INAQOVI

1. Denominazione del medicinale

Inaqovi 35 mg/100 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 35 mg di decitabina (decitabinum) e 100 mg di cedazuridina (cedazuridinum). Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 306 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Compressa di colore rosso, di forma ovale biconvessa, di 14 mm di diametro, liscia da un lato e con inciso “H35” sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Inaqovi è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (AML, acute myeloid leukaemia) di nuova diagnosi non idonei alla chemioterapia di induzione standard.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nell’uso delle terapie antitumorali. Posologia La dose raccomandata di Inaqovi è di 1 compressa una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 5 di ogni ciclo di 28 giorni. I cicli devono essere ripetuti ogni 28 giorni. Il trattamento deve essere continuato per un minimo di 4 cicli fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. In caso di risposta completa o parziale possono essere necessari più di 4 cicli. • La sostituzione con un prodotto a base di decitabina per via endovenosa durante un ciclo non è raccomandata.

3 • Prima di ogni dose si deve valutare la premedicazione con una terapia antiemetica standard al fine di ridurre al minimo nausea e vomito (vedere paragrafo 4.4). • Nei pazienti che manifestano tossicità ematologiche e non ematologiche si deve valutare se posticipare la somministrazione o ridurre la dose per ogni ciclo (vedere “Adeguamenti della dose”). Dose saltata o vomitata • Se il paziente salta una dose e il ritardo è inferiore a 12 ore rispetto all’orario di assunzione abituale, il paziente deve assumere la dose saltata il prima possibile e riprendere con il normale schema posologico giornaliero. • Se il paziente salta una dose e il ritardo è uguale o superiore a 12 ore rispetto all’orario di assunzione abituale, il paziente deve attendere e assumere la dose saltata il giorno successivo alla solita ora, e deve estendere il periodo di somministrazione di un giorno per ogni dose saltata, così da assumere 5 dosi giornaliere (una dose al giorno) per ogni ciclo. • Se il paziente vomita dopo l’assunzione della dose, non deve assumere una dose aggiuntiva lo stesso giorno. Il paziente dovrà assumere la dose successiva alla solita ora e riprendere con il normale schema posologico giornaliero, senza estendere il periodo di somministrazione. Adeguamenti della dose Reazioni avverse di tipo ematologico Il ciclo successivo deve essere ritardato se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 1,0 × 109 /L e le piastrine sono meno di 50 × 109 /L in assenza di malattia attiva. Monitorare l’emocromo completo fino a quando la conta assoluta dei neutrofili non sarà pari o superiore a 1,0 × 109 /L e le piastrine non saranno pari o superiori a 50 × 109 /L. In assenza di malattia attiva: • se il recupero ematologico si verifica (conta assoluta dei neutrofili pari ad almeno 1,0 × 109 /L e piastrine pari ad almeno 50 × 109 /L) entro 2 settimane dall’ultimo ciclo di trattamento, il trattamento deve proseguire alla stessa dose • se il recupero ematologico non si verifica (conta assoluta dei neutrofili pari ad almeno 1,0 × 109 /L e piastrine pari ad almeno 50 × 109 /L) entro 2 settimane dall’ultimo ciclo di trattamento: ○ il trattamento deve essere rinviato per un massimo di altre 2 settimane E ○ il paziente deve riprendere il trattamento a una dose ridotta dal giorno 1 al giorno 4. Se la mielosoppressione persiste dopo una riduzione della dose, si dovranno prendere in considerazione ulteriori riduzioni della dose, secondo l’ordine indicato nella Tabella 1 ○ la dose deve essere mantenuta invariata o aumentata nei cicli successivi come indicato clinicamente. I pazienti con malattia attiva devono essere trattati per un minimo di 4 cicli di trattamento. Tabella 1. Riduzioni della dose raccomandate in caso di mielosoppressione Riduzione della dose Dose Prima 1 compressa una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 4 Seconda 1 compressa una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 3 Terza 1 compressa una volta al giorno nei giorni 1, 3 e 5 La neutropenia severa e la neutropenia febbrile persistenti devono essere trattate con una terapia di supporto (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni avverse di tipo non ematologico I cicli di trattamento successivi devono essere rinviati se si verificano le seguenti reazioni avverse di tipo non ematologico per poi essere ripresi alla stessa dose o a una dose ridotta alla risoluzione: • creatinina sierica pari o superiore a 2 mg/dL • bilirubina sierica pari o superiore a 2 volte il limite superiore di normalità (ULN, upper limit of normal) • alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) pari o superiori