IMBRUVICA

1. Denominazione del medicinale

IMBRUVICA 140 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene 140 mg di ibrutinib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida (capsula). Capsula bianca rigida, opaca, di 22 mm in lunghezza, con stampato “ibr 140 mg” in inchiostro nero.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

IMBRUVICA in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone (IMBRUVICA+ R-CHOP) alternato con R-DHAP (o R-DHAOx) senza IMBRUVICA, seguito da IMBRUVICA in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare (mantle cell lymphoma, MCL) precedentemente non trattato che sarebbero idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) (vedere paragrafo 4.2). IMBRUVICA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con MCL recidivato o refrattario. IMBRUVICA in monoterapia o in associazione con rituximab oppure obinutuzumab o venetoclax è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (chronic lymphocytic leukaemia, CLL) precedentemente non trattata (vedere paragrafo 5.1). IMBRUVICA in monoterapia o in associazione a bendamustina e rituximab (BR) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con CLL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia. IMBRUVICA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con macroglobulinemia di Waldenström (WM) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o in prima linea per i pazienti per i quali una chemio-immunoterapia non è appropriata. IMBRUVICA in associazione con rituximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con WM.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Posologia MCL Trattamento di pazienti adulti con MCL precedentemente non trattato La dose raccomandata per il trattamento del MCL precedentemente non trattato è ibrutinib 560 mg (quattro capsule) una volta al giorno (vedere Tabella 1).

Tabella 1: Schema posologico di IMBRUVICA per MCL precedentemente non trattato Trattamento Numero di ciclo Trattamento IMBRUVICA Parte I* 1, 3, 5 IMBRUVICA in associazione con R-CHOP§ Nei giorni 1-19 2, 4, 6 R-DHAP#§ Senza IMBRUVICA Parte II± IMBRUVICA Ogni giorno per 24 mesi R-CHOP = rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone; R-DHAP= rituximab, desametasone,citarabina, cisplatino * 6 cicli; ogni ciclo è di 21 giorni § Vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) per le informazioni sui dosaggi di ciascun medicinale. # Intercambiabile con R-DHAOx (rituximab, desametasone, citarabina, oxaliplatino)§ . ± Il trattamento deve iniziare dopo il recupero delle conte ematiche periferiche. Rituximab può essere aggiunto in base alle linee guida nazionali per il trattamento. Trattamento di pazienti adulti con MCL recidivato o refrattario La dose raccomandata per il trattamento del MCL trattato in precedenza è ibrutinib 560 mg (quattro capsule) una volta al giorno in monoterapia. Il trattamento con IMBRUVICA in monoterapia deve continuare fino a progressione della malattia o fino a quando non è più tollerato dal paziente. CLL e WM La dose raccomandata per il trattamento di CLL e WM, sia in monoterapia che in associazione, è di 420 mg (tre capsule) una volta al giorno (per i dettagli sui regimi di associazione vedere paragrafo 5.1). Il trattamento con IMBRUVICA in monoterapia o in associazione con la terapia anti-CD20 deve continuare fino alla progressione della malattia o fino a quando non è più tollerato dal paziente. In assoziazione con venetoclax per il trattamento della CLL, IMBRUVICA deve essere somministrato come monoterapia per 3 cicli (1 ciclo è pari a 28 giorni), seguiti da 12 cicli di IMBRUVICA più venetoclax. Per le informazioni complete sulla posologia di venetoclax vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di venetoclax. Nel somministrare IMBRUVICA in associazione con la terapia anti-CD20, si raccomanda di somministrare IMBRUVICA prima della terapia anti-CD20 se somministrati lo stesso giorno. Aggiustamento della dose Inibitori moderati e potenti di CYP3A4 aumentano l’esposizione di ibrutinib (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno (due capsule) quando usato in associazione a inibitori moderati di CYP3A4. La dose di ibrutinib deve essere ridotta a 140 mg una volta al giorno (una capsula) o sospesa fino a 7 giorni quando usato in associazione a forti inibitori di CYP3A4. La terapia con IMBRUVICA deve essere sospesa in caso di qualsiasi nuova manifestazione o peggioramento di insufficienza cardiaca di grado 2, di aritmie cardiache di grado 3, di tossicità non ematologica di grado ≥ 3, di neutropenia di grado 3 o superiore con infezione o febbre, o di tossicità ematologiche di grado 4. Una volta che i sintomi della tossicità sono regrediti a grado 1 o al basale (risoluzione), riprendere la terapia con IMBRUVICA alla dose raccomandata indicata nelle tabelle sottostanti.

Le modifiche della dose raccomandata per gli eventi non cardiaci sono descritte di seguito: Eventi† Comparsa della tossicità MCL: modifiche della dose dopo risoluzione CLL/WM: modifiche della dose dopo risoluzione Tossicità non ematologiche di grado 3 o 4 Neutropenia di grado 3 o 4 con infezione o febbre Tossicità ematologiche di grado 4 Prima* riprendere con 560 mg al giorno riprendere con 420 mg al giorno Seconda riprendere con 420 mg al giorno riprendere con 280 mg al giorno Terza riprendere con 280 mg al giorno riprendere con 140 mg al giorno Quarta interrompere IMBRUVICA interrompere IMBRUVICA † Classificazione basata sui criteri del National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), o sui criteri dell’International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) per le tossicità ematologiche in CLL/SLL. * Quando il trattamento viene ripreso, usare la stessa dose o la dose minore in base alla valutazione del rischiobeneficio. Se la tossicità è ricorrente, ridurre la dose giornaliera di 140 mg. Le modifiche della dose raccomandata per gli eventi di insufficienza cardiaca o le aritmie cardiache sono descritte di seguito: Eventi Compars a della tossicità MCL: modifiche della dose dopo risoluzione CLL/WM: modifiche della dose dopo risoluzione Insufficienza cardiaca di grado 2 Prima riprendere con 420 mg al giorno riprendere con 280 mg al giorno Seconda riprendere con 280 mg al giorno riprendere con 140 mg al giorno Terza interrompere Imbruvica Aritmie cardiache di grado 3 Prima riprendere con 420 mg al giorno† riprendere con 280 mg al giorno† Seconda interrompere Imbruvica Insufficienza cardiaca di grado 3 o 4 Aritmie cardiache di grado 4 Prima interrompere Imbruvica † Valutare il rischiobeneficio prima di riprendere il trattamento. Dose saltata Se una dose non viene assunta all’orario programmato, può essere assunta appena possibile il giorno stesso, ritornando al normale schema posologico il giorno seguente. Il paziente non deve assumere capsule supplementari per compensare la dose saltata. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario uno specifico aggiustamento della dose per i pazienti anziani (età ≥ 65 anni). Compromissione renale Non sono stati condotti studi clinici specifici in pazienti con compromissione renale. Pazienti con compromissione renale lieve o moderata sono stati trattati negli studi clinici con IMBRUVICA. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderat

5 (clearance della creatinina superiore a 30 mL/min). Deve essere mantenuta l’idratazione e i livelli sierici di creatinina devono essere monitorati periodicamente. La somministrazione di IMBRUVICA a pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) deve avvenire solo se il beneficio potenziale supera il rischio ed è necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni di tossicità. Non ci sono dati in pazienti con compromissione renale severa o in pazienti in dialisi (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Ibrutinib è metabolizzato nel fegato. In uno studio sulla compromissione epatica, i dati hanno mostrato un aumento dell’esposizione di ibrutinib (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), la dose raccomandata è di 280 mg al giorno (due capsule). Nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B di Child Pugh), la dose raccomandata è di140 mg al giorno (una capsula). Monitorare i pazienti per rilevare segni di tossicità di IMBRUVICA e seguire le raccomandazioni per la modifica della dose secondo necessità. La somministrazione di IMBRUVICA a pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child Pugh) non è raccomandata. Severa cardiopatia I pazienti con una malattia cardiovascolare severa sono stati esclusi dagli studi clinici con IMBRUVICA. Popolazione pediatrica L’uso di IMBRUVICA nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non è raccomandato, in quanto l’efficacia non è stata stabilita. I dati al momento disponibili per i pazienti con linfoma non Hodgkin a cellule B mature sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Modo di somministrazione IMBRUVICA deve essere somministrato per via orale una volta al giorno con un bicchiere di acqua, ogni giorno all’incirca alla stessa ora. Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua e non devono essere aperte, spezzate o masticate. IMBRUVICA non deve essere assunto con succo di pompelmo o arance amare (vedere paragrafo 4.5).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L’uso delle preparazioni contenenti Erba di San Giovanni è controindicato nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Eventi di sanguinamento Sono stati riportati eventi di sanguinamento in pazienti trattati con IMBRUVICA, con o senza trombocitopenia. Questi includono eventi di sanguinamento minori come contusione, epistassi, petecchie; ed eventi di sanguinamento maggiori, alcuni fatali, che comprendono sanguinamento gastrointestinale, emorragia intracranica ed ematuria. Warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati in associazione a IMBRUVICA. L'uso di anticoagulanti o medicinali che inibiscono la funzione piastrinica (agenti antipiastrinici) in concomitanza con IMBRUVICA aumenta il rischio di sanguinamento maggiore. Un rischio più elevato di sanguinamento maggiore è stato osservato con gli agenti anticoagulanti rispetto agli agenti antipiastrinici. Considerare i rischi e i benefici della terapia anticoagulante o antiaggregante quando co-somministrata con IMBRUVICA. Monitorare per segni e sintomi di sanguinamento.

Gli integratori alimentari come olii di pesce e preparati a base di vitamina E devono essere evitati. IMBRUVICA deve essere sospeso almeno 3-7 giorni pre e post-chirurgia, a seconda del tipo di intervento e del rischio di sanguinamento. Il meccanismo alla base degli eventi emorragici non è stato pienamente compreso. I pazienti con diatesi emorragica congenita non sono stati studiati. Leucostasi Sono stati riportati casi di leucostasi in pazienti trattati con IMBRUVICA. Un elevato numero di linfociti circolanti (> 400 000/mcl) può conferire un aumento del rischio. Considerare una sospensione temporanea di IMBRUVICA. I pazienti devono essere attentamente monitorati. Somministrare misure di supporto come idratazione e/o citoriduzione ove indicato. Rottura splenica Sono stati segnalati casi di rottura splenica in seguito a interruzione del trattamento con IMBRUVICA. È necessario monitorare attentamente lo stato della malattia e le dimensioni della milza (ad es. esame obiettivo, ecografia) quando il trattamento con IMBRUVICA viene interrotto temporaneamente o definitivamente. I pazienti che accusano dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla omolaterale devono essere valutati ed una diagnosi di rottura splenica deve essere presa in considerazione. Infezioni Sono state osservate infezioni (che includono sepsi, sepsi neutropenica, infezioni batteriche, virali o fungine) in pazienti trattati con IMBRUVICA. Alcune di queste infezioni sono state associate ad ospedalizzazione e decesso. Molti pazienti con infezioni fatali avevano anche neutropenia. I pazienti devono essere monitorati in caso si presenti febbre, test di funzionalità epatica anomala, neutropenia e infezioni, e ove indicato deve essere istituita un’appropriata terapia antinfettiva. Considerare una profilassi in base allo standard di cura nei pazienti a maggior rischio di infezioni opportunistiche. Casi di infezioni fungine invasive, compresi casi di aspergillosi, criptococcosi e infezioni da Pneumocystis jiroveci sono stati riportati in seguito all’uso di ibrutinib. I casi riportati di infezioni fungine invasive sono stati associati a esiti fatali. Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), inclusi casi mortali, in seguito all’uso di ibrutinib nel contesto di una terapia immunosoppressiva precedente o concomitante. I medici devono prendere in considerazione la PML, come diagnosi differenziale, nei pazienti con nuovi segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali, o con un peggioramento degli stessi. Se si sospetta la PML devono essere effettuate le appropriate valutazioni diagnostiche e deve essere sospeso il trattamento fino a quando la diagnosi di PML non sia esclusa. In caso di dubbi, si deve fare riferimento ad un neurologo ed è necessario prendere in considerazione le misure diagnostiche appropriate per la PML, che includono la risonanza magnetica (MRI), preferibilmente con contrasto, il test del fluido cerebrospinale (cerebrospinal fluid, CSF) per la presenza di DNA del virus JC e valutazioni neurologiche ripetute. Eventi epatici Nei pazienti trattati con IMBRUVICA si sono manifestati casi di epatotossicità, riattivazione dell’epatite B e casi di epatite E, che potrebbe essere cronica. Nei pazienti trattati con IMBRUVICA si è manifestata insufficienza epatica, inclusi eventi fatali. È necessario valutare la funzionalità epatica e lo stato di epatite virale prima di iniziare il trattamento con IMBRUVICA. I pazienti devono essere periodicamente monitorati per la presenza di cambiamenti nei parametri della funzionalità epatica durante il trattamento. In base alle indicazioni cliniche, devono essere eseguiti test sierologici e di carica virale per l’epatite infettiva, secondo le linee guida cliniche locali. Per i pazienti con diagnosi di eventi epatici, considerare il consulto con un esperto epatologo per la gestione.

Citopenie Sono state riportate citopenie di grado 3 o 4 comparse con il trattamento (neutropenia, trombocitopenia e anemia) in pazienti trattati con IMBRUVICA. Controllare l’emocromo completo mensilmente. Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease - ILD) Sono stati riportati casi di ILD nei pazienti trattati con IMBRUVICA. Bisogna monitorare i pazienti nel caso di sintomi polmonari indicativi di ILD. Se si manifestano i sintomi, interrompere IMBRUVICA e gestire in maniera appropriata la ILD. Se i sintomi persistono, considerare i rischi e i benefici del trattamento con IMBRUVICA e seguire le linee guida sull’aggiustamento della dose. Aritmie cardiache e insufficienza cardiaca Nei pazienti trattati con IMBRUVICA si sono verificate aritmie cardiache ed insufficienza cardiaca gravi e fatali. I pazienti di età avanzata, con ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status ≥ 2 o con comorbidità cardiache, possono presentare un rischio maggiore di eventi, inclusi eventi cardiaci fatali improvvisi. Sono stati riportati fibrillazione atriale, flutter atriale, tachiaritmia ventricolare e insufficienza cardiaca, soprattutto in pazienti con infezioni acute o fattori di rischio cardiaci tra cui ipertensione, diabete mellito e anamnesi di aritmia cardiaca. Prima di iniziare il trattamento con IMBRUVICA, deve essere effettuata un’appropriata valutazione clinica dell’anamnesi e della funzione cardiaca. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento per valutare i segni di deterioramento clinico della funzione cardiaca e gestirli clinicamente. Considerare ulteriori valutazioni (es. ECG, ecocardiogramma) come indicato per i pazienti con problemi cardiovascolari. Per i pazienti che presentano importanti fattori di rischio per eventi cardiaci, valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di avviare il trattamento con IMBRUVICA; si può valutare un trattamento alternativo. Nei pazienti che sviluppano segni e/o sintomi di tachiaritmia ventricolare, IMBRUVICA deve essere temporaneamente interrotto e deve essere effettuata un’accurata valutazione clinica del rischio / beneficio prima di riprendere la terapia. Nei pazienti con pre-esistente fibrillazione atriale che richiedono una terapia anticoagulante, devono essere considerate delle opzioni di trattamento alternative ad IMBRUVICA. Nei pazienti che sviluppano fibrillazione atriale durante il trattamento con IMBRUVICA deve essere effettuata una attenta valutazione del rischio di patologia tromboembolica. Nei pazienti ad alto rischio e dove non sono disponibili alternative ad IMBRUVICA, deve essere considerato un trattamento strettamente controllato con gli anticoagulanti. I pazienti devono essere monitorati per la presenza di segni e sintomi di insufficienza cardiaca durante il trattamento con IMBRUVICA. In alcuni di questi casi, l’insufficienza cardiaca si è risolta o è migliorata dopo la sospensione o una riduzione della dose di IMBRUVICA. Accidenti cerebrovascolari Nei pazienti trattati con IMBRUVICA sono stati segnalati casi di accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e ictus ischemico, inclusi decessi, con e senza concomitante fibrillazione atriale e/o ipertensione. Tra i casi per i quali è stato riportato il periodo di latenza, dall’inizio del trattamento con IMBRUVICA all’insorgenza di patologie vascolari di tipo ischemico a carico del sistema nervoso centrale sono trascorsi nella maggior parte dei casi diversi mesi (più di 1 mese nel 78% dei casi e più di 6 mesi nel 44% dei casi), il che evidenzia la necessità di un monitoraggio regolare dei pazienti (vedere paragrafo 4.4 Aritmia cardiaca e ipertensione e paragrafo 4.8). Sindrome da lisi tumorale Sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale (tumour lysis syndrome, TLS) durante la terapia con IMBRUVICA. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale sono quelli ch

8 hanno evidenziato una elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento. È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni. Tumore della pelle non melanoma I tumori della pelle non-melanoma sono stati riportati più di frequente nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA rispetto ai pazienti trattati con i medicinali di confronto in analisi aggregate di studi comparativi e randomizzati di fase 3. Monitorare i pazienti per la comparsa di tumore della pelle nonmelanoma. Ipertensione Pazienti trattati con IMBRUVICA hanno manifestato ipertensione (vedere paragrafo 4.8). Monitorare regolarmente la pressione arteriosa nei pazienti trattati con IMBRUVICA e iniziare o regolare la terapia antipertensiva per tutta la durata del trattamento con IMBRUVICA, se ritenuto appropriato. Linfoistiocitosi emofagocitica (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) Fra i pazienti trattati con IMBRUVICA sono stati riportati casi di HLH (inclusi casi fatali). L’HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente fatale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica estrema. L’HLH è caratterizzata da febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, elevati valori di ferritina sierica e citopenie. I pazienti devono essere informati sui sintomi di HLH. I pazienti che presentano manifestazioni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere valutati immediatamente ed una diagnosi di HLH deve essere presa in considerazione. Interazioni con altri medicinali La co-somministrazione di inibitori potenti o moderati di CYP3A4 con IMBRUVICA può portare ad un aumento dell’esposizione ad ibrutinib e di conseguenza ad un maggiore rischio di tossicità. Al contrario, la co-somministrazione di induttori di CYP3A4 può portare ad una ridotta esposizione ad IMBRUVICA e di conseguenza ad un rischio di perdita di efficacia. Pertanto, l’uso concomitante di IMBRUVICA di inibitori potenti di CYP3A4 e induttori potenti o moderati di CYP3A4 deve essere evitato quando possibile e la co-somministrazione deve essere presa in considerazione solo quando i benefici potenziali sono chiaramente maggiori dei rischi potenziali. Se deve essere utilizzato un inibitore di CYP3A4, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni di tossicità di IMBRUVICA (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Se deve essere utilizzato un induttore di CYP3A4, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare i segni di perdita di efficacia di IMBRUVICA. Donne potenzialmente fertili Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA (vedere paragrafo 4.6). Eccipienti con effetti noti Ciascuna capsula contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Ibrutinib viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 enzima 3A4 (CYP3A4). Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib L’uso di IMBRUVICA in concomitanza a medicinali che inibiscono il CYP3A4 in modo forte o moderato può aumentare l’esposizione di ibrutinib e gli inibitori potenti di CYP3A4 devono essere evitati. Inibitori forti di CYP3A4 La co-somministrazione di ketoconazolo, un inibitore molto potente di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno ha aumentato l’esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib di 29 e 24 volte, rispettivamente. Simulazioni condotte a digiuno suggeriscono che la claritromicina, un inibitore potente di CYP3A4, può aumentare l’AUC di ibrutinib di 14 volte. Nei pazienti con tumori delle cellule-B che assumon

IMBRUVICA con il cibo, la co-somministrazione di voriconazolo, un inibitore potente di CYP3A4 ha aumentato la Cmax di 6,7 volte e l’AUC di 5,7 volte. Gli inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazolo, nefazodone, cobicistat, voriconazolo e posaconazolo) devono essere evitati. Se il beneficio supera il rischio e un potente inibitore di CYP3A4 deve essere somministrato, la dose di IMBRUVICA deve essere ridotta a 140 mg (una capsula) per la durata di utilizzo dell’inibitore o IMBRUVICA sospeso temporaneamente (per 7 giorni o meno). Monitorare attentamente i pazienti per la tossicità e, se necessario, seguire le linee guida di modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Inibitori moderati di CYP3A4 Nei pazienti con tumori delle cellule-B che assumono IMBRUVICA con il cibo, la cosomministrazione di eritromicina, un inibitore di CYP3A4, ha aumentato la Cmax di 3,4 volte e l’AUC di 3,0 volte. Se è indicato un inibitore moderato di CYP3A4 (ad es. fluconazolo, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarone e dronedarone), ridurre la dose di IMBRUVICA a 280 mg (due capsule) per la durata di utilizzo dell’inibitore. Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicità e seguire le linee guida sull’aggiustamento della dose come necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Inibitori deboli di CYP3A4 Simulazioni condotte a digiuno suggeriscono che gli inibitori deboli di CYP3A4, azitromicina e fluvoxamina, possono aumentare l’AUC di ibrutinib non più di 2 volte. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in associazione a inibitori deboli. Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicità e seguire le linee guida sull’aggiustamento della dose come necessario. L’assunzione di succo di pompelmo, contenente inibitori di CYP3A4, in otto soggetti sani ha aumentato l’esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib di circa 4e 2-volte, rispettivamente. Devono essere evitati pompelmi e arance amare durante il trattamento con IMBRUVICA, poiché contengono inibitori moderati di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2). Sostanze che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib La somministrazione di IMBRUVICA con induttori di CYP3A4 può diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib. La co-somministrazione di rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno, ha diminuito l’esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib del 92 e 90%, rispettivamente. Evitare l’uso concomitante di induttori potenti o moderati di CYP3A4 (ad es. carbamazepina, rifampicina, fenitoina). Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni sono controindicate durante il trattamento con IMBRUVICA poiché l’efficacia può essere ridotta. Considerare medicinali alternativi con una minore induzione di CYP3A4. Se il beneficio supera il rischio e un induttore potente o moderato di CYP3A4 deve essere usato, monitorare attentamente il paziente per la perdita di efficacia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Deboli induttori possono essere usati in concomitanza con IMBRUVICA, tuttavia i pazienti devono essere monitorati per perdita potenziale di efficacia. La solubilità di ibrutinib è dipendente dal pH, con minore solubilità al pH più elevato. Una Cmax inferiore è stata osservata in soggetti sani a digiuno ai quali era stata somministrata una singola dose di 560 mg di ibrutinib dopo aver somministrato 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per 5 giorni (vedere paragrafo 5.2). Non vi è alcuna evidenza che la Cmax inferiore abbia significato clinico e i medicinali che aumentano il pH dello stomaco (ad es. inibitori della pompa protonica) sono stati utilizzati senza restrizioni negli studi clinici pivotal. Medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da ibrutinib Ibrutinib è un inibitore della P-gp e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro. Siccome non sono disponibili dati clinici su questa interazione, non si può escludere che ibrutinib possa inibire la P-gp intestinale e BCRP dopo una dose terapeutica. Per minimizzare una potenziale interazione nel tratto GI, i substrati di P-gp e di BCRP che sono somministrati per via orale e che hanno un indice terapeutico ristretto, come la digossina o il metotrexato, devono essere assunti almeno 6 ore prima o dopo IMBRUVICA. Ibrutinib può inibir

BCRP anche nel fegato e aumentare l’esposizione di prodotti medicinali che subiscono l’efflusso epatico mediato da BCRP come ad esempio la rosuvastatina. Negli studi di ibrutinib (420 mg) in associazione con venetoclax (400 mg) in pazienti con CLL è stato osservato un aumento dell’esposizione a venetoclax (circa 1,8 volte in base all’AUC) rispetto ai dati di venetoclax in monoterapia. In uno studio di interazione tra medicinali, nei pazienti con tumori delle cellule-B, una singola dose di 560 mg di ibrutinib non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sull’esposizione del midazolam substrato del CYP3A4. Nello stesso studio, 2 settimane di trattamento con ibrutinib a 560 mg al giorno non ha mostrato un effetto clinicamente rilevante sulle farmacocinetiche dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), del midazolam substrato del CYP3A4 e del bupropione substrato del CYP2B6.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione femminile Sulla base dei dati ottenuti negli animali, IMBRUVICA può causare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Le donne devono evitare gravidanze mentre assumono IMBRUVICA e per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA e per tre mesi dopo la sospensione del trattamento. Gravidanza IMBRUVICA non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Non ci sono dati sull’uso di IMBRUVICA in donne in gravidanza. Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se ibrutinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con IMBRUVICA. Fertilità Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulle capacità riproduttive nei ratti maschi o femmine fino alla dose massima testata, 100 mg/kg/giorno (Human Equivalent Dose [HED], dose equivalente nell’uomo 16 mg/kg/giorno) (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati degli effetti di ibrutinib sulla fertilità dell’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

IMBRUVICA altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Stanchezza, capogiro e astenia sono stati segnalati in alcuni pazienti che assumevano IMBRUVICA e questi devono essere presi in considerazione quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente verificatesi (≥ 20%,) erano diarrea, neutropenia, dolore muscoloscheletrico, emorragia (ad es. lividura), eruzione cutanea, nausea, trombocitopenia, artralgia e infezione delle vie respiratorie superiori. Le reazioni avverse più comuni di grado 3/4 (≥ 5%,) erano neutropenia, linfocitosi, trombocitopenia, ipertensione ed infezione polmonare.

Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con ibrutinib con neoplasie delle cellule B e quelle emerse nella esperienza post-marketing sono elencate di seguito suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per gruppo di frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Riepilogo delle neoplasie delle celluleB Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati provenienti da 1 981 pazienti trattati con IMBRUVICA in quattro studi clinici di fase 2 e otto studi randomizzati di fase 3 e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio. I dati dello studio TRIANGLE non sono inclusi nei dati aggregati e sono presentati separatamente nella Tabella 3. Negli studi clinici, i pazienti trattati per MCL hanno ricevuto IMBRUVICA alla dose di 560 mg una volta al giorno, mentre i pazienti trattati per CLL o WM hanno ricevuto IMBRUVICA alla dose di 420 mg una volta al giorno. Tutti i pazienti negli studi clinici hanno ricevuto IMBRUVICA fino a progressione della malattia o fino a quando il trattamento non era più tollerato, ad eccezione degli studi di IMBRUVICA in associazione con venetoclax, nei quali i pazienti hanno ricevuto un trattamento di durata fissa (Studi CLL3011 e PCYC-1142-CA). La durata mediana del trattamento con IMBRUVICA nell’insieme dei dati aggregati raccolti è stata di 14,7 mesi. La durata mediana del trattamento per CLL/SLL è stata di 14,7 mesi (fino a 52 mesi), di 11,7 mesi (fino a 28 mesi) per MCL, di 21,6 mesi (fino a 37 mesi) per WM. Tabella 2. Reazioni avverse riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza postmarketing nei pazienti con tumori delle cellule-B† Classificazione per sistemi e organi Frequenza (Tutti i gradi) Reazioni avverse Tutti i gradi (%) Grado ≥ 3 (%) Infezioni e infestazioni Molto comune Infezione polmonare *# Infezione delle vie respiratorie superiori Infezione della pelle* 12 21 15 7 1 2 Comune Sepsi*# Infezione del tratto urinario Sinusite* 3 9 9 3 1 1 Non comune Infezioni criptococciche* Infezioni pneumocistiche*# Infezioni da Aspergillus* Riattivazione Epatite B@ # < 1 < 1 < 1 < 1 0 < 1 < 1 < 1 Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune Cancro della cute non-melanoma* Carcinoma basocellulare Carcinoma a cellule squamose 5 3 1 1 < 1 < 1 Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia* Trombocitopenia* Linfocitosi* 39 29 15 31 8 11 Comune Neutropenia febbrile Leucocitosi 4 4 4 4 Raro Sindrome da leucostasi < 1 < 1 Disturbi del sistema immunitario Comune Malattia polmonare interstiziale*,# 2 < 1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Iperuricemia 9 1 Non comune Sindrome da lisi tumorale 1 1 Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro Cefalea 12 19 < 1 1 Comune Neuropatia periferica* 7 < 1

Non comune Accidente cerebrovascolare# Attacco ischemico transitorio Ictus ischemico# < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata 6 0 Non comune Emorragia oculare‡ < 1 0 Patologie cardiache Comune Insufficienza cardiaca*, # Fibrillazione atriale 2 8 1 4 Non comune Tachiaritmia ventricolare*, # Arresto cardiaco# 1 < 1 < 1 < 1 Patologie vascolari Molto comune Emorragia*# Lividura* Ipertensione* 35 27 18 1 < 1 8 Comune Epistassi Petecchie 9 7 < 1 0 Non comune Ematoma subdurale# 1 < 1 Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Vomito Stomatite* Nausea Stipsi Dispepsia 47 15 17 31 16 11 4 1 1 1 < 1 < 1 Patologie epatobiliari Non comune Insufficienza epatica*,# < 1 < 1 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea* 34 3 Comune Orticaria Eritema Onicoclasia 1 3 4 < 1 < 1 0 Non comune Angioedema Panniculite* Dermatosi neutrofile* Granuloma piogenico Vasculite cutanea < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 0 0 Raro Sindrome di Stevens-Johnson < 1 < 1 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia Spasmi muscolari Dolore muscoloscheletrico* 24 15 36 2 < 1 3 Patologie renali e urinarie Comune Lesione renale acuta# < 2 < 1 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia Edema periferico 19 16 1 1 Esami diagnostici Molto comune Creatinina ematica aumentata 10 < 1 † Le frequenze sono arrotondate al numero intero più vicino. * Include più di un termine di reazione avversa. ‡ In alcuni casi associata a perdita della vista. # Include eventi con esito fatale. @ Termine di livello più basso (LLT - Lower level term) usato per la selezione.

