ILUMETRI

1. Denominazione del medicinale

Ilumetri 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Ilumetri 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Ilumetri 100 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ilumetri 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ilumetri 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene 100 mg di tildrakizumab in 1 mL. Ilumetri 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene 200 mg di tildrakizumab in 2 mL. Ilumetri 100 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni penna preriempita contiene 100 mg di tildrakizumab in 1 mL. Ilumetri 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni penna preriempita contiene 200 mg di tildrakizumab in 2 mL. Tildrakizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato di tipo IgG1/k prodotto nelle cellule ovariche del criceto cinese (CHO) tramite la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. Eccipienti con effetti noti Ciascun Ilumetri 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita contiene 0,5 mg di polisorbato 80 (E 433). Ciascun Ilumetri 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita contiene 1 mg di polisorbato 80 (E 433). Ciascun Ilumetri 100 mg soluzione iniettabile in penna preriempita contiene 0,5 mg di polisorbato 80 (E 433). Ciascun Ilumetri 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita contiene 1 mg di polisorbato 80 (E 433).

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniettabile) La soluzione è di aspetto da limpido a leggermente opalescente e da incolore a leggermente gialla. Il pH della soluzione è nell’intervallo 5,7-6,3 e l’osmolarità è compresa tra 258 e 311 mOsm/kg.

3

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ilumetri è indicato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti candidati a una terapia sistemica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Questo medicinale è destinato esclusivamente all’uso sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi a placche. Posologia La dose consigliata è di 100 mg mediante iniezione sottocutanea alle settimane 0 e 4, e, successivamente, ogni 12 settimane. A discrezione del medico, nei pazienti con alto carico di malattia o nei pazienti con peso corporeo superiore a 90 kg, una dose di 200 mg può garantire una maggiore efficacia. Si deve considerare l’eventualità di interrompere il trattamento nei pazienti che non hanno dimostrato alcuna risposta dopo 28 settimane di trattamento. Alcuni pazienti con una risposta iniziale parziale, possono successivamente migliorare continuando il trattamento oltre le 28 settimane. Dose saltata Se una dose viene saltata, questa deve essere somministrata il prima possibile. Successivamente, la somministrazione deve essere ripresa al normale orario programmato. Popolazioni particolari Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale o epatica Ilumetri non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Non è possibile fare alcuna raccomandazione sulla dose. Per ulteriori informazioni sull’eliminazione di trildrakizumab, vedere paragrafo 5.2. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Ilumetri nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Questo medicinale viene somministrato tramite iniezione sottocutanea. Alternare il sito di iniezione. Ilumetri non deve essere iniettato in aree in cui la pelle è colpita da psoriasi a placche o è sensibile, contusa, arrossata, dura, spessa o squamosa. La siringa o la penna non deve essere agitata. Ogni siringa o penna è solo monouso. Dopo essere stati istruiti sulle tecniche di iniezione sottocutanea, i pazienti possono iniettarsi Ilumetri da soli se un medico ritiene che sia appropriato. Tuttavia, il medico deve assicurare un appropriato follow-up dei pazienti. Si deve spiegare ai pazienti di iniettare tutto il contenuto di tildrakizumab secondo le istruzioni fornite nel foglio illustrativo. Le istruzioni complete sulla somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo.