a 2 volte l’ULN • infezione attiva o non controllata Per tutte le altre reazioni avverse di grado 3 o superiore, gli adeguamenti della dose devono seguire le linee guida istituzionali. Popolazioni speciali Compromissione epatica Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica. Non è stata valutata la necessità di un adeguamento della dose in pazienti con compromissione epatica. In caso di peggioramento della funzione epatica, i pazienti devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale Non è raccomandato alcun adeguamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina [CrCl] ≥ 30 mL/min/1,73 m2 ). I pazienti con compromissione renale moderata (CrCl tra 30 e 59 mL/min/1,73 m2 ) devono essere monitorati per via dell’aumentata possibilità che si verifichino reazioni avverse. Inaqovi non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa (CrCl tra 15 e 29 mL/min/1,73 m2 ) o malattia renale allo stadio terminale (CrCl < 15 mL/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Inaqovi nella popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Inaqovi è un medicinale per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con acqua, all’incirca alla stessa ora ogni giorno. Il paziente non deve consumare cibo nelle 2 ore precedenti e nelle 2 ore successive all’assunzione del trattamento per evitare il rischio di una mancanza di efficacia (vedere paragrafo 4.5). Le compresse non devono essere masticate, schiacciate o spezzate per evitare il contatto con la cute o il rilascio del principio attivo nell’aria. Inaqovi è un medicinale citotossico. Per le procedure corrette di manipolazione e smaltimento, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Mielosoppressione Con il trattamento può verificarsi mielosoppressione grave e fatale (vedere paragrafo 4.8). Occorre ottenere l’emocromo completo del paziente prima dell’inizio del trattamento, prima di ogni ciclo e come indicato clinicamente per monitorare risposta e tossicità. Per il trattamento o la profilassi devono essere somministrati fattori di crescita e terapie contro le infezioni, a seconda dei casi. Il ciclo successivo deve essere rinviato e ripreso alla stessa dose o a una dose ridotta, secondo quanto raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). I pazienti devono essere monitorati per individuare eventuali segni e sintomi di infezione e trattati tempestivamente. Neutropenia In base alle linee guida istituzionali, le terapie di supporto in caso di neutropenia prevedono la somministrazione di una profilassi antibiotica e/o di fattori di crescita (es. G-CSF). Per le situazioni in cui è necessario posticipare la somministrazione, vedere il paragrafo 4.2. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche In pazienti trattati con decitabina per via endovenosa sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD, interstitial lung disease) (tra cui infiltrati polmonari, polmonite in via di organizzazione e fibrosi polmonare) senza segni di eziologia infettiva. I pazienti con insorgenza acuta o inspiegabile peggioramento dei sintomi polmonari devono essere valutati attentamente per escludere un’ILD. In caso di ILD confermata deve essere avviato un trattamento adeguato (vedere paragrafo 4.8). Compromissione epatica L’utilizzo in pazienti con compromissione epatica non è stato stabilito. Occorre procedere con cautela in caso di somministrazione del medicinale a pazienti con compromissione epatica e pazienti che sviluppano segni o sintomi di compromissione epatica. Si devono effettuare esami della funzionalità epatica prima dell’inizio della terapia, prima di ogni ciclo di trattamento e come indicato clinicamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione renale L’utilizzo in pazienti con compromissione renale severa non è stato studiato. Occorre procedere con cautela in caso di somministrazione del medicinale a pazienti con compromissione renale severa (CrCl < 30 mL/min). Devono essere effettuati esami della funzionalità renale prima dell’inizio della terapia, prima di ogni ciclo di trattamento e come indicato clinicamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Patologie cardiache I pazienti con storia di insufficienza cardiaca congestizia grave o patologia cardiaca clinicamente instabile sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, la sicurezza e l’efficacia del medicinale in questi pazienti non sono state stabilite. In ambito post-marketing, con la somministrazione di decitabina per via endovenosa (vedere paragrafo 4.8) sono stati segnalati casi di cardiomiopatia con scompenso cardiaco, in alcuni casi reversibili dopo interruzione del trattamento, riduzione della dose o intervento terapeutico correttivo. I pazienti, in particolar modo coloro che presentano una storia di patologia cardiaca, devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca.

Sindrome da differenziazione In ambito post-marketing sono stati segnalati casi di sindrome da differenziazione (anche detta sindrome da acido retinoico) con la somministrazione di decitabina per via endovenosa (vedere paragrafo 4.8). La sindrome da differenziazione può essere fatale (vedere paragrafo 4.8). Alla prima insorgenza di sintomi o segni indicativi di sindrome da differenziazione, si devono considerare il trattamento con corticosteroidi ad alte dosi per via endovenosa e il monitoraggio emodinamico. Il trattamento deve essere temporaneamente sospeso fino alla risoluzione dei sintomi e, se viene ripreso, si consiglia di procedere con cautela. Somministrazione di antiemetici Durante il trattamento possono verificarsi episodi di nausea e vomito. Occorre prendere in considerazione la somministrazione di una terapia antiemetica standard prima di ogni dose al fine di ridurre al minimo il verificarsi di nausea e vomito. Eccipienti I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali su Inaqovi Decitabina e cedazuridina non sono substrati o inibitori del citocromo P450 (CYP450), pertanto non si prevedono interazioni con inibitori o induttori del CYP. Inibitori di citidina deaminasi Poiché decitabina è un substrato dell’enzima citidina deaminasi (CDA, cytidine deaminase), che metabolizza decitabina producendo una forma deaminata inattiva, occorre evitare l’impiego di altri medicinali che inibiscono la CDA in quanto la co-somministrazione potrebbe determinare un aumento dell’esposizione a decitabina. Effetti di Inaqovi su altri medicinali Medicinali metabolizzati da citidina deaminasi Cedazuridina è un inibitore della CDA, quindi aumenta l’esposizione a decitabina a seguito della somministrazione orale. La somministrazione di Inaqovi in concomitanza con medicinali metabolizzati dalla CDA (es. citarabina, gemcitabina, azacitidina) può causare un aumento dell’esposizione sistemica con un potenziale aumento della tossicità di questi medicinali. La co-somministrazione di Inaqovi con medicinali metabolizzati principalmente dalla CDA deve essere evitata. Cibo È stato dimostrato che l’esposizione globale a decitabina si riduce quando decitabina viene somministrata con un pasto molto calorico ad alto contenuto di grassi (vedere paragrafo 4.2).

7

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne A causa del potenziale genotossico di decitabina (vedere paragrafo 5.3), le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci ed evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Inaqovi e nei 6 mesi successivi al completamento del trattamento. Gli uomini devono usare misure contraccettive efficaci e devono essere avvisati di non procreare durante il trattamento con Inaqovi e nei 3 mesi successivi al completamento del trattamento (vedere paragrafo 5.3). L’uso di decitabina e cedazuridina insieme a contraccettivi ormonali non è stato studiato. Gravidanza I dati sugli esseri umani relativi all’uso di decitabina e cedazuridina in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Sulla base dei risultati degli studi di tossicità embrio-fetale condotti sugli animali (vedere paragrafo 5.3), Inaqovi potrebbe nuocere al feto se somministrato a donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Inaqovi non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci. Tutte le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza prima dell’inizio del trattamento. Se Inaqovi viene somministrato durante la gravidanza, o se una paziente intraprende una gravidanza durante la terapia con il medicinale, la paziente deve essere informata dei rischi potenziali per il feto. Allattamento Non è noto se decitabina, cedazuridina o i loro metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Inaqovi è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono disponibili dati sugli esseri umani relativi agli effetti di decitabina e cedazuridina sulla fertilità. È stata osservata una tossicità ovarica e testicolare, compresa mutagenicità, negli studi sulla tossicità a dose ripetuta condotti sui topi. Data la possibