HERWENDA

4.1 Indicazioni terapeutiche

Carcinoma mammario
Carcinoma mammario metastatico
Herwenda è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico (MBC)
positivo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2):
-

in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi
chemioterapici per la malattia metastatica. La chemioterapia precedentemente somministrata
deve aver contenuto almeno una antraciclina e un taxano, tranne nel caso in cui il paziente non
sia idoneo a tali trattamenti. I pazienti positivi al recettore ormonale devono inoltre non aver
risposto alla terapia ormonale, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti.

-

in associazione al paclitaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a
chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali non è indicato il trattamento con
antracicline.

-

in associazione al docetaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a
chemioterapia per la malattia metastatica.

-

in associazione ad un inibitore dell’aromatasi nel trattamento di pazienti in postmenopausa
affetti da MBC positivo per i recettori ormonali, non precedentemente trattati con trastuzumab.
Carcinoma mammario in fase iniziale
Herwenda è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario in fase iniziale (EBC)
HER2 positivo:
-

dopo chirurgia, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se applicabile) (vedere
paragrafo 5.1).

-

dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in associazione a paclitaxel o
docetaxel.

-

in associazione a chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino.

-

in associazione a chemioterapia neoadiuvante, seguito da terapia con Herwenda adiuvante, nella
malattia localmente avanzata (inclusa la forma infiammatoria) o in tumori di diametro > 2 cm
(vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Herwenda deve essere utilizzato soltanto in pazienti con carcinoma mammario metastatico o EBC i cui
tumori presentano iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2 come determinato
mediante un test accurato e convalidato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Carcinoma gastrico metastatico
Herwenda in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile (5-FU) e cisplatino è indicato nel
trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione
gastroesofagea HER2 positivo, che non siano stati precedentemente sottoposti a trattamento
antitumorale per la malattia metastatica.
Herwenda deve essere somministrato soltanto a pazienti con carcinoma gastrico metastatico (MGC) i
cui tumori presentano iperespressione di HER2, definita come un’intensità di colorazione
immunoistochimica di 2+ (IHC2+) e confermata da ibridazione in situ con ioni argento (SISH) o
ibridazione in situ fluorescente (FISH), o definita come un risultato IHC3+. Devono essere utilizzati
metodi di determinazione accurati e convalidati (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La misurazione dell’espressione di HER2 è obbligatoria prima di iniziare la terapia (vedere
paragrafi 4.4 e 5.1). Il trattamento con trastuzumab deve essere iniziato esclusivamente da un medico
esperto nella somministrazione di chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.4) e deve essere
somministrato esclusivamente da un operatore sanitario.
È importante controllare l'etichettatura del medicinale per accertarsi di somministrare al paziente la
formulazione corretta (endovenosa o sottocutanea a dose fissa), secondo quanto prescritto. Herwenda
formulazione endovenosa non è destinato alla somministrazione sottocutanea e deve essere
somministrato unicamente mediante infusione endovenosa.
Al fine di evitare errori terapeutici è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che
il medicinale che si sta preparando e somministrando sia Herwenda (trastuzumab) e non un altro
medicinale a base di trastuzumab (es. trastuzumab emtansine o trastuzumab deruxtecan).
Posologia
Carcinoma mammario metastatico
Somministrazione ogni tre settimane
La dose di carico iniziale raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento
raccomandata a intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo
la dose di carico.
Somministrazione settimanale
La dose di carico iniziale raccomandata è di 4 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento
settimanale raccomandata è di 2 mg/kg di peso corporeo, con inizio una settimana dopo la dose di
carico.
Somministrazione in associazione a paclitaxel o docetaxel
Negli studi registrativi (H0648g, M77001), paclitaxel o docetaxel sono stati somministrati il giorno
successivo all’assunzione della prima dose di trastuzumab (per la dose, vedere il Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto (RCP) di paclitaxel o docetaxel) e immediatamente dopo le dosi
successive di trastuzumab se la dose precedente di trastuzumab è stata ben tollerata.
Somministrazione in associazione ad un inibitore dell’aromatasi
Nello studio registrativo (BO16216) trastuzumab e anastrozolo sono stati somministrati dal giorno 1.
Non sono state previste restrizioni relativamente al tempo di somministrazione di trastuzumab e
anastrozolo (per la dose, vedere l’RCP relativo all’anastrozolo o ad altri inibitori dell’aromatasi).
Carcinoma mammario in fase iniziale
Somministrazione ogni tre settimane e settimanale
Nella somministrazione trisettimanale la dose iniziale di carico raccomandata è di 8 mg/kg di peso
corporeo. La dose di mantenimento raccomandata a intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg di peso
corporeo, con inizio tre settimane dopo la dose di carico.
Nella somministrazione settimanale (dose iniziale di carico di 4 mg/kg seguita da 2 mg/kg una volta
alla settimana) in concomitanza con paclitaxel dopo chemioterapia con doxorubicina e ciclofosfamide.
Vedere paragrafo 5.1 per la dose della chemioterapia di combinazione.
Carcinoma gastrico metastatico
Somministrazione ogni tre settimane
La dose di carico iniziale raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento
raccomandata a intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo
la dose di carico.
Carcinoma mammario metastatico e in fase iniziale e carcinoma gastrico metastatico
Durata del trattamento
I pazienti con carcinoma mammario metastatico o carcinoma gastrico metastatico devono essere
trattati con Herwenda fino alla progressione della malattia. I pazienti con carcinoma mammario in fase
iniziale devono essere trattati con Herwenda per 1 anno o fino a comparsa di recidiva, a seconda
dell’evento che si verifichi per primo. Il prolungamento del trattamento nell’EBC per un periodo
superiore a un anno non è raccomandato (vedere paragrafo 5.1).
Riduzione del dosaggio
Non sono state effettuate riduzioni di dosaggio di trastuzumab nel corso degli studi clinici. I pazienti
possono continuare la terapia durante i periodi di mielosoppressione reversibile indotta da
chemioterapia, ma devono essere attentamente monitorati durante questo periodo per la comparsa di
complicazioni legate alla neutropenia. Fare riferimento all'RCP di paclitaxel, docetaxel o dell’inibitore
dell’aromatasi per ridurre o ritardare il dosaggio.
Se la percentuale di frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) si riduce ≥ 10 punti rispetto al
basale e scende al di sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione
della LVEF entro 3 settimane circa. Se la LVEF non migliora o fa registrare un’ulteriore riduzione,
oppure se si sviluppa insufficienza cardiaca congestizia (congestive heart failure, CHF) sintomatico, si
deve seriamente considerare l’interruzione di trastuzumab, a meno che non si ritenga che i benefici per
il singolo paziente siano superiori ai rischi. Tutti questi pazienti dovranno essere valutati da un
cardiologo e seguiti nel tempo.
Dosi dimenticate
Se il paziente ha dimenticato una dose di Herwenda per una settimana o meno, la dose usuale di
mantenimento (somministrazione settimanale: 2 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg)
deve essere somministrata il prima possibile. Non attendere il successivo ciclo pianificato. Le
successive dosi di mantenimento devono essere somministrate 7 o 21 giorni dopo in base al rispettivo
regime di somministrazione: settimanale oppure ogni tre settimane.
Se il paziente ha dimenticato una dose di Herwenda per più di una settimana, deve essere
somministrata una nuova dose di carico di Herwenda in 90 minuti circa (somministrazione
settimanale: 4 mg/kg; somministrazione ogni 3 settimane: 8 mg/kg) non appena possibile. Le
successive dosi di mantenimento di Herwenda (somministrazione settimanale: 2 mg/kg;
somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg; rispettivamente) devono essere
somministrate 7 o 21 giorni dopo in base al rispettivo regime di somministrazione: settimanale oppure
ogni tre settimane.
Particolari popolazioni
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica nella popolazione anziana e nei soggetti con
disfunzione renale o epatica. In una analisi di farmacocinetica di popolazione, l’età e l'insufficienza
renale non sono risultate modificare la disponibilità di trastuzumab.
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di trastuzumab nella popolazione pediatrica.
Modo di somministrazione
Herwenda è solo per uso endovenoso. La dose di carico deve essere somministrata mediante infusione
endovenosa della durata di 90 minuti. Non deve essere somministrata come iniezione endovenosa o
bolo endovenoso. L’infusione endovenosa di Herwenda deve essere somministrata da personale
sanitario preparato a gestire l’anafilassi e in presenza di strumentazione di emergenza. I pazienti
devono essere tenuti sotto osservazione per almeno sei ore dopo l’inizio della prima infusione e per
due ore dopo l’inizio delle successive infusioni per rilevare sintomi, quali febbre e brividi o altri
sintomi correlati all’infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Tali sintomi possono essere controllati
interrompendo l’infusione o rallentandone la velocità. L’infusione può essere ripresa una volta che i
sintomi si sono alleviati.
Se la dose iniziale di carico è ben tollerata, le dosi successive possono essere somministrate in
infusione da 30 minuti.
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere
paragrafo 6.6.