4

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezione attiva clinicamente importante, ad es. tubercolosi attiva (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei prodotti medicinali biologici, si devono registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato. Infezioni Tildrakizumab può potenzialmente aumentare il rischio di infezione (vedere paragrafo 4.8). Fare attenzione quando si considera di utilizzare tildrakizumab in pazienti con infezione cronica o con anamnesi di infezione grave ricorrente o recente. Si deve spiegare ai pazienti di consultare un medico se si manifestano segni o sintomi che suggeriscono un’infezione cronica o acuta clinicamente rilevante. Se un paziente sviluppa un’infezione grave, deve essere monitorato attentamente e tildrakizumab non deve essere somministrato fino a guarigione dell’infezione (vedere paragrafo 4.3). Valutazione pre-trattamento per la tubercolosi Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono sottoporsi a una valutazione dell’infezione da tubercolosi (TB). I pazienti che ricevono tildrakizumab devono essere attentamente monitorati per controllare i segni e i sintomi di TB attiva durante e dopo il trattamento. Si deve prendere in considerazione una terapia anti-TB prima di iniziare il trattamento nei pazienti con anamnesi di TB latente o attiva, in cui non è possibile confermare un decorso adeguato del trattamento. Ipersensibilità Se si manifesta una reazione grave di ipersensibilità, la somministrazione di tildrakizumab deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare una terapia appropriata (vedere paragrafo 4.3). Vaccinazioni Prima di iniziare il trattamento con tildrakizumab, considerare di completare tutte le immunizzazioni richieste in conformità con le linee guida attuali sull’immunizzazione. Se al paziente è stato somministrato un vaccino virale vivo o batterico, si consiglia di attendere almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento con tildrakizumab. I pazienti trattati con tildrakizumab non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento e per almeno 17 settimane dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti Questo medicinale contiene 0,5 mg di polisorbato 80 (E 433) per ogni siringa preriempita o penna preriempita da 100 mg e 1 mg di polisorbato 80 (E 433) per ogni siringa preriempita o penna preriempita da 200 mg equivalente a 0,5 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

5

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Vaccini Non sono disponibili dati sulla risposta a vaccini vivi o inattivati. I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con tildrakizumab (vedere paragrafo 4.4). Interazioni con il citocromo P450 Non sono previste interazioni farmacocinetiche con altri farmaci assunti in concomitanza con tildrakizumab, dal momento che questo viene eliminato dall’organismo tramite processi generali di catabolismo proteico senza il coinvolgimento di enzimi appartenenti alla classe del citocromo P450 (CYP450) e non viene eliminato attraverso la via renale o epatica. Inoltre, tildrakizumab non influenza la farmacocinetica di altri farmaci concomitanti metabolizzati dagli enzimi CYP450 attraverso meccanismi diretti o indiretti (vedere paragrafo 5.2). Interazioni con altri agenti immunosoppressivi o fototerapia La sicurezza e l’efficacia di tildrakizumab in associazione con altri agenti immunosoppressivi, inclusi i farmaci biologici o la fototerapia, non sono state valutate.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 17 settimane dopo il trattamento. Gravidanza I dati relativi all’uso di tildrakizumab in donne in gravidanza non sono disponibili o sono limitati (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Ilumetri durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se tildrakizumab sia escreto nel latte materno. I dati tossicologici disponibili nelle scimmie cynomolgus hanno mostrato livelli trascurabili di Ilumetri nel latte a 28 giorni dalla nascita (vedere paragrafo 5.3). Negli esseri umani, nei primi giorni dopo la nascita, gli anticorpi possono essere trasferiti ai neonati attraverso il latte. In questo breve periodo, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Ilumetri tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità L’effetto di Ilumetri sulla fertilità umana non è stato valutato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo alla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ilumetri non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

6

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono infezioni delle vie respiratorie superiori (12,6 %), cefalea (4,0 %), diarrea (1,6%), gastroenterite (1,5 %), dolore dorsale (1,5%), nausea (1,3 %) e dolore in sede di iniezione (1,3 %). Elenco sotto forma di tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse emerse dagli studi clinici (Tabella 1) sono elencate in base alla classificazione per organi e sistemi (SOC) MedDRA e per frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1 000 a <1/100), rara (da ≥1/10 000 a <1/1 000), molto rara (<1/10 000) e non nota (non può essere definita in base ai dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Elenco delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Termine preferito Categoria di frequenza Infezioni ed infestazioni Infezioni delle vie respiratorie superioria Molto comune Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune Patologie gastrointestinali Gastroenterite Comune Diarrea Comune Nausea Comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore dorsale Comune Dolore in sede di iniezione Comune a Inclusa nasofaringite Sicurezza a lungo termine Il profilo di sicurezza di tildrakizumab osservato durante i periodi di estensione a lungo termine di reSURFACE 1 e reSURFACE 2 è risultato coerente con quello dei periodi in doppio cieco. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Le dosi fino a 10 mg/kg sono state somministrate per via endovenosa in modo sicuro nel corso delle sperimentazioni cliniche. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per controllare qualsiasi segno o sintomo di reazioni avverse e per somministrare immediatamente il trattamento sintomatico appropriato.

7

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC17 Meccanismo d’azione Tildrakizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato di tipo IgG1/k che si lega specificatamente alla subunità proteica p19 della citochina 23 (IL-23) senza legarsi al recettore IL-12 e inibendone l’interazione con il recettore specifico IL-23. IL-23 è una citochina fisiologicamente coinvolta nelle risposte infiammatorie e immunitarie. Tildrakizumab inibisce il rilascio di citochine e chemochine pro-infiammatorie. Efficacia e sicurezza clinica Negli studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo reSURFACE 1 e reSURFACE 2 sono stati arruolati in totale 1 862 pazienti a partire dai 18 anni di età che manifestavano psoriasi a placche in almeno il 10% della superficie corporea, con un punteggio della Valutazione globale del medico (PGA) ≥3 nella valutazione complessiva della psoriasi (spessore delle placche, eritema e desquamazione) su una scala di gravità da 0 a 5, un indice di misurazione della gravità e dell’estensione della psoriasi (PASI) ≥12 e che erano candidati alla fototerapia o alla terapia sistemica. In questi studi, i pazienti sono stati randomizzati a placebo o tildrakizumab (a dosi di 200 mg e 100 mg alla settimana 0, 4 e successivamente ogni dodici settimane [Q12W]), fino a 52 o 64 settimane. Nello studio con comparatore attivo (reSURFACE 2), i pazienti sono stati randomizzati anche a ricevere etanercept 50 mg 2 volte a settimana per 12 settimane e successivamente una volta a settimana fino a 28 settimane. I pazienti che non rispondevano al trattamento con etanercept (riduzione < 75% nel PASI rispetto al basale) sono passati a tildrakizumab 200 mg Q12W fino a 52 settimane, mentre i pazienti che rispondevano a etanercept sono stati ritirati dallo studio. I pazienti idonei che hanno completato periodi in doppio cieco di reSURFACE 1 e reSURFACE 2 con un miglioramento ≥ 50% nel PASI rispetto al basale hanno potuto partecipare alle fasi di estensione in aperto di questi studi al fine di valutare la sicurezza a lungo termine e il mantenimento dell’efficacia del trattamento continuo con tildrakizumab. I pazienti che hanno avuto accesso ai periodi di estensione di reSURFACE 1 e reSURFACE 2 hanno proseguito il trattamento mantenendo la stessa dose di tildrakizumab, 100 mg o 200 mg, che stavano ricevendo alla settimana 64 o 52, rispettivamente. Sono disponibili dati di follow-up fino a 6 anni. Le caratteristiche demografiche e basali complessive degli studi reSURFACE 1 e reSURFACE 2 erano coerenti tra le singole sperimentazioni. I pazienti avevano un’età compresa fra 18 e 82 anni, con un’età media di 45,9 anni. Il punteggio medio PASI al basale andava da 17,7 a 18,4 fra i gruppi di trattamento. Il punteggio PGA al basale era marcato o severo nel 33,4% dei pazienti. Di tutti i pazienti, il 35,8% aveva precedentemente ricevuto fototerapia, il 41,1% aveva precedentemente ricevuto una terapia sistemica convenzionale, il 16,7% aveva precedentemente ricevuto una terapia biologica per il trattamento della psoriasi a placche. Un totale pari al 15,4% dei pazienti dello studio presentava un’anamnesi di artrite psoriasica. L’indice dermatologico della qualità della vita (DLQI) medio al basale variava da 13,0 a 14,8. Gli studi reSURFACE 1 e reSURFACE 2 hanno valutato le variazioni rispetto al basale alla settimana 12 nei due endpoint co-primari: 1) PASI 75 e 2) PGA pari a “0” (azzerato) o “1” (minimo), con un miglioramento di almeno 2 punti rispetto al basale. Altri esiti valutati includevano la percentuale d

