB-alum Iniezioni di HepB-alum HBV-16 HEPLISAV B HBV-10 HEPLISAV B Iniezioni di HEPLISAV B In tutti e tre gli studi, gli SPR indotti da HEPLISAV B erano significativamente più alti rispetto ai tassi indotti da HepB-alum in adulti più vecchi, uomini, soggetti obesi, fumatori e soggetti con diabete mellito di tipo 2 (tabella 3).

Tabella 3 Confronto dei tassi di sieroprotezione tra HEPLISAV B e HepB-alum nelle settimane di picco per categoria negli studi aggregati HBV-23, HBV-16 e HBV-10 (popolazione mITT) HEPLISAV B HepB-alum Differenza Categoria N n SPR (%) (IC al 95 % ) N n SPR (%) (IC al 95 % ) (HEPLISAV B – HepB-alum) (IC al 95 % ) Tutti i soggetti 8 701 8 327 95,7 (95,3 - 96,1) 3 643 2 898 79,5 (78,2 - 80,8) 16,2 (14,8 - 17,6) Fascia di età (anni) 18 - 29 527 526 99,8 (98,9 - 100,0) 211 196 92,9 (88,5 - 96,0) 6,9 (4,1 - 11,2) 30 - 39 1 239 1 227 99,0 (98,3 - 99,5) 545 483 88,6 (85,7 - 91,2) 10,4 (7,9 - 13,4) 40 - 49 2 377 2 310 97,2 (96,4 - 97,8) 963 771 80,1 (77,4 - 82,5) 17,1 (14,6 - 19,8) 50 - 59 2 712 2 578 95,1 (94,2 - 95,8) 1120 872 77,9 (75,3 - 80,3) 17,2 (14,7 - 19,8) ≥60 1 846 1 686 91,3 (90,0 - 92,6) 804 576 71,6 (68,4 - 74,7) 19,7 (16,4 - 23,1) Sesso Maschile 4 274 4 055 94,9 (94,2 - 95,5) 1765 1361 77,1 (75,1 - 79,1) 17,8 (15,7 - 19,9) Femminile 4 427 4 272 96,5 (95,9 - 97,0) 1878 1537 81,8 (80,0 - 83,6) 14,7 (12,9 - 16,5) Fasce BMI <30 kg/m2 4 904 4 728 96,4 (95,9 - 96,9) 2069 1756 84,9 (83,3 - 86,4) 11,5 (10,0 - 13,2) ≥30 kg/m2 3 789 3 591 94,8 (94,0 - 95,5) 1570 1140 72,6 (70,3 - 74,8) 22,2 (19,9 - 24,5) Status relativo al Fumatore 2 634 2 538 96,4 (95,6 - 97,0) 1130 852 75,4 (72,8 - 77,9) 21,0 (18,4 - 23,6) Non fumatore 6 067 5 789 95,4 (94,9 - 95,9) 2513 2046 81,4 (79,8 - 82,9) 14,0 (12,4 - 15,7) Diabete mellito di tipo 2 e fascia di età (anni) Con T2D 20 - 39 38 37 97,4 (86,2 - 99,9) 16 12 75,0 (47,6 - 92,7) 22,4 (5,1 - 47,5) 40 - 49 163 151 92,6 (87,5 - 96,1) 67 49 73,1 (60,9 - 83,2) 19,5 (9,2 - 31,7) 50 - 59 334 303 90,7 (87,1 - 93,6) 160 108 67,5 (59,7 - 74,7) 23,2 (15,6 - 31,4) ≥60 377 320 84,9 (80,9 - 88,3) 165 97 58,8 (50,9 - 66,4) 26,1 (17,9 - 34,5) BMI = indice di massa corporea; CI = intervallo di confidenza; N = numero di soggetti valutabili; n = numero di soggetti sieroprotetti; SPR = tasso di sieroprotezione; T2D = diabete mellito di tipo 2. La sieroprotezione è definita come anti-HBs = 10 mUI/mL. Il confronto nelle settimane di picco è avvenuto per HEPLISAV B alla settimana 24 e per HepB-alum alla settimana 28. Gli intervalli di confidenza sui tassi di sieroprotezione sono calcolati usando il metodo di ClopperPearson a due code. L’intervallo di confidenza sulla differenza tra gruppi di trattamento è calcolato utilizzando il metodo Miettinen e Nurminen senza stratificazione. Emodialisi In una sperimentazione multicentrica di fase 1, a braccio singolo, in aperto su 119 soggetti adulti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi, i partecipanti hanno ricevuto un regime di 4 dosi di HEPLISAV B a 0, 1, 2 e 4 mesi. L’età media era di 59,9 anni e il 60,5% era costituito da soggetti di sesso maschile, mentre il 39,5% era composto da soggetti di sesso femminile.

L’analisi primaria ha valutato l’SPR 5 mesi dopo la prima dose di HEPLISAV B. In 75 partecipanti che avevano ricevuto tutte le 4 dosi di HEPLISAV B, l’SPR era dell’89,3% (intervallo di confidenza [IC] al 95%: 80,1%, 95,3%). Nelle analisi secondarie, l’81,3% dei soggetti (IC al 95%: 70,7%, 89,4%) presentava una concentrazione di anti-HB ≥100 mUI/mL. La concentrazione media geometrica degli anti-HB era di 1 061,8 mUI/mL (IC al 95%: 547,2, 2 060,2). In una sperimentazione multicentrica di fase 3, randomizzato, in aperto di 116 soggetti adulti con CKD emodialisi-dipendente che non avevano risposto a una precedente vaccinazione contro l’epatite B, i partecipanti hanno ricevuto un regime di richiamo di 1 dose di HEPLISAV B o HepB-AS04C, o una doppia dose di richiamo di HepB-alum. Alla settimana 4 l’SPR nel gruppo trattato con HEPLISAV B (42,1 % n = 16/38) era superiore rispetto all’SPR nel gruppo trattato con HepB-alum (18,9 %, n = 7/37) e nel gruppo trattato con HepB-AS04C (29,3 %, n = 12/41). Alla settimana 12, l’SPR corrispondeva a 24,3 % (n = 9/37) nel gruppo trattato con HEPLISAV B, a 13,9 % (n = 5/36) nel gruppo trattato con HepB-alum e a 26,8 % (n = 11/41) nel gruppo trattato con HepB-AS04C. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati delle sperimentazioni con HEPLISAV B in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione dell’infezione da virus dell’epatite B (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche dell’antigene di superficie dell’epatite B utilizzato in HEPLISAV B non sono state valutate.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali consistenti in test di tossicità a dose singola e a dosi ripetute (compresa la tolleranza locale) e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

• Sodio cloruro • Sodio fosfato dibasico dodecaidrato • Sodio fosfato monobasico diidrato • Polisorbato 80 (E 433) • Acqua per preparazioni iniettabili Per gli adiuvanti, vedere paragrafo 2.

6.2 Incompatibilità

In assenza di sperimentazioni di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 ann

11

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (da 2°C a 8°C). Non congelare. Conservare la siringa preriempita nell’astuccio esterno per tenerla al riparo dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

0,5 mL di soluzione in siringa preriempita (vetro di Tipo I) con cappuccio (miscela isoprene sintetico-gomma bromobutilica) e guarnizione del pistone (gomma clorobutilica). Il cappuccio e la guarnizione della siringa preriempita non contengono lattice di gomma naturale. Le confezioni sono da 1 e 5 siringhe preriempite senza ago. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

HEPLISAV B è un liquido da limpido a lievemente opalescente, da incolore a leggermente giallo e deve essere sostanzialmente privo di particelle visibili. Non somministrare se l’aspetto non corrisponde a tale descrizione. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità della normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Dynavax GmbH Eichsfelder Strasse 11 D-40595 Düsseldorf Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/20/1503/001 EU/1/20/1503/002

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18 febbraio 2021 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali https://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico Dynavax GmbH Eichsfelder Strasse 11 D-40595 Düsseldorf Germania Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Dynavax GmbH Eichsfelder Strasse 11 D-40595 Düsseldorf Germania B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. • Rilascio ufficiale dei lotti In conformità dell’articolo 114 della direttiva 2001/83/CE, il rilascio ufficiale dei lotti di fabbricazione deve essere effettuato da un laboratorio di Stato o da un laboratorio appositamente designato. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nell’RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato dell’RMP. L’RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).