5

4.3 Controindicazioni

•
•

Ipersensibilità al principio attivo, alle proteine murine o ad uno qualsiasi degli eccipienti
elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con severa dispnea a riposo, dovuta a complicanze di neoplasie avanzate, o pazienti che
necessitano di ossigeno-terapia supplementare.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nomee il numero di lotto del
medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Il test per HER2 deve essere effettuato in un laboratorio specializzato che possa garantire una adeguata
validazione delle procedure analitiche (vedere paragrafo 5.1).
Attualmente non sono disponibili dati ottenuti da studi clinici sul ri-trattamento di pazienti
precedentemente esposti a trastuzumab nel trattamento adiuvante.
Disfunzione cardiaca
Considerazioni generali
I pazienti trattati con trastuzumab sono maggiormente a rischio di sviluppare CHF (classe II-IV
secondo la New York Heart Association [NYHA]) o disfunzione cardiaca asintomatica. Questi eventi
sono stati osservati nei pazienti trattati con trastuzumab in monoterapia o in terapia di associazione a
paclitaxel o docetaxel, in particolare dopo chemioterapia con antracicline (doxorubicina o
epirubicina). Sono risultati di intensità da moderata a severa e sono stati associati a decesso (vedere
paragrafo 4.8). Inoltre, occorre osservare particolare cautela nel trattare pazienti con aumentato rischio
cardiaco, per es. ipertensione, coronaropatia accertata, CHF, frazione di eiezione del ventricolo
sinistro (LVEF) < 55%, età avanzata.
Tutti i candidati al trattamento con trastuzumab, ma in particolare i pazienti precedentemente esposti a
trattamento con antraciclina e ciclofosfamide (AC), devono essere sottoposti a valutazione basale dello
stato cardiaco, comprendente anamnesi ed esame fisico, elettrocardiogramma (ECG),
ecocardiogramma e/o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) o risonanza magnetica. Il
monitoraggio può aiutare a identificare pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. La valutazione
della funzionalità cardiaca, condotta con le modalità di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi
durante il trattamento e ogni 6 mesi in seguito alla sospensione del trattamento fino a 24 mesi
dall’ultima somministrazione di trastuzumab. Prima di decidere per il trattamento con trastuzumab
deve essere effettuata un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su tutti i dati disponibili (vedere
paragrafo 5.2), trastuzumab potrebbe permanere in circolo fino a 7 mesi dopo l’interruzione del
trattamento. I pazienti che ricevono antracicline dopo la fine del trattamento con trastuzumab
potrebbero essere a maggior rischio di disfunzione cardiaca. Se possibile, i medici devono evitare una
terapia a base di antracicline fino a 7 mesi dopo l’interruzione di trastuzumab. Se sono utilizzate
antracicline, la funzione cardiaca del paziente deve essere monitorata attentamente.
Deve essere considerata una valutazione cardiologica formale nei pazienti nei quali si sono riscontrati
problemi cardiologici successivamente allo screening iniziale. In tutti i pazienti la funzionalità
cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento (ad esempio ogni 12 settimane). Il monitoraggio
può essere di aiuto nella identificazione di pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. I pazienti che
sviluppano disfunzione cardiaca asintomatica possono beneficiare di un più frequente monitoraggio
(ad esempio ogni 6 - 8 settimane). In caso di pazienti che riportano continua diminuzione della
funzionalità del ventricolo sinistro, ma rimangono asintomatici, il medico deve prendere in
considerazione l’interruzione della terapia se non sono stati osservati benefici clinici della terapia con
trastuzumab.
La sicurezza di continuare o riprendere la somministrazione di trastuzumab in pazienti che
manifestano disfunzione cardiaca non è stata analizzata nell'ambito di studi prospettici. Se la
percentuale di LVEF si riduce di ≥ 10 punti rispetto ai valori basali e scende al di sotto del 50%, si
deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane circa. Se
la LVEF non migliora o fa registrare un’ulteriore riduzione, oppure si sviluppa CHF sintomatico, si
deve seriamente considerare l’interruzione di Herwenda, a meno che non si ritenga che i benefici per il
singolo paziente siano superiori ai rischi. Questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e
seguiti nel tempo.
Se durante la terapia con trastuzumab insorge insufficienza cardiaca sintomatica, deve essere trattata
con le terapie farmacologiche standard per CHF. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato
CHF o disfunzione cardiaca asintomatica negli studi registrativi è migliorata con il trattamento
standard a base di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o un bloccante dei
recettori dell'angiotensina (ARB) e un beta-bloccante. La maggior parte dei pazienti con sintomi
cardiaci ed evidenza di un beneficio clinico associato al trattamento con trastuzumab ha proseguito la
terapia senza ulteriori eventi clinici cardiaci.
Carcinoma mammario metastatico
Herwenda non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del MBC.
Anche i pazienti con MBC che hanno precedentemente ricevuto antracicline sono a rischio di
disfunzione cardiaca con il trattamento con trastuzumab, sebbene tale rischio sia inferiore rispetto
all’uso concomitante di trastuzumab e antracicline.
Carcinoma mammario in fase iniziale
Per i pazienti con EBC, la valutazione cardiologica, condotta con le modalità di quella iniziale, deve
essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento,
fino a 24 mesi dopo l’ultima somministrazione di Herwenda. In pazienti in trattamento con
chemioterapia a base di antracicline è raccomandato un monitoraggio ulteriore, che deve avvenire una
volta all’anno fino a 5 anni dopo l’ultima somministrazione di Herwenda, o più a lungo se si osserva
una continua diminuzione della LVEF.
Pazienti con anamnesi positiva per infarto del miocardio (MI), angina pectoris che richiede trattamento
medico, CHF (classe NYHA II–IV) precedente o in corso, LVEF < 55%, altra cardiomiopatia, aritmia
cardiaca che richiede trattamento medico, patologia valvolare cardiaca clinicamente rilevante,
ipertensione scarsamente controllata (ipertensione controllata da un trattamento medico standard
eleggibile) e versamento pericardico emodinamicamente significativo, sono stati esclusi dagli studi
registrativi sul trattamento adiuvante e neoadiuvante per EBC con trastuzumab. In questi pazienti il
trattamento non può pertanto essere raccomandato.
Trattamento adiuvante
Trastuzumab non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del
trattamento adiuvante.
È stato osservato un aumento dell’incidenza degli eventi cardiaci sintomatici e asintomatici in pazienti
con carcinoma mammario in fase iniziale, quando trastuzumab era somministrato dopo chemioterapia
a base di antracicline rispetto alla somministrazione con un regime di docetaxel e carboplatino non
contenente antracicline ed era più marcato quando trastuzumab era somministrato in concomitanza con
i taxani che quando somministrato sequenzialmente ai taxani. Indipendentemente dal regime
utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si sono verificati entro i primi 18 mesi.
In uno dei 3 studi registrativi condotti nel quale era disponibile un follow-up mediano di 5,5 anni
(BCIRG006) è stato osservato un aumento continuativo nella percentuale cumulativa di eventi cardiaci
sintomatici o di LVEF in pazienti a cui era somministrato trastuzumab in concomitanza con un taxano
dopo terapia con antracicline fino a 2,37% rispetto a circa l’1% nei due bracci di confronto
(antraciclina più ciclofosfamide seguiti da un taxano e taxano, carboplatino e trastuzumab).
Quattro ampi studi condotti nel contesto adiuvante hanno identificato i fattori di rischio cardiaci e tra
questi: età avanzata (> 50 anni), LVEF bassa (< 55%) al basale, precedente o successivo avvio di
terapia con paclitaxel, riduzione della LVEF di 10 - 15 punti e utilizzo precedente o concomitante di
farmaci antipertensivi. Nei pazienti trattati con trastuzumab dopo il completamento della
chemioterapia adiuvante, il rischio di disfunzione cardiaca è stato associato ad una maggior dose
cumulativa di antracicline somministrata precedentemente l'avvio della terapia con trastuzumab e a un
indice di massa corporea (IMC) > 25 kg/m2.
Trattamento neoadiuvante-adiuvante
In pazienti con EBC candidati al trattamento neoadiuvante-adiuvante, trastuzumab dovrebbe essere
somministrato in concomitanza con le antracicline solo in pazienti naive alla chemioterapia e solo con
regimi a basse dosi di antracicline ossia dosi cumulative massime di doxorubicina 180 mg/m2 o
epirubicina 360 mg/m2.
Se i pazienti sono stati trattati in concomitanza con un ciclo completo di antracicline a basse dosi ed
trastuzumab nel contesto neoadiuvante, dopo la chirurgia non deve essere somministrata alcuna
ulteriore chemioterapia citotossica. In altre situazioni la decisione circa la necessità di una
chemioterapia citotossica supplementare deve essere presa in funzione dei fattori individuali.
Ad oggi l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di trastuzumab con regimi a basse
dosi di antracicline è limitata a due studi (MO16432 e BO22227).
Nello studio registrativo MO16432, trastuzumab è stato somministrato in concomitanza alla
chemioterapia neoadiuvante, contenente tre cicli di doxorubicina (dose cumulativa di 180 mg/m2).
L’incidenza di disfunzione cardiaca sintomatica era 1,7% nel braccio contenente trastuzumab.
Nello studio pivotal BO22227, trastuzumab è stato somministrato in concomitanza alla chemioterapia
neoadiuvante contenente quattro cicli di epirubicina (dose cumulativa di 300 mg/m2); ad un follow-up
mediano di oltre 70 mesi, l’incidenza di insufficienza cardiaca/ insufficienza cardiaca congestizia è
stata del 0,3% nel braccio contenente trastuzumab endovena.
L’esperienza clinica in pazienti al di sopra dei 65 anni d’età è limitata.
Reazioni relative all'infusione e ipersensibilità
Sono state riportate reazioni avverse gravi relative all’infusione di trastuzumab includenti dispnea,
ipotensione, respiro sibilante, ipertensione, broncospasmo, tachiaritmia sopraventricolare, ridotta
saturazione dell’ossigeno, anafilassi, distress respiratorio, orticaria e angioedema (vedere
paragrafo 4.8). Per ridurre il rischio di tali eventi si può ricorrere a premedicazione. La maggior parte
di questi eventi si verificano durante o entro 2,5 ore dall’inizio della prima infusione. In presenza di
una reazione all’infusione, l’infusione deve essere interrotta oppure la velocità di infusione rallentata e
il paziente deve essere monitorato fino alla risoluzione di tutti i sintomi osservati (vedere
paragrafo 4.2). Questi sintomi possono essere trattati con un analgesico/antipiretico come la
meperidina o il paracetamolo, oppure con un antistaminico come la difenidramina. La maggior parte
dei pazienti ha manifestato la risoluzione dei sintomi e ha successivamente ricevuto altre infusioni di
trastuzumab. Le reazioni gravi sono state trattate con successo con una terapia di supporto, quale
ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi. In casi rari queste reazioni si sono associate a un decorso
clinico culminato in un esito fatale. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze
di tumori avanzati e comorbilità, possono correre un rischio più elevato di manifestare una reazione
fatale all’infusione. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con trastuzumab (vedere
paragrafo 4.3).
Sono stati anche riportati miglioramenti iniziali seguiti da peggioramento clinico e reazioni ritardate
con rapido deterioramento clinico. Si sono verificati decessi entro ore e fino ad una settimana dopo
l’infusione. In occasioni molto rare, pazienti hanno sperimentato l’insorgenza di reazioni all’infusione
e sintomi polmonari oltre sei ore dopo l’inizio dell’infusione di trastuzumab. I pazienti devono essere
avvertiti della possibilità di una simile insorgenza ritardata e devono essere istruiti a contattare il loro
medico nel caso in cui questo accada.
Eventi polmonari
Eventi polmonari severi sono stati riferiti con l’uso di trastuzumab nel contesto
post-commercializzazione (vedere paragrafo 4.8). Questi eventi sono risultati occasionalmente fatali.
Sono stati inoltre riferiti casi di malattia polmonare interstiziale inclusi infiltrati polmonari, sindrome
da distress respiratorio acuto, polmonite, infiammazioni polmonari, versamento pleurico, distress
respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria. Fattori di rischio associati a malattia
polmonare interstiziale includono una terapia precedente o concomitante con altri trattamenti
anti- neoplastici come taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia, per i quali tale associazione è
già nota. Questi eventi possono verificarsi nel contesto di una reazione all’infusione oppure avere
un’insorgenza ritardata. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori
avanzati e comorbilità, possono correre un rischio più elevato di manifestare eventi polmonari. Questi
pazienti non devono pertanto essere trattati con trastuzumab (vedere paragrafo 4.3). In presenza di
infiammazioni polmonari occorre osservare cautela, specialmente in pazienti trattati in concomitanza
con taxani.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza
sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi formali d’interazione tra farmaci. Non sono state osservate interazioni
clinicamente significative tra trastuzumab e i medicinali co-somministrati negli studi clinici.
Effetto di trastuzumab sulla farmacocinetica degli altri antineoplastici
I dati di farmacocinetica provenienti dagli studi BO15935 e M77004 in donne con carcinoma
mammario metastatico HER2 positivo hanno suggerito che l’esposizione al paclitaxel e alla
doxorubicina (ed ai loro maggiori metaboliti 6-α idrossil-paclitaxel, POH, e doxorubicinolo, DOL)
non veniva alterata dalla presenza di trastuzumab (dose di carico per via endovenosa 8 mg/kg o 4 m/kg
seguita da 6 mg/kg q3w o 2 mg/kg q1w per via endovenosa, rispettivamente).
Tuttavia, trastuzumab può aumentare l’esposizione totale di un metabolita della doxorubicina
(7-deossi-13 diidro-doxorubicinone, D7D). La bioattività di D7D e l’effetto clinico dell’aumento di
questo metabolita non erano chiari.
I dati provenienti dallo studio JP16003, a braccio singolo con trastuzumab (dose di carico per via
endovenosa 4 mg/kg e per via endovenosa 2 mg/kg a settimana) e docetaxel (60 mg/m2 per via
endovenosa), effettuato in donne giapponesi con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo,
hanno suggerito che la somministrazione concomitante di trastuzumab non aveva effetti sulla
farmacocinetica della dose singola di docetaxel. JP19959 è un sottostudio dello studio BO18255
(ToGA) effettuato in pazienti giapponesi di sesso maschile e femminile con carcinoma gastrico in
stadio avanzato per studiare il profilo farmacocinetico della capecitabina e del cisplatino somministrati
con o senza trastuzumab. I risultati di questo sottostudio suggeriscono che l’esposizione ai metaboliti
bioattivi (per es. 5-FU) della capecitabina non è stata alterata dall’uso concomitante del cisplatino in
monoterapia o del cisplatino con trastuzumab. Tuttavia, la capecitabina stessa ha mostrato
concentrazioni più alte ed una maggiore emivita quando associata a trastuzumab. I dati suggeriscono
inoltre che la farmacocinetica del cisplatino non è stata alterata dall’uso concomitante della
capecitabina o della capecitabina in associazione a trastuzumab.
I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 in pazienti con carcinoma
mammario metastatico o localmente avanzato inoperabile HER2-positivo hanno suggerito che
trastuzumab non ha impattato sulla farmacocinetica del carboplatino.
Effetti degli antineoplastici sulla farmacocinetica di trastuzumab
Dal confronto tra le concentrazioni sieriche simulate di trastuzumab dopo trastuzumab in monoterapia
(4 mg/kg dose di carico/2 mg/kg q1w per via endovenosa) e le concentrazioni sieriche osservate nelle
donne giapponesi con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo (studio JP16003) è emerso
che la somministrazione concomitante di docetaxel non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di
trastuzumab.
Un confronto tra i dati farmacocinetici provenienti da due studi di fase II (BO15935 e M77004) e da
uno studio di fase III (H0648g), nei quali le pazienti sono state sottoposte a trattamento concomitante
con trastuzumab e paclitaxel, e due studi di Fase II nei quali trastuzumab è stato somministrato in
monoterapia (W016229 e MO16982), in donne con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo,
indica che i valori individuali e medi delle concentrazioni sieriche di valle di trastuzumab variano
all’interno e tra gli studi, ma non è chiaro l’effetto della somministrazione concomitante di paclitaxel
sulla farmacocinetica di trastuzumab. Un confronto tra i dati farmacocinetici di trastuzumab
provenienti dallo studio M77004 in cui donne con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo
sono state sottoposte a trattamento concomitante con trastuzumab, paclitaxel e doxorubicina, ed i dati
di farmacocinetica di trastuzumab negli studi in cui trastuzumab era stato somministrato in
monoterapia (H0649g) o in associazione ad antraciclina più ciclofosfamide o paclitaxel (Studio
H0648g), hanno suggerito che doxorubicina e paclitaxel non hanno effetto sulla farmacocinetica di
trastuzumab.
I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 hanno suggerito che il
carboplatino non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab.
Non sembra che la somministrazione concomitante di anastrozolo abbia avuto effetti sulla
farmacocinetica di trastuzumab.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione
Le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di usare misure contraccettive efficaci
durante il trattamento con trastuzumab e per 7 mesi dopo la fine del trattamento (vedere
paragrafo 5.2).
Gravidanza
Studi sulla riproduzione sono stati condotti nella scimmia cynomolgus con dosi fino a 25 volte
superiori alla dose di mantenimento settimanale nell’uomo di 2 mg/kg di trastuzumab formulazione
endovenosa e non hanno rivelato alcuna evidenza di alterata fertilità o di danno fetale. È stato
osservato passaggio placentare di trastuzumab durante il periodo di sviluppo fetale precoce
(giorni 20 - 50 di gestazione) e tardivo (giorni 120 - 150 di gestazione). Non è noto se trastuzumab
possa avere effetti sulla capacità riproduttiva. Dato che gli studi sulla riproduzione nell’animale non
sono sempre predittivi degli effetti nell’uomo, trastuzumab deve essere evitato in gravidanza a meno
che i potenziali benefici per la madre siano superiori ai potenziali rischi per il feto.
Dopo la commercializzazione, sono stati riportati casi di compromissione dello sviluppo e/o della
funzionalità renale in associazione a oligoidramnios, alcuni associati a ipoplasia polmonare del feto ad
esito fatale, in donne in gravidanza trattate con trastuzumab. Nel caso si verifichi una gravidanza, la
donna deve essere informata circa la possibilità di danni al feto. È auspicabile un attento monitoraggio
da parte di un gruppo multidisciplinare nel caso in cui una donna in gravidanza sia trattata con
trastuzumab o qualora si verifichi una gravidanza durante il trattamento con trastuzumab o nei 7 mesi
successivi all’ultima dose del medicinale.
Allattamento
Uno studio condotto su scimmie cynomolgus, trattate dal giorno 120 al giorno 150 della gravidanza
con dosi 25 volte superiori a quella di mantenimento settimanale nell’uomo pari a 2 mg/kg di
trastuzumab formulazione endovenosa, ha dimostrato che il trastuzumab è secreto nel latte nel
postpartum. L’esposizione al trastuzumab nell’utero e la presenza di trastuzumab nel siero della
scimmia neonata non è stata associata ad alcun effetto avverso sulla crescita o sullo sviluppo dalla
nascita fino a 1 mese di età. Non è noto se il trastuzumab sia secreto nel latte materno umano. Poiché
le IgG1 umane sono secrete nel latte materno umano e non è noto il rischio potenziale di danno per il
neonato, le donne non devono allattare al seno durante la terapia con trastuzumab e durante i 7 mesi
successivi alla somministrazione dell’ultima dose.
Fertilità
Non sono disponibili dati sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Herwenda altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
Durante il trattamento con Herwenda possono manifestarsi capogiri e sonnolenza (vedere
paragrafo 4.8). Occorre tuttavia consigliare i pazienti che sviluppano sintomi correlati all’infusione
(vedere paragrafo 4.4) di non guidare veicoli e di non utilizzare macchinari fino alla scomparsa dei
sintomi.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza
Tra le reazioni avverse più gravi e/o comuni riferite finora con l’uso di trastuzumab (formulazione
endovenosa e formulazione sottocutanea) vi sono: disfunzione cardiaca, reazioni infusionali,
ematotossicità (in particolare neutropenia), infezioni e reazioni avverse polmonari.
Elenco sotto forma tabellare delle reazioni avverse
In questa sezione, sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10),
comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) e molto raro
(< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno
di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Nella Tabella 1 sono presentate le reazioni avverse che sono state riportate con l’uso di trastuzumab
endovena in monoterapia o in combinazione con chemioterapia negli studi clinici registrativi e nel
contesto post-commercializzazione.
Tutti i termini inclusi si riferiscono alla percentuale più alta osservata negli studi clinici registrativi.
Nella Tabella 1 sono inoltre compresi i termini segnalati nel contesto post-commercializzazione.
Tabella 1: Effetti indesiderati riferiti con trastuzumab endovenoso in monoterapia o in
associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi (N = 8 386) e nel periodo
post-commercializzazione
Classificazione per sistemi e organi
Infezioni ed infestazioni