8 pazienti che hanno raggiunto PASI 90, PASI 100, la percentuale di pazienti con DLQI 0 o 1 e il mantenimento dell’efficacia fino a 52/64 settimane. I risultati ottenuti alle settimane 12, 28 e oltre (fino alla settimana 64 in reSURFACE 1 e fino alla settimana 52 in reSURFACE 2) sono presentati nella Tabella 2 e nella Tabella 3. Tabella 2. Riassunto dei tassi di risposta negli Studi reSURFACE 1 e reSURFACE 2 Settimana 12 (2 dosi)* Settimana 28 (3 dosi)* 200 mg 100 mg Placebo Etanercept 200 mg 100 mg Etanercept reSURFACE1 Numero di pazienti 308 309 154 - 298 299 - PASI 75a (%) 62,3†b 63,8†b 5,8b - 81,9c 80,4c - PGA “assente” o “minimo” con un miglioramento di grado ≥2 rispetto al basalea (%) 59,1†b 57,9†b 7,1b - 69,1c 66,0c - PASI 90 (%) 35,4†b 34,6†b 2,6b - 59,0c 51,6c - PASI 100 (%) 14,0†b 13,9†b 1,3b - 31,5c 23,5c - Punteggio DLQI 0 o 1 (%) 44,2† 41,5 † 5,3 - 56,7c 52,4c - reSURFACE2 Numero di pazienti 314 307 156 313 299 294 289 PASI 75a (%) 65,6†‡b 61,2†‡b 5,8b 48,2b 72,6‡b 73,5‡b 53,6b PGA “assente” o “minimo” con un miglioramento di grado ≥2 rispetto al basalea (%) 59,2†¥b 54,7†b 4,5b 47,6b 69,2‡b 64,6‡b 45,3b PASI 90 (%) 36,6†‡b 38,8†‡b 1,3b 21,4b 57,7‡c 55,5‡c 29,4 c PASI 100 (%) 11,8†‡b 12,4†‡b 0 4,8b 27,0‡c 22,8‡c 10,7c Punteggio DLQI 0 o 1 (%) 47,4†¥ 40,2† 8,0 35,5 65,0‡c 54,1‡c 39,4c a Endpoint di efficacia co-primario alla settimana 12. b Imputazione di non responder per dati mancanti. c Nessuna imputazione per dati mancanti. *Il numero di dosi somministrate si riferisce solo ai gruppi trattati con tildrakizumab. n = numero di pazienti nella serie di analisi completa per i quali i dati erano disponibili, dopo imputazione quando applicabile. valori p calcolati utilizzando il test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per peso corporeo (≤90 kg, >90 kg) ed esposizione pregressa a terapia biologica per la psoriasi (sì/no). † p≤0,001 rispetto a placebo; ‡ p≤0,001 rispetto a etanercept; ¥ p≤0,05 rispetto a etanercept. Mantenimento della risposta Il mantenimento della risposta negli studi reSURFACE 1 e reSURFACE 2 è presentato nella Tabella 3. Il mantenimento e la persistenza nel tempo della risposta PASI 90 sono presentati nella Figura 1. Tabella 3. Mantenimento della risposta negli studi reSURFACE 1 e reSURFACE 2 Risposta a lungo terminea,b 200 mg 100 mg reSURFACE 1 Settimana 28 Settimana 64 Settimana 28 Settimana 64 Numero di pazienti 116 114 115 112 PGA “assente” o “minimo” con un miglioramento di grado ≥2 rispetto al basale (%) 80,2 76,3 80,9 61,6 PASI 90 (%) 70,7 74,6 65,2 58,0 PASI 100 (%) 38,8 40,4 25,2 32,1