Riepilogo per i pazienti con MCL precedentemente non trattato che erano idonei per ASCT Il profilo di sicurezza si basa sui dati di 265 pazienti (nel braccio IMBRUVICA) trattati con IMBRUVICA nello studio di fase 3 TRIANGLE. I pazienti hanno ricevuto IMBRUVICA 560 mg una volta al giorno secondo il programma di trattamento in TRIANGLE (vedere paragrafo 5.1). La durata mediana del trattamento è stata di 28,5 mesi nel braccio IMBRUVICA. Tabella 3: Reazioni avverse segnalate nel braccio IMBRUVICA dello studio TRIANGLE† N=265 Classificazione per sistemi e organi Frequenza (Tutti i gradi) Reazioni avverse Tutti i gradi (%) Grado ≥3 (%) Infezioni ed infestazioni Molto comune Polmonite* # 16 9 Infezione della cute* 12 3 Comune Infezione delle vie respiratorie superiori 6 <1 Sepsi* 2 2 Infezione del tratto urinario 6 <1 Sinusite* 6 1 Non comune Infezioni da Aspergillus* 1 <1 Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune Tumore della cute non melanoma* 1 <1 Carcinoma basocellulare 1 <1 Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Trombocitopenia* 69 61 Neutropenia* 63 60 Neutropenia febbrile 14 14 Comune Leucocitosi 3 1 Disturbi del sistema immunitario Comune Malattia polmonare interstiziale* 5 1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Iperuricemia 8 3 Sindrome da lisi tumorale* 3 3 Patologie del sistema nervoso Molto comune Neuropatia periferica* 35 3 Cefalea 11 1 Comune Capogiro 6 <1 Non comune Attacco ischemico transitorio 1 0 Patologie dell’occhio Non comune Visione offuscata 1 0 Emorragia oculare <1 0 Patologie cardiache Comune Fibrillazione atriale 10 4 Insufficienza cardiaca* 2 0 Patologie vascolari Molto comune Emorragia* 14 2 Ipertensione* 14 5 Comune Lividi* 8 1 Epistassi 6 1 Petecchie 3 0 Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea 32 4 Diarrea 28 5 Vomito 18 4 Stomatite* 11 2 Stipsi 17 <1 Comune Dispepsia 8 0 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea* 23 2 Comune Eritema 5 0 Onicoclasia 2 0 Non comune Orticaria <1 0 Angioedema 1 0 Vasculite cutanea <1 0 Pannicolite* 1 0 Patologie del sistema muscoloscheletrico e Molto comune Dolore muscoloscheletrico* 19 2

14 del tessuto connettivo Comune Spasmi muscolari 9 1 Artralgia 8 1 Patologie renali e urinarie Molto comune Lesione renale acuta 11 5 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia 22 2 Comune Edema periferico 5 0 Esami diagnostici Molto comune Creatinina ematica aumentata 16 1 † Le frequenze sono arrotondate al numero intero più vicino. * Raggruppamento dei termini richiesto # Include eventi con esito fatale. Descrizione di reazioni avverse selezionate Interruzioni e riduzioni della dose dovuti a reazioni avverse Dei 1 981 pazienti trattati con IMBRUVICA per neoplasie delle cellule B il 6% ha sospeso il trattamento principalmente per gli eventi avversi. Questi comprendevano infezione polmonare, fibrillazione atriale, neutropenia, eruzione cutanea, trombocitopenia ed emorragia. Eventi avversi che hanno portato ad una riduzione della dose si sono verificati in circa l’8% dei pazienti. Nello studio di fase 3 TRIANGLE che ha coinvolto 265 pazienti con MCL precedentemente non trattato, che erano idonei all’ASCT, l’interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse è stato osservato nel 13% dei pazienti del braccio IMBRUVICA. Queste includevano neutropenia, polmonite, fibrillazione atriale, lesione renale acuta, diarrea, eruzione cutanea e malattia polmonare interstiziale. Le reazioni avverse che hanno portato alla riduzione della dose si sono verificate in circa il 12% dei pazienti nel braccio IMBRUVICA. Anziani Dei 1 981 pazienti trattati con IMBRUVICA, il 50% aveva età uguale o superiore ai 65 anni. L’infezione polmonare di grado 3 o maggiore (11% dei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto al 4% dei pazienti di età < 65 anni) e la trombocitopenia (11% dei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto al 5% dei pazienti di età < 65 anni) si sono verificate con maggior frequenza nei pazienti anziani trattati con IMBRUVICA. Sicurezza a lungo termine Sono stati analizzati i dati di sicurezza del trattamento a lungo termine con IMBRUVICA, raccolti nell’arco di 5 anni su 1 284 pazienti (CLL / SLL naïve al trattamento n = 162, CLL / SLL recidivata / refrattaria n = 646, MCL recidivato / refrattario n = 370 e WM n = 106). La durata mediana del trattamento per CLL / SLL è stata di 51 mesi (intervallo da 0,2 a 98 mesi) con il 70% e il 52% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento per più di 2 anni e 4 anni, rispettivamente. La durata mediana del trattamento per MCL è stata di 11 mesi (intervallo da 0 a 87 mesi) con il 31% e il 17% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento rispettivamente per più di 2 anni e 4 anni. La durata mediana del trattamento per WM è stata di 47 mesi (intervallo da 0,3 a 61 mesi) con, rispettivamente, il 78% e il 46% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento per più di 2 e 4 anni. Il profilo complessivo di sicurezza noto per i pazienti esposti a IMBRUVICA è rimasto coerente, a parte una crescente prevalenza di ipertensione, senza l’identificazione di nuovi problemi di sicurezza. La prevalenza relativa a ipertensione di grado 3 o superiore è stata del 4% (anno 0-1), 7% (anno 1-2), 9% (anno 2-3), 9% (anno 3-4) e 9% (anno 4 -5); l’incidenza complessiva nell’arco dei 5 anni è stata dell'11%. Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza si basa su dati provenienti da uno studio di fase 3 di IMBRUVICA in associazione con una terapia standard costituita da un regime a base di rituximab, ifosfamide, carboplatino, etoposide e desametasone (RICE) o da un regime a base di rituximab, vincristina, ifosfamide, carboplatino, idarubicina e desametasone (RVICI), oppure con la sola terapia standard in pazienti pediatrici e giovani adulti (età compresa tra 3 e 19 anni) con linfoma non Hodgkin a cellule B mature recidivato o refrattario (vedere paragrafo 5.1). In questo studio non sono state osservate nuove reazioni avverse.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Ci sono dati limitati sugli effetti di un sovradosaggio di IMBRUVICA. La dose massima tollerata non è stata raggiunta nello studio di fase 1 in cui i pazienti hanno ricevuto fino a 12,5 mg/kg/die (1 400 mg/giorno). In uno studio separato, un soggetto sano che aveva ricevuto la dose di 1 680 mg ha manifestato un aumento di enzimi epatici di grado 4 reversibile [aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)]. Non c’è un antidoto specifico per IMBRUVICA. I pazienti che avessero ingerito più della dose raccomandata devono essere attentamente monitorati e ricevere un appropriato trattamento di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01EL01. Meccanismo d’azione Ibrutinib è una “piccola molecola”, potente inibitore della tirosin chinasi di Bruton (Bruton’s tyrosine kinase, BTK). Ibrutinib forma un legame covalente con un residuo cisteinico (Cys-481) nel sito attivo della BTK, causando una prolungata inibizione della sua attività enzimatica. La BTK, membro della famiglia delle chinasi Tec, è un’importante molecola delle vie del segnale del recettore per l’antigene dei linfociti B (B cell antigen receptor, BCR) e del recettore per le citochine. La via del BCR è implicata nella patogenesi di numerose neoplasie delle cellule B, che comprendono MCL, linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B cell lymphoma, DLBCL), linfoma follicolare e CLL. Il ruolo centrale della BTK nella trasmissione del segnale dai recettori di superficie delle cellule B provoca l’attivazione delle vie necessarie per il trafficking, la chemiotassi e l’adesione delle cellule B. Gli studi preclinici hanno dimostrato che ibrutinib inibisce in modo efficace la proliferazione maligna dei linfociti B e la loro sopravvivenza in vivo, come pure la migrazione cellulare e l’adesione al substrato in vitro. In modelli tumorali preclinici, l’associazione di ibrutinib e venetoclax ha determinato un aumento dell’apoptosi cellulare e dell’attività antitumorale rispetto ai singoli agenti. L’inibizione di BTK da parte di ibrutinib aumenta la dipendenza delle cellule di CLL da BCL-2, una via di sopravvivenza cellulare, mentre venetoclax inibisce la BCL-2 provocando apoptosi. Linfocitosi Con l’inizio del trattamento, un aumento reversibile della conta linfocitaria (≥ 50% dal basale e un valore assoluto > 5 000/mcl), spesso associato a riduzione della linfoadenopatia, è stato osservato in circa tre quarti dei pazienti con CLL trattati con IMBRUVICA. Questo effetto è stato osservato anche in circa un terzo dei pazienti con MCL recidivato o refrattario trattati con IMBRUVICA. Questa linfocitosi osservata è un effetto farmacodinamico e non deve essere considerata una progressione della malattia in assenza di altri dati clinici. In entrambi i tipi di malattia la linfocitosi compare solitamente durante il primo mese di terapia con IMBRUVICA e solitamente si risolve in una mediana di 8,0 settimane nei pazienti con MCL e di 14 settimane nei pazienti con CLL. In alcuni pazienti è stato osservato un grande aumento del numero di linfociti circolanti (ad es. > 400 000/mcl). Non è stata osservata linfocitosi nei pazienti con WM trattati con IMBRUVICA.

Aggregazione piastrinica in vitro In uno studio in vitro, ibrutinib ha dimostrato l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da collagene. Ibrutinib non ha mostrato un’inibizione significativa dell’aggregazione piastrinica utilizzando altri agonisti dell’aggregazione piastrinica. Effetti sull’intervallo QT/QTc ed elettrofisiologia cardiaca L’effetto di ibrutinib sull’intervallo QTc è stato valutato in 20 soggetti maschi e femmine in uno studio randomizzato, in doppio cieco condotto con placebo e controllo positivo. Ad una dose sovraterapeutica di 1 680 mg, ibrutinib non ha prolungato l’intervallo QTc in modo clinicamente rilevante. Il più ampio limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% a due code per le differenze medie aggiustate per i valori al basale tra ibrutinib e placebo era al di sotto di 10 ms. Nello stesso studio, è stato osservato una riduzione dell’intervallo QTc concentrazione dipendente (-5.3 ms [IC 90%: -9,4, -1,1] ad una Cmax di 719 ng/mL raggiunta dopo dose sovraterapeutica di 1 680 mg). Efficacia e sicurezza clinica MCL Trattamento in associazione in pazienti precedentemente non trattati per MCL che erano idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con MCL precedentemente non trattato che erano idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, multicentrico, in aperto, a tre bracci (TRIANGLE). Lo studio TRIANGLE ha randomizzato 870 pazienti in un rapporto 1:1:1 per ricevere: - Braccio IMBRUVICA: IMBRUVICA 560 mg al giorno (Giorni 1-19) in associazione con R-CHOP per tre cicli di 21 giorni (Cicli 1, 3, 5) alternati a tre cicli di 21 giorni di R-DHAP (Cicli 2, 4, 6) come terapia di induzione seguita da 2 anni di IMBRUVICA 560 mg al giorno; - Braccio IMBRUVICA + ASCT: IMBRUVICA 560 mg al giorno (Giorni 1-19) in associazione con R-CHOP per tre cicli di 21 giorni (Cicli 1, 3, 5) alternati a tre cicli di 21 giorni di R-DHAP (Cicli 2, 4, 6) come terapia di induzione seguita da chemioterapia a dose elevata e ASCT seguiti da 2 anni di IMBRUVICA 560 mg al giorno; - Braccio ASCT: R-CHOP per tre cicli di 21 giorni (Cicli 1, 3, 5) alternato a tre cicli di 21 giorni di R-DHAP (Cicli 2, 4, 6) come terapia di induzione seguita da chemioterapia a dose elevata e ASCT (braccio di controllo). Le analisi di efficacia sono state condotte su 809 pazienti nella popolazione del set di analisi completa (FAS) utilizzando 3 confronti a coppie dei 3 bracci di trattamento: IMBRUVICA + ASCT rispetto a ASCT; IMBRUVICA rispetto a ASCT; e IMBRUVICA + ASCT rispetto a IMBRUVICA. La popolazione FAS includeva pazienti che hanno fornito l’autorizzazione esplicita all’inclusione dei loro dati in base al Regolamento generale sulla protezione dei dati dell’UE o che erano deceduti. I risultati presentati provengono solo dal braccio IMBRUVICA (N = 265) e dal braccio ASCT (N = 268). L’induzione con R-CHOP (rituximab 375 mg/m2 il Giorno 0 o 1, ciclofosfamide 750 mg/m2 il Giorno 1, doxorubicina 50 mg/m2 il Giorno 1, vincristina 1,4 mg/m2 fino a un massimo di 2 mg il Giorno 1, e prednisone 100 mg i Giorni 1-5) alternato con R-DHAP (rituximab 375 mg/m2 il Giorno 0 o 1, desametasone 40 mg nei giorni 1-4, Ara-C 2x 2 g/m2 ogni 12 ore il Giorno 2, cisplatino 100 mg/m2 (in alternativa oxaliplatino 130 mg/m²) il Giorno 1, e G-CSF 5 µg/kg il Giorno 6) è stata la stessa in tutti e 3 i bracci di trattamento. La terapia di mantenimento con rituximab era consentita in tutti i gruppi di trattamento (59,7% nel braccio IMBRUVICA; 62,5% nel braccio ASCT) secondo le linee guida nazionali per il trattamento. L’età mediana era di 57 anni (intervallo: 27-65 anni), il 78% era di sesso maschile e il 99% caucasico. Il novantotto per cento dei pazienti presentava un ECOG performance status al basale pari a 0 o 1. Al basale, l’86% presentava malattia allo stadio IV di Ann Arbor e il 57%, 28% e 15% dei pazienti presentava rispettivamente un rischio basso, intermedio e alto secondo l’Indice prognostico internazionale dell’MCL(MCL International Prognostic Index, MIPI). Dei pazienti, l’11,6%

17 presentava istologia blastoide o pleomorfa. L’espressione di P53 è stata valutata nel 64,6% dei pazienti; l’espressione > 50% era presente nel 14,1% di questi pazienti. L’indice di proliferazione Ki67 è stato valutato nell’88,3% dei pazienti e il 32,9% di questi pazienti presentava un indice di proliferazione > 30%. La risposta tumorale è stata valutata in base ai criteri del Gruppo di lavoro internazionale (International Working Group, IWG) revisionato per il linfoma non Hodgkin (Non-Hodgkin’s Lymphoma, NHL) (2007). L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da fallimento (FFS), definita come il tempo dalla randomizzazione alla malattia stabile al termine della chemioimmunoterapia di induzione, alla progressione della malattia o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verificasse prima. Con un tempo mediano di follow-up in studio di 54,9 mesi, i risultati di efficacia per il TRIANGLE sono mostrati nella Tabella 4. Le curve di Kaplan-Meier per FFS e OS sono mostrate rispettivamente nelle Figure 1 e 2. Tabella 4: Risultati di efficacia in pazienti con MCL precedentemente non trattato (TRIANGLE) (popolazione FAS) Endpoint Braccio IMBRUVICA N = 268 Braccio ASCT N = 269 Sopravvivenza libera da fallimento± Numero di eventi (%) 61 (22,8%) 87 (32,3%) Malattia stabile al termine dell’induzione 1 (0,4%) 5 (1,9%) Progressione della malattia 49 (18,3%) 60 (22,3%) Eventi di decesso 11 (4,1%) 22 (8,2%) Mediana (IC al 95%), mesi NE (NE, NE) NE (NE, NE) IMBRUVICA rispetto ai bracci ASCT HR (IC al 98,33%) (Valore P)* 0,639 (0,428; 0,953) (0,0068) Sopravvivenza globale§ Numero di decessi (%) 33 (12,3%) 60 (22,3%) IMBRUVICA rispetto ai bracci ASCT HR (IC al 95%) (P-value)* 0,522 (0,341; 0,799) (0,0023) Tasso di risposta globale (%)§ (IC al 95%) 258 (96,3%) (93,3%; 98,2%) 248 (92,2%) (88,3%; 95,1%) Tasso di CR (%)§ (IC al 95%) 180 (67,2%) (61,2%; 72,8%) 174 (64,7%) (58,7%; 70,4%) FFS=sopravvivenza libera da fallimento; NE=non stimabile; HR=hazard ratio (basato sul modello di regressione di Cox non stratificato); RR=rischio relativo; IC=intervallo di confidenza; CR=risposta completa; FAS=set di analisi completa ± I risultati di FFS non sono controllati per l’errore di tipo 1, in quanto queste analisi sono derivate da analisi supplementari condotte per scopi di registrazione. * I p-value a due code provengono dal test dei ranghi logaritmici non stratificato; i p-value sono stati testati in base a p < 0,0167 § I risultati presentati sono derivati dall’analisi descrittiv

Figura 1. Curva di Kaplan-Meier della rete europea per l’MCL relativa alla sopravvivenza libera da fallimento nel TRIANGLE (popolazione FAS)* * I=IMBRUVICA; A=ASC

Figura 2. Curva di Kaplan-Meier dell’OS§ nel TRIANGLE (popolazione FAS)* * I=IMBRUVICA; A=ASCT § I risultati presentati sono derivati dall’analisi descrittiva Pazienti con MCL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia Monoterapia La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con MCL recidivato o refrattario sono state valutate in un singolo studio in aperto, multicentrico di fase 2 (PCYC-1104-CA), di 111 pazienti. L’età mediana era 68 anni (intervallo: 40-84 anni); 77% uomini e 92% caucasici. I pazienti con performance status ECOG di 3 o superiore sono stati esclusi dallo studio. Il tempo mediano dalla diagnosi era 42 mesi, e 3 era il numero mediano di trattamenti precedenti (intervallo: 1-5 trattamenti), che comprendevano: 35% chemioterapia ad alte dosi, 43% bortezomib, 24% lenalidomide, e 11% trapianto di cellule staminali autologo o allogenico. Al basale il 39% dei pazienti aveva malattia bulky (≥ 5 cm), il 49% un punteggio di alto rischio al Simplified MCL International Prognostic Index (MIPI), e il 72% malattia avanzata (coinvolgimento extranodale e/o midollare) allo screening. IMBRUVICA è stato somministrato alla dose di 560 mg una volta al giorno per via orale fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La risposta del tumore è stata valutata secondo i criteri revisionati dell’International Working Group (IWG) per il linfoma non Hodgkin (non Hodgkin’s lymphoma, NHL). L’endpoint primario in questo studio era il tasso di risposta globale (overall response rate, ORR) valutata dallo sperimentatore. Le risposte a IMBRUVICA sono riportate nella Tabella 5.

Tabella 5. ORR e DOR in pazienti con MCL recidivato o refrattario (Studio PCYC-1104-CA) Totale N = 111 ORR (%) 67,6 IC 95% (%) (58,0; 76,1) CR (%) 20,7 PR (%) 46,8 DOR mediana (CR+PR) (mesi) 17,5 (15,8; NR) Tempo mediano alla risposta iniziale, mesi (intervallo) 1,9 (1,4-13,7) Tempo mediano alla CR, mesi (intervallo) 5,5 (1,7-11,5) IC=intervallo di confidenza; CR=risposta completa; DOR=durata della risposta; ORR=tasso di risposta globale; PR=risposta parziale; NR=non raggiunta I dati di efficacia sono stati ulteriormente valutati da un Comitato di Revisione Indipendente (Independent Review Committee, IRC), dimostrando una ORR del 69%, con il 21% di CR e il 48% di PR. Il IRC ha stimato una DOR mediana di 19,6 mesi. La risposta globale a IMBRUVICA è stata indipendente dal precedente trattamento, compresi bortezomib e lenalidomide, o da fattori di rischi/prognostici sottostanti, malattia bulky, sesso ed età. La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA sono state dimostrate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto di fase 3 che includeva 280 pazienti con MCL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia (Studio MCL3001). I pazienti sono stati randomizzati 1:1 al fine di ricevere IMBRUVICA per via orale alla dose di 560 mg una volta al giorno per 21 giorni o temsirolimus per via endovenosa alla dose di 175 mg nei giorni 1, 8, 15 del primo ciclo di trattamento, seguito da una dose di 75 mg nei giorni 1, 8, 15 di ogni ciclo successivo di 21-giorni. Il trattamento in entrambi i bracci è proseguito fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità non accettabile. L’età mediana era di 68 anni (intervallo: 34; 88 anni), il 74% dei pazienti era di sesso maschile e l’87% era Caucasica. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 43 mesi e il numero mediano dei precedenti trattamenti era 2 (intervallo: da 1 a 9 trattamenti), che includeva il 51% con precedente chemioterapia ad alte dosi, il 18% con precedente trattamento con bortezomib, il 5% con precedente trattamento con lenalidomide e il 24% con precedente trapianto di cellule staminali. Al basale, il 53% dei pazienti aveva malattia bulky (≥ 5 cm), il 21% aveva un punteggio di alto rischio secondo MIPI semplificato, il 60% aveva malattia extranodale e il 54% allo screening presentava un’infiltrazione midollare. La sopravvivenza libera da progressione (Progression free survival, PFS) è stata valutata da un IRC in accordo ai criteri revisionati dell’International Working Group (IWG) per il linfoma non Hodgkin (NHL). I dati di efficacia dello studio MCL3001 sono mostrati in Tabella 6 e la curva di Kaplan-Meier per la PFS nella Figura 3. Tabella 6. Risultati di efficacia nei pazienti con MCL recidivato o refrattario (Studio MCL3001) Endpoint IMBRUVICA N = 139 Temsirolimus N = 141 PFSa PFS mediana (IC 95%), (mesi) 14,6 (10,4; NE) 6,2 (4,2; 7,9) HR = 0,43 [IC 95%: 0,32; 0,58] ORR (%) 71,9 40,4 p-value p < 0,0001 NE=non stimabile; HR=hazard ratio; IC=intervallo di confidenza; ORR=tasso di risposta globale; PFS=sopravvivenza libera da progressione a Valutato da IRC; Una limitata percentuale di pazienti trattati con ibrutinib ha avuto un peggioramento clinicamente significativo dei sintomi del linfoma rispetto a temsirolimus (27% versus 52%) e il tempo d

21 peggioramento dei sintomi si è verificato più lentamente con ibrutinib rispetto a temsirolimus (HR 0,27; p < 0,0001). Figura 3. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello Studio MCL3001 CLL Pazienti precedentemente non trattati per la CLL Monoterapia Uno studio di fase 3, randomizzato, multicentrico e in aperto (PCYC-1115-CA) di IMBRUVICA versus clorambucile è stato condotto nei pazienti naïve al trattamento per CLL con una età uguale o superiore ai 65 anni. Era richiesto che i pazienti tra i 65 e 70 anni di età avessero almeno una comorbidità che precludesse l’uso in prima linea della chemio-immunoterapia con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab. I pazienti (n = 269) sono stati randomizzati 1:1 per ricevere o IMBRUVICA 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o una tossicità non accettabile, o clorambucile alla dose iniziale di 0,5 mg/kg ai giorni 1 e 15 di ogni ciclo di 28-giorni fino ad un massimo di 12 cicli, con la possibilità di aumentare la dose intrapaziente fino a 0,8 mg/kg sulla base della tollerabilità. Dopo la conferma della progressione della malattia, i pazienti nel braccio clorambucile sono stati fatti passare ad ibrutinib. L’età mediana era di 73 anni (intervallo, 65-90 anni), il 63% erano maschi e il 91% Caucasici. Il novantuno per cento dei pazienti aveva al basale un ECOG performance status di 0 o 1 e il 9% aveva un ECOG performance status di 2. Lo studio ha arruolato 269 pazienti con CLL. Al basale, 45% era ad uno stadio clinico avanzato (stadio Rai III o IV), 35% dei pazienti aveva almeno un tumore ≥ 5 cm, 39% con anemia al basale, 23% con trombocitopenia al basale, 65% aveva β2 microglobulina elevata > 3 500 mcg/L, 47% aveva una CrCL < 60 mL/min, il 20% dei pazienti presentava delezione 11q, il 6% dei pazienti presentava delezione 17p/mutazione della proteina tumorale 53 (TP53) e il 44% dei pazienti non presentava mutazioni nella regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline (immunoglobulin heavy chain variable, IGHV).

La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) in accordo ai criteri dell’International Workshop sulla CLL (IWCLL) ha indicato una riduzione dell’84% statisticamente significativa del rischio di morte o progressione nel braccio IMBRUVICA. I risultati di efficacia dello Studio PCYC-1115-CA sono mostrati in Tabella 7 e le curve di Kaplan-Meier relative alla PFS e alla OS sono mostrate, rispettivamente, nelle Figure 4 e 5. C’è stato un miglioramento statisticamente significativo della conta piastrinica o dell’emoglobina nella popolazione ITT in favore di ibrutinib versus clorambucile. Nei pazienti con citopenie al basale, il miglioramento del quadro ematologico è stato: piastrine 77,1% versus 42,9%; emoglobina 84,3% versus 45,5% per ibrutinib e clorambucile, rispettivamente. Tabella 7. Risultati di efficacia dello studio PCYC-1115-CA Endpoint IMBRUVICA N = 136 Clorambucile N = 133 PFSa Numero di eventi (%) 15 (11,0) 64 (48,1) Mediana (IC 95%), mesi Non raggiunta 18,9 (14,1; 22,0) HR (IC 95%) 0,161 (0,091; 0,283) ORRa (CR +PR) 82,4% 35,3% P-value < 0,0001 OSb Numero di morti (%) 3 (2,2) 17 (12,8) HR (IC 95%) 0,163 (0,048; 0,558) IC=intervallo di confidenza; HR=hazard ratio; CR=risposta completa; ORR=tasso di risposta globale; OS=sopravvivenza globale; PFS=sopravvivenza libera da progressione; PR=risposta parziale a IRC valutata, follow-up mediano 18,4 mesi; b OS mediana non raggiunta per entrambi i bracci. p < 0,005 per l’OS Figura 4. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello Studio PCYC-1115-CA (Mesi) N a rischio Clorambucile Clorambucile:

Figura 5. Curva di Kaplan-Meier della OS (popolazione ITT) nello Studio PCYC-1115-CA L’effetto del trattamento con ibrutinib nello studio PCYC-1115-CA era uniforme tra i pazienti ad alto rischio con delezione 17p/mutazione di TP53, delezione 11q e/o IGHV non mutato. Analisi finale con un follow-up mediano > 9 anni (115 mesi) Al follow-up mediano di 115 mesi dello studio PCYC-1115-CA e relativo studio di estensione, è stata osservata una riduzione dell’85% nel rischio di morte o progressione in base alla valutazione dello sperimentatore per i pazienti nel braccio IMBRUVICA. La PFS mediana valutata dallo sperimentatore è stata di 107 mesi nel braccio IMBRUVICA e di 15 mesi nel braccio clorambucile; (HR = 0,155 [IC al 95% (0,110; 0,220)]). La curva di Kaplan-Meier aggiornata per la PFS è illustrata nella Figura 6. Un miglioramento nell’ORR è stato mantenuto nel braccio ibrutinib (91.2%) rispetto al braccio clorambucile (36.8%). Il tasso di risposta completa (CR e CRi) nel braccio IMBRUVICA è aumentato dall'11% al 36% tra l'analisi primaria e la chiusura dello studio. La stima Kaplan-Meier di riferimento per l’OS a 108 mesi era 68,0% nel braccio IMBRUVICA. (Mesi) N a rischio Clorambucile Clorambucile:

Figura 6. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1115-CA con follow-up di 115 mesi Terapia di associazione La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con CLL/SLL precedentemente non trattata sono state ulteriormente valutate in uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in aperto (PCYC1130-CA) su IMBRUVICA in associazione con obinutuzumab rispetto a clorambucile in associazione con obinutuzumab. Lo studio ha arruolato pazienti di età ≥ 65 anni o < 65 anni con comorbidità concomitanti, ridotta funzionalità renale valutata secondo valori di clearance della creatinina < 70 mL/min o presenza di delezione 17p/mutazione di TP53. I pazienti (n = 229) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere IMBRUVICA 420 mg una volta al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, oppure clorambucile a una dose di 0,5 mg/kg nei Giorni 1 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni per 6 cicli. In entrambi i bracci, i pazienti hanno ricevuto 1 000 mg di obinutuzumab nei Giorni 1, 8 e 15 del primo ciclo, seguiti da trattamento il primo giorno dei 5 cicli successivi (per un totale di 6 cicli, 28 giorni ciascuno). La prima dose di obinutuzumab è stata suddivisa tra il Giorno 1 (100 mg) e il Giorno 2 (900 mg). L’età mediana era 71 anni (intervallo: 40-87 anni), il 64% era di sesso maschile e il 96% era caucasico. Tutti i pazienti presentavano un ECOG performance status al basale pari a 0 (48%) o 1-2 (52%). Al basale, il 52% presentava uno stadio clinico avanzato (Stadio Rai III o IV), il 32% dei pazienti presentava malattia bulky (≥ 5 cm), il 44% presentava al basale anemia, il 22% trombocitopenia, il 28% presentava una CrCL < 60 mL/min e il punteggio mediano di valutazione cumulativa della malattia per pazienti geriatrici (CIRS-G) era pari a 4 (intervallo: 0-12). Al basale, il 65% dei pazienti presentava CLL/SLL con fattori ad alto rischio (delezione 17p/mutazione di TP43 [18%], delezione 11q [15%] o IGHV non mutato [54%]). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dall’IRC secondo i criteri IWCLL indicava una riduzione statisticamente significativa del 77% nel rischio di morte o progressione nel braccio con IMBRUVICA. Con una durata mediana del follow-up durante lo studio pari a 31 mesi, la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio IMBRUVICA + obinutuzumab ed era pari a 19 mesi ne

25 braccio clorambucile + obinutuzumab. I risultati di efficacia dello studio PCYC-1130-CA sono riportati nella Tabella 8 e la curva di Kaplan-Meier relativa alla PFS è illustrata nella Figura 7. Tabella 8. Risultati di efficacia nello studio PCYC-1130-CA Endpoint IMBRUVICA + Obinutuzumab N = 113 Clorambucile + Obinutuzumab N = 116 Sopravvivenza libera da progressionea Numero di eventi (%) 24 (21,2) 74 (63,8) Mediana (IC al 95%), mesi Non raggiunta 19,0 (15,1; 22,1) HR (IC al 95%) 0,23 (0,15; 0,37) Tasso di risposta globalea (%) 88.5 73.3 CRb 19,5 7,8 PRc 69,0 65,5 IC=intervallo di confidenza; HR=hazard ratio; CR=risposta completa; PR=risposta parziale. a Valutata dall’IRC. b Include 1 paziente nel braccio IMBRUVICA + obinutuzumab con una risposta completa caratterizzata da recupero incompleto del midollo osseo (CRi). c PR = PR + nPR. Figura 7. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1130-CA L’effetto del trattamento con ibrutinib era uniforme all’interno della popolazione con CLL/SLL ad alto rischio (delezione 17p/mutazione di TP53, delezione 11q o IGHV non mutato), con un’HR della PFS pari a 0,15 (IC al 95% [0,09; 0,27]), come mostrato nella Tabella 9. Le PFS stimate a 2 anni per la popolazione con CLL/SLL ad alto rischio erano 78,8% (IC al 95% [67,3; 86,7]) e 15,5% (IC al 95% [8,1; 25,2]) nel braccio IMBRUVICA + obinutuzumab e nel braccio clorambucile + obinutuzumab, rispettivamente. (Mese) N a rischi

Tabella 9. Analisi della PFS per sottogruppi (studio PCYC-1130-CA) N Hazard Ratio IC al 95% Tutti i soggetti 229 0,231 0,145; 0,367 Alto rischio (delezione 17p/TP53/delezione 11q/IGHVnon mutato) Sì 148 0,154 0,087; 0,270 No 81 0,521 0,221; 1,231 Delezione 17p/TP53 Sì 41 0,109 0,031; 0,380 No 188 0,275 0,166; 0,455 FISH Delezione 17p 32 0,141 0,039; 0,506 Delezione 11q 35 0,131 0,030; 0,573 Altre 162 0,302 0,176; 0,520 IGHV non mutato Sì 123 0,150 0,084; 0,269 No 91 0,300 0,120; 0,749 Età < 65 46 0,293 0,122; 0,705 ≥ 65 183 0,215 0,125; 0,372 Malattia bulky < 5 cm 154 0,289 0,161; 0,521 ≥ 5 cm 74 0,184 0,085; 0,398 Stadio Rai 0/I/II 110 0,221 0,115; 0,424 III/IV 119 0,246 0,127; 0,477 ECOG secondo la cartella clinica (CRF) 0 110 0,226 0,110; 0,464 1-2 119 0,239 0,130; 0,438 Hazard ratio basata sull’analisi non stratificata Reazioni correlate all’infusione di qualsiasi grado sono state osservate nel 25% dei pazienti trattati con IMBRUVICA + obinutuzumab e nel 58% dei pazienti trattati con clorambucile + obinutuzumab. Reazioni correlate all’infusione di grado ≥ 3 o gravi sono state osservate nel 3% dei pazienti trattati con IMBRUVICA + obinutuzumab e nel 9% dei pazienti trattati con clorambucile + obinutuzumab. La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con CLLo SLL precedentemente non trattata sono state ulteriormente valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase 3 (E1912) su IMBRUVICA in associazione con rituximab (IR) rispetto alla chemio-immunoterapia standard a base di fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR). Lo studio ha arruolato pazienti con CLLo SLL precedentemente non trattati, di età uguale o inferiore a 70 anni. I pazienti con del17p sono stati esclusi dallo studio. I pazienti (n = 529) sono stati randomizzati con rapporto 2:1 a ricevere IR o FCR. IMBRUVICA è stato somministrato a una dose di 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Fludarabina è stata somministrata a una dose di 25 mg/m2 e ciclofosfamide è stata somministrata a una dose di 250 mg/m2 , entrambi ai Giorni 1, 2 e 3 dei Cicli 16. Rituximab è stato iniziato al Ciclo 2 per il braccio IR e al Ciclo 1 per il braccio FCR, ed è stato somministrato a una dose di 50 mg/m2 al Giorno 1 del primo ciclo, 325 mg/m2 al Giorno 2 del primo ciclo e 500 mg/ m2 al Giorno 1 dei 5 cicli successivi, per un totale di 6 cicli. Ogni ciclo era di 28 giorni. L’età mediana era 58 anni (intervallo da 28 a 70), il 67% dei pazienti era di sesso maschile e il 90% di razza caucasica. Al basale, tutti i pazienti avevano un ECOG performance status di 0 o 1 (98%) o 2 (2%). Al basale il 43% dei pazienti presentava uno stadio Rai III o IV e il 59% dei pazienti presentava CLL/SLL con fattori di rischio elevato (mutazione TP53 [6%], del11q [22%] o IGHV non mutato [53%]).

Con un tempo mediano di follow-up in studio di 37 mesi, i risultati di efficacia per E1912 sono mostrati in Tabella 10. Le curve di Kaplan-Meier per la PFS, valutata secondo i criteri IWCLL, e la OS sono mostrate rispettivamente nelle Figure 8 e 9. Tabella 10. Risultati di efficacia nello Studio E1912 Endpoint Ibrutinib+rituximab (IR) N = 354 Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab (FCR) N = 175 Sopravvivenza libera da progressione Numero di eventi (%) 41 (12) 44 (25) Progressione della malattia 39 38 Eventi di decesso 2 6 Mediana (IC al 95%), mesi NE (49,4, NE) NE (47,1, NE) HR (IC al 95%) 0,34 (0,22; 0,52) P-valuea < 0,0001 Sopravvivenza globale Numero di decessi (%) 4 (1) 10 (6) HR (IC al 95%) 0,17 (0,05, 0,54) P-valuea 0,0007 Tasso di risposta globaleb (%) 96,9 85,7 a P-value da log-rank test non stratificato. b Valutato dallo sperimentatore. HR=hazard ratio; NE=non valutabile Figura 8. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio E1912 L’effetto del trattamento con ibrutinib era uniforme nella popolazione CLL/SLL ad alto rischio (mutazione TP53, del11q o IGHV non mutato), con un HR della PFS di 0,23 [IC al 95% (0,13, 0,40)], p < 0,0001, come mostrato nella Tabella 11. La PFS stimata a 3 anni per la popolazione CLL/SLL ad alto rischio nei bracci IR e FCR erano rispettivamente del 90,4% [IC al 95% (85,4, 93,7)] e del 60,3% [IC al 95% (46,2, 71,8)]. IMBRUVICA + rituximab fludarabina, ciclofosfamide + rituximab (Mese) PFS (%) N a rischio IMBRUVICA + rituximab fludarabina, ciclofosfamide + rituxima

Tabella 11. Analisi della PFS per sottogruppi (Studio E1912) N Hazard Ratio IC al 95% Tutti i soggetti 529 0,340 0,222, 0,522 Alto rischio (TP53/del11q/ IGHV non mutato) Sì 313 0,231 0,132, 0,404 No 216 0,568 0,292, 1,105 del11q Sì 117 0,199 0,088, 0,453 No 410 0,433 0,260, 0,722 IGHV non mutato Sì 281 0,233 0,129, 0,421 No 112 0,741 0,276, 1,993 Malattia bulky < 5 cm 316 0,393 0,217, 0,711 ≥ 5 cm 194 0,257 0,134, 0,494 Stadio Rai 0/I/II 301 0,398 0,224, 0,708 III/IV 228 0,281 0,148, 0,534 ECOG 0 335 0,242 0,138, 0,422 1-2 194 0,551 0,271, 1,118 Hazard ratio sulla base di analisi non stratificata Figura 9. Curva di Kaplan-Meier dell’OS (Popolazione ITT) nello studio E1912 Terapia di associazione di durata fissa La sicurezza e l’efficacia della terapia di durata fissa con IMBRUVICA in associazione con venetoclax rispetto a clorambucile in associazione con obinutuzumab in pazienti con CLL non trattata precedentemente sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, di fase 3 (CLL3011). Nello studio sono stati arruolati pazienti con CLL non trattata precedentemente di età pari o superiore a 65 anni e pazienti adulti di età < 65 anni con un punteggio CIRS > 6 o con CrCL compresa tra ≥ 30 e fludarabina, ciclofosfamide + rituximab (Mese) N a rischio IMBRUVICA + rituximab fludarabina, ciclofosfamide + rituxima

29 < 70 mL/min. I pazienti con delezione 17p o mutazioni note di TP53 sono stati esclusi. I pazienti (n = 211) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere IMBRUVICA in associazione con venetoclax o a clorambucile in associazione con obinutuzumab. I pazienti nel braccio IMBRUVICA più venetoclax hanno ricevuto IMBRUVICA in monoterapia per 3 cicli seguiti da IMBRUVICA in associazione con venetoclax per 12 cicli (compreso uno schema di titolazione della dose di 5 settimane). Ogni ciclo era di 28 giorni. IMBRUVICA è stato somministrato alla dose di 420 mg al giorno. Venetoclax è stato somministrato ogni giorno, partendo con una dose di 20 mg per 1 settimana, seguita da 1 settimana a ciascun livello di dose di 50 mg, 100 mg e 200 mg, passando poi alla dose giornaliera raccomandata di 400 mg. I pazienti randomizzati al braccio di trattamento con clorambucile più obinutuzumab hanno ricevuto il trattamento per 6 cicli. Obinutuzumab è stato somministrato a una dose di 1 000 mg nei Giorni 1, 8 e 15 nel Ciclo 1. Nei Cicli da 2 a 6, la dose di 1 000 mg di obinutuzumab è stata somministrata nel Giorno 1. Clorambucile è stato somministrato a una dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo nei Giorni 1 e 15 dei Cicli da 1 a 6. I pazienti con progressione confermata in base ai criteri IWCLL dopo il completamento dei regimi di durata fissa potevano essere trattati con IMBRUVICA in monoterapia. L’età mediana era di 71 anni (intervallo: 47-93 anni), il 58% dei pazienti era di sesso maschile e il 96% di razza caucasica. Tutti i pazienti avevano un performance status ECOG basale di 0 (35%), 1 (53%) o 2 (12%). Al basale il 18% dei pazienti presentava CLL con delezione 11q e il 52% IGHV non mutato. Nella valutazione al basale del rischio di sindrome da lisi tumorale, il 25% dei pazienti presentava un alto carico tumorale. Dopo 3 cicli di terapia di induzione (lead-in) con IMBRUVICA in monoterapia, il 2% dei pazienti presentava un alto carico tumorale. L’alto carico tumorale era definito come qualsiasi linfonodo ≥ 10 cm oppure qualsiasi linfonodo ≥ 5 cm e una conta assoluta dei linfociti ≥ 25×109 /L. Con un follow-up mediano durante lo studio di 28 mesi, i risultati di efficacia dello Studio CLL3011, valutati da un IRC secondo i criteri IWCLL, sono presentati in Tabella 12; la curva di Kaplan-Meier per la PFS è mostrata nella Figura 10 e i tassi di negatività per malattia minima residua (MRD) sono mostrati nella Tabella 13. Tabella 12. Risultati di efficacia nello Studio CLL3011 Endpointa IMBRUVICA + Venetoclax N = 106 Clorambucile + Obinutuzumab N = 105 Sopravvivenza libera da progressione Numero di eventi (%) 22 (20,8) 67 (63,8) Mediana (IC al 95%), mesi NE (31,2; NE) 21,0 (16,6; 24,7) HR (IC al 95%) 0,22 (0,13: 0,36) P-valueb < 0,0001 Tasso di risposta completa (%)c 38,7 11,4 IC al 95% (29,4; 48,0) (5,3; 17,5) P-valued < 0,0001 Tasso di risposta globale (%)e 86,8 84,8 IC al 95% (80,3; 93,2) (77,9; 91,6) a In base alla valutazione dell’IRC b P-value dal log-rank test stratificato c Include 3 pazienti nel braccio IMBRUVICA + venetoclax con una risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo (CRi) d P-value dal test chi quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel e Risposta globale = CR+CRi+nPR+PR CR=risposta completa; CRi=risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo; HR=hazard ratio; NE=non valutabile; nPR=risposta parziale nodale; PR=risposta parzial

Figura 10. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (popolazione ITT) in pazienti con CLL dello Studio CLL3011 L’effetto del trattamento di IMBRUVICA più venetoclax è risultato coerente nella popolazione con CLL ad alto rischio (mutazioni di TP53, delezione 11q o IGHV non mutato), con un HR per la PFS di 0,23 [IC al 95% (0,13; 0,41)]. I dati relativi alla sopravvivenza globale non erano maturi. Dopo un follow-up mediano di 28 mesi, non è stata osservata alcuna differenza tra bracci di trattamento, con un totale di 23 decessi: 11 (10,4%) nel braccio IMBRUVICA più venetoclax e 12 (11,4%) nel braccio clorambucile più obinutuzumab, con un HR per l’OS di 1,048 [IC al 95% (0,454; 2,419)]. Dopo altri 6 mesi di followup sono stati riportati rispettivamente 11 (10,4%) e 16 (15,2%) decessi nel braccio IMBRUVICA più venetoclax e clorambucile più obinutuzumab, con un HR per l’OS stimato di 0,760 [IC al 95% (0,352; 1,642]). Tabella 13. Tassi di negatività per malattia residua minima nello Studio CLL3011 Analisi NGSa Citometria a flussob IMBRUVICA + Venetoclax N = 106 Clorambucile + Obinutuzumab N = 105 IMBRUVICA + Venetoclax N = 106 Clorambucile + Obinutuzumab N = 105 Tasso di negatività per MRD Midollo osseo, n (%) 59 (55,7) 22 (21,0) 72 (67,9) 24 (22,9) IC al 95% (46,2; 65,1) (13,2; 28,7) (59,0; 76,8) (14,8; 30,9) P-value < 0,0001 Sangue periferico, n (%) 63 (59,4) 42 (40,0) 85 (80,2) 49 (46,7)

IC al 95% (50,1; 68,8) (30,6; 49,4) (72,6; 87,8) (37,1; 56,2) Tasso di negatività per MRD tre mesi dopo il completamento del trattamento Midollo osseo, n (%) 55 (51,9) 18 (17,1) 60 (56,6) 17 (16,2) IC al 95% (42,4; 61,4) (9,9; 24,4) (47,2; 66,0) (9,1; 23,2) Sangue periferico, n (%) 58 (54,7) 41 (39,0) 65 (61,3) 43 (41,0) IC al 95% (45,2; 64,2) (29,7; 48,4) (52,0; 70,6) (31,5; 50,4) P-value dal test chi quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel. Il P-value del tasso di negatività per MRD nel midollo osseo mediante analisiNGS era l’analisi primaria della MRD. a Basato sulla soglia di 10-4 usando un dosaggio con sequenziamento di nuova generazione (clonoSEQ) b La MRD è stata valutata mediante citometria a flusso del sangue periferico oppure del midollo osseo dal laboratorio centrale. La definizione di stato negativo era < 1 cellula di CLL su 10.000 leucociti (< 1×104 ). IC=intervallo di confidenza; NGS=sequenziamento di nuova generazione Dodici mesi dopo il completamento del trattamento i tassi di negatività per MRD nel sangue periferico sono risultati del 49,1% (52/106) mediante analisi NGS e del 54,7% (58/106) mediante citometria a flusso nei pazienti trattati con IMBRUVICA più venetoclax e, nello stesso momento temporale, del 12,4% (13/105) mediante analisi NGS e del 16,2% (17/105) mediante citometria a flusso nei pazienti trattati con clorambucile più obinutuzumab. È stata riportata TLS in 6 pazienti trattati con clorambucile più obinutuzumab e nessuna TLS nel gruppo trattato con IMBRUVICA in associazione con venetoclax. Follow-up mediano di 64 mesi Con un tempo mediano di follow-up di 64 mesi nello studio CLL3011, è stata osservata una riduzione del 73% nel rischio di morte o progressione in base alla valutazione dello sperimentatore per i pazienti nel braccio IMBRUVICA. L’hazard ratio della PFS è stato di 0,267 [IC 95% (0,182;0,393), p nominale <0 ,0001, non controllato per l'errore di tipo 1]. Si sono verificati 20 (18,9%) decessi nel braccio IMBRUVICA più venetoclax e 40 (38,1%) nel braccio clorambucile più obinutuzumab corrispondenti a un HR di 0,462 (IC 95%: 0,269; 0,791, p nominale = 0,0039 non controllato per l'errore di tipo 1). Il tempo mediano al trattamento successivo non è stato raggiunto nel braccio IMBRUVICA più venetoclax ed è stato di 65 mesi nel braccio clorambucile più obinutuzumab (HR=0,233; IC 95%: 0,130; 0,416) con il 15,1% dei soggetti nel braccio IMBRUVICA più venetoclax e il 43,8% dei soggetti nel braccio clorambucile più obinutuzumab che hanno iniziato la terapia antitumorale successiva. La curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale è mostrata nella figura 11. Figura 11. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (popolazione ITT) in pazienti con CLL/SLL nello Studio CLL3011 con un follow-up di 64 mes

La sicurezza e l’efficacia della terapia di durata fissa con IMBRUVICA in associazione con venetoclax in pazienti con CLL non trattata precedentemente sono state ulteriormente esaminate in una coorte di uno studio di fase 2, multicentrico, a 2 coorti (PCYC-1142-CA). Nello studio sono stati arruolati pazienti con CLL non trattati precedentemente di età fino a 70 anni. Nello studio sono stati arruolati 323 pazienti, 159 dei quali sono stati assegnati alla terapia di durata fissa che prevedeva 3 cicli di IMBRUVICA in monoterapia seguiti da IMBRUVICA in associazione con venetoclax per 12 cicli (compreso uno schema di titolazione di 5 settimane). Ogni ciclo era di 28 giorni. IMBRUVICA è stato somministrato a una dose di 420 mg al giorno. Venetoclax è stato somministrato ogni giorno, partendo con 20 mg per 1 settimana, seguita da 1 settimana a ciascun livello di dose di 50 mg, 100 mg e 200 mg, quindi la dose giornaliera raccomandata di 400 mg. I pazienti con progressione confermata in base ai criteri IWCLL dopo il completamento del regime di durata fissa potevano essere trattati nuovamente con IMBRUVICA in monoterapia. L’età mediana era di 60 anni (intervallo: 33-71 anni), il 67% dei pazienti era di sesso maschile e il 92% caucasico. Tutti i pazienti avevano un performance status ECOG basale di 0 (69%) o 1 (31%). Al basale il 13% dei pazienti presentava delezione 17p, il 18% delezione 11q, il 17% delezione 17p/mutazione di TP53, il 56% IGHV non mutato e il 19% un cariotipo complesso. Alla valutazione al basale del rischio di sindrome da lisi tumorale, il 21% dei pazienti presentava un alto carico tumorale. Dopo 3 cicli di terapia di induzione (lead-in) con IMBRUVICA in monoterapia, l’1% dei pazienti presentava un alto carico tumorale. L’alto carico tumorale era definito come qualsiasi linfonodo ≥ 10 cm oppure qualsiasi linfonodo ≥ 5 cm e una conta assoluta dei linfociti ≥ 25×109 /L.

Con un follow-up mediano durante lo studio di 28 mesi, i risultati di efficacia per lo studio PCYC1142-CA valutati da un IRC secondo i criteri IWCLL sono mostrati nella Tabella 14; i tassi di negatività per malattia residua minima (MRD) sono mostrati nella Tabella 15. Tabella 14. Risultati di efficacia nello Studio PCYC 1142-CA (Coorte di durata fissa) Endpointa IMBRUVICA + Venetoclax Senza Del 17p (N = 136) Tutti (N = 159) Tasso di risposta globale, n (%)b 130 (95,6) 153 (96,2) IC al 95% (%) (92,1; 99,0) (93,3; 99,2) Tasso di risposta completa, n (%)c 83 (61,0) 95 (59,7) IC al 95% (%) (52,8; 69,2) (52,1; 67,4) Durata mediana della CR, mesi (intervallo)d NE (0,03+, 24,9+) NE (0,03+, 24,9+) a In base alla valutazione dell’IRC b Risposta globale = CR + CRi + nPR + PR c Include 3 pazienti con una risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo (CRi) d Un segno ‘+’ indica un’osservazione censurata CR=risposta completa; CRi=risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo; nPR=risposta parziale nodale; PR=risposta parziale; NE=non valutabile Tabella 15. Tassi di negatività per malattia residua minima nello Studio PCYC 1142-CA (Coorte di durata fissa) Endpoint IMBRUVICA + Venetoclax Senza Del 17p (N = 136) Tutti (N = 159) Tasso di negatività per MRD Midollo osseo, n (%) 84 (61,8) 95 (59,7) IC al 95% (53,6; 69,9) (52,1; 67,4) Sangue periferico, n (%) 104 (76,5) 122 (76,7) IC al 95% (69,3; 83,6) (70,2; 83,3) Tasso di negatività per MRD tre mesi dopo il completamento del trattamento Midollo osseo, n (%) 74 (54,4) 83 (52,2) IC al 95% (46,0; 62,8) (44,4; 60,0) Sangue periferico, n (%) 78 (57,4) 90 (56,6) IC al 95% (49,0; 65,7) (48,9; 64,3) La MRD è stata valutata mediante citometria a flusso del sangue periferico o del midollo osseo dal laboratorio centrale. La definizione di stato negativo era < 1 cellula di CLL su 10 000 leucociti (< 1×104 ). IC=intervallo di confidenza Nei pazienti con delezione 17p/mutazione di TP53 (n = 27) nello studio PCYC-1142-CA, il tasso di risposta globale in base alla valutazione dell’IRC è risultato del 96,3%; il tasso di risposta completa è stato del 55,6% e la durata mediana della risposta completa non è stata raggiunta (intervallo da 4,3 a 22,6 mesi). Il tasso di negatività per MRD nei pazienti con delezione 17p/mutazione di TP53 3 mesi dopo il completamento del trattamento nel midollo osseo e nel sangue periferico è risultato rispettivamente del 40,7% e del 59,3%. Non è stato riportato alcun caso di TLS nei pazienti trattati con IMBRUVICA in associazione con venetoclax. Pazienti con CLL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia Monoterapia La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con CLL sono state dimostrate in uno studio non controllato e in uno studio randomizzato e controllato. Lo studio in aperto, multicentrico (PCYC-1102-CA) ha incluso 51 pazienti con CLL recidivato o refrattario, che hanno ricevuto 420 mg una volta al giorno. IMBRUVICA è stato somministrato fino a progressione della malattia o tossicit

34 inaccettabile. L’età mediana era di 68 anni (intervallo: 37-82), il tempo mediano dalla diagnosi di 80 mesi, e il numero mediano di trattamenti precedenti era 4 (intervallo: 1-12 trattamenti), di cui il 92,2% con un analogo nucleosidico, il 98,0% con rituximab, l’86,3% con un alchilante, il 39,2% con bendamustina e il 19,6% con ofatumumab. Al basale il 39,2% dei pazienti aveva malattia in Stadio Rai IV, il 45,1% aveva malattia bulky (≥ 5 cm), il 35,3% era positivo per la del17p e il 31,4% per la del11q. L’ORR è stato valutato dagli sperimentatori e da un comitato di revisione indipendente in accordo ai criteri del 2008 dell’IWCLL. Ad un follow-up della durata mediana di 16,4 mesi, la ORR secondo l’IRC a IMBRUVICA per i 51 pazienti recidivati o refrattari erano 64,7% (95% IC: 50,1%, 77,6%) di cui tutte PR. L’ORR comprendente PR con linfocitosi era del 70,6%. Il tempo mediano alla risposta era di 1,9 mesi. La DOR andava da 3,9 a più di 24,2 mesi. La DOR mediana non è stata raggiunta. Uno studio di fase 3, in aperto, randomizzato, multicentrico di IMBRUVICA versus ofatumumab (PCYC-1112-CA) è stato condotto in pazienti con CLL recidivato o refrattario. I pazienti (n = 391) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere IMBRUVICA 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, oppure ofatumumab fino a un massimo di 12 dosi (300/2000 mg). In seguito a progressione 57 pazienti randomizzati a ofatumumab sono passati a ricevere IMBRUVICA. L’età mediana era 67 anni (intervallo: 30-88), 68% maschi, 90% caucasici. Al basale tutti i pazienti avevano un punteggio del performance status ECOG di 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era 91 mesi, e il numero mediano di trattamenti precedenti era 2 (intervallo: 1-13). Al basale il 58% di pazienti aveva almeno un tumore ≥ 5 cm. Il 32% dei pazienti aveva delezione 17p (con il 50% dei pazienti che presentava delezione 17p/mutazione di TP53), il 24% presentava delezione 11q e il 47% dei pazienti presentava IGHV non mutato. La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) in accordo ai criteri IWCLL, ha indicato una riduzione statisticamente significativa del 78% del rischio di morte o progressione per i pazienti nel braccio IMBRUVICA. L’analisi dell’OS ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del 57% del rischio di morte per i pazienti nel braccio IMBRUVICA. I risultati di efficacia dello Studio PCYC-1112-CA sono mostrati nella Tabella 16. Tabella 16. Risultati di efficacia nei pazienti con CLL (Studio PCYC-1112-CA) Endpoint IMBRUVICA N = 195 Ofatumumab N = 196 Mediana di PFS Non raggiunta 8,1 mesi HR = 0,215 [IC 95%: 0,146; 0,317] OSa HR = 0,434 [IC 95%: 0,238; 0,789]b HR = 0,387 [IC 95%: 0,216; 0,695]c ORRd, e (%) 42,6 4,1 ORR inclusa PR con linfocitosid (%) 62,6 4,1 HR=hazard ratio; IC=intervallo di confidenza; ORR=tasso di risposta globale; OS=sopravvivenza globale; PFS=sopravvivenza libera da progressione; PR=risposta parziale a Mediana di OS non raggiunta in entrambi i bracci p < 0,005 per OS b I pazienti randomizzati a ofatumumab in progressione sono stati esclusi dall’analisi nel caso avessero iniziato IMBRUVICA. c Analisi di sensibilità in cui i pazienti passati dal braccio ofatumumab sono stati esclusi dall’analisi alla data della prima dose di IMBRUVICA. d Per l’IRC. Ripetizione della TAC necessaria per confermare la risposta. e Tutte PR; p < 0,0001 per la ORR. Durata mediana del follow-up durante lo studio = 9 mesi L’efficacia è stata simile in tutti i sottogruppi esaminati, compresi i pazienti con e senza delezione 17p, uno dei fattori di stratificazione previsti (Tabella 17).