Tumori benigni, maligni e non
specificati (incl. cisti e polipi)
Patologie del sistema
emolinfopoietico

Disturbi del sistema immunitario

Disturbi del metabolismo e della
nutrizione

Disturbi psichiatrici

Patologie del sistema nervoso

Reazione avversa
Infezione
Rinofaringite
Sepsi neutropenica
Cistite
Influenza
Sinusite
Infezione della cute
Rinite
Infezione delle vie respiratorie superiori
Infezioni delle vie urinarie
Faringite
Progressione di tumore maligno
Progressione tumorale
Neutropenia febbrile
Anemia
Neutropenia
Riduzione della conta dei
leucociti/leucopenia
Trombocitopenia
Ipoprotrombinemia
Trombocitopenia Immune
Ipersensibilità
+
Reazione anafilattica
+
Shock anafilattico
Riduzione di peso/perdita di peso
Anoressia
Sindrome da lisi tumorale
Iperkaliemia
Insonnia
Ansia
Depressione
Tremore
Capogiri
Cefalea
Parestesia
Disgeusia
Neuropatia periferica
Ipertonia
Sonnolenza
Frequenza
Molto comune
Molto comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Non nota
Non nota
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Non nota
Non nota
Comune
Rara
Rara
Molto comune
Molto comune
Non nota
Non nota
Molto comune
Comune
Comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Comune
Comune
Comune

Classificazione per sistemi e organi
Patologie dell’occhio

Patologie dell’orecchio e del
labirinto
Patologie cardiache

Reazione avversa
Congiuntivite
Aumento della lacrimazione
Secchezza oculare
Papilledema
Emorragia retinica
Sordità

Frequenza
Molto comune
Molto comune
Comune
Non nota
Non nota
Non comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Non comune
Non nota
Non nota
Molto comune
Comune
Comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Non comune
Non comune
Non nota
Non nota
Non nota
Non nota
Non nota
Non nota
Non nota
Non nota
Non nota
Non nota
Non nota
Non nota
Non nota

Riduzione della pressione sanguigna
Incremento della pressione sanguigna
Irregolarità del battito cardiaco
Flutter cardiaco
Riduzione della frazione di eiezione*
+
Insufficienza cardiaca (congestizia)
+1
Tachiaritmia sopraventricolare
Cardiomiopatia
Palpitazioni
Versamento pericardico
Shock cardiogeno
Ritmo di galoppo presente
Vampate di calore
+1
Ipotensione
Vasodilatazione
+
Dispnea
Tosse
Epistassi
Rinorrea
+
Polmonite
Asma
Affezione polmonare
+
Versamento pleurico
+1
Respiro sibilante
Infiammazione polmonare
+
Fibrosi polmonare
+
Distress respiratorio
+
Insufficienza respiratoria
+
Infiltrato polmonare
+
Edema polmonare acuto
+
Sindrome da distress respiratorio acuto
+
Broncospasmo
+
Ipossia
+
Riduzione della saturazione d’ossigeno
Edema laringeo
Ortopnea
Edema polmonare
Malattia interstiziale polmonare
Patologie vascolari

Patologie respiratorie, toraciche e
mediastiniche
Classificazione per sistemi e organi
Patologie gastrointestinali

Patologie epatobiliari

Patologie della cute e del tessuto
sottocutaneo

Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del tessuto
connettivo

Patologie renali e urinarie

Condizioni di gravidanza, puerperio
e perinatali
Patologie dell’apparato riproduttivo
e della mammella

Reazione avversa
Diarrea
Vomito
Nausea
Rigonfiamento delle labbra
Dolore addominale
Dispepsia
Stipsi
Stomatite
Emorroidi
Bocca secca
Danno epatocellulare
Epatite
Dolorabilità epatica
Ittero
Eritema
Rash
Rigonfiamento del viso
Alopecia
Alterazioni delle unghie
Eritrodisestesia palmo-plantare
Acne
Cute secca
Ecchimosi
Iperidrosi
Rash maculopapulare
Prurito
Onicoclasia
Dermatite
Orticaria
Angioedema
Artralgia
Tensione muscolare
Mialgia
Artrite
Dorsalgia
Dolore osseo
Spasmi muscolari
Mal di collo

Frequenza
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Rara
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Non comune
Non nota
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Comune

Dolore alle estremità

Comune

Disordini renali
Glomerulonefrite membranosa
Glomerulonefropatia
Insufficienza renale
Oligoidramnios
Ipoplasia renale
Ipoplasia polmonare
Infiammazione del seno/Mastite

Comune
Non nota
Non nota
Non nota
Non nota
Non nota
Non nota
Comune
Classificazione per sistemi e organi
Patologie generali e condizioni
relative alla sede di
somministrazione

Reazione avversa
Astenia
Dolore toracico
Brividi
Affaticamento
Sintomi similinfluenzali
Reazione all’infusione
Dolore
Piressia
Infiammazione delle mucose
Edema periferico
Malessere
Edema
Contusione

Frequenza
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Comune
Comune
Comune

Traumatismi, intossicazioni e
complicazioni da procedura
+ Indica le reazioni avverse riferite in associazione a un esito fatale.
1 Indica le reazioni avverse riferite in gran parte in associazione a Reazioni correlate all’infusione. Per
queste non sono disponibili specifiche percentuali.
* Osservata con la terapia di combinazione a seguito del trattamento con antracicline, in combinazione
con i taxani.
Descrizione delle reazioni avverse specifiche
Disfunzione cardiaca
L’insufficienza cardiaca congestizia, di (classe NYHA II-IV), è una reazione avversa comune
associata all’impiego di trastuzumab ed è stata associata ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti trattati con trastuzumab sono stati osservati segni e sintomi di disfunzione cardiaca come
dispnea, ortopnea, aumento della tosse, edema polmonare, galoppo s3, LVEF (vedere paragrafo 4.4).
In 3 studi clinici registrativi con trastuzumab in adiuvante somministrato in combinazione con la
chemioterapia, l’incidenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (nello specifico insufficienza cardiaca
congestizia sintomatica) era simile in pazienti in trattamento con la sola chemioterapia (ad esempio in
quelli che non avevano ricevuto trastuzumab) e in pazienti in trattamento con trastuzumab in sequenza
dopo un taxano (0,3 - 0,4%). La più alta percentuale si osservava in pazienti in trattamento con
trastuzumab in concomitanza con un taxano (2,0%). Nel contesto neoadiuvante l’esperienza relativa
alla somministrazione concomitante di trastuzumab e regimi a basse dosi di antracicline è limitata
(vedere paragrafo 4.4).
Quando trastuzumab è stato somministrato dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, è
stata osservata insufficienza cardiaca di Classe NYHA III-IV nello 0,6% dei pazienti del braccio
trattato per un anno dopo un follow-up mediano di 12 mesi. Nello studio BO16348 dopo un follow-up
mediano di 8 anni, l’incidenza di CHF severa (Classe NYHA III e IV) nel braccio di trastuzumab
di 1 anno di terapia è stata dello 0,8% e il tasso di disfunzione del ventricolo sinistro lievemente
sintomatica e asintomatica è stato del 4,6%.
Nel 71,4% dei pazienti trattati con trastuzumab è stata osservata reversibilità di CHF severa (definita
come una sequenza di almeno due valori consecutivi di LVEF ≥ 50% dopo l’evento). Per il 79,5% dei
pazienti è stata dimostrata reversibilità della disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica
e asintomatica. Dopo il completamento del trattamento con trastuzumab si sono verificati circa il 17%
degli eventi correlati a disfunzione cardiaca.
Negli studi registrativi sul trattamento della malattia metastatica con trastuzumab formulazione
endovenosa l’incidenza di disfunzione cardiaca è variata tra il 9% e il 12% quando il farmaco veniva
somministrato in associazione a paclitaxel rispetto all’1% - 4% per paclitaxel in monoterapia. In
monoterapia, il tasso era di 6% - 9%. La più alta percentuale di disfunzione cardiaca si è osservata in
pazienti in trattamento con trastuzumab somministrato in concomitanza ad antracicline/ciclofosfamide
(27%), ed era significativamente maggiore rispetto al solo trattamento con antracicline/ciclofosfamide
(7% - 10%). In uno studio clinico successivo con monitoraggio prospettico della funzionalità cardiaca,
l’incidenza di scompenso cardiaco congestizio sintomatico è risultata essere 2,2% nei pazienti in
trattamento con trastuzumab e docetaxel rispetto a 0% nei pazienti in trattamento con docetaxel in
monoterapia. La maggior parte dei pazienti (79%) che hanno sviluppato disfunzione cardiaca in questi
studi clinici è migliorata dopo aver ricevuto il trattamento medico standard per lo scompenso cardiaco
congestizio.
Reazioni all’infusione, reazioni di tipo allergico e ipersensibilità
Si stima che il 40% circa dei pazienti trattati con trastuzumab manifestino una qualche forma di
reazione all’infusione. Tuttavia, la maggior parte delle reazioni all’infusione è di intensità da lieve a
moderata (sistema di valutazione NCI-CTC) e tende a manifestarsi in una fase precoce del trattamento,
ossia durante le infusioni uno, due e tre, con una frequenza inferiore nelle infusioni successive. Tali
reazioni includono brividi, febbre, dispnea, ipotensione, sibilo, broncospasmo, tachicardia, ridotta
saturazione dell'ossigeno, distress respiratorio, rash, nausea, vomito e cefalea (vedere paragrafo 4.4).
La percentuale di reazioni correlate all’infusione di tutti i gradi è variabile nei diversi studi in funzione
dell'indicazione, del metodo di acquisizione dei dati e della somministrazione di trastuzumab in
concomitanza con chemioterapia o in monoterapia.
Reazioni anafilattiche severe che richiedono immediati interventi aggiuntivi possono in genere
verificarsi durante sia la prima che la seconda infusione di trastuzumab (vedere paragrafo 4.4) e sono
state associate ad esito fatale.
Reazioni anafilattoidi sono state osservate in casi isolati.
Ematotossicità
Neutropenia febbrile, leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia sono eventi osservati molto
comunemente. La frequenza degli episodi di ipoprotrombinemia non è nota. Il rischio di neutropenia
può essere lievemente aumentato quando trastuzumab è somministrato con docetaxel dopo terapia con
antracicline.
Eventi polmonari
Reazioni avverse polmonari severe si verificano in associazione all’uso di trastuzumab e sono state
associate ad esito fatale. Queste comprendono, ma non si limitano a, infiltrati polmonari, sindrome da
distress respiratorio acuto, polmonite, infiammazione polmonare, versamento pleurico, distress
respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere paragrafo 4.4).
I dettagli circa le misure di minimizzazione del rischio che sono in accordo con il Piano Europeo di
Gestione del Rischio sono presentati nel paragrafo 4.4.
Immunogenicità
Nel contesto dello studio neoadiuvante-adiuvante di EBC (BO22227), alla mediana di follow up di
oltre 70 mesi, il 10,1% (30/296) dei pazienti trattati con trastuzumab endovena ha sviluppato anticorpi
contro trastuzumab. Anticorpi neutralizzanti anti-trastuzumab sono stati rilevati in campioni
post- basali in 2 dei 30 pazienti nel braccio di trastuzumab endovena.
La rilevanza clinica di questi anticorpi non è nota. La presenza di anticorpi anti-trastuzumab non ha
impatto su farmacocinetica, efficacia (determinata da risposta patologica completa [pCR] e
sopravvivenza senza eventi [EFS]) e sicurezza di trastuzumab endovena determinata dal verificarsi di
reazioni correlate alla somministrazione (ARR).
Non vi sono dati disponibili di immunogenicità relativamente a trastuzumab nel carcinoma gastrico.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite
il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici effettuati nell’uomo. Dosi singole di
trastuzumab, usato da solo, superiori a 10 mg/kg non sono state somministrate durante gli studi clinici;
una dose di mantenimento pari a 10 mg/kg q3w preceduta dalla somministrazione di una dose di
carico di 8 mg/kg è stata studiata in uno studio clinico con pazienti affetti da MGC. Dosaggi fino a
questo livello sono stati ben tollerati.