Risposta a lungo terminea,b 200 mg 100 mg reSURFACE 2 Settimana 28 Settimana 52 Settimana 28 Settimana 52 Numero di pazienti 108 105 213 204 PGA “assente” o “minimo” con un miglioramento di grado ≥2 rispetto al basale (%) 88,0 84,8 84,0 79,4 PASI 90 (%) 75,0 81,9 74,2 78,4 PASI 100 (%) 34,3 46,7 30,2 35,3 a Risposta a lungo termine in pazienti che erano responder (avevano raggiunto almeno PASI 75) a tildrakizumab alla settimana 28. b Nessuna imputazione per dati mancanti. Figura 1. Mantenimento e persistenza nel tempo della risposta PASI 90. Percentuale di pazienti con risposta PASI 90 fino alla settimana 64 (Serie di analisi completa Parte 3*) 21.6 58 31.7 74.6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 S4 S8 S12 S16 S22 S28 S32 S36 S40 S44 S48 S52 S56 S60 S64 Responder (%) tildrakizumab 100 mg --> Placebo** tildrakizumab 100 mg tildrakizumab 200 mg --> Placebo** tildrakizumab 200 mg Pazienti randomizzati a tildrakizumab 100 mg o tildrakizumab 200 mg nella Parte 1 che erano PASI 75 responder alla settimana 28 (reSURFACE 1). *Nessuna imputazione di dati mancanti. ** Questi pazienti sono passati a placebo alla settimana 28.

Dei pazienti che hanno completato il periodo in doppio cieco, 506 (79%) in reSURFACE 1 e 730 (97%) in reSURFACE 2 sono entrati nel periodo di estensione. Durante gli studi almeno il 76% dei pazienti che aveva avuto una risposta PASI 90 alla fine del periodo in doppio cieco, ha mantenuto una risposta PASI 90 durante il periodo di estensione, durante il quale il trattamento con tildrakizumab 100 mg o 200 mg è stato proseguito per un periodo di 192 settimane (Figura 2 e Figura 3). Figura 2. Percentuale di pazienti per visita che ha mantenuto una risposta PASI 90 durante l’estensione in aperto di reSURFACE 1 (Serie di analisi completa, periodo di estensione*) *Tra i responder PASI 90 alla fine del periodo dello studio in doppio cieco. Nessuna imputazione di dati mancanti. Nota: la settimana della visita è nominale in quanto i partecipanti allo studio per iniziare l’estensione disponevano di una finestra temporale fino a circa 12 settimane dalla settimana 64. Figura 3. Percentuale di pazienti per visita che ha mantenuto una risposta PASI 90 durante l’estensione in aperto di reSURFACE 2 (Serie di analisi completa, periodo di estensione*) *Tra i responder PASI 90 alla fine del periodo dello studio in doppio cieco. Nessuna imputazione di dati mancanti. Qualità della vita/esiti riferiti dai pazienti Alla settimana 12 e nel confronto tra studi, a tildrakizumab era associato un miglioramento statisticamente significativo degli indici di qualità di vita correlata alla salute, valutata con il DLQI (Tabella 2). I miglioramenti venivano mantenuti nel tempo con, alla settimana 52, il 63.7% (gruppo 100 mg) e 73.3%