Tabella 17. Analisi dei sottogruppi della PFS (Studio PCYC-1112-CA) N Hazard Ratio IC 95% Tutti i soggetti 391 0,210 (0,143; 0,308) Del17P Si 127 0,247 (0,136; 0,450) No 264 0,194 (0,117; 0,323) Malattia refrattaria agli analoghi delle purine Si 175 0,178 (0,100; 0,320) No 216 0,242 (0,145; 0,404) Età < 65 152 0,166 (0,088; 0,315) ≥ 65 239 0,243 (0,149; 0,395) Numero di linee precedenti < 3 198 0,189 (0,100; 0,358) ≥ 3 193 0,212 (0,130; 0,344) Massa tumorale < 5 cm 163 0,237 (0,127; 0,442) ≥ 5 cm 225 0,191 (0,117; 0,311) Hazard ratio basata sull’analisi non stratificata La curva di Kaplan-Meier per PFS è mostrata nella Figura 12. Figura 12. Curva di Kaplan-Meier per PFS (popolazione ITT) nello Studio PCYC-1112CA Analisi finale al follow-up di 65 mesi Con una durata mediana del follow-up di 65 mesi durante lo studio PCYC-1112-CA, per i pazienti nel braccio IMBRUVICA è stata osservata una riduzione dell’85% nel rischio di morte o progressione in base alla valutazione dello sperimentatore. La PFS mediana valutata dallo sperimentatore secondo i criteri IWCLL era di 44,1 mesi (IC al 95% [38,47; 56,18]) nel braccio IMBRUVICA e 8,1 mesi (IC al 95% [7,79; 8,25]) nel braccio ofatumumab, rispettivamente; HR = 0,15 (IC al 95% [0,11; 0,20]). La curva di Kaplan-Meier aggiornata per la PFS è illustrata nella Figura 13. L’ORR valutato dallo sperimentatore era 87,7% nel braccio IMBRUVICA rispetto al 22,4% nel braccio ofatumumab. Al momento dell’analisi finale, 133 (67,9%) dei 196 soggetti inizialmente randomizzati al braccio di trattamento ofatumumab erano passati al trattamento ibrutinib. N. a rischio (Mese)

La PFS2 mediana valutata dallo sperimentatore (tempo dalla randomizzazione fino all’evento di progressione o morte dopo la prima terapia antineoplastica assunta successivamente) secondo i criteri IWCLL è stata di 65,4 mesi [IC 95% (51,61; non stimabile)] nel braccio IMBRUVICA e 38,5 mesi [IC 95% (19,98; 47,24)] nel braccio ofatumumab, rispettivamente; HR = 0,54 [IC al 95% (0,41; 0,71)]. L'OS mediana è stata di 67,7 mesi [IC 95% (61,0; non stimabile)] nel braccio IMBRUVICA. L’effetto del trattamento con ibrutinib nello studio PCYC-1112-CA era uniforme tra i pazienti ad alto rischio con delezione 17p/mutazione di TP53, delezione 11q e/o IGHV non mutato. Figura 13. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1112-CA all’Analisi Finale al follow-up di 65 mesi Terapia di associazione La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nei pazienti precedentemente trattati per la CLL sono state ulteriormente valutate in uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in doppio-cieco di IMBRUVICA in associazione a BR versus placebo + BR (Studio CLL3001). I pazienti (n = 578) sono stati randomizzati 1:1 per ricevere IMBRUVICA 420 mg al giorno o placebo in associazione a BR fino a progressione della malattia o tossicità non accettabile. Tutti i pazienti hanno ricevuto BR per un massimo di sei cicli di 28-giorni. Bendamustina è stata dosata a 70 mg/m2 e somministrata i in endovena per 30 minuti nel ciclo 1 - giorni 2 e 3, e nei cicli 2-6 nei giorni 1 e 2 fino a 6 cicli. Rituximab è stato somministrato alla dose di 375 mg/m2 al primo ciclo nel Giorno 1 e alla dose di 500 mg/m2 nei cicli 2 fino al 6, nel giorno 1. Novanta pazienti randomizzati a placebo + BR sono passati ad IMBRUVICA dopo che IRC ha confermato la progressione. L’età mediana era di 64 anni (intervallo da 31 a 86 anni), il 66% era di sesso maschile e il 91% Caucasico. Tutti i pazienti avevano al basale un ECOG performance status di 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 6 anni e il numero mediano di trattamenti precedenti era di 2 (intervallo da 1 a 11 trattamenti). Al basale, il 56% dei pazienti aveva almeno un tumore ≥ 5 cm, il 26% aveva del11q. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata valutata dall’IRC in accordo ai criteri IWCLL. I risultati di efficacia dello Studio CLL3001 sono mostrati nella Tabella 18.

Tabella 18. Risultati di efficacia nei pazienti con CLL (Studio CLL3001) Endpoint IMBRUVICA + BR N = 289 Placebo + BR N = 289 PFSa Mediana (IC 95%), mesi Non raggiunta 13,3 (11,3; 13,9) HR = 0,203 [IC 95%: 0,150; 0,276] ORRb % 82,7 67,8 OSc HR = 0,628 [IC 95%: 0,385; 1,024] IC=intervallo di confidenza; HR=hazard ratio; ORR=tasso di risposta globale; OS=sopravvivenza globale; PFS=sopravvivenza libera da malattia a Valutato da IRC b Valutato da IRC, ORR (risposta completa, risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo, risposta parziale nodale, risposta parziale) c OS mediana non raggiunta in entrambi i bracci. WM Monoterapia La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nella WM (linfoma linfoplasmacitico secernente IgM) sono state valutate in uno studio clinico in aperto, multicentrico a singolo braccio di 63 pazienti precedentemente trattati. L’età mediana era di 63 anni (intervallo: 44 - 86 anni), 76% erano maschi e il 95% caucasici. Al basale tutti i pazienti avevano un punteggio del performance status ECOG 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era 74 mesi e il numero mediano di trattamenti precedenti era di 2 (intervallo: 1 a 11 trattamenti). Al basale, i valori mediani di IgM sierica erano 3,5 g/dL e il 60% dei pazienti era anemico (emoglobina ≤ 11 g/dL o 6,8 mmol/L). IMBRUVICA è stato somministrato una volta al giorno per via orale alla dose di 420 mg fino alla progressione della malattia o tossicità non accettabile. L’endpoint primario di questo studio era l’ORR per valutazione dello sperimentatore. L’ORR e DOR sono state valutate usando i criteri adottati dal Third International Workshop of WM. Le risposte ad IMBRUVICA sono mostrate nella Tabella 19. Tabella 19. ORR e DOR nei pazienti con WM Totale (N = 63) ORR (%) 87,3 IC 95% (%) (76,5; 94,4) VGPR (%) 14,3 PR (%) 55,6 MR (%) 17,5 DOR mediana in mesi (intervallo) NR (0,03+; 18,8+) IC=intervallo di confidenza; DOR: durata della risposta NR=non raggiunta; MR=minor risposta; PR=risposta parziale; VGPR=risposta parziale molto buona; ORR = MR+PR+VGPR Durata mediana del follow-up durante lo studio = 14,8 mesi Il tempo mediano alla risposta era di 1,0 mese (intervallo: 0,7-13,4 mesi). I risultati di efficacia sono stati valutati anche da un IRC e l’ORR è stata dell’83%, con un 11% di tasso VGPR e un 51% di tasso PR. Terapia di associazione La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nella WM sono state ulteriormente valutate in pazienti con WM naïve al trattamento o precedentemente trattati in uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, su IMBRUVICA in associazione con rituximab rispetto a placebo in associazione con rituximab (PCYC – 1127 - CA). I pazienti (n = 150) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere IMBRUVICA 420 mg una volta al giorno o placebo in associazione con rituximab fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Rituximab è stato somministrato una volta a settimana a una dose di 375 mg/m2 per 4 settimane consecutive (settimane 1-4), seguite da un secondo ciclo di rituximab somministrato una volta a settimana per 4 settimane consecutive (settimane 17-20). L’età mediana era 69 anni (intervallo: 36-89 anni), il 66% era di sesso maschile e il 79% era caucasico. Il 93% dei pazienti presentava un ECOG performance status al basale pari a 0 o 1 e il 7%

38 dei pazienti presentava un ECOG performance status al basale pari a 2. Il 45% dei pazienti era naïve al trattamento, e il 55% dei pazienti era stato precedentemente trattato. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 52,6 mesi (pazienti naïve al trattamento = 6,5 mesi e pazienti precedentemente trattati = 94,3 mesi). Tra i pazienti precedentemente trattati, il numero mediano di trattamenti pregressi era 2 (intervallo: 1-6 trattamenti). Al basale, il valore mediano di IgM nel siero era 3,2 g/dL (intervallo: 0,68,3 g/dL), il 63% dei pazienti era anemico (emoglobina ≤ 11 g/Dl o 6,8 mmol/L) e le mutazioni MYD88 L265P erano presenti nel 77% dei pazienti, assenti nel 13% dei pazienti, e il 9% dei pazienti non era risultato valutabile per lo stato mutazionale. All’analisi primaria, con un follow-up mediano di 26,5 mesi, l’hazard ratio della sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dall’IRC era 0,20 [IC del 95% (0,110,38)]. Le hazard ratio della PFS per i pazienti naïve al trattamento, i pazienti precedentemente trattati e i pazienti con o senza mutazioni MYD88 L265P erano coerenti con l’hazard ratio della PFS per la popolazione ITT. Reazioni correlate all’infusione di grado 3 o 4 sono state osservate nell’1% dei pazienti trattati con IMBRUVICA + rituximab e nel 16% dei pazienti trattati con placebo + rituximab. La riacutizzazione del tumore sotto forma di aumento delle IgM si è verificata nell’8,0% dei soggetti nel braccio con IMBRUVICA + rituximab e nel 46,7% dei soggetti nel braccio con placebo + rituximab. Analisi finale al follow-up a 63 mesi Con un follow-up complessivo di 63 mesi, i risultati di efficacia valutati da un IRC al momento dell’analisi finale per PCYC-1127-CA sono mostrati nella Tabella 20 e la curva di Kaplan-Meier per la PFS è mostrata nella Figura 14. Le hazard ratio della PFS per i pazienti naïve al trattamento (0,31 [IC al 95% (0,140,69)]) e i pazienti precedentemente trattati (0,22 [IC al 95% (0,110,43)]) erano coerenti con la hazard ratio della PFS per la popolazione ITT. Tabella 20. Risultati di efficacia nello studio PCYC-1127-CA (analisi finale* ) Endpoint IMBRUVICA + R N = 75 Placebo + R N = 75 Sopravvivenza libera da progressionea, b Numero di eventi (%) 22 (29) 50 (67) Mediana (IC al 95%), mesi Non raggiunta 20,3 (13,027,6) HR (IC al 95%) 0,25 (0,150,42) P-value < 0,0001 Tempo al trattamento successivo Mediana (IC al 95%), mesi Non raggiunta 18,1 (11,1-33,1) HR (IC al 95%) 0,1 (0,050,21) Migliore risposta complessiva (%) CR 1,3 1,3 VGPR 29,3 4,0 PR 45,3 25,3 MR 16,0 13,3 Tasso di risposta complessivac (CR, VGPR, PR, MR) (%) 69 (92,0) 33 (44,0) Durata mediana della risposta complessiva, mesi (intervallo) Non raggiunta (2,7; 58,9+) 27,6 (1,9; 55,9+) Tasso di risposta (CR, VGPR, PR)c, d (%) 57 (76,0) 23 (30,7) Durata mediana della risposta, mesi (intervallo) Non raggiunta (1,9+; 58,9+) Non raggiunta (4,6; 49,7+) Tasso di miglioramento sostenuto dell’emoglobinac, e (%) 77,3 42,7

IC=intervallo di confidenza; CR=risposta completa; HR=hazard ratio; MR=risposta minore; PR=risposta parziale; R=Rituximab; VGPR=risposta parziale molto buona * Tempo mediano di follow-up durante lo studio = 49,7 mesi. a Valutata dall’IRC. b Le stime della PFS a 4 anni erano 70,6% [IC 95% (58,180,0)] nel braccio con IMBRUVICA + R rispetto a 25,3% [IC al 95% (15,336,6)] nel braccio con placebo + R. c Il p-value associato al tasso di risposta era < 0,0001. d Il tasso di risposta era 76% vs. 41% nei pazienti naïve al trattamento e 76% vs. 22% nei pazienti precedentemente trattati per, rispettivamente, il braccio con IMBRUVICA + R vs. il braccio con placebo + R. e Definito come aumento ≥ 2 g/dl dal basale indipendentemente dal valore al basale, o un aumento > 11 g/dl con un miglioramento ≥ 0,5 g/dl se il basale era ≤ 11 g/dl. Figura 14. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1127-CA (analisi finale) Lo studio PCYC-1127-CA prevedeva un braccio di monoterapia separato costituito da 31 pazienti con WM precedentemente trattata che non avevano risposto a una precedente terapia contenente rituximab e che hanno ricevuto IMBRUVICA in monoterapia. L’età mediana era di 67 anni (intervallo: 47-90 anni). L’81% dei pazienti presentava un ECOG performance status al basale pari a 0 o 1, mentre il 19% presentava un ECOG performance status al basale pari a 2. Il numero mediano di precedenti trattamenti era 4 (intervallo: 1-7 trattamenti). Con un follow-up complessivo di 61 mesi, il tasso di risposta osservato nel braccio di monoterapia dello studio PCYC-1127-CA secondo la valutazione dell’IRC era del 77% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR). La durata mediana della risposta è stata di 33 mesi (intervallo da 2,4 a 60,2+ mesi). Secondo l’IRC, il tasso di risposta complessivo osservato nel braccio di monoterapia è stato dell’87% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR, 10% MR). La durata mediana della risposta complessiva è stata di 39 mesi (intervallo da 2,07 a 60,2+ mesi). Popolazione pediatrica La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di IMBRUVICA in pazienti pediatrici e in giovani adulti con linfoma non Hodgkin a cellule B mature recidivato o refrattario sono state valutate in uno studio multicentrico di fase 3 in aperto suddiviso in due parti (LYM3003) di IMBRUVICA in associazione con una terapia standard costituita da un regime a base di rituximab, ifosfamide, carboplatino, (Mese) N a rischi

40 etoposide e desametasone (RICE) o da un regime a base di rituximab, vincristina, ifosfamide, carboplatino, idarubicina e desametasone (RVICI). Nella parte 1 dello studio (21 pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni) è stata valutata la dose da utilizzare nella parte 2 (51 pazienti di età compresa tra 3 e 19 anni) (vedere paragrafo 5.2). Nella parte 2 i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere una dose giornaliera di IMBRUVICA di 440 mg/m2 (se di età inferiore a 12 anni) o di 329 mg/m2 (se di età pari o superiore a 12 anni) insieme alla terapia standard oppure la sola terapia standard fino a completamento di 3 cicli di trattamento, trapianto, progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L’endpoint primario di superiorità per sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) non è stato raggiunto, suggerendo che l’aggiunta di ibrutinib al regime RICE o RVICI non comporti alcun beneficio aggiuntivo (vedere paragrafo 4.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Ibrutinib è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale, con un Tmax mediano di 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta in condizioni di digiuno (n = 8) era 2,9% (90% IC = 2,1-3,9) e raddoppiava quando era associata ad un pasto. La farmacocinetica di ibrutinib non differisce in modo significativo in pazienti con differenti neoplasie delle cellule B. L’esposizione di ibrutinib aumenta con dosi fino a 840 mg. La AUC allo stato stazionario osservata nei pazienti con la dose di 560 mg è (media ± deviazione standard) 953 ± 705 ng∙h/mL. La somministrazione di ibrutinib in condizioni di digiuno risulta in circa il 60% dell’esposizione (AUClast) rispetto alla somministrazione 30 minuti prima o 30 minuti dopo (cioè con un pasto) o 2 ore dopo una colazione ad alto contenuto di grassi. La solubilità di ibrutinib è dipendente dal pH, con minore solubilità al pH più elevato. In soggetti sani a digiuno ai quali era stata somministrata una dose singola di 560 mg di ibrutinib dopo aver somministrato 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per 5 giorni, rispetto al solo ibrutinib, i rapporti medi geometrici (90% CI) sono stati 83% (68-102%), 92% (78-110%) e 38% (26-53%) per AUC0-24, AUClast, and Cmax, rispettivamente. Distribuzione Il legame reversibile di ibrutinib alle proteine plasmatiche umane in vitro è del 97,3% e non dipende dalla concentrazione nel intervallo tra 50 e 1.000 ng/mL. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario (Vd,ss/F) è circa 10.000 L. Metabolismo Ibrutinib è metabolizzato principalmente da CYP3A4 a produrre un metabolita diidrodiolico che possiede un’attività inibitoria nei confronti di BTK circa 15 volte minore di quella di ibrutinib. Il coinvolgimento di CYP2D6 nel metabolismo di ibrutinib sembra essere minimo. Pertanto non sono necessarie precauzioni nei pazienti con differenti genotipi di CYP2D6. Eliminazione L’eliminazione apparente (CL/F) è circa 1 000 L/h. L’emivita di ibrutinib è di 4-13 ore. Dopo una singola somministrazione orale di [14 C]-ibrutinib radiomarcato in soggetti sani, il 90% circa della radioattività è stato escreto entro 168 ore, per la maggior parte (80%) nelle feci e < 10% nelle urine. Ibrutinib immodificato costituiva circa l’1% del prodotto radiomarcato escreto nelle feci ed era assente nelle urine. Popolazioni speciali Anziani La farmacocinetica di popolazione ha indicato che l’età non influenza significativamente l’eliminazione di ibrutinib dalla circolazione sanguigna.

Popolazione pediatrica I dati farmacocinetici mostrano che le esposizioni a ibrutinib nei bambini con linfoma non Hodgkin a cellule B mature recidivato o refrattario di età pari o superiore a 12 anni in terapia con una dose giornaliera di 329 mg/m2 e nei bambini di età compresa tra 3 anni e meno di 12 anni in terapia con una dose giornaliera di 440 mg/m2 sono rientrate generalmente nell’intervallo delle esposizioni osservate tra i pazienti adulti in terapia con una dose giornaliera di 560 mg. Sesso La farmacocinetica di popolazione ha indicato che il sesso non influenza significativamente l’eliminazione di ibrutinib dalla circolazione sanguigna. Etnia Non ci sono dati sufficienti a valutare il potenziale effetto dell’etnia sulla farmacocinetica di ibrutinib. Peso corporeo La farmacocinetica di popolazione ha indicato che il peso corporeo (intervallo: 41-146 kg; media (DS): 83 [19 kg]) ha avuto effetto trascurabile sull’eliminazione di ibrutinib. Compromissione renale Ibrutinib ha un’eliminazione renale minima; l’escrezione urinaria di metaboliti è < 10% della dose. Finora non sono stati condotti studi specifici in soggetti con funzione renale compromessa. Non ci sono dati in pazienti con compromissione renale severa o in pazienti in dialisi (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Ibrutinib è metabolizzato nel fegato. È stato eseguito uno studio sulla compromissione epatica in pazienti non oncologici somministrando una singola dose di 140 mg di medicinale a digiuno. L’effetto della compromissione epatica variava sostanzialmente tra gli individui, ma in media è stato osservato un aumento di 2,7, 8,2 e 9,8 volte dell’esposizione a ibrutinib (AUClast) in soggetti rispettivamente con compromissione epatica lieve (n = 6; Child-Pugh classe A), moderata (n = 10; Child-Pugh classe B) e severa (n = 8, Child-Pugh classe C). Anche la frazione libera di ibrutinib è aumentata con la gravità della compromissione, rispettivamente del 3%, 3,8% e 4,8% nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa, rispetto al 3,3% nel plasma dei controlli sani di questo studio. L’aumento corrispondente dell’esposizione di ibrutinib non legato (AUCunbound, last) è stimato essere di 4,1, 9,8 e 13 volte rispettivamente nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa (vedere paragrafo 4.2). Co-somministrazione con substrati/inibitori del trasporto. Studi in vitro hanno indicato che ibrutinib non è un substrato di P-gp né di altri trasportatori maggiori ad eccezione di OCT2. Il metabolita diidrodiolico e gli altri metaboliti sono substrati di P-gp. Ibrutinib è un inibitore in vitro di P-gp e BCRP (vedere paragrafo 4.5).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I seguenti effetti avversi sono stati osservati in studi della durata di 13 settimane in ratti e cani. Ibrutinib ha mostrato di indurre effetti gastrointestinali (feci molli/diarrea e/o infiammazione) e deplezione linfoide in ratti e cani con un NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) di 30 mg/kg/die in entrambe le specie. Sulla base dell’esposizione media (AUC) alla dose clinica di 560 mg/die, i rapporti delle AUC erano 2,6 e 21 al NOAEL in ratti maschi e femmine, e 0,4 e 1,8 al NOAEL in cani maschi e femmine, rispettivamente. I margini del LOEL (Lowest Observed Effect Level) (60 mg/kg/die) nel cane sono di 3,6 volte (maschi) e 2,3 volte (femmine). Nei ratti, una moderata atrofia acinare pancreatica (considerata dannosa) è stata osservata a dosi ≥ 100 mg/kg in ratti maschi (margine di esposizione AUC di 2,6 volte) e non è stata osservata nelle femmine a dosi fino a 300 mg/kg/die (margine di esposizione AUC di 21,3 volte). Una lieve diminuzione di osso trabecolare e corticale è stata osservata in ratti femmina con somministrazioni ≥ 100 mg/kg/die (margine di esposizione AUC di 20,3 volte). Tutti gli effetti avversi gastrointestinali, linfoidi e ossei si sono risolti dopo periodi tra 6 e 13 settimane. Gli effetti avversi pancreatici si sono risolti parzialmente durante periodi simili.

Non sono stati condotti studi di tossicità sullo sviluppo. Cancerogenicità/genotossicità Ibrutinib non è risultato carcinogenico in uno studio di 6 mesi nel topo transgenico (Tg.rasH2) a dosi orali fino a 2 000 mg/kg/die con un margine di esposizione di circa 23 (maschi) a 37 (femmine) volte l'AUC umana di ibrutinib alla dose di 560 mg al giorno. Ibrutinib non ha mostrato proprietà genotossiche nei test in batteri, cellule di mammifero o nei topi. Tossicità riproduttiva In ratte gravide, ibrutinib alla dose di 80 mg/kg/die è risultato associato a un aumento di perdite postimpianto e di malformazioni viscerali (cuore e vasi maggiori) e modificazioni scheletriche con un margine di esposizione 14 volte l’AUC rilevata nei pazienti alla dose di 560 mg al giorno. A dosi ≥ 40 mg/kg/die, ibrutinib è risultato associato a diminuzione del peso dei feti (rapporto di AUC ≥ 5,6 rispetto alla dose di 560 mg al giorno nei pazienti). Di conseguenza il NOAEL fetale era di 10 mg/kg/die (circa 1,3 volte l’AUC di ibrutinib alla dose di 560 mg al giorno (vedere paragrafo 4.6). Nei conigli in gravidanza, ibrutinib alla dose di 15 mg/kg/giorno o maggiore era associato a malformazioni dello scheletro (fusione dello sterno) e ibrutinib alla dose di 45 mg/kg/giorno era associato ad una aumentata perdita post impianto. Ibrutinib ha causato malformazioni nei conigli alla dose di 15 mg/kg/giorno (circa 2,0 volte l’esposizione (AUC) nei pazienti con MCL ai quali son stati somministrati 560 mg al giorno di ibrutinib e 2,8 volte l’esposizione nei pazienti con CLL o WM che hanno ricevuto ibrutinib alla dose di 420 mg al giorno). Di conseguenza il NOAEL fetale era 5 mg/kg/giorno (circa 0,7 volte l’AUC di ibrutinib alla dose di 560 mg al giorno) (vedere paragrafo 4.6). Fertilità Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulle capacità riproduttive nei ratti maschi o femmine fino alla massima dose testata di 100 mg/kg/giorno (HED, dose equivalente nell’uomo 16 mg/kg/giorno).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Sodio laurilsolfato (E487) Involucro della capsula Gelatina Titanio biossido (E171) Inchiostro di stampa Shellac Ossido di ferro nero (E172) Glicole propilenico (E1520)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

43

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con una chiusura a prova di bambino in polipropilene. Ogni confezione contiene un flacone con 90 o 120 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/14/945/001 (90 capsule rigide) EU/1/14/945/002 (120 capsule rigide)

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 21 ottobre 2014 Data del rinnovo più recente: 25 giugno 2019

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu.

44

1. Denominazione del medicinale

IMBRUVICA 140 mg compresse rivestite con film. IMBRUVICA 280 mg compresse rivestite con film. IMBRUVICA 420 mg compresse rivestite con film. IMBRUVICA 560 mg compresse rivestite con film.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

IMBRUVICA 140 MG compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 140 mg di ibrutinib Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film da 140 mg contiene 28 mg di lattosio monoidrato IMBRUVICA 280 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 280 mg di ibrutinib Eccipienti con effetti noti Ogni compressa da 280 mg contiene 56 mg di lattosio monoidrato IMBRUVICA 420 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 420 mg di ibrutinib Eccipienti con effetti noti Ogni compressa da 420 mg contiene 84 mg di lattosio monoidrato IMBRUVICA 560 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 560 mg di ibrutinib Eccipienti con effetti noti Ogni compressa da 560 mg contiene 112 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). IMBRUVICA 140 mg compresse rivestite con film. Compressa circolare (9 mm) di colore da giallo-verde a verde, con stampato su un lato “ibr” e “140” sull’altro. IMBRUVICA 280 mg compresse rivestite con film. Compresse oblunghe di colore viola (15 mm di lunghezza e 7 mm di larghezza), con impresso "ibr" su un lato e "280" sull'altro lato. IMBRUVICA 420 mg compresse rivestite con film Compresse oblunghe di colore da giallo-verde a verde (17,5 mm di lunghezza e 7,4 mm di larghezza), con impresso "ibr" su un lato e "420" sull’altro lato. IMBRUVICA 560 mg compresse rivestite con film Compresse oblunghe di colore giallo-arancio (19 mm di lunghezza e 8,1 mm di larghezza), con impresso "ibr" su un lato e "560" sull’altro lato.

45

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

IMBRUVICA in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone (IMBRUVICA+ R-CHOP) alternato con con R-DHAP (o R-DHAOx) senza IMBRUVICA, seguito da IMBRUVICA in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare (mantle cell lymphoma, MCL) precedentemente non trattato che sarebbero idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) (vedere paragrafo 4.2). IMBRUVICA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con MCL recidivato o refrattario. IMBRUVICA in monoterapia o in associazione con rituximab oppure obinutuzumab o venetoclax è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (chronic lymphocytic leukaemia, CLL) precedentemente non trattata (vedere paragrafo 5.1). IMBRUVICA in monoterapia o in associazione a bendamustina e rituximab (BR) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con CLL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia. IMBRUVICA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con macroglobulinemia di Waldenström (WM) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o in prima linea per i pazienti per i quali una chemio-immunoterapia non è appropriata. IMBRUVICA in associazione con rituximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con WM.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Posologia MCL Trattamento di pazienti adulti con MCL precedentemente non trattato La dose raccomandata per il trattamento del MCL precedentemente non trattato è ibrutinib 560 mg una volta al giorno (vedere Tabella 1). Tabella 1: Schema posologico di IMBRUVICA per MCL precedentemente non trattato Trattamento Numero di ciclo Trattamento IMBRUVICA Parte I* 1, 3, 5 IMBRUVICA in associazione con R-CHOP§ Nei giorni 1-19 2, 4, 6 R-DHAP#§ Senza IMBRUVICA Parte II± IMBRUVICA Ogni giorno per 24 mesi R-CHOP = rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone; R-DHAP= rituximab, desametasone,citarabina, cisplatino * 6 cicli; ogni ciclo è di 21 giorni § Vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) per le informazioni sui dosaggi di ciascun medicinale. # Intercambiabile con R-DHAOx (rituximab, desametasone, citarabina, oxaliplatino)§ . ± Il trattamento deve iniziare dopo il recupero delle conte ematiche periferiche. Rituximab può essere aggiunto in base alle linee guida nazionali per il trattamento. Trattamento di pazienti adulti con MCL recidivato o refrattari

La dose raccomandata per il trattamento del MCL trattato in precedenza è ibrutinib 560 mg una volta al giorno in monoterapia. Il trattamento con IMBRUVICA in monoterapia deve continuare fino a progressione della malattia o fino a quando non è più tollerato dal paziente. CLL e WM La dose raccomandata per il trattamento di CLL e WM, sia in monoterapia che in associazione, è di 420 mg una volta al giorno (per i dettagli sui regimi di associazione vedere paragrafo 5.1). Il trattamento con IMBRUVICA in monoterapia o in associazione con la terapia anti-CD20 deve continuare fino alla progressione della malattia o fino a quando non è più tollerato dal paziente. In associazione con venetoclax per il trattamento della CLL, IMBRUVICA deve essere somministrato come monoterapia per 3 cicli (1 ciclo è pari a 28 giorni), seguiti da 12 cicli di IMBRUVICA più venetoclax. Per informazioni complete sulla posologia di venetoclax vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di venetoclax. Nel somministrare IMBRUVICA in associazione con la terapia anti-CD20, si raccomanda di somministrare IMBRUVICA prima della terapia anti-CD20 se somministrati lo stesso giorno. Aggiustamento della dose Inibitori moderati e potenti di CYP3A4 aumentano l’esposizione di ibrutinib (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno quando usato in associazione a inibitori moderati di CYP3A4. La dose di ibrutinib deve essere ridotta a 140 mg una volta al giorno o sospesa fino a 7 giorni quando usato in associazione a forti inibitori di CYP3A4. La terapia con IMBRUVICA deve essere sospesa in caso di qualsiasi nuova manifestazione o peggioramento di insufficienza cardiaca di grado 2, di aritmie cardiache di grado 3, di tossicità non ematologica di grado ≥ 3, di neutropenia di grado 3 o superiore con infezione o febbre, o di tossicità ematologiche di grado 4. Una volta che i sintomi della tossicità sono regrediti a grado 1 o al basale (risoluzione), riprendere la terapia con IMBRUVICA alla dose raccomandata indicata nelle tabelle sottostanti. Le modifiche della dose raccomandata per gli eventi non cardiaci sono descritte di seguito: Eventi† Comparsa della tossicità MCL: modifiche della dose dopo risoluzione CLL/WM: modifiche della dose dopo risoluzione Tossicità non ematologiche di grado 3 o 4 Neutropenia di grado 3 o 4 con infezione o febbre Tossicità ematologiche di grado 4 Prima* riprendere con 560 mg al giorno riprendere con 420 mg al giorno Seconda riprendere con 420 mg al giorno riprendere con 280 mg al giorno Terza riprendere con 280 mg al giorno riprendere con 140 mg al giorno Quarta interrompere IMBRUVICA interrompere IMBRUVIC

47 † Classificazione basata sui criteri del National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), o sui criteri dell’International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) per le tossicità ematologiche in CLL/SLL. * Quando il trattamento viene ripreso, usare la stessa dose o la dose minore in base alla valutazione del rischiobeneficio. Se la tossicità è ricorrente, ridurre la dose giornaliera di 140 mg. Le modifiche della dose raccomandata per gli eventi di insufficienza cardiaca o le aritmie cardiache sono descritte di seguito: Eventi Compars a della tossicità MCL: modifiche della dose dopo risoluzione CLL/WM: modifiche della dose dopo risoluzione Insufficienza cardiaca di grado 2 Prima riprendere con 420 mg al giorno riprendere con 280 mg al giorno Seconda riprendere con 280 mg al giorno riprendere con 140 mg al giorno Terza interrompere Imbruvica Aritmie cardiache di grado 3 Prima riprendere con 420 mg al giorno† riprendere con 280 mg al giorno† Seconda interrompere Imbruvica Insufficienza cardiaca di grado 3 o 4 Aritmie cardiache di grado 4 Prima interrompere Imbruvica † Valutare il rischiobeneficio prima di riprendere il trattamento. Dose saltata Se una dose non viene assunta all’orario programmato, può essere assunta appena possibile il giorno stesso, ritornando al normale schema posologico il giorno seguente. Il paziente non deve assumere compresse supplementari per compensare la dose saltata. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario uno specifico aggiustamento della dose per i pazienti anziani (età ≥ 65 anni). Compromissione renale Non sono stati condotti studi clinici specifici in pazienti con compromissione renale. Pazienti con compromissione renale lieve o moderata sono stati trattati negli studi clinici con IMBRUVICA. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina superiore a 30 mL/min). Deve essere mantenuta l’idratazione e i livelli sierici di creatinina devono essere monitorati periodicamente. La somministrazione di IMBRUVICA a pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) deve avvenire solo se il beneficio potenziale supera il rischio ed è necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni di tossicità. Non ci sono dati in pazienti con compromissione renale severa o in pazienti in dialisi (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Ibrutinib è metabolizzato nel fegato. In uno studio sulla compromissione epatica, i dati hanno mostrato un aumento dell’esposizione di ibrutinib (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), la dose raccomandata è di 280 mg al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B di Child Pugh), la dose raccomandata è di140 mg al giorno. Monitorare i pazienti per rilevare segni di tossicità di IMBRUVICA e seguire le raccomandazioni per la modifica della dose secondo necessità. La somministrazione di IMBRUVICA a pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child Pugh) non è raccomandata.

Severa cardiopatia I pazienti con una malattia cardiovascolare severa sono stati esclusi dagli studi clinici con IMBRUVICA. Popolazione pediatrica L’uso di IMBRUVICA nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra0 e 18 anni non è raccomandato, in quanto l’efficacia non è stata stabilita. I dati al momento disponibili per i pazienti con linfoma non Hodgkin a cellule B mature sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Modo di somministrazione IMBRUVICA deve essere somministrato per via orale una volta al giorno con un bicchiere di acqua, ogni giorno all’incirca alla stessa ora. Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua e non devono essere spezzate o masticate. IMBRUVICA non deve essere assunto con succo di pompelmo o arance amare (vedere paragrafo 4.5).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L’uso delle preparazioni contenenti Erba di San Giovanni è controindicato nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Eventi di sanguinamento Sono stati riportati eventi di sanguinamento in pazienti trattati con IMBRUVICA, con o senza trombocitopenia. Questi includono eventi di sanguinamento minori come contusione, epistassi, petecchie; ed eventi di sanguinamento maggiori, alcuni fatali, che comprendono sanguinamento gastrointestinale, emorragia intracranica ed ematuria. Warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati in associazione a IMBRUVICA. L’uso di anticoagulanti o medicinali che inibiscono la funzione piastrinica (agenti antipiastrinici) in concomitanza con IMBRUVICA aumenta il rischio di sanguinamento maggiore. Un rischio più elevato di sanguinamento maggiore è stato osservato con gli agenti anticoagulanti rispetto agli agenti antipiastrinici. Considerare i rischi e i benefici della terapia anticoagulante o antiaggregante quando co-somministrata con IMBRUVICA. Monitorare per segni e sintomi di sanguinamento. Gli integratori alimentari come olii di pesce e preparati a base di vitamina E devono essere evitati. IMBRUVICA deve essere sospeso almeno 3-7 giorni pre e post-chirurgia, a seconda del tipo di intervento e del rischio di sanguinamento. Il meccanismo alla base degli eventi emorragici non è stato pienamente compreso. I pazienti con diatesi emorragica congenita non sono stati studiati. Leucostasi Sono stati riportati casi di leucostasi in pazienti trattati con IMBRUVICA. Un elevato numero di linfociti circolanti (> 400 000/mcl) può conferire un aumento del rischio. Considerare una sospensione temporanea di IMBRUVICA. I pazienti devono essere attentamente monitorati. Somministrare misure di supporto come idratazione e/o citoriduzione ove indicato. Rottura splenica Sono stati segnalati casi di rottura splenica in seguito a interruzione del trattamento con IMBRUVICA. È necessario monitorare attentamente lo stato della malattia e le dimensioni della milza (ad es. esam

49 obiettivo, ecografia) quando il trattamento con IMBRUVICA viene interrotto temporaneamente o definitivamente. I pazienti che accusano dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla omolaterale devono essere valutati ed una diagnosi di rottura splenica deve essere presa in considerazione. Infezioni Sono state osservate infezioni (che includono sepsi, sepsi neutropenica, infezioni batteriche, virali o fungine) in pazienti trattati con IMBRUVICA. Alcune di queste infezioni sono state associate ad ospedalizzazione e decesso. Molti pazienti con infezioni fatali avevano anche neutropenia. I pazienti devono essere monitorati in caso si presenti febbre, test di funzionalità epatica anomala, neutropenia e infezioni, e ove indicato deve essere istituita un’appropriata terapia antinfettiva. Considerare una profilassi in base allo standard di cura nei pazienti a maggior rischio di infezioni opportunistiche. Casi di infezioni fungine invasive, compresi casi di aspergillosi, criptococcosi e infezioni da Pneumocystis jiroveci sono stati riportati in seguito all’uso di ibrutinib. I casi riportati di infezioni fungine invasive sono stati associati a esiti fatali. Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), inclusi casi mortali, in seguito all’uso di ibrutinib nel contesto di una terapia immunosoppressiva precedente o concomitante. I medici devono prendere in considerazione la PML, come diagnosi differenziale, nei pazienti con nuovi segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali, o con un peggioramento degli stessi. Se si sospetta la PML devono essere effettuate le appropriate valutazioni diagnostiche e deve essere sospeso il trattamento fino a quando la diagnosi di PML non sia esclusa. In caso di dubbi, si deve fare riferimento ad un neurologo ed è necessario prendere in considerazione le misure diagnostiche appropriate per la PML, che includono la risonanza magnetica (MRI), preferibilmente con contrasto, il test del fluido cerebrospinale (cerebrospinal fluid, CSF) per la presenza di DNA del virus JC e valutazioni neurologiche ripetute. Eventi epatici Nei pazienti trattati con IMBRUVICA si sono manifestati casi di epatotossicità, riattivazione dell’epatite B e casi di epatite E, che potrebbe essere cronica. Nei pazienti trattati con IMBRUVICA si è manifestata insufficienza epatica, inclusi eventi fatali. È necessario valutare la funzionalità epatica e lo stato di epatite virale prima di iniziare il trattamento con IMBRUVICA. I pazienti devono essere periodicamente monitorati per la presenza di cambiamenti nei parametri della funzionalità epatica durante il trattamento. In base alle indicazioni cliniche, devono essere eseguiti test sierologici e di carica virale per l’epatite infettiva, secondo le linee guida cliniche locali. Per i pazienti con diagnosi di eventi epatici, considerare il consulto con un esperto epatologo per la gestione. Citopenie Sono state riportate citopenie di grado 3 o 4 comparse con il trattamento (neutropenia, trombocitopenia e anemia) in pazienti trattati con IMBRUVICA. Controllare l’emocromo completo mensilmente. Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease - ILD) Sono stati riportati casi di ILD nei pazienti trattati con IMBRUVICA. Bisogna monitorare i pazienti nel caso di sintomi polmonari indicativi di ILD. Se si manifestano i sintomi, interrompere IMBRUVICA e gestire in maniera appropriata la ILD. Se i sintomi persistono, considerare i rischi e i benefici del trattamento con IMBRUVICA e seguire le linee guida sull’aggiustamento della dose. Aritmie cardiache e insufficienza cardiaca Nei pazienti trattati con IMBRUVICA si sono verificate aritmie cardiache ed insufficienza cardiaca gravi e fatali. I pazienti di età avanzata, con ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status ≥ 2 o con comorbidità cardiache possono presentare un rischio maggiore di eventi, inclusi eventi cardiaci fatali improvvisi. Sono stati riportati fibrillazione atriale, flutter atriale tachiaritmia ventricolare e insufficienza cardiaca, soprattutto in pazienti con infezioni acute o fattori di rischio cardiaci tra cui ipertensione, diabete mellito e anamnesi di aritmia cardiaca.

Prima di iniziare il trattamento con IMBRUVICA, deve essere effettuata un’appropriata valutazione clinica dell’anamnesi e della funzione cardiaca. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento per valutare i segni di deterioramento clinico della funzione cardiaca e gestirli clinicamente. Considerare ulteriori valutazioni (es. ECG, ecocardiogramma) come indicato per i pazienti con problemi cardiovascolari. Per i pazienti che presentano importanti fattori di rischio per eventi cardiaci, valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di avviare il trattamento con IMBRUVICA; si può valutare un trattamento alternativo. Nei pazienti che sviluppano segni e/o sintomi di tachiaritmia ventricolare, IMBRUVICA deve essere temporaneamente interrotto e deve essere effettuata un’accurata valutazione clinica del rischio / beneficio prima di riprendere la terapia. Nei pazienti con fibrillazione atriale pre-esistente che richiedono una terapia anticoagulante, devono essere considerate delle opzioni di trattamento alternative ad IMBRUVICA. Nei pazienti che sviluppano fibrillazione atriale durante il trattamento con IMBRUVICA deve essere effettuata una attenta valutazione del rischio di patologia tromboembolica. Nei pazienti ad alto rischio e dove non sono disponibili alternative ad IMBRUVICA, deve essere considerato un trattamento strettamente controllato con gli anticoagulanti. I pazienti devono essere monitorati per la presenza di segni e sintomi di insufficienza cardiaca durante il trattamento con IMBRUVICA. In alcuni di questi casi, l’insufficienza cardiaca si è risolta o è migliorata dopo la sospensione o una riduzione della dose di IMBRUVICA. Accidenti cerebrovascolari Nei pazienti trattati con IMBRUVICA sono stati segnalati casi di accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e ictus ischemico, inclusi decessi, con e senza concomitante fibrillazione atriale e/o ipertensione. Tra i casi per cui è stato riportato il periodo di latenza, dall’inizio del trattamento con IMBRUVICA all’insorgenza di patologie vascolari di tipo ischemico a carico del sistema nervoso centrale sono trascorsi nella maggior parte dei casi diversi mesi (più di 1 mese nel 78 % dei casi e più di 6 mesi nel 44 % dei casi), il che evidenzia la necessità di un monitoraggio regolare dei pazienti (vedere paragrafo 4.4 Aritmia cardiaca e ipertensione e paragrafo 4.8). Sindrome da lisi tumorale Sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale (tumour lysis syndrome, TLS) durante la terapia con IMBRUVICA. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale sono quelli che hanno evidenziato una elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento. È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni. Tumore della pelle non melanoma I tumori della pelle non-melanoma sono stati riportati più di frequente nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA rispetto ai pazienti trattati con i medicinali di confronto in analisi aggregate di studi comparativi e randomizzati di fase 3. Monitorare i pazienti per la comparsa di tumore della pelle nonmelanoma. Ipertensione Pazienti trattati con IMBRUVICA hanno manifestato ipertensione (vedere paragrafo 4.8). Monitorare regolarmente la pressione arteriosa nei pazienti trattati con IMBRUVICA e iniziare o regolare la terapia antipertensiva per tutta la durata del trattamento con IMBRUVICA, ove necessario. Linfoistiocitosi emofagocitica (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) Fra i pazienti trattati con IMBRUVICA sono stati riportati casi di HLH (inclusi casi fatali). L’HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente fatale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica estrema. L’HLH è caratterizzata da febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, elevati valori di ferritina sierica e citopenie. I pazienti devono essere informati sui sintomi di HLH. I pazienti che presentano manifestazioni precoci di attivazion

51 immunitaria patologica devono essere valutati immediatamente ed una diagnosi di HLH deve essere presa in considerazione. Interazioni con altri medicinali La co-somministrazione di inibitori potenti o moderati di CYP3A4 con IMBRUVICA può portare ad un aumento dell’esposizione ad ibrutinib e di conseguenza ad un maggiore rischio di tossicità. Al contrario, la co-somministrazione di induttori di CYP3A4 può portare ad una ridotta esposizione ad IMBRUVICA e di conseguenza ad un rischio di perdita di efficacia. Pertanto, l’uso concomitante di IMBRUVICA con inibitori potenti di CYP3A4 e induttori potenti o moderati di CYP3A4 deve essere evitato quando possibile e la co-somministrazione deve essere presa in considerazione solo quando i benefici potenziali sono chiaramente maggiori dei rischi potenziali. Se deve essere utilizzato un inibitore di CYP3A4, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni di tossicità di IMBRUVICA (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Se deve essere utilizzato un induttore di CYP3A4, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare i segni di perdita di efficacia di IMBRUVICA. Donne potenzialmente fertili Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA (vedere paragrafo 4.6). Eccipienti con effetti noti I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo prodotto medicinale. Ogni compressa rivestita con film contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Ibrutinib viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 enzima 3A4 (CYP3A4). Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib L’uso di IMBRUVICA in concomitanza a medicinali che inibiscono il CYP3A4 in modo forte o moderato può aumentare l’esposizione di ibrutinib e gli inibitori potenti di CYP3A4 devono essere evitati. Inibitori forti di CYP3A4 La co-somministrazione di ketoconazolo, un inibitore molto potente di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno ha aumentato l’esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib di 29 e 24 volte, rispettivamente. Simulazioni condotte a digiuno suggeriscono che la claritromicina, un inibitore potente di CYP3A4, può aumentare l’AUC di ibrutinib di 14 volte. Nei pazienti con tumori delle cellule-B che assumono IMBRUVICA con il cibo, la co-somministrazione di voriconazolo, un inibitore potente di CYP3A4 ha aumentato la Cmax di 6,7 volte e l’AUC di 5,7 volte. Gli inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazolo, nefazodone, cobicistat, voriconazolo e posaconazolo) devono essere evitati. Se il beneficio supera il rischio e un potente inibitore di CYP3A4 deve essere somministrato, la dose di IMBRUVICA deve essere ridotta a 140 mg per la durata di utilizzo dell’inibitore o IMBRUVICA sospeso temporaneamente (per 7 giorni o meno). Monitorare attentamente i pazienti per la tossicità e, se necessario, seguire le linee guida di modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Inibitori moderati di CYP3A4 Nei pazienti con tumori delle cellule-B che assumono IMBRUVICA con il cibo, la cosomministrazione di eritromicina, un inibitore di CYP3A4, ha aumentato la Cmax di 3,4 volte e l’AUC di 3,0 volte. Se è indicato un inibitore moderato di CYP3A4 (ad es. fluconazolo, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarone e dronedarone), ridurre la dose di IMBRUVICA a 280 mg per la durata d

52 utilizzo dell’inibitore. Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicità e seguire le linee guida sull’aggiustamento della dose come necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Inibitori deboli di CYP3A4 Simulazioni condotte a digiuno suggeriscono che gli inibitori deboli di CYP3A4, azitromicina e fluvoxamina, possono aumentare l’AUC di ibrutinib non più di 2 volte. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in associazione a inibitori deboli. Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicità e seguire le linee guida sull’aggiustamento della dose come necessario. L’assunzione di succo di pompelmo, contenente inibitori di CYP3A4, in otto soggetti sani ha aumentato l’esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib di circa 4e 2-volte, rispettivamente. Devono essere evitati pompelmi e arance amare durante il trattamento con IMBRUVICA, poiché contengono inibitori moderati di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2). Sostanze che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib La somministrazione di IMBRUVICA con induttori di CYP3A4 può diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib. La co-somministrazione di rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno, ha diminuito l’esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib del 92 e 90%, rispettivamente. Evitare l’uso concomitante di induttori potenti o moderati di CYP3A4 (ad es. carbamazepina, rifampicina, fenitoina). Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni sono controindicate durante il trattamento con IMBRUVICA poiché l’efficacia può essere ridotta. Considerare medicinali alternativi con una minore induzione di CYP3A4. Se il beneficio supera il rischio e un induttore potente o moderato di CYP3A4 deve essere usato, monitorare attentamente il paziente per la perdita di efficacia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Deboli induttori possono essere usati in concomitanza con IMBRUVICA, tuttavia i pazienti devono essere monitorati per perdita potenziale di efficacia. La solubilità di ibrutinib è dipendente dal pH, con minore solubilità al pH più elevato. Una Cmax inferiore è stata osservata in soggetti sani a digiuno ai quali era stata somministrata una singola dose di 560 mg di ibrutinib dopo aver somministrato 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per 5 giorni (vedere paragrafo 5.2). Non vi è alcuna evidenza che la Cmax inferiore abbia significato clinico e i medicinali che aumentano il pH dello stomaco (ad es. inibitori della pompa protonica) sono stati utilizzati senza restrizioni negli studi clinici pivotal. Medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da ibrutinib Ibrutinib è un inibitore della P-gp e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro. Siccome non sono disponibili dati clinici su questa interazione, non si può escludere che ibrutinib possa inibire la P-gp intestinale e BCRP dopo una dose terapeutica. Per minimizzare una potenziale interazione nel tratto GI, i substrati di P-gp e di BCRP che sono somministrati per via orale e che hanno un indice terapeutico ristretto, come la digossina o il metotrexato, devono essere assunti almeno 6 ore prima o dopo IMBRUVICA. Ibrutinib può inibire BCRP anche nel fegato e aumentare l’esposizione di prodotti medicinali che subiscono l’efflusso epatico mediato da BCRP come ad esempio la rosuvastatina. Negli studi di ibrutinib (420 mg) in associazione con venetoclax (400 mg) in pazienti con CLL è stato osservato un aumento dell’esposizione a venetoclax (circa 1,8 volte in base all’AUC) rispetto ai dati di venetoclax in monoterapia. In uno studio di interazione tra medicinali, nei pazienti con tumori delle cellule-B, una singola dose di 560 mg di ibrutinib non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sull’esposizione del midazolam substrato del CYP3A4. Nello stesso studio, 2 settimane di trattamento con ibrutinib a 560 mg al giorno non ha mostrato un effetto clinicamente rilevante sulle farmacocinetiche dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), del midazolam substrato del CYP3A4 e del bupropione substrato del CYP2B6.

53

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione femminile Sulla base dei dati ottenuti negli animali, IMBRUVICA può causare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Le donne devono evitare gravidanze mentre assumono IMBRUVICA e per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA e per tre mesi dopo la sospensione del trattamento. Gravidanza IMBRUVICA non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Non ci sono dati sull’uso di IMBRUVICA in donne in gravidanza. Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se ibrutinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con IMBRUVICA. Fertilità Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulle capacità riproduttive nei ratti maschi o femmine fino alla dose massima testata, 100 mg/kg/giorno (Human Equivalent Dose [HED], dose equivalente nell’uomo 16 mg/kg/giorno) (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati degli effetti di ibrutinib sulla fertilità dell’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

IMBRUVICA altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Stanchezza, capogiro e astenia sono stati segnalati in alcuni pazienti che assumevano IMBRUVICA e questi devono essere presi in considerazione quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente verificatesi (≥ 20%,) erano diarrea, neutropenia, dolore muscoloscheletrico, emorragia (ad es. lividura), eruzione cutanea, nausea, trombocitopenia, artralgia e infezione delle vie respiratorie superiori. Le reazioni avverse più comuni di grado 3/4 (≥ 5%,) erano neutropenia, linfocitosi, trombocitopenia, ipertensione ed infezione polmonare. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con ibrutinib con neoplasie delle cellule B e quelle emerse nella esperienza post-marketing sono elencate di seguito suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per gruppo di frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Riepilogo delle neoplasie delle cellule B Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati provenienti da 1 981 pazienti trattati con IMBRUVICA in quattro studi clinici di fase 2 e otto studi randomizzati di fase 3 e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio. I dati dello studio TRIANGLE non sono inclusi nei dati aggregati e sono presentati separatamente nella Tabella 3. Negli studi clinici, i pazienti trattati per MCL hanno ricevuto IMBRUVICA alla dose di 560 mg una volta al giorno, mentre i pazienti trattati per CLL o WM hanno ricevuto IMBRUVICA alla dose di 420 mg una volta al giorno. Tutti i pazienti negli studi clinici hanno ricevuto IMBRUVICA fino a progressione della malattia o fino a quando il trattament

54 non era più tollerato, ad eccezione degli studi di IMBRUVICA in associazione con venetoclax, nei quali i pazienti hanno ricevuto un trattamento di durata fissa (Studi CLL3011 e PCYC-1142-CA). La durata mediana del trattamento con IMBRUVICA nell’insieme dei dati aggregati raccolti è stata di 14,7 mesi. La durata mediana del trattamento per CLL/SLL è stata di 14,7 mesi (fino a 52 mesi), di 11,7 mesi (fino a 28 mesi) per MCL, di 21,6 mesi (fino a 37 mesi) per WM. Tabella 2. Reazioni avverse riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza postmarketing nei pazienti con tumori delle cellule-B† Classificazione per sistemi e organi Frequenza (Tutti i gradi) Reazioni avverse Tutti i gradi (%) Grado ≥ 3 (%) Infezioni e infestazioni Molto comune Infezione polmonare *# Infezione delle vie respiratorie superiori. Infezione della pelle* 12 21 15 7 1 2 Comune Sepsi*# Infezione del tratto urinario Sinusite* 3 9 9 3 1 1 Non comune Infezioni criptococciche* Infezioni pneumocistiche*# Infezioni da Aspergillus* Riattivazione Epatite B@ # < 1 < 1 < 1 < 1 0 < 1 < 1 < 1 Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune Cancro della cute non-melanoma* Carcinoma basocellulare Carcinoma a cellule squamose 5 3 1 1 < 1 < 1 Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia* Trombocitopenia* Linfocitosi* 39 29 15 31 8 11 Comune Neutropenia febbrile Leucocitosi 4 4 4 4 Raro Sindrome da leucostasi < 1 < 1 Disturbi del sistema immunitario Comune Malattia polmonare interstiziale*,# 2 < 1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Iperuricemia 9 1 Non comune Sindrome da lisi tumorale 1 1 Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro Cefalea 12 19 < 1 1 Comune Neuropatia periferica* 7 < 1 Non comune Accidente cerebrovascolare# Attacco ischemico transitorio Ictus ischemico# < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata 6 0 Non comune Emorragia oculare‡ < 1 0 Patologie cardiache Comune Insufficienza cardiaca*, # Fibrillazione atriale 2 8 1 4 Non comune Tachiaritmia ventricolare*,# Arresto cardiaco# 1 < 1 < 1 < 1 Patologie vascolari Molto comune Emorragia*# Lividura* Ipertensione* 35 27 18 1 < 1 8 Comune Epistassi Petecchie 9 7 < 1 0 Non comune Ematoma subdurale# 1 < 1

Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Vomito Stomatite* Nausea Stipsi Dispepsia 47 15 17 31 16 11 4 1 1 1 < 1 < 1 Patologie epatobiliari Non comune Insufficienza epatica*,# < 1 < 1 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea* 34 3 Comune Orticaria Eritema Onicoclasia 1 3 4 < 1 < 1 0 Non comune Angioedema Panniculite* Dermatosi neutrofile* Granuloma piogenico Vasculite cutanea < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 0 0 Raro Sindrome di Stevens-Johnson < 1 < 1 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia Spasmi muscolari Dolore muscoloscheletrico* 24 15 36 2 < 1 3 Patologie renali e urinarie Comune Lesione renale acuta# < 2 < 1 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia Edema periferico 19 16 1 1 Esami diagnostici Molto comune Creatinina ematica aumentata 10 < 1 † Le frequenze sono arrotondate al numero intero più vicino. * Include più di un termine di reazione avversa. ‡ In alcuni casi associata a perdita della vista. # Include eventi con esito fatale. @ Termine di livello più basso (LLT - Lower level term) usato per la selezione. Riepilogo per i pazienti con MCL precedentemente non trattato che erano idonei per ASCT Il profilo di sicurezza si basa sui dati di 265 pazienti (nel braccio IMBRUVICA) trattati con IMBRUVICA nello studio di fase 3 TRIANGLE. I pazienti hanno ricevuto IMBRUVICA 560 mg una volta al giorno secondo il programma di trattamento in TRIANGLE (vedere paragrafo 5.1). La durata mediana del trattamento è stata di 28,5 mesi nel braccio IMBRUVICA. Tabella 3: Reazioni avverse segnalate nel braccio IMBRUVICA dello studio TRIANGLE† N=265 Classificazione per sistemi e organi Frequenza (Tutti i gradi) Reazioni avverse Tutti i gradi (%) Grado ≥3 (%) Infezioni ed infestazioni Molto comune Polmonite* # 16 9 Infezione della cute* 12 3 Comune Infezione delle vie respiratorie superiori 6 <1 Sepsi* 2 2 Infezione del tratto urinario 6 <1 Sinusite* 6 1 Non comune Infezioni da Aspergillus* 1 <1 Tumori benigni, maligni e non Comune Tumore della cute non melanoma* 1 <1

56 specificati (cisti e polipi compresi) Carcinoma basocellulare 1 <1 Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Trombocitopenia* 69 61 Neutropenia* 63 60 Neutropenia febbrile 14 14 Comune Leucocitosi 3 1 Disturbi del sistema immunitario Comune Malattia polmonare interstiziale* 5 1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Iperuricemia 8 3 Sindrome da lisi tumorale* 3 3 Patologie del sistema nervoso Molto comune Neuropatia periferica* 35 3 Cefalea 11 1 Comune Capogiro 6 <1 Non comune Attacco ischemico transitorio 1 0 Patologie dell’occhio Non comune Visione offuscata 1 0 Emorragia oculare <1 0 Patologie cardiache Comune Fibrillazione atriale 10 4 Insufficienza cardiaca* 2 0 Patologie vascolari Molto comune Emorragia* 14 2 Ipertensione* 14 5 Comune Lividi* 8 1 Epistassi 6 1 Petecchie 3 0 Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea 32 4 Diarrea 28 5 Vomito 18 4 Stomatite* 11 2 Stipsi 17 <1 Comune Dispepsia 8 0 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea* 23 2 Comune Eritema 5 0 Onicoclasia 2 0 Non comune Orticaria <1 0 Angioedema 1 0 Vasculite cutanea <1 0 Pannicolite* 1 0 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Dolore muscoloscheletrico* 19 2 Comune Spasmi muscolari 9 1 Artralgia 8 1 Patologie renali e urinarie Molto comune Lesione renale acuta 11 5 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia 22 2 Comune Edema periferico 5 0 Esami diagnostici Molto comune Creatinina ematica aumentata 16 1 † Le frequenze sono arrotondate al numero intero più vicino. * Raggruppamento dei termini richiesto # Include eventi con esito fatale. Descrizione di reazioni avverse selezionate Interruzioni e riduzioni della dose dovuti a reazioni avverse Dei 1 981 pazienti trattati con IMBRUVICA per neoplasie delle cellule B il 6% ha sospeso il trattamento principalmente per gli eventi avversi. Questi comprendevano infezione polmonare, fibrillazione atriale, neutropenia, eruzione cutanea, trombocitopenia ed emorragia. Eventi avversi che hanno portato ad una riduzione della dose si sono verificati in circa l’8% dei pazienti. Nello studio di fase 3 TRIANGLE che ha coinvolto 265 pazienti con MCL precedentemente non trattato, che eran

57 idonei all’ASCT, l’interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse è stato osservato nel 13% dei pazienti del braccio IMBRUVICA. Queste includevano neutropenia, polmonite, fibrillazione atriale, lesione renale acuta, diarrea, eruzione cutanea e malattia polmonare interstiziale. Le reazioni avverse che hanno portato alla riduzione della dose si sono verificate in circa il 12% dei pazienti nel braccio IMBRUVICA. Anziani Dei 1 981 pazienti trattati con IMBRUVICA, il 50% aveva età uguale o superiore ai 65 anni. L’infezione polmonare di grado 3 o maggiore (11% dei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto al 4% dei pazienti di età < 65 anni) e la trombocitopenia (11% dei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto al 5% dei pazienti di età < 65 anni) si sono verificate con maggior frequenza nei pazienti anziani trattati con IMBRUVICA, Sicurezza a lungo termine Sono stati analizzati i dati di sicurezza del trattamento a lungo termine con IMBRUVICA raccolti nell’arco di 5 anni su 1 284 pazienti (CLL/SLL naïve al trattamento n = 162, CLL / SLL recidivata / refrattaria n = 646, MCL recidivato / refrattario n = 370 e WM n = 106). La durata mediana del trattamento per CLL / SLL è stata di 51 mesi (intervallo da 0,2 a 98 mesi) con il 70% e il 52% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento per più di 2 anni e 4 anni, rispettivamente. La durata mediana del trattamento per MCL è stata di 11 mesi (intervallo, da 0 a 87 mesi) con il 31% e il 17% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento rispettivamente per più di 2 anni e 4 anni. La durata mediana del trattamento per WM è stata di 47 mesi (intervallo da 0,3 a 61 mesi) con, rispettivamente, il 78% e il 46% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamentoper più di 2 e 4 anni. Il profilo complessivo di sicurezza noto per i pazienti esposti a IMBRUVICA è rimasto coerente, a parte una crescente prevalenza di ipertensione, senza l’identificazione di nuovi problemi di sicurezza. La prevalenza relativa a ipertensione di grado 3 o superiore è stata del 4% (anno 0 - 1), 7% (anno 1-2), 9% (anno 2-3), 9% (anno 3-4) e 9% (anno 4 -5); l’incidenza complessiva nell’arco di 5 anni è stata dell’11%. Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza si basa su dati provenienti da uno studio di fase 3 di IMBRUVICA in associazione con una terapia standard costituita da un regime a base di rituximab, ifosfamide, carboplatino, etoposide e desametasone (RICE) o da un regime a base di rituximab, vincristina, ifosfamide, carboplatino, idarubicina e desametasone (RVICI), oppure con la sola terapia standard in pazienti pediatrici e giovani adulti (età compresa tra 3 e 19 anni) con linfoma non Hodgkin a cellule B mature recidivato o refrattario (vedere paragrafo 5.1). In questo studio non sono state osservate nuove reazioni avverse. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Ci sono dati limitati sugli effetti di un sovradosaggio di IMBRUVICA. La dose massima tollerata non è stata raggiunta nello studio di fase 1 in cui i pazienti hanno ricevuto fino a 12,5 mg/kg/die (1 400 mg/giorno). In uno studio separato, un soggetto sano che aveva ricevuto la dose di 1 680 mg ha manifestato un aumento di enzimi epatici di grado 4 reversibile [aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)]. Non c’è un antidoto specifico per IMBRUVICA. I pazienti che avessero ingerito più della dose raccomandata devono essere attentamente monitorati e ricevere un appropriato trattamento di supporto.

58

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01EL01. Meccanismo d’azione Ibrutinib è una “piccola molecola”, potente inibitore della tirosin chinasi di Bruton (Bruton’s tyrosine kinase, BTK). Ibrutinib forma un legame covalente con un residuo cisteinico (Cys-481) nel sito attivo della BTK, causando una prolungata inibizione della sua attività enzimatica. La BTK, membro della famiglia delle chinasi Tec, è un’importante molecola delle vie del segnale del recettore per l’antigene dei linfociti B (B cell antigen receptor, BCR) e del recettore per le citochine. La via del BCR è implicata nella patogenesi di numerose neoplasie delle cellule B, che comprendono MCL, linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B cell lymphoma, DLBCL), linfoma follicolare e CLL. Il ruolo centrale della BTK nella trasmissione del segnale dai recettori di superficie delle cellule B provoca l’attivazione delle vie necessarie per il trafficking, la chemiotassi e l’adesione delle cellule B. Gli studi preclinici hanno dimostrato che ibrutinib inibisce in modo efficace la proliferazione maligna dei linfociti B e la loro sopravvivenza in vivo, come pure la migrazione cellulare e l’adesione al substrato in vitro. In modelli tumorali preclinici, l’associazione di ibrutinib e venetoclax ha determinato un aumento dell’apoptosi cellulare e dell’attività antitumorale rispetto ai singoli agenti. L’inibizione di BTK da parte di ibrutinib aumenta la dipendenza delle cellule di CLL da BCL-2, una via di sopravvivenza cellulare, mentre venetoclax inibisce la BCL-2, provocando apoptosi. Linfocitosi Con l’inizio del trattamento, un aumento reversibile della conta linfocitaria (≥ 50% dal basale e un valore assoluto > 5 000/mcl), spesso associato a riduzione della linfoadenopatia, è stato osservato in circa tre quarti dei pazienti con CLL trattati con IMBRUVICA. Questo effetto è stato osservato anche in circa un terzo dei pazienti con MCL recidivato o refrattario trattati con IMBRUVICA. Questa linfocitosi osservata è un effetto farmacodinamico e non deve essere considerata una progressione della malattia in assenza di altri dati clinici. In entrambi i tipi di malattia la linfocitosi compare solitamente durante il primo mese di terapia con IMBRUVICA e solitamente si risolve in una mediana di 8,0 settimane nei pazienti con MCL e di 14 settimane nei pazienti con CLL. In alcuni pazienti è stato osservato un grande aumento del numero di linfociti circolanti (ad es. > 400 000/mcl). Non è stata osservata linfocitosi nei pazienti con WM trattati con IMBRUVICA. Aggregazione piastrinica in vitro In uno studio in vitro, ibrutinib ha dimostrato l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da collagene. Ibrutinib non ha mostrato un’inibizione significativa dell’aggregazione piastrinica utilizzando altri agonisti dell’aggregazione piastrinica. Effetti sull’intervallo QT/QTc ed elettrofisiologia cardiaca L’effetto di ibrutinib sull’intervallo QTc è stato valutato in 20 soggetti maschi e femmine in uno studio randomizzato, in doppio cieco condotto con placebo e controllo positivo. Ad una dose sovraterapeutica di 1 680 mg, ibrutinib non ha prolungato l’intervallo QTc in modo clinicamente rilevante. Il più ampio limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% a due code per le differenze medie aggiustate per i valori al basale tra ibrutinib e placebo era al di sotto di 10 ms. Nello stesso studio, è stato osservato una riduzione dell’intervallo QTc concentrazione dipendente (-5.3 ms [IC 90%: -9,4, -1,1] ad una Cmax di 719 ng/mL raggiunta dopo dose sovraterapeutica di 1 680 mg).

Efficacia e sicurezza clinica MCL Trattamento in associazione in pazienti precedentemente non trattati per MCL che erano idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con MCL precedentemente non trattato che erano idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, multicentrico, in aperto, a tre bracci (TRIANGLE). Lo studio TRIANGLE ha randomizzato 870 pazienti in un rapporto 1:1:1 per ricevere: - Braccio IMBRUVICA: IMBRUVICA 560 mg al giorno (Giorni 1-19) in associazione con R-CHOP per tre cicli di 21 giorni (Cicli 1, 3, 5) alternati a tre cicli di 21 giorni di R-DHAP (Cicli 2, 4, 6) come terapia di induzione seguita da 2 anni di IMBRUVICA 560 mg al giorno; - Braccio IMBRUVICA + ASCT: IMBRUVICA 560 mg al giorno (Giorni 1-19) in associazione con R-CHOP per tre cicli di 21 giorni (Cicli 1, 3, 5) alternati a tre cicli di 21 giorni di R-DHAP (Cicli 2, 4, 6) come terapia di induzione seguita da chemioterapia a dose elevata e ASCT seguiti da 2 anni di IMBRUVICA 560 mg al giorno; - Braccio ASCT: R-CHOP per tre cicli di 21 giorni (Cicli 1, 3, 5) alternato a tre cicli di 21 giorni di R-DHAP (Cicli 2, 4, 6) come terapia di induzione seguita da chemioterapia a dose elevata e ASCT (braccio di controllo). Le analisi di efficacia sono state condotte su 809 pazienti nella popolazione delset di analisi completa (FAS) utilizzando 3 confronti a coppie dei 3 bracci di trattamento: IMBRUVICA + ASCT rispetto a. ASCT; IMBRUVICA rispetto a ASCT; e IMBRUVICA + ASCT rispetto a IMBRUVICA. La popolazione FAS includeva pazienti che hanno fornito l’autorizzazione esplicita all’inclusione dei loro dati in base al Regolamento generale sulla protezione dei dati dell’UE o che erano deceduti. I risultati presentati provengono solo dal braccio IMBRUVICA (N = 265) e dal braccio ASCT (N = 268). L’induzione con R-CHOP (rituximab 375 mg/m2 il Giorno 0 o 1, ciclofosfamide 750 mg/m2 il Giorno 1, doxorubicina 50 mg/m2 il Giorno 1, vincristina 1,4 mg/m2 fino a un massimo di 2 mg il Giorno 1, e prednisone 100 mg i Giorni 1-5) alternato con R-DHAP (rituximab 375 mg/m2 il Giorno 0 o 1, desametasone 40 mg nei giorni 1-4, Ara-C 2x 2 g/m2 ogni 12 ore il Giorno 2, cisplatino 100 mg/m2 (in alternativa oxaliplatino 130 mg/m²) il Giorno 1, e G-CSF 5 µg/kg il Giorno 6) è stata la stessa in tutti e 3 i bracci di trattamento. La terapia di mantenimento con rituximab era consentita in tutti i gruppi di trattamento (59,7% nel braccio IMBRUVICA; 62,5% nel braccio ASCT) secondo le linee guida nazionali per il trattamento. L’età mediana era di 57 anni (intervallo: 27-65 anni), il 78% era di sesso maschile e il 99% caucasico. Il novantotto per cento dei pazienti presentava un ECOG performance status al basale pari a 0 o 1. Al basale, l’86% presentava malattia allo stadio IV di Ann Arbor e il 57%, 28% e 15% dei pazienti presentava rispettivamente un rischio basso, intermedio e alto secondo l’Indice prognostico internazionale dell’MCL(MCL International Prognostic Index, MIPI). Dei pazienti, l’11,6% presentava istologia blastoide o pleomorfa. L’espressione di P53 è stata valutata nel 64,6% dei pazienti; l’espressione > 50% era presente nel 14,1% di questi pazienti. L’indice di proliferazione Ki67 è stato valutato nell’88,3% dei pazienti e il 32,9% di questi pazienti presentava un indice di proliferazione > 30%. La risposta tumorale è stata valutata in base ai criteri del Gruppo di lavoro internazionale (IWG) revisionato per il linfoma non Hodgkin (NHL) (2007). L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da fallimento (FFS), definita come il tempo dalla randomizzazione alla malattia stabile al termine della chemioimmunoterapia di induzione, alla progressione della malattia o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verificasse prima. Con un tempo mediano di follow-up in studio di 54,9 mesi, i risultati di efficacia per il TRIANGLE sono mostrati nella Tabella 4. Le curve di Kaplan-Meier per FFS e OS sono mostrate rispettivamente nelle Figure 1 e 2.

Tabella 4: Risultati di efficacia in pazienti con MCL precedentemente non trattato (TRIANGLE) (popolazione FAS) Endpoint Braccio IMBRUVICA N = 268 Braccio ASCT N = 269 Sopravvivenza libera da fallimento± Numero di eventi (%) 61 (22,8%) 87 (32,3%) Malattia stabile al termine dell’induzione 1 (0,4%) 5 (1,9%) Progressione della malattia 49 (18,3%) 60 (22,3%) Eventi di decesso 11 (4,1%) 22 (8,2%) Mediana (IC al 95%), mesi NE (NE, NE) NE (NE, NE) IMBRUVICA rispetto ai bracci ASCT HR (IC al 98,33%) ( P-value)* 0,639 (0,428; 0,953) (0,0068) Sopravvivenza globale§ Numero di decessi (%) 33 (12,3%) 60 (22,3%) IMBRUVICA rispetto ai bracci ASCT HR (IC al 95%) ( P-value)* 0,522 (0,341; 0,799) (0,0023) Tasso di risposta globale (%)§ (IC al 95%) 258 (96,3%) (93,3%; 98,2%) 248 (92,2%) (88,3%; 95,1%) Tasso di CR (%)§ (IC al 95%) 180 (67,2%) (61,2%; 72,8%) 174 (64,7%) (58,7%; 70,4%) FFS=sopravvivenza libera da fallimento; NE=non stimabile; HR=hazard ratio (basato sul modello di regressione di Cox non stratificato); RR=rischio relativo; IC=intervallo di confidenza; CR=risposta completa; FAS=set di analisi completa ± I risultati FFS non sono controllati per l’errore di tipo 1, in quanto queste analisi sono derivate da analisi supplementari condotte per scopi di registrazione.* I p-value a due code provengono dal test dei ranghi logaritmici non stratificato; i p-value sono stati testati in base a p < 0,0167 § I risultati presentati sono derivati dall’analisi descrittiv

Figura 1. Curva di Kaplan-Meier della rete europea per l’MCL relativa alla sopravvivenza libera da fallimento nel TRIANGLE (popolazione FAS)* * I=IMBRUVICA; A=ASC

Figura 2. Curva di Kaplan-Meier dell’OS§ nel TRIANGLE (popolazione FAS)* * ; I=IMBRUVICA; A=ASCT § I risultati presentati sono derivati dall’analisi descrittiva Pazienti con MCL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia Monoterapia La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con MCL recidivato o refrattario sono state valutate in un singolo studio in aperto, multicentrico di fase 2 (PCYC-1104-CA), di 111 pazienti. L’età mediana era 68 anni (intervallo: 40-84 anni); 77% uomini e 92% caucasici. I pazienti con performance status ECOG di 3 o superiore sono stati esclusi dallo studio. Il tempo mediano dalla diagnosi era 42 mesi, e 3 era il numero mediano di trattamenti precedenti (intervallo: 1-5 trattamenti), che comprendevano: 35% chemioterapia ad alte dosi, 43% bortezomib, 24% lenalidomide, e 11% trapianto di cellule staminali autologo o allogenico. Al basale il 39% dei pazienti aveva malattia bulky (≥ 5 cm), il 49% un punteggio di alto rischio al Simplified MCL International Prognostic Index (MIPI), e il 72% malattia avanzata (coinvolgimento extranodale e/o midollare) allo screening. IMBRUVICA è stato somministrato alla dose di 560 mg una volta al giorno per via orale fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La risposta del tumore è stata valutata secondo i criteri revisionati dell’International Working Group (IWG) per il linfoma non Hodgkin (non Hodgkin’s lymphoma, NHL). L’endpoint primario in questo studio era il tasso di risposta globale (overall response rate, ORR) valutata dallo sperimentatore. Le risposte a IMBRUVICA sono riportate nella Tabella 5.

Tabella 5. ORR e DOR in pazienti con MCL recidivato o refrattario (Studio PCYC-1104-CA) Totale N = 111 ORR (%) 67,6 IC 95% (%) (58,0; 76,1) CR (%) 20,7 PR (%) 46,8 DOR mediana (CR+PR) (mesi) 17,5 (15,8; NR) Tempo mediano alla risposta iniziale, mesi (intervallo) 1,9 (1,4-13,7) Tempo mediano alla CR, mesi (intervallo) 5,5 (1,7-11,5) IC=intervallo di confidenza; CR=risposta completa; DOR=durata della risposta; ORR=tasso di risposta globale; PR=risposta parziale; NR=non raggiunta I dati di efficacia sono stati ulteriormente valutati da un Comitato di Revisione Indipendente (Independent Review Committee, IRC), dimostrando una ORR del 69%, con il 21% di CR e il 48% di PR. Il IRC ha stimato una DOR mediana di 19,6 mesi. La risposta globale a IMBRUVICA è stata indipendente dal precedente trattamento, compresi bortezomib e lenalidomide, o da fattori di rischi/prognostici sottostanti, malattia bulky, sesso ed età. La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA sono state dimostrate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto di fase 3 che includeva 280 pazienti con MCL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia (Studio MCL3001). I pazienti sono stati randomizzati 1:1 al fine di ricevere IMBRUVICA per via orale alla dose di 560 mg una volta al giorno per 21 giorni o temsirolimus per via endovenosa alla dose di 175 mg nei giorni 1, 8, 15 del primo ciclo di trattamento, seguito da una dose di 75 mg nei giorni 1, 8, 15 di ogni ciclo successivo di 21-giorni. Il trattamento in entrambi i bracci è proseguito fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità non accettabile. L’età mediana era di 68 anni (intervallo: 34; 88 anni), il 74% dei pazienti era di sesso maschile e l’87% era Causasica. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 43 mesi e il numero mediano dei precedenti trattamenti era 2 (intervallo: da 1 a 9 trattamenti), che includeva il 51% con precedente chemioterapia ad alte dosi, il 18% con precedente trattamento con bortezomib, il 5% con precedente trattamento con lenalidomide e il 24% con precedente trapianto di cellule staminali. Al basale, il 53% dei pazienti aveva malattia bulky (≥ 5 cm), il 21% aveva un punteggio di alto rischio secondo MIPI semplificato, il 60% aveva malattia extranodale e il 54% allo screening presentava un’infiltrazione midollare. La sopravvivenza libera da progressione (Progression free survival, PFS) è stata valutata da un IRC in accordo ai criteri revisionati dell’International Working Group (IWG) per il linfoma non Hodgkin (NHL). I dati di efficacia dello studio MCL3001 sono mostrati in Tabella 6 e la curva di Kaplan-Meier per la PFS nella Figura 3. Tabella 6. Risultati di efficacia nei pazienti con MCL recidivato o refrattario (Studio MCL3001) Endpoint IMBRUVICA N = 139 Temsirolimus N = 141 PFSa PFS mediana (IC 95%), (mesi) 14,6 (10,4; NE) 6,2 (4,2; 7,9) HR = 0,43 [IC 95%: 0,32; 0,58] ORR (%) 71,9 40,4 p-value p < 0,0001 NE=non stimabile; HR=hazard ratio; IC=intervallo di confidenza; ORR=tasso di risposta globale; PFS=sopravvivenza libera da progressione a Valutato da IRC; Una limitata percentuale di pazienti trattati con ibrutinib ha avuto un peggioramento clinicamente significativo dei sintomi del linfoma rispetto a temsirolimus (27% versus 52%) e il tempo d

64 peggioramento dei sintomi si è verificato più lentamente con ibrutinib rispetto a temsirolimus (HR 0,27; p < 0,0001). Figura 3. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello Studio MCL3001 CLL Pazienti precedentemente non trattati per la CLL Monoterapia Uno studio di fase 3, randomizzato, multicentrico e in aperto (PCYC-1115-CA) di IMBRUVICA versus clorambucile è stato condotto nei pazienti naïve al trattamento per CLL con una età uguale o superiore ai 65 anni. Era richiesto che i pazienti tra i 65 e 70 anni di età avessero almeno una comorbidità che precludesse l’uso in prima linea della chemo-immunoterapia con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab. I pazienti (n = 269) sono stati randomizzati 1:1 per ricevere o IMBRUVICA 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o una tossicità non accettabile, o clorambucile alla dose iniziale di 0,5 mg/kg ai giorni 1 e 15 di ogni ciclo di 28-giorni fino ad un massimo di 12 cicli, con la possibilità di aumentare la dose intrapaziente fino a 0,8 mg/kg sulla base della tollerabilità. Dopo la conferma della progressione della malattia, i pazienti nel braccio clorambucile sono stati fatti passare ad ibrutinib. L’età mediana era di 73 anni (intervallo, 65-90 anni), il 63% erano maschi e il 91% Caucasici. Il novantuno per cento dei pazienti aveva al basale un ECOG performance status di 0 o 1 e il 9% aveva un ECOG performance status di 2. Lo studio ha arruolato 269 pazienti con CLL. Al basale, 45% era ad uno stadio clinico avanzato (Stadio Rai III o IV), 35% dei pazienti aveva almeno un tumore ≥ 5 cm, 39% con anemia al basale, 23% con trombocitopenia al basale, 65% aveva β2 microglobulina elevata > 3 500 mcg/L, 47% aveva una CrCL < 60 mL/min, il 20% dei pazienti presentava delezione 11q, il 6% dei pazienti presentava delezione 17p/mutazione della proteina tumorale 53 (TP53) e il 44% dei pazienti non presentava mutazioni nella regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline (immunoglobulin heavy chain variable, IGHV). La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) in accordo ai criteri dell’International Workshop sulla CLL (IWCLL) ha indicato una riduzion

65 dell’84% statisticamente significativa del rischio di morte o progressione nel braccio IMBRUVICA. I risultati di efficacia dello Studio PCYC-1115-CA sono mostrati in Tabella 7 e le curve di Kaplan-Meier relative alla PFS e alla OS sono mostrate, rispettivamente, nelle Figure 4 e 5. C’è stato un miglioramento statisticamente significativo della conta piastrinica o dell’emoglobina nella popolazione ITT in favore di ibrutinib versus clorambucile. Nei pazienti con citopenie al basale, il miglioramento del quadro ematologico è stato: piastrine 77,1% versus 42,9%; emoglobina 84,3% versus 45,5% per ibrutinib e clorambucile, rispettivamente. Tabella 7. Risultati di efficacia dello studio PCYC-1115-CA Endpoint IMBRUVICA N = 136 Clorambucile N = 133 PFSa Numero di eventi (%) 15 (11,0) 64 (48,1) Mediana (IC 95%), mesi Non raggiunta 18,9 (14,1; 22,0) HR (IC 95%) 0,161 (0,091; 0,283) ORRa (CR +PR) 82,4% 35,3% P-value < 0,0001 OSb Numero di morti (%) 3 (2,2) 17 (12,8) HR (IC 95%) 0,163 (0,048; 0,558) IC=intervallo di confidenza; HR=hazard ratio; CR=risposta completa; ORR=tasso di risposta globale; OS=sopravvivenza globale; PFS=sopravvivenza libera da progressione; PR=risposta parziale a IRC valutata, follow-up mediano 18,4 mesi; b OS mediana non raggiunta per entrambi i bracci. p < 0,005 per l’OS Figura 4. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello Studio PCYC-1115-CA (Mese) N a rischio Clorambucile Clorambucil

Figura 5. Curva di Kaplan-Meier della OS (popolazione ITT) nello Studio PCYC-1115-CA L’effetto del trattamento con ibrutinib nello studio PCYC-1115-CA era uniforme tra i pazienti ad alto rischio con delezione 17p/mutazione di TP53, delezione 11q e/o IGHV non mutato. Analisi finale con un follow-up mediano > 9 anni (115 mesi) Al tempo di follow-up mediano di 115 mesi dello studio PCYC-1115-CA e relativo studio di estensione, è stata osservata una riduzione dell’85% nel rischio di morte o progressione in base alla valutazione dello sperimentatore per i pazienti nel braccio IMBRUVICA. La PFS mediana valutata dallo sperimentatore è stata di 107 mesi nel braccio IMBRUVICA e di 15 mesi nel braccio clorambucile; (HR = 0,155 [IC al 95% (0,110; 0,220)]). La curva di Kaplan-Meier aggiornata per la PFS è illustrata nella Figura 6. Un miglioramento nell’ORR è stato mantenuto nel braccio ibrutinib (91.2%) rispetto al braccio clorambucile (36.8%). Il tasso di risposta completa (CR e CRi) nel braccio IMBRUVICA è aumentato dall'11% al 36% tra l'analisi primaria e la chiusura dello studio. La stima Kaplan-Meier di riferimento per l’OS a 108 mesi era 68,0% nel braccio IMBRUVICA. Figura 6. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1115-CA con follow-up di 115 mesi (Mese) N a rischio Clorambucile Clorambucil

Terapia di associazione La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con CLL/SLL precedentemente non trattati sono state ulteriormente valutate in uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in aperto (PCYC1130-CA) su IMBRUVICA in associazione con obinutuzumab rispetto a clorambucile in associazione con obinutuzumab. Lo studio ha arruolato pazienti di età ≥ 65 anni o < 65 anni con condizioni mediche concomitanti, ridotta funzionalità renale misurata secondo valori di clearance della creatinina < 70 mL/min o presenza di delezione 17p/mutazione di TP53. I pazienti (n = 229) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere IMBRUVICA 420 mg una volta al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, oppure clorambucile a una dose di 0,5 mg/kg nei Giorni 1 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni per 6 cicli. In entrambi i bracci, i pazienti hanno ricevuto 1 000 mg di obinutuzumab nei Giorni 1, 8 e 15 del primo ciclo, seguiti da trattamento il primo giorno dei 5 cicli successivi (per un totale di 6 cicli, 28 giorni ciascuno). La prima dose di obinutuzumab è stata suddivisa tra il Giorno 1 (100 mg) e il Giorno 2 (900 mg). L’età mediana era 71 anni (intervallo: 40-87 anni), il 64% era di sesso maschile e il 96% era caucasico. Tutti i pazienti presentavano un ECOG performance status al basale pari a 0 (48%) o 1-2 (52%). Al basale, il 52% presentava uno stadio clinico avanzato (Stadio Rai III o IV), il 32% dei pazienti presentava malattia bulky (≥ 5 cm), il 44% presentava anemia basale, il 22% trombocitopenia basale, il 28% presentava una CrCL < 60 mL/min e il Punteggio mediano di valutazione della malattia cumulativa per pazienti geriatrici (CIRS-G) era pari a 4 (intervallo: 0-12). Al basale, il 65% dei pazienti presentava CLL/SLL con fattori ad alto rischio (delezione 17p/mutazione di TP43 [18%], delezione 11q [15%] o IGHV non mutato [54%]). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dall’IRC secondo i criteri IWCLL indicava una riduzione statisticamente significativa del 77% nel rischio di morte o progressione nel braccio con IMBRUVICA. Con una durata mediana del follow-up durante lo studio pari a 31 mesi, la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio IMBRUVICA + obinutuzumab ed era pari a 19 mesi nel braccio clorambucile + obinutuzumab. I risultati di efficacia dello studio PCYC-1130-CA sono riportati nella Tabella 8 e la curva di Kaplan-Meier relativa alla PFS è illustrata nella Figura 7.

Tabella 8. Risultati di efficacia nello studio PCYC-1130-CA Endpoint IMBRUVICA + Obinutuzumab N = 113 Clorambucile + Obinutuzumab N = 116 Sopravvivenza libera da progressionea Numero di eventi (%) 24 (21,2) 74 (63,8) Mediana (IC al 95%), mesi Non raggiunta 19,0 (15,1; 22,1) HR (IC al 95%) 0,23 (0,15; 0,37) Tasso di risposta complessivaa (%) 88.5 73.3 CRb 19,5 7,8 PRc 69,0 65,5 IC=intervallo di confidenza; HR=hazard ratio; CR=risposta completa; PR=risposta parziale. a Valutata dall’IRC. b Include 1 paziente nel braccio IMBRUVICA + obinutuzumab con una risposta completa caratterizzata da recupero incompleto del midollo osseo (CRi). c PR = PR + nPR. Figura 7. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1130-CA L’effetto del trattamento con ibrutinib era uniforme all’interno della popolazione con CLL/SLL ad alto rischio (delezione 17p/mutazione di TP53, delezione 11q o IGHV non mutato), con un’HR della PFS pari a 0,15 (IC al 95% [0,09; 0,27]), come mostrato nella Tabella 9. Le PFS stimate a 2 anni per la popolazione con CLL/SLL ad alto rischio erano 78,8% (IC al 95% [67,3; 86,7]) e 15,5% (IC al 95% [8,1; 25,2]) nel braccio IMBRUVICA + obinutuzumab e nel braccio clorambucile + obinutuzumab, rispettivamente. Tabella 9. Analisi di sottogruppo per PFS (studio PCYC-1130-CA) N Hazard Ratio IC al 95% Tutti i soggetti 229 0,231 0,145; 0,367 Alto rischio (delezione 17p/TP53/delezione 11q/IGHVnon mutato) Sì 148 0,154 0,087; 0,270 No 81 0,521 0,221; 1,231 Delezione 17p/TP53 Sì 41 0,109 0,031; 0,380 (Mese) N a rischi

No 188 0,275 0,166; 0,455 FISH Delezione 17p 32 0,141 0,039; 0,506 Delezione 11q 35 0,131 0,030; 0,573 Altre 162 0,302 0,176; 0,520 IGHV non mutato Sì 123 0,150 0,084; 0,269 No 91 0,300 0,120; 0,749 Età < 65 46 0,293 0,122; 0,705 ≥ 65 183 0,215 0,125; 0,372 Malattia bulky < 5 cm 154 0,289 0,161; 0,521 ≥ 5 cm 74 0,184 0,085; 0,398 Stadio Rai 0/I/II 110 0,221 0,115; 0,424 III/IV 119 0,246 0,127; 0,477 ECOG secondo la cartella clinica (CRF) 0 110 0,226 0,110; 0,464 1-2 119 0,239 0,130; 0,438 Hazard ratio basata sull’analisi non stratificata Reazioni correlate all’infusione di qualsiasi grado sono state osservate nel 25% dei pazienti trattati con IMBRUVICA + obinutuzumab e nel 58% dei pazienti trattati con clorambucile + obinutuzumab. Reazioni correlate all’infusione di grado ≥ 3 o gravi sono state osservate nel 3% dei pazienti trattati con IMBRUVICA + obinutuzumab e nel 9% dei pazienti trattati con clorambucile + obinutuzumab. La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con CLLo SLL precedentemente non trattati sono state ulteriormente valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase 3 (E1912) su IMBRUVICA in associazione con rituximab (IR) rispetto alla chemio-immunoterapia standard a base di fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR). Lo studio ha arruolato pazienti con CLLo SLL precedentemente non trattati, di età uguale o inferiore a 70 anni. I pazienti con del17p sono stati esclusi dallo studio. I pazienti (n = 529) sono stati randomizzati con rapporto 2:1 a ricevere IR o FCR. IMBRUVICA è stato somministrato a una dose di 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Fludarabina è stata somministrata a una dose di 25 mg/m2 e ciclofosfamide è stato somministrato a una dose di 250 mg/m2 , entrambi ai Giorni 1, 2 e 3 dei Cicli 16. Rituximab è stato iniziato al Ciclo 2 per il braccio IR e al Ciclo 1 per il braccio FCR ed è stato somministrato a una dose di 50 mg/m2 al Giorno 1 del primo ciclo, 325 mg/m2 al Giorno 2 del primo ciclo e 500 mg/ m2 al Giorno 1 dei 5 cicli successivi, per un totale di 6 cicli. Ogni ciclo era di 28 giorni. L’età mediana era 58 anni (intervallo da 28 a 70), il 67% dei pazienti era di sesso maschile e il 90% di razza caucasica. Al basale tutti i pazienti avevano un ECOG performance status di 0 o 1 (98%) o 2 (2%). Al basale il 43% dei pazienti presentava uno stadio Rai III o IV e il 59% dei pazienti presentava CLL/SLL con fattori di rischio elevato (mutazione TP53 [6%], del11q [22%] o IGHV non mutato [53%]). Con un tempo mediano di follow-up in studio di 37 mesi, i risultati di efficacia per E1912 sono mostrati nella Tabella 10. Le curve di Kaplan-Meier per la PFS, valutata secondo i criteri IWCLL, e la OS sono mostrate rispettivamente nelle Figure 8 e 9.

Tabella 10. Risultati di efficacia nello Studio E1912 Endpoint Ibrutinib+rituximab (IR) N = 354 Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab (FCR) N = 175 Sopravvivenza libera da progressione Numero di eventi (%) 41 (12) 44 (25) Progressione della malattia 39 38 Eventi di decesso 2 6 Mediana (IC al 95%), mesi NE (49,4, NE) NE (47,1, NE) HR (IC al 95%) 0,34 (0,22; 0,52) P-valuea < 0,0001 Sopravvivenza globale Numero di decessi (%) 4 (1) 10 (6) HR (IC al 95%) 0,17 (0,05, 0,54) P-valuea 0,0007 Tasso di risposta globaleb (%) 96,9 85,7 a P-value da log-rank test non stratificato. b Valutato dallo sperimentatore. HR=hazard ratio; NE=non valutabile Figura 8. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio E1912 L’effetto del trattamento con ibrutinib era uniforme nella popolazione CLL/SLL ad alto rischio (mutazione TP53, del11q, o IGHV non mutato), con un HR di PFS di 0,23 [IC al 95% (0,13, 0,40)], p < 0,0001, come mostrato nella Tabella 11. La PFS stimata a 3 anni per la popolazione CLL/SLL ad alto rischio nei bracci IR e FCR erano rispettivamente del 90,4% [IC al 95% (85,4, 93,7)] e del 60,3% [IC al 95% (46,2, 71,8)]. Tabella 11. Analisi della PFS per sottogruppi (Studio E1912) N Hazard Ratio IC al 95% Tutti i soggetti 529 0,340 0,222, 0,522 Alto rischio (TP53/del11q/ IGHV non mutato) Sì 313 0,231 0,132, 0,404 No 216 0,568 0,292, 1,105 IMBRUVICA + rituximab fludarabina, ciclofosfamide + rituximab (Mese) p < 0.0001 PFS (%) N a rischio IMBRUVICA + rituximab fludarabina, ciclofosfamide + rituxima

71 del11q Sì 117 0,199 0,088, 0,453 No 410 0,433 0,260, 0,722 IGHV non mutato Sì 281 0,233 0,129, 0,421 No 112 0,741 0,276, 1,993 Malattia bulky < 5 cm 316 0,393 0,217, 0,711 ≥ 5 cm 194 0,257 0,134, 0,494 Stadio Rai 0/I/II 301 0,398 0,224, 0,708 III/IV 228 0,281 0,148, 0,534 ECOG 0 335 0,242 0,138, 0,422 1-2 194 0,551 0,271, 1,118 Hazard ratio sulla base di analisi non stratificata Figura 9. Curva di Kaplan-Meier dell’OS (Popolazione ITT) nello studio E1912 Terapia di associazione di durata fissa La sicurezza e l’efficacia della terapia di durata fissa con IMBRUVICA in associazione con venetoclax rispetto a clorambucile in associazione con obinutuzumab in pazienti con CLL non trattata precedentemente sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, di fase 3 (CLL3011). Nello studio sono stati arruolati pazienti con CLL non trattata precedentemente di età pari o superiore a 65 anni e pazienti adulti di età < 65 anni con un punteggio CIRS > 6 o con CrCL compresa tra ≥ 30 e < 70 mL/min. I pazienti con delezione 17p o mutazioni note di TP53 sono stati esclusi. I pazienti (n = 211) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere IMBRUVICA in associazione con venetoclax o a clorambucile in associazione con obinutuzumab. I pazienti nel braccio IMBRUVICA più venetoclax hanno ricevuto IMBRUVICA in monoterapia per 3 cicli seguiti da IMBRUVICA in associazione con venetoclax per 12 cicli (compreso uno schema di titolazione della dose di 5 settimane). Ogni ciclo era di 28 giorni. IMBRUVICA è stato somministrato alla dose di 420 mg al giorno. Venetoclax è stato somministrato ogni giorno, partendo con una dose di 20 mg per 1 settimana, seguita da 1 settimana a ciascun livello di dose di 50 mg, 100 mg e 200 mg, passando poi alla dose giornaliera raccomandata di 400 mg. I pazienti randomizzati al braccio di trattamento con clorambucile più obinutuzumab hanno ricevuto il trattamento per 6 cicli. Obinutuzumab è stato fludarabina, ciclofosfamide + rituximab (Mese) p < 0,0007 OS (%) N a rischio IMBRUVICA + rituximab fludarabina, ciclofosfamide + rituximab IMBRUVICA + rituximab N a rischio IMBRUVICA + rituxima

72 somministrato a una dose di 1 000 mg nei Giorni 1, 8 e 15 nel Ciclo 1. Nei Cicli da 2 a 6, la dose di 1 000 mg di obinutuzumab è stata somministrata nel Giorno 1. Clorambucile è stato somministrato a una dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo nei Giorni 1 e 15 dei Cicli da 1 a 6. I pazienti con progressione confermata in base ai criteri IWCLL dopo il completamento dei regimi di durata fissa potevano essere trattati con IMBRUVICA in monoterapia. L’età mediana era di 71 anni (intervallo: 47-93 anni), il 58% dei pazienti era di sesso maschile e il 96% di razza caucasica. Tutti i pazienti avevano un performance status ECOG basale di 0 (35%), 1 (53%) o 2 (12%). Al basale il 18% dei pazienti presentava CLL con delezione 11q e il 52% IGHV non mutato. Nella valutazione al basale del rischio di sindrome da lisi tumorale, il 25% dei pazienti presentava un alto carico tumorale. Dopo 3 cicli di terapia di induzione (lead-in) con IMBRUVICA in monoterapia, il 2% dei pazienti presentava un alto carico tumorale. L’alto carico tumorale era definito come qualsiasi linfonodo ≥ 10 cm oppure qualsiasi linfonodo ≥ 5 cm e una conta assoluta dei linfociti ≥ 25×109 /L. Con un follow-up mediano durante lo studio di 28 mesi, i risultati di efficacia dello Studio CLL3011, valutati da un IRC secondo i criteri IWCLL, sono presentati nella Tabella 12; la curva di KaplanMeier per la PFS è mostrata nella Figura 10 e i tassi di negatività per malattia minima residua (MRD) sono mostrati nella Tabella 13. Tabella 12. Risultati di efficacia nello Studio CLL3011 Endpointa IMBRUVICA + Venetoclax N = 106 Clorambucile + Obinutuzumab N = 105 Sopravvivenza libera da progressione Numero di eventi (%) 22 (20,8) 67 (63,8) Mediana (IC al 95%), mesi NE (31,2; NE) 21,0 (16,6; 24,7) HR (IC al 95%) 0,22 (0,13; 0,36) P-valueb < 0,0001 Tasso di risposta completa (%)c 38,7 11,4 IC al 95% (29,4; 48,0) (5,3; 17,5) P-valued < 0,0001 Tasso di risposta globale (%)e 86,8 84,8 IC al 95% (80,3; 93,2) (77,9; 91,6) a In base alla valutazione dell’IRC b P-value dal log-rank test stratificato c Include 3 pazienti nel braccio IMBRUVICA + venetoclax con una risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo (CRi) d P-value dal test chi quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel e Risposta globale = CR+CRi+nPR+PR CR=risposta completa; CRi=risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo; HR=hazard ratio; NE=non valutabile; nPR=risposta parziale nodale; PR=risposta parzial

Figura 10. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (popolazione ITT) in pazienti con CLL dello Studio CLL3011 L’effetto del trattamento di IMBRUVICA più venetoclax è risultato coerente nella popolazione con CLL ad alto rischio (mutazioni di TP53, delezione 11q o IGHV non mutato), con un HR per la PFS di 0,23 [IC al 95% (0,13; 0,41)]. I dati relativi alla sopravvivenza globale non erano maturi. Dopo un follow-up mediano di 28 mesi, non è stata osservata alcuna differenza tra bracci di trattamento, con un totale di 23 decessi: 11 (10,4%) nel braccio IMBRUVICA più venetoclax e 12 (11,4%) nel braccio clorambucile più obinutuzumab, con un HR per l’OS di 1,048 [IC al 95% (0,454; 2,419)]. Dopo altri 6 mesi di followup sono stati riportati rispettivamente 11 (10,4%) e 16 (15,2%) decessi nel braccio IMBRUVICA più venetoclax e clorambucile più obinutuzumab, con un HR per l’OS stimato di 0,760 [IC al 95% (0,352; 1,642]). Tabella 13. Tassi di negatività per malattia residua minima nello Studio CLL3011 Analisi NGSa Citometria a flussob IMBRUVICA + Venetoclax N = 106 Clorambucile + Obinutuzumab N = 105 IMBRUVICA + Venetoclax N = 106 Clorambucile + Obinutuzumab N = 105 Tasso di negatività per MRD Midollo osseo, n (%) 59 (55,7) 22 (21,0) 72 (67,9) 24 (22,9) IC al 95% (46,2; 65,1) (13,2; 28,7) (59,0; 76,8) (14,8; 30,9) P-value < 0,0001

Sangue periferico, n (%) 63 (59,4) 42 (40,0) 85 (80,2) 49 (46,7) IC al 95% (50,1; 68,8) (30,6; 49,4) (72,6; 87,8) (37,1; 56,2) Tasso di negatività per MRD tre mesi dopo il completamento del trattamento Midollo osseo, n (%) 55 (51,9) 18 (17,1) 60 (56,6) 17 (16,2) IC al 95% (42,4; 61,4) (9,9; 24,4) (47,2; 66,0) (9,1; 23,2) Sangue periferico, n (%) 58 (54,7) 41 (39,0) 65 (61,3) 43 (41,0) IC al 95% (45,2; 64,2) (29,7; 48,4) (52,0; 70,6) (31,5; 50,4) P-value dal test chi quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel. Il P-value del tasso di negatività per MRD nel midollo osseo mediante analisi NGS era l’analisi primaria della MRD. a Basato sulla soglia di 10-4 usando un dosaggio con sequenziamento di nuova generazione (clonoSEQ) b La MRD è stata valutata mediante citometria a flusso del sangue periferico oppure del midollo osseo dal laboratorio centrale. La definizione di stato negativo era < 1 cellula di CLL su 10 000 leucociti (< 1×104 ). IC=intervallo di confidenza; NGS sequenziamento di nuova generazione Dodici mesi dopo il completamento del trattamento i tassi di negatività per MRD nel sangue periferico sono risultati del 49,1% (52/106) mediante analisi NGS e del 54,7% (58/106) mediante citometria a flusso nei pazienti trattati con IMBRUVICA più venetoclax e, nello stesso momento temporale, del 12,4% (13/105) mediante analisi NGS e del 16,2% (17/105) mediante citometria a flusso nei pazienti trattati con clorambucile più obinutuzumab. È stata riportata TLS in 6 pazienti trattati con clorambucile più obinutuzumab e nessuna TLS nel gruppo trattato con IMBRUVICA in associazione con venetoclax. Follow-up medianodi 64 mesi Con un tempo mediano di follow-up di 64 mesi nello studio CLL3011, è stata osservata una riduzione del 73% nel rischio di morte o progressione in base alla valutazione dello sperimentatore per i pazienti nel braccio IMBRUVICA. L’hazard ratio della PFS è stato di 0,267 [IC 95% (0,182;0,393), p nominale <0 ,0001, non controllato per l'errore di tipo 1]. Si sono verificati 20 (18,9 %) decessi nel braccio di IMBRUVICA più venetoclax e 40 (38,1%) nel braccio di clorambucile più obinutuzumab corrispondenti a un HR di 0,462 (IC 95%: 0,269; 0,791, p nominale = 0,0039 non controllato per l'errore di tipo 1). Il tempo mediano al trattamento successivo non è stato raggiunto nel braccio IMBRUVICA più venetoclax ed è stato di 65 mesi nel braccio clorambucile più obinutuzumab (HR=0,233; IC 95%: 0,130; 0,416) con, rispettivamente, il 15,1% dei soggetti nel braccio IMBRUVICA più venetoclax e il 43,8% dei soggetti nel braccio clorambucile più obinutuzumab che hanno iniziato la terapia antitumorale successiva. La curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale è mostrata nella figura 11. Figura 11. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (popolazione ITT) in pazienti con CLL/SLL nello Studio CLL3011 con un follow-up di 64 mes

La sicurezza e l’efficacia della terapia di durata fissa con IMBRUVICA in associazione con venetoclax in pazienti con CLL non trattata precedentemente sono state ulteriormente esaminate in una coorte di uno studio di fase 2, multicentrico, a 2 coorti (PCYC-1142-CA). Nello studio sono stati arruolati pazienti con CLL non trattati precedentemente di età fino a 70 anni. Nello studio sono stati arruolati 323 pazienti, 159 dei quali sono stati assegnati alla terapia di durata fissa che prevedeva 3 cicli di IMBRUVICA in monoterapia seguiti da IMBRUVICA in associazione con venetoclax per 12 cicli (compreso uno schema di titolazione di 5 settimane). Ogni ciclo era di 28 giorni. IMBRUVICA è stato somministrato a una dose di 420 mg al giorno. Venetoclax è stato somministrato ogni giorno, partendo con 20 mg per 1 settimana, seguita da 1 settimana a ciascun livello di dose di 50 mg, 100 mg e 200 mg, quindi la dose giornaliera raccomandata di 400 mg. I pazienti con progressione confermata in base ai criteri IWCLL dopo il completamento del regime di durata fissa potevano essere trattati nuovamente con IMBRUVICA in monoterapia. L’età mediana era di 60 anni (intervallo: 33-71 anni), il 67% dei pazienti era di sesso maschile e il 92% caucasico. Tutti i pazienti avevano un performance status ECOG basale di 0 (69%) o 1 (31%). Al basale il 13% dei pazienti presentava delezione 17p, il 18% delezione 11q, il 17% delezione 17p/mutazione di TP53, il 56% IGHV non mutato e il 19% un cariotipo complesso. Alla valutazione al basale del rischio di sindrome da lisi tumorale, il 21% dei pazienti presentava un alto carico tumorale. Dopo 3 cicli di terapia di induzione (lead-in) con IMBRUVICA in monoterapia, l’1% dei pazienti presentava un alto carico tumorale. L’alto carico tumorale era definito come qualsiasi linfonodo ≥ 10 cm oppure qualsiasi linfonodo ≥ 5 cm e una conta assoluta dei linfociti ≥ 25×109 /L. Con un follow-up mediano durante lo studio di 28 mesi, i risultati di efficacia per lo studio PCYC1142-CA valutati da un IRC secondo i criteri IWCLLC sono mostrati nella Tabella 14; i tassi di negatività per malattia residua minima (MRD) sono mostrati nella Tabella 15.

Tabella 14. Risultati di efficacia nello Studio PCYC 1142-CA (Coorte di durata fissa) Endpointa IMBRUVICA + Venetoclax Senza Del 17p (N = 136) Tutti (N = 159) Tasso di risposta globale, n (%)b 130 (95,6) 153 (96,2) IC al 95% (%) (92,1; 99,0) (93,3; 99,2) Tasso di risposta completa, n (%)c 83 (61,0) 95 (59,7) IC al 95% (%) (52,8; 69,2) (52,1; 67,4) Durata mediana della CR, mesi (intervallo)d NE (0,03+, 24,9+) NE (0,03+, 24,9+) a In base alla valutazione dell’IRC b Risposta globale = CR + CRi + nPR + PR c Include 3 pazienti con una risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo (CRi) d Un segno ‘+’ indica un’osservazione censurata CR=risposta completa; CRi=risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo; nPR=risposta parziale nodale; PR=risposta parziale; NE=non valutabile Tabella 15. Tassi di negatività per malattia residua minima nello Studio PCYC 1142-CA (Coorte di durata fissa) Endpoint IMBRUVICA + Venetoclax Senza Del 17p (N = 136) Tutti (N = 159) Tasso di negatività per MRD Midollo osseo, n (%) 84 (61,8) 95 (59,7) IC al 95% (53,6; 69,9) (52,1; 67,4) Sangue periferico, n (%) 104 (76,5) 122 (76,7) IC al 95% (69,3; 83,6) (70,2; 83,3) Tasso di negatività per MRD tre mesi dopo il completamento del trattamento Midollo osseo, n (%) 74 (54,4) 83 (52,2) IC al 95% (46,0; 62,8) (44,4; 60,0) Sangue periferico, n (%) 78 (57,4) 90 (56,6) IC al 95% (49,0; 65,7) (48,9; 64,3) La MRD è stata valutata mediante citometria a flusso del sangue periferico o del midollo osseo dal laboratorio centrale. La definizione di stato negativo era < 1 cellula di CLL su 10 000 leucociti (< 1×104 ). IC=intervallo di confidenza Nei pazienti con delezione 17p/mutazione di TP53 (n = 27) nello studio PCYC-1142-CA il tasso di risposta globale in base alla valutazione dell’IRC è risultato del 96,3%; il tasso di risposta completa è stato del 55,6% e la durata mediana della risposta completa non è stata raggiunta (intervallo da 4,3 a 22,6 mesi). Il tasso di negatività per MRD nei pazienti con delezione 17p/mutazione di TP53 3 mesi dopo il completamento del trattamento nel midollo osseo e nel sangue periferico è risultato rispettivamente del 40,7% e del 59,3%. Non è stato riportato alcun caso di TLS nei pazienti trattati con IMBRUVICA in associazione con venetoclax. Pazienti con CLL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia Monoterapia La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con CLL sono state dimostrate in uno studio non controllato e in uno studio randomizzato e controllato. Lo studio in aperto, multicentrico (PCYC-1102-CA) ha incluso 51 pazienti con CLL recidivato o refrattario, che hanno ricevuto 420 mg una volta al giorno. IMBRUVICA è stato somministrato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L’età mediana era di 68 anni (intervallo: 37-82), il tempo mediano dalla diagnosi di 80 mesi, e il numero mediano di trattamenti precedenti era 4 (intervallo: 1-12 trattamenti), di cui il 92,2% con un analogo nucleosidico, il 98,0% con rituximab, l’86,3% con un alchilante, il 39,2% con bendamustina e il 19,6% con ofatumumab. Al basale il 39,2% dei pazienti aveva malattia in Stadio Ra

IV, il 45,1% aveva malattia bulky (≥ 5 cm), il 35,3% era positivo per la del17p e il 31,4% per la del11q. L’ORR è stato valutato dagli sperimentatori e da un comitato di revisione indipendente in accordo ai criteri del 2008 dell’IWCLL. Ad un follow-up della durata mediana di 16,4 mesi, l’ORR secondo l’IRC a IMBRUVICA per i 51 pazienti recidivati o refrattari erano 64,7% (95% IC: 50,1%, 77,6%) di cui tutte PR. L’ORR comprendente PR con linfocitosi era del 70,6%. Il tempo mediano alla risposta era di 1,9 mesi. La DOR andava da 3,9 a più di 24,2 mesi. La DOR mediana non è stata raggiunta. Uno studio di fase 3, in aperto, randomizzato, multicentrico di IMBRUVICA versus ofatumumab (PCYC-1112-CA) è stato condotto in pazienti con CLL recidivato o refrattario. I pazienti (n = 391) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere IMBRUVICA 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, oppure ofatumumab fino a un massimo di 12 dosi (300/2000 mg). In seguito a progressione 57 pazienti randomizzati a ofatumumab sono passati a ricevere IMBRUVICA. L’età mediana era 67 anni (intervallo: 30-88), 68% maschi, 90% caucasici. Al basale tutti i pazienti avevano un punteggio del performance status ECOG di 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era 91 mesi, e il numero mediano di trattamenti precedenti era 2 (intervallo: 1-13). Al basale il 58% di pazienti aveva almeno un tumore ≥ 5 cm. Il 32% dei pazienti aveva delezione 17p (con il 50% dei pazienti che presentava delezione 17p/mutazione di TP53), il 24% presentava delezione 11q e il 47% dei pazienti presentava IGHV non mutato. La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) in accordo ai criteri IWCLL, ha indicato una riduzione statisticamente significativa del 78% del rischio di morte o progressione per i pazienti nel braccio IMBRUVICA. L’analisi dell’OS ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del 57% del rischio di morte per i pazienti nel braccio IMBRUVICA. I risultati di efficacia dello Studio PCYC-1112-CA sono mostrati nella Tabella 16. Tabella 16. Risultati di efficacia nei pazienti con CLL (Studio PCYC-1112-CA) Endpoint IMBRUVICA N = 195 Ofatumumab N = 196 Mediana di PFS Non raggiunta 8,1 mesi HR = 0,215 [IC 95%: 0,146; 0,317] OSa HR = 0,434 [IC 95%: 0,238; 0,789]b HR = 0,387 [IC 95%: 0,216; 0,695]c ORRd, e (%) 42,6 4,1 ORR inclusa PR con linfocitosid (%) 62,6 4,1 HR=hazard ratio; IC=intervallo di confidenza; ORR=tasso di risposta globale; OS=sopravvivenza globale; PFS=sopravvivenza libera da progressione; PR=risposta parziale a Mediana di OS non raggiunta in entrambi i bracci p < 0,005 per OS b I pazienti randomizzati a ofatumumab in progressione sono stati esclusi dall’analisi nel caso avessero iniziato IMBRUVICA. c Analisi di sensibilità in cui i pazienti passati dal braccio ofatumumab sono stati esclusi dall’analisi alla data della prima dose di IMBRUVICA. d Per l’IRC. Ripetizione della TAC necessaria per confermare la risposta. e Tutte PR; p < 0,0001 per la ORR. Durata mediana del follow-up durante lo studio = 9 mesi L’efficacia è stata simile in tutti i sottogruppi esaminati, compresi i pazienti con e senza delezione 17p, uno dei fattori di stratificazione previsti (Tabella 17).

Tabella 17. Analisi dei sottogruppi della PFS (Studio PCYC-1112-CA) N Hazard Ratio IC 95% Tutti i soggetti 391 0,210 (0,143; 0,308) Del17P Si 127 0,247 (0,136; 0,450) No 264 0,194 (0,117; 0,323) Malattia refrattaria agli analoghi delle purine Si 175 0,178 (0,100; 0,320) No 216 0,242 (0,145; 0,404) Età < 65 152 0,166 (0,088; 0,315) ≥ 65 239 0,243 (0,149; 0,395) Numero di linee precedenti < 3 198 0,189 (0,100; 0,358) ≥ 3 193 0,212 (0,130; 0,344) Massa tumorale < 5 cm 163 0,237 (0,127; 0,442) ≥ 5 cm 225 0,191 (0,117; 0,311) Hazard ratio basata sull’analisi non stratificata La curva di Kaplan-Meier per PFS è mostrata nella Figura 12. Figura 12. Curva di Kaplan-Meier per PFS (popolazione ITT) nello Studio PCYC-1112CA Analisi finale al follow-up di 65 mesi Con una durata mediana del follow-up di 65 mesi durante lo studio PCYC-1112-CA, per i pazienti nel braccio IMBRUVICA è stata osservata una riduzione dell’85% nel rischio di morte o progressione in base alla valutazione dello sperimentatore. La PFS mediana valutata dallo sperimentatore secondo i criteri IWCLL era di 44,1 mesi (IC al 95% [38,47; 56,18]) nel braccio IMBRUVICA e 8,1 mesi (IC al 95% [7,79; 8,25]) nel braccio ofatumumab, rispettivamente; HR = 0,15 (IC al 95% [0,11; 0,20]). La curva di Kaplan-Meier aggiornata per la PFS è illustrata nella Figura 13. L’ORR valutato dallo sperimentatore era 87,2% nel braccio IMBRUVICA rispetto al 22,4% nel braccio ofatumumab. Al momento dell’analisi finale, 133 (67,9%) dei 196 soggetti inizialmente randomizzati al braccio di trattamento con ofatumumab erano passati al trattamento con ibrutinib. La PFS2 mediana valutata dallo sperimentatore (tempo dalla randomizzazione fino all'evento di progressione o morte dopo la prima terapia antineoplastica assunta successivamente) secondo i criteri IWCLL è stata di 65,4 mesi (Mese) N a rischi

79 [IC 95% (51,61; non stimabile)] nel braccio IMBRUVICA e 38,5 mesi [IC 95% (19,98; 47,24)] nel braccio ofatumumab, rispettivamente; HR = 0,54 [IC al 95% (0,41; 0,71)]. L’OS mediana è stata di 67,7 mesi [IC 95% (61,0; non stimabile)] nel braccio IMBRUVICA. L’effetto del trattamento con ibrutinib nello studio PCYC-1112-CA era uniforme tra i pazienti ad alto rischio con delezione 17p/mutazione di TP53, delezione 11q e/o IGHV non mutato. Figura 13. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1112-CA all’Analisi Finale al follow-up di 65 mesi Terapia di associazione La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nei pazienti precedentemente trattati per la CLL sono state ulteriormente valutate in uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in doppio-cieco di IMBRUVICA in associazione a BR versus placebo + BR (Studio CLL3001). I pazienti (n = 578) sono stati randomizzati 1:1 per ricevere IMBRUVICA 420 mg al giorno o placebo in associazione a BR fino a progressione della malattia o tossicità non accettabile. Tutti i pazienti hanno ricevuto BR per un massimo di sei cicli di 28-giorni. Bendamustina è stata dosata a 70 mg/m2 e somministrata i in endovena per 30 minuti nel ciclo 1 - giorni 2 e 3, e nei cicli 2-6 nei giorni 1 e 2 fino a 6 cicli. Rituximab è stato somministrato alla dose di 375 mg/m2 al primo ciclo nel Giorno 1 e alla dose di 500 mg/m2 nei cicli 2 fino al 6, nel giorno 1. Novanta pazienti randomizzati a placebo + BR sono passati ad IMBRUVICA dopo che IRC ha confermato la progressione. L’età mediana era di 64 anni (intervallo da 31 a 86 anni), il 66% era di sesso maschile e il 91% Caucasico. Tutti i pazienti avevano al basale un ECOG performance status di 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 6 anni e il numero mediano di trattamenti precedenti era di 2 (intervallo da 1 a 11 trattamenti). Al basale, il 56% dei pazienti aveva almeno un tumore ≥ 5 cm, il 26% aveva del11q. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata valutata dall’IRC in accordo ai criteri IWCLL. I risultati di efficacia dello Studio CLL3001 sono mostrati in Tabella 18. Tabella 18. Risultati di efficacia nei pazienti con CLL (Studio CLL3001) Endpoint IMBRUVICA + BR N = 289 Placebo + BR N = 289

PFSa Mediana (IC 95%), mesi Non raggiunta 13,3 (11,3; 13,9) HR = 0,203 [IC 95%: 0,150; 0,276] ORRb % 82,7 67,8 OSc HR = 0,628 [IC 95%: 0,385; 1,024] IC=intervallo di confidenza; HR=hazard ratio; ORR=tasso di risposta globale; OS=sopravvivenza globale; PFS=sopravvivenza libera da malattia a Valutato da IRC b Valutato da IRC, ORR (risposta completa, risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo, risposta parziale nodale, risposta parziale) c OS mediana non raggiunta in entrambi i bracci. WM Monoterapia La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nella WM (linfoma linfoplasmacitico secernente IgM) sono state valutate in uno studio clinico in aperto, multicentrico a singolo braccio di 63 pazienti precedentemente trattati. L’età mediana era di 63 anni (intervallo: 44 - 86 anni), 76% erano maschi e il 95% caucasici. Al basale tutti i pazienti avevano un punteggio del performance status ECOG 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era 74 mesi e il numero mediano di trattamenti precedenti era di 2 (intervallo: 1 a 11 trattamenti). Al basale, i valori mediani di IgM sierica erano 3,5 g/dL e il 60% dei pazienti era anemico (emoglobina ≤ 11 g/dL o 6,8 mmol/L). IMBRUVICA è stato somministrato una volta al giorno per via orale alla dose di 420 mg fino alla progressione della malattia o tossicità non accettabile. L’endpoint primario di questo studio era l’ORR per valutazione dello sperimentatore. L’ORR e DOR sono state valutate usando i criteri adottati dal Third International Workshop of WM. Le risposte ad IMBRUVICA sono mostrate nella Tabella 19. Tabella 19. ORR e DOR nei pazienti con WM Totale (N = 63) ORR (%) 87,3 IC 95% (%) (76,5; 94,4) VGPR (%) 14,3 PR (%) 55,6 MR (%) 17,5 DOR mediana in mesi (intervallo) NR (0,03+; 18,8+) IC=intervallo di confidenza; DOR: durata della risposta; NR=non raggiunta; MR=minor risposta; PR=risposta parziale; VGPR=risposta parziale molto buona; ORR=MR+PR+VGPR Durata mediana del follow-up durante lo studio = 14,8 mesi Il tempo mediano alla risposta era di 1,0 mese (intervallo: 0,7-13,4 mesi). I risultati di efficacia sono stati valutati anche da un IRC e l’ORR è stata dell’83%, con un 11% di tasso VGPR e un 51% di tasso PR. Terapia di associazione La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nella WM sono state ulteriormente valutate in pazienti con WM naïve al trattamento o precedentemente trattati in uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, su IMBRUVICA in associazione con rituximab rispetto a placebo in associazione con rituximab (PCYC-1127-CA). I pazienti (n = 150) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere IMBRUVICA 420 mg una volta al giorno o placebo in associazione con rituximab fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Rituximab è stato somministrato una volta a settimana a una dose di 375 mg/m2 per 4 settimane consecutive (settimane 1-4), seguite da un secondo ciclo di rituximab somministrato una volta a settimana per 4 settimane consecutive (settimane 17-20). L’età mediana era 69 anni (intervallo: 36-89 anni), il 66% era di sesso maschile e il 79% era caucasico. Il 93% dei pazienti presentava un ECOG performance status al basale pari a 0 o 1 e il 7% dei pazienti presentava un ECOG performance status al basale pari a 2. Il 45% dei pazienti era naïve al trattamento, mentre il 55% dei pazienti era stato precedentemente trattato. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 52,6 mesi (pazienti naïve al trattamento = 6,5 mesi e pazienti precedentemente trattat

81 = 94,3 mesi). Tra i pazienti precedentemente trattati, il numero mediano di trattamenti pregressi era 2 (intervallo: 1-6 trattamenti). Al basale, il valore mediano di IgM nel siero era 3,2 g/dL (intervallo: 0,6-8,3 g/dL), il 63% dei pazienti era anemico (emoglobina ≤ 11 g/dL o 6,8 mmol/L) e le mutazioni MYD88 L265P erano presenti nel 77% dei pazienti, assenti nel 13% dei pazienti, e il 9% dei pazienti non era risultato valutabile per lo stato mutazionale. All’analisi primaria, con un follow-up mediano di 26,5 mesi, l’hazard ratio della sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dall’IRC era 0,20 [IC del 95% (0,110,38)]. Le hazard ratio della PFS per i pazienti naïve al trattamento, i pazienti precedentemente trattati e i pazienti con o senza mutazioni MYD88 L265P erano coerenti con l’hazard ratio della PFS per la popolazione ITT. Reazioni correlate all’infusione di grado 3 o 4 sono state osservate nell’1% dei pazienti trattati con IMBRUVICA + rituximab e nel 16% dei pazienti trattati con placebo + rituximab. La riacutizzazione del tumore sotto forma di aumento delle IgM si è verificata nell’8,0% dei soggetti nel braccio IMBRUVICA + rituximab e nel 46,7% dei soggetti nel braccio placebo + rituximab. Analisi finale al follow-up a 63 mesi Con un follow-up complessivo di 63 mesi, i risultati di efficacia valutati da un IRC al momento dell’analisi finale per PCYC-1127-CA sono mostrati nella Tabella 20 e la curva di Kaplan-Meier per la PFS è mostrata nella Figura 14. Le hazard ratio della PFS per i pazienti naïve al trattamento (0,31 [IC al 95% (0,14, 0,69)]) e i pazienti precedentemente trattati (0,22 [IC al 95% (0,110,43)]) erano coerenti con la hazard ratio della PFS per la popolazione ITT. Tabella 20. Risultati di efficacia nello studio PCYC-1127-CA (analisi finale* ) Endpoint IMBRUVICA + R N = 75 Placebo + R N = 75 Sopravvivenza libera da progressionea, b Numero di eventi (%) 22 (29) 50 (67) Mediana (IC al 95%), mesi Non raggiunta 20,3 (13,027,6) HR (IC al 95%) 0,25 (0,150,42) P-value < 0,0001 Tempo al trattamento successivo Mediana (IC al 95%), mesi Non raggiunta 18,1 (11,133,1) HR (IC al 95%) 0,1 (0,050,21) Migliore risposta complessiva (%) CR 1,3 1,3 VGPR 29,3 4,0 PR 45,3 25,3 MR 16,0 13,3 Tasso di risposta complessivac (CR, VGPR, PR, MR) (%) 69 (92,0) 33 (44,0) Durata mediana della risposta complessiva, mesi (intervallo) Non raggiunta (2,7; 58,9+) 27,6 (1,9; 55,9+) Tasso di risposta (CR, VGPR, PR)c, d (%) 57 (76,0) 23 (30,7) Durata mediana della risposta, mesi (intervallo) Non raggiunta (1,9+; 58,9+) Non raggiunta (4,6; 49,7+) Tasso di miglioramento sostenuto dell’emoglobinac, e (%) 77,3 42,7

IC=intervallo di confidenza; CR=risposta completa; HR=hazard ratio; MR=risposta minore; PR=risposta parziale; R=Rituximab; VGPR=risposta parziale molto buona * Tempo mediano di follow-up durante lo studio = 49,7 mesi. a Valutata dall’IRC. b Le stime della PFS a 4 anni erano 70,6% [IC al 95% (58,1, 80,0)] nel braccio con IMBRUVICA + R rispetto a 25,3% [IC al 95% (15,336,6)] nel braccio con placebo + R. c Il p-value associato al tasso di risposta era < 0,0001. d Il tasso di risposta era 76% vs. 41% nei pazienti naïve al trattamento e 76% vs. 22% nei pazienti precedentemente trattati per, rispettivamente, il braccio con IMBRUVICA + R vs. il braccio con placebo + R. e Definito come aumento ≥ 2 g/dl dal basale indipendentemente dal valore al basale, o un aumento > 11 g/dl con un miglioramento ≥ 0,5 g/dl se il basale era ≤ 11 g/dl. Figura 14. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1127-CA (analisi finale) Lo studio PCYC-1127-CA prevedeva un braccio di monoterapia separato costituito da 31 pazienti con WM precedentemente trattata che non avevano risposto a una precedente terapia contenente rituximab e che hanno ricevuto IMBRUVICA in monoterapia. L’età mediana era di 67 anni (intervallo: 4790 anni). L’81% dei pazienti presentava un ECOG performance status al basale pari a 0 o 1, mentre il 19% presentava un ECOG performance status al basale pari a 2. Il numero mediano di precedenti trattamenti era 4 (intervallo: 1-7 trattamenti). Con un follow-up complessivo di 61 mesi, il tasso di risposta osservato nel braccio di monoterapia dello studio PCYC-1127-CA secondo la valutazione dell’IRC era del 77% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR). La durata mediana della risposta è stata di 33 mesi (intervallo da 2,4 a 60,2+ mesi). Secondo l’IRC, il tasso di risposta complessivo osservato nel braccio di monoterapia è stato dell’87% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR, 10% MR). La durata mediana della risposta complessiva è stata di 39 mesi (intervallo da 2,07 a 60,2+ mesi). Popolazione pediatrica La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di IMBRUVICA in pazienti pediatrici e in giovani adulti con linfoma non Hodgkin a cellule B mature recidivato o refrattario sono state valutate in uno studio (Mese) N a rischi

83 multicentrico di fase 3 in aperto suddiviso in due parti (LYM3003) di IMBRUVICA in associazione con una terapia standard costituita da un regime a base di rituximab, ifosfamide, carboplatino, etoposide e desametasone (RICE) o da un regime a base di rituximab, vincristina, ifosfamide, carboplatino, idarubicina e desametasone (RVICI). Nella parte 1 dello studio (21 pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni) è stata valutata la dose da utilizzare nella parte 2 (51 pazienti di età compresa tra 3 e 19 anni) (vedere paragrafo 5.2). Nella parte 2 i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere una dose giornaliera di IMBRUVICA di 440 mg/m2 (se di età inferiore a 12 anni) o di 329 mg/m2 (se di età pari o superiore a 12 anni) insieme alla terapia standard oppure la sola terapia standard fino a completamento di 3 cicli di trattamento, trapianto, progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L’endpoint primario di superiorità per sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) non è stato raggiunto, suggerendo che l’aggiunta di ibrutinib al regime RICE o RVICI non comporti alcun beneficio aggiuntivo (vedere paragrafo 4.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Ibrutinib è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale, con un Tmax mediano di 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta in condizioni di digiuno (n = 8) era 2,9% (90% IC = 2,1-3,9) e raddoppiava quando era associata ad un pasto. La farmacocinetica di ibrutinib non differisce in modo significativo in pazienti con differenti neoplasie delle cellule B. L’esposizione di ibrutinib aumenta con dosi fino a 840 mg. La AUC allo stato stazionario osservata nei pazienti con la dose di 560 mg è (media ± deviazione standard) 953 ± 705 ng∙h/mL. La somministrazione di ibrutinib in condizioni di digiuno risulta in circa il 60% dell’esposizione (AUClast) rispetto alla somministrazione 30 minuti prima o 30 minuti dopo (cioè con un pasto) o 2 ore dopo una colazione ad alto contenuto di grassi. La solubilità di ibrutinib è dipendente dal pH, con minore solubilità al pH più elevato. In soggetti sani a digiuno ai quali era stata somministrata una dose singola di 560 mg di ibrutinib dopo aver somministrato 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per 5 giorni, rispetto al solo ibrutinib, i rapporti medi geometrici (90% CI) sono stati 83% (68-102%), 92% (78-110%) e 38% (26-53%) per AUC0-24, AUClast, and Cmax, rispettivamente. Distribuzione Il legame reversibile di ibrutinib alle proteine plasmatiche umane in vitro è del 97,3% e non dipende dalla concentrazione nel intervallo tra 50 e 1 000 ng/mL. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario (Vd,ss/F) è circa 10 000 L. Metabolismo Ibrutinib è metabolizzato principalmente da CYP3A4 a produrre un metabolita diidrodiolico che possiede un’attività inibitoria nei confronti di BTK circa 15 volte minore di quella di ibrutinib. Il coinvolgimento di CYP2D6 nel metabolismo di ibrutinib sembra essere minimo. Pertanto, non sono necessarie precauzioni nei pazienti con differenti genotipi di CYP2D6. Eliminazione L’eliminazione apparente (CL/F) è circa 1 000 L/h. L’emivita di ibrutinib è di 4-13 ore. Dopo una singola somministrazione orale di [14 C]-ibrutinib radiomarcato in soggetti sani, il 90% circa della radioattività è stato escreto entro 168 ore, per la maggior parte (80%) nelle feci e < 10% nelle urine. Ibrutinib immodificato costituiva circa l’1% del prodotto radiomarcato escreto nelle feci ed era assente nelle urine.

Popolazioni speciali Anziani La farmacocinetica di popolazione ha indicato che l’età non influenza significativamente l’eliminazione di ibrutinib dalla circolazione sanguigna. Popolazione pediatrica I dati farmacocinetici mostrano che le esposizioni a ibrutinib nei bambini con linfoma non Hodgkin a cellule B mature recidivato o refrattario di età pari o superiore a 12 anni in terapia con una dose giornaliera di 329 mg/m2 e nei bambini di età compresa tra 3 anni e meno di 12 anni in terapia con una dose giornaliera di 440 mg/m2 sono rientrate generalmente nell’intervallo delle esposizioni osservate tra i pazienti adulti in terapia con una dose giornaliera di 560 mg. Sesso La farmacocinetica di popolazione ha indicato che il sesso non influenza significativamente l’eliminazione di ibrutinib dalla circolazione sanguigna. Etnia Non ci sono dati sufficienti a valutare il potenziale effetto dell’etnia sulla farmacocinetica di ibrutinib. Peso corporeo La farmacocinetica di popolazione ha indicato che il peso corporeo (intervallo: 41-146 kg; media (DS): 83 [19 kg]) ha avuto effetto trascurabile sull’eliminazione di ibrutinib. Compromissione renale Ibrutinib ha un’eliminazione renale minima; l’escrezione urinaria di metaboliti è < 10% della dose. Finora non sono stati condotti studi specifici in soggetti con funzione renale compromessa. Non ci sono dati in pazienti con compromissione renale severa o in pazienti in dialisi (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Ibrutinib è metabolizzato nel fegato. È stato eseguito uno studio sulla compromissione epatica in pazienti non oncologici somministrando una singola dose di 140 mg di medicinale a digiuno. L’effetto della compromissione epatica variava sostanzialmente tra gli individui, ma in media è stato osservato un aumento di 2,7, 8,2 e 9,8 volte dell’esposizione a ibrutinib (AUClast) in soggetti rispettivamente con compromissione epatica lieve (n = 6; Child-Pugh classe A), moderata (n = 10; Child-Pugh classe B) e severa (n = 8, Child-Pugh classe C). Anche la frazione libera di ibrutinib è aumentata con la gravità della compromissione, rispettivamente del 3%, 3,8% e 4,8% nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa, rispetto al 3,3% nel plasma dei controlli sani di questo studio. L’aumento corrispondente dell’esposizione di ibrutinib non legato (AUCunbound, last) è stimato essere di 4,1, 9,8 e 13 volte rispettivamente nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa (vedere paragrafo 4.2). Co-somministrazione con substrati/inibitori del trasporto. Studi in vitro hanno indicato che ibrutinib non è un substrato di P-gp né di altri trasportatori maggiori ad eccezione di OCT2. Il metabolita diidrodiolico e gli altri metaboliti sono substrati di P-gp. Ibrutinib è un inibitore in vitro di P-gp e BCRP (vedere paragrafo 4.5).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I seguenti effetti avversi sono stati osservati in studi della durata di 13 settimane in ratti e cani. Ibrutinib ha mostrato di indurre effetti gastrointestinali (feci molli/diarrea e/o infiammazione) e deplezione linfoide in ratti e cani con un NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) di 30 mg/kg/die in entrambe le specie. Sulla base dell’esposizione media (AUC) alla dose clinica di 560 mg/die, i rapporti delle AUC erano 2,6 e 21 al NOAEL in ratti maschi e femmine, e 0,4 e 1,8 al NOAEL in cani maschi e femmine, rispettivamente. I margini del LOEL (Lowest Observed Effect Level) (60 mg/kg/die) nel cane sono di 3,6 volte (maschi) e 2,3 volte (femmine). Nei ratti, una moderat

85 atrofia acinare pancreatica (considerata dannosa) è stata osservata a dosi ≥ 100 mg/kg in ratti maschi (margine di esposizione AUC di 2,6 volte) e non è stata osservata nelle femmine a dosi fino a 300 mg/kg/die (margine di esposizione AUC di 21,3 volte). Una lieve diminuzione di osso trabecolare e corticale è stata osservata in ratti femmina con somministrazioni ≥ 100 mg/kg/die (margine di esposizione AUC di 20,3 volte). Tutti gli effetti avversi gastrointestinali, linfoidi e ossei si sono risolti dopo periodi tra 6 e 13 settimane. Gli effetti avversi pancreatici si sono risolti parzialmente durante periodi simili. Non sono stati condotti studi di tossicità sullo sviluppo. Cancerogenicità/genotossicità Ibrutinib non è risultato carcinogenico in uno studio di 6 mesi nel topo transgenico (Tg.rasH2) a dosi orali fino a 2 000 mg/kg/die con un margine di esposizione di circa 23 (maschi) a 37 (femmine) volte l'AUC umana di ibrutinib alla dose di 560 mg al giorno. Ibrutinib non ha mostrato proprietà genotossiche nei test in batteri, cellule di mammifero o nei topi. Tossicità riproduttiva In ratte gravide, ibrutinib alla dose di 80 mg/kg/die è risultato associato a un aumento di perdite postimpianto e di malformazioni viscerali (cuore e vasi maggiori) e modificazioni scheletriche con un margine di esposizione 14 volte l’AUC rilevata nei pazienti alla dose di 560 mg al giorno. A dosi ≥ 40 mg/kg/die, ibrutinib è risultato associato a diminuzione del peso dei feti (rapporto di AUC ≥ 5,6 rispetto alla dose di 560 mg al giorno nei pazienti). Di conseguenza il NOAEL fetale era di 10 mg/kg/die (circa 1,3 volte l’AUC di ibrutinib alla dose di 560 mg al giorno (vedere paragrafo 4.6). Nei conigli in gravidanza, ibrutinib alla dose di 15 mg/kg/giorno o maggiore era associato a malformazioni dello scheletro (fusione dello sterno) e ibrutinib alla dose di 45 mg/kg/giorno era associato ad una aumentata perdita post impianto. Ibrutinib ha causato malformazioni nei conigli alla dose di 15 mg/kg/giorno (circa 2,0 volte l’esposizione (AUC) nei pazienti con MCL ai quali son stati somministrati 560 mg al giorno di ibrutinib e 2,8 volte l’esposizione nei pazienti con CLL o WM che hanno ricevuto ibrutinib alla dose di 420 mg al giorno). Di conseguenza il NOAEL fetale era 5 mg/kg/giorno (circa 0,7 volte l’AUC di ibrutinib alla dose di 560 mg al giorno) (vedere paragrafo 4.6). Fertilità Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulle capacità riproduttive nei ratti maschi o femmine fino alla massima dose testata di 100 mg/kg/giorno (HED, dose equivalente nell'uomo 16 mg/kg/giorno).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Silice colloidale anidra Sodio croscarmelloso Lattosio monoidrato Stearato di magnesio Cellulosa microcristallina Povidone Sodio lauril solfato (E487) Rivestimento della compressa IMBRUVICA 140 mg compresse rivestite con film e IMBRUVICA 420 mg compresse rivestite con film Macrogol Alcool polivinilic

Talco Diossido di titanio (E171) Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro giallo (E172) IMBRUVICA 280 mg compresse rivestite con film Macrogol Alcool polivinilico Talco Diossido di titanio (E171) Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172) IMBRUVICA 560 mg compresse rivestite con film Macrogol Alcool polivinilico Talco Diossido di titanio (E171) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Due blister di cloruro di polivinile (PVC) laminato con policlorotrifluoroetilene (PCTFE)/alluminio con 7 compresse rivestite con film ciascuno, in un astuccio di cartone. Ogni scatola contiene (28 compresse rivestite con film) 2 astucci. Due blister di cloruro di polivinile (PVC) laminato con policlorotrifluoroetilene (PCTFE)/alluminio con 5 compresse rivestite con film ciascuno, in un astuccio di cartone. Ogni scatola contiene (30 compresse rivestite con film) 3 astucci. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgi

87

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

IMBRUVICA 140 mg compresse rivestite con film EU/1/14/945/007 – 28 compresse (2 astucci da 14) EU/1/14/945/008 – 30 compresse (3 astucci da 10) IMBRUVICA 280 mg compresse rivestite con film EU/1/14/945/009 – 28 compresse (2 astucci da 14) EU/1/14/945/010 – 30 compresse (3 astucci da 10) IMBRUVICA 420 mg compresse rivestite con film EU/1/14/945/011 – 28 compresse (2 astucci da 14) EU/1/14/945/005 – 30 compresse (3 astucci da 10) IMBRUVICA 560 mg compresse rivestite con film EU/1/14/945/012 – 28 compresse (2 astucci da 14) EU/1/14/945/006 – 30 compresse (3 astucci da 10)

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 21 ottobre 2014 Data del rinnovo più recente: 25 giugno 2019

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti IMBRUVICA Capsule rigide Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Loc. Borgo S. Michele 04100 Latina Italia Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. IMBRUVICA Compresse rivestite con film Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Loc. Borgo S. Michele 04100 Latina Italia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;

90  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).