11 (gruppo 200 mg) dei pazienti nello studio reSURFACE 1, ed il 68.8% (gruppo 100 mg) e 72.4% (gruppo 200 mg) dei pazienti nello studio reSURFACE 2 che erano responder con PASI 75 alla settimana 28 e un punteggio DLQI di 0 o 1. Psoriasi a placche del cuoio capelluto Uno studio randomizzato, controllato con placebo, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di tildrakizumab in 231 pazienti con psoriasi a placche del cuoio capelluto da moderata a severa, definita come punteggio della valutazione globale dello sperimentatore (IGA) modificato (mod) 2011 ≥3, punteggio dell’indice di severità della psoriasi del cuoio capelluto (PSSI) ≥12 e ≥30% della superficie del cuoio capelluto (SSA) interessata al basale. Alla settimana 16, il trattamento con tildrakizumab rispetto al placebo era associato a un miglioramento statisticamente significativo in entrambi gli endpoint sia nella risposta IGA mod 2011 pari a 0 o 1 del solo cuoio capelluto (49% rispetto a 7%) sia nella risposta PSSI 90 (56% rispetto a 4%). Questi effetti sono stati mantenuti nei pazienti con tildrakizumab che hanno continuato il trattamento fino alla settimana 52. Psoriasi ungueale Uno studio randomizzato, controllato con placebo ha valutato l’efficacia e la sicurezza di tildrakizumab in 99 adulti con psoriasi a placche da moderata a severa che presentavano psoriasi ungueale da moderata a severa, definita come punteggio dell’Indice di severità della psoriasi ungueale modificato (modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI) ≥ 20 e almeno il 50% di distruzione delle unghie. I pazienti sono stati randomizzati a tildrakizumab 100 mg somministrato alla settimana 0, alla settimana 4 e successivamente ogni Q12W oppure placebo fino a 28 settimane. Tildrakizumab ha dimostrato un beneficio terapeutico statisticamente significativo nei pazienti con psoriasi ungueale da moderata a severa (Tabella 4). Tabella 4. Esiti di efficacia alla Settimana 28 Endpoint Tildrakizumab 100 mg Q12W Placebo Differenza di risposta (IC al 95%) N=51 N=48 mNAPSI 75, n (%) 13 (25,5)a 2 (4,2)a 22,0% (7,97, 36,06)b Variazione media del punteggio del mNAPSI totale delle unghie -21,8 -7,7 -14,1 (-19,86, -8,42)c a Imputazione di dati mancanti per i non rispondenti. b La differenza di risposta e l’IC sono stati calcolati utilizzando Miettinen-Nurminen, stratificati per peso corporeo e precedente esposizione ad agenti anti-TNF. c Il modello MMRM includeva effetti fissi per trattamento, visita, interazione tra trattamento e visita, uso precedente di inibitori del TNF-alfa, classe di peso corporeo e precedenti esposizioni ad agenti anti-TNF. Immunogenicità In analisi aggregate di Fase 2b e Fase 3, il 7,3% dei pazienti trattati con tildrakizumab ha sviluppato anticorpi contro tildrakizumab fino alla settimana 64. Dei soggetti che hanno sviluppato anticorpi contro tildrakizumab, il 38 % (22/57 pazienti) presentava anticorpi neutralizzanti. Tale dato rappresenta il 2,8 % di tutti i soggetti che hanno ricevuto tildrakizumab. In analisi aggregate di Fase 3, l’8,3% dei pazienti trattati con tildrakizumab ha sviluppato anticorpi contro tildrakizumab fino a 420 settimane di trattamento. Dei pazienti trattati con tildrakizumab che hanno sviluppato anticorpi contro tildrakizumab, il 35% (36/102 pazienti) presentava anticorpi classificati come neutralizzanti, il che rappresenta il 2,9% di tutti i pazienti trattati con tildrakizumab.

Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti anti-tildrakizumab è stato associato a concentrazioni sieriche di tildrakizumab più basse. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ilumetri in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della psoriasi a placche (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La formulazione sottocutanea di tildrakizumab ha mostrato una biodisponibilità assoluta che va dal 73% (90% IC: 46% - 115%, 200 mg per via sottocutanea rispetto a 3 mg/kg per via endovenosa) all’80% (90% IC: 62% - 103%, 50 mg per via sottocutanea rispetto a 0,5 mg/kg per via endovenosa) in soggetti sani, in seguito a un confronto trasversale su dosi singole. La concentrazione massima è stata raggiunta 6,2 giorni dopo l’iniezione. L’analisi farmacocinetica della popolazione indicava una biodisponibilità del 31% superiore nei soggetti sani rispetto ai pazienti. Allo stato stazionario, dopo la somministrazione di 100 mg di tildrakizumab in soggetti con psoriasi a placche da moderata a severa, le medie geometriche (coefficiente di variazione % [CV %]) dei valori di AUC0-τ e Cmax erano rispettivamente pari a 305 μg·giorno/mL (41%) e 8,1 μg/mL (34%), mentre in seguito alla somministrazione di 200 mg, erano rispettivamente pari a 612 μg·giorno/mL (40%) e 16,3 µg/mL (33%). Distribuzione Tildrakizumab possiede una distribuzione extravascolare limitata con valori del volume di distribuzione (Vd) che vanno da 76,9 a 106 mL/kg. Biotrasformazione Tildrakizumab è catabolizzato in amminoacidi attraverso i processi generali di degradazione proteica. Le vie metaboliche delle piccole molecole (ad es. enzimi CYP450, glucuronosiltransferasi) non contribuiscono alla sua clearance. Eliminazione I valori di clearance variano da 2,04 a 2,52 mL/giorno/kg e l’emivita era pari a 23,4 giorni (23% CV) nei soggetti con psoriasi a placche. Linearità/Non linearità Tildrakizumab ha mostrato una farmacocinetica dose-correlata in soggetti con psoriasi a placche ad un intervallo di dose da 50 mg a 400 mg in seguito alla somministrazione sottocutanea, con una clearance indipendente dalla dose. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 16 settimane con un regime clinico di 0, 4 e successivamente ogni 12 settimane, con un accumulo di 1,1 volte nell’esposizione fra la settimana 1 e la settimana 12, indipendentemente dalla dose.

Farmacocinetica in popolazioni particolari Anziani Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l’età non aveva un’influenza clinicamente significativa sulla clearance di tildrakizumab nei soggetti adulti con psoriasi a placche. In seguito alla somministrazione di 100 mg o 200 mg di tildrakizumab, i soggetti a partire dai 65 anni di età (rispettivamente n=81 e n=82) avevano una clearance di tildrakizumab simile a quella riscontrata nei soggetti di età inferiore ai 65 anni (n=884). Insufficienza renale ed epatica Non è stato condotto alcuno studio formale sull’influenza dell’insufficienza epatica o renale sulla farmacocinetica di tildrakizumab. Tildrakizumab è catabolizzato negli amminoacidi che lo compongono tramite processi generali di degradazione proteica e non è eliminato attraverso la via renale o epatica. Peso corporeo I modelli farmacocinetici di popolazione indicavano che l’esposizione diminuiva in base all’aumento del peso corporeo. La media geometrica dell’esposizione (AUC0-τ allo stato stazionario) prevista nei pazienti adulti con un peso >90 kg in seguito a una dose di 100 mg o 200 mg per via sottocutanea era circa il 30% inferiore rispetto a quella in un paziente adulto con un peso ≤90 kg (vedere paragrafo 4.2). Interazioni farmacologiche I risultati di uno studio d’interazione farmaco-farmaco condotto in soggetti affetti da psoriasi a placche ha suggerito che tildrakizumab non aveva un effetto clinicamente rilevante su CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Di conseguenza, tildrakizumab non ha alcun impatto sulla farmacocinetica di farmaci concomitanti metabolizzati dall’enzima CYP (vedere paragrafo 4.5).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute. Non sono stati condotti studi sulla mutagenicità e sulla cancerogenicità di tildrakizumab negli animali. Studi sui modelli tumorali nei topi hanno mostrato che l’inibizione selettiva di IL-23p19 non aumenta il rischio cancerogeno. Nelle scimmie cynomolgus, è stata rilevata una quantità trascurabile di prodotto secreto nel latte materno. Un mese dopo la nascita, il rapporto latte/siero era ≤0,002. È stato dimostrato che tildrakizumab oltrepassa la barriera placentare. Dopo dosi ripetute somministrate a scimmie cynomolgus gravide, le concentrazioni sieriche erano quantificabili nel feto, ma studi di tossicità sul feto non hanno rivelato alcun effetto indesiderato. Non è stato osservato alcun effetto sui parametri di fertilità, come gli organi riproduttivi, la durata del ciclo mestruale e/o gli ormoni nelle scimmie cynomolgus di sesso maschile e femminile a cui era stato somministrato tildrakizumab a dosi 100 volte superiori all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata in base all’AUC. In uno studio di tossicità sullo sviluppo pre e post-natale nelle scimmie, non è stato osservato alcun aumento correlato nelle interruzioni di gravidanza a esposizioni fino a 85 volte oltre quella prevista nell’uomo alla dose raccomandata. Non è stato notato alcun effetto dannoso nei neonati in caso d

14 esposizione della madre a una dose 9 volte superiore all’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata . Due decessi neonatali rilevati in scimmie a cui era stato somministrato tildrakizumab a dosi 85 volte superiori all’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata sono stati attribuiti a una possibile infezione virale e la correlazione con il trattamento non è risultata certa. La significatività clinica di questi risultati non è nota.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

L-istidina L-istidina monocloridrato monoidrato Polisorbato 80 (E 433) Saccarosio Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Le siringhe o le penne non aperte possono essere estratte dal frigorifero e conservate fino a 25 °C per un periodo massimo di 30 giorni. Una volta estratte dal frigorifero e conservate a queste condizioni, eliminarle dopo 30 giorni o entro la data di scadenza stampata sulla confezione, a seconda di quale condizione si verifichi per prima. Sull’imballaggio è presente uno spazio per registrare la data di rimozione dal frigorifero. Conservare nell’imballaggio esterno per proteggere dalla luce. Non agitare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Ilumetri 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita 1 mL di soluzione in una siringa preriempita in vetro di tipo I con ago 29G x ½” in acciaio inossidabile, protetta da una protezione per ago rigida di polipropilene con laminazione in fluoropolimero, tappo a stantuffo, montati in un dispositivo di sicurezza passivo. Confezione di 1 siringa preriempita o 2 siringhe preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Ilumetri 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita 2 mL di soluzione in una siringa preriempita in vetro di tipo I con ago 27G x ½” in acciaio inossidabile, protetta da una protezione per ago rigida di polipropilene con laminazione in fluoropolimero, tappo a stantuffo, montati in un dispositivo di sicurezza passivo. Confezione di 1 siringa preriempita. Ilumetri 100 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Siringa preriempita da 1 mL, con corpo in vetro di tipo I con ago presaldato e protezione per ago rigida e tappo a stantuffo sterile pronto per l’uso. Confezione da 1 penna preriempita. Ilumetri 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Siringa preriempita da 2 mL, con corpo in vetro di tipo I con ago presaldato e protezione per ago rigida e tappo a stantuffo sterile pronto per l’uso. Confezione da 1 penna preriempita.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ilumetri è una soluzione iniettabile sterile in siringa preriempita o in penna preriempita. Le siringhe e le penne sono solo monouso. Non agitare né congelare. La siringa da 100 mg e 200 mg e la penna da 100 mg devono essere estratte dal frigorifero 30 minuti prima dell’iniezione affinché raggiungano la temperatura ambiente (fino a 25 °C). La penna da 200 mg deve essere estratta dal frigorifero 45 minuti prima dell’iniezione affinché raggiunga la temperatura ambiente (fino a 25 °C). Prima dell’uso, si consiglia di effettuare un’ispezione visiva della siringa o della penna. Può essere visibile una piccola bolla d’aria: è normale. Non utilizzare se il liquido contiene particelle facilmente visibili, è torbido o è chiaramente marrone. Le istruzioni per l’uso incluse nel foglio illustrativo devono essere rispettate attentamente. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Almirall, S.A. Ronda General Mitre, 151 08022 Barcellona Spagn

16

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/18/1323/001 EU/1/18/1323/002 EU/1/18/1323/003 EU/1/18/1323/004 EU/1/18/1323/005

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 17 settembre 2018 Data del rinnovo più recente: 24 luglio 2023

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo prodotto medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico Samsung BioLogics Co., Ltd. 300, Songdo Bio Way (Daero) Yeonsu-gu Incheon, 21987 Corea Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti SUN Pharmaceutical Industries (Europe) B.V. Polarisavenue 87 2132JH Hoofddorp Paesi Bassi Industrias Farmacéuticas Almirall, S.A. Ctra. de Martorell 41-61 08740 Sant Andreu de la Barca Barcelona Spagna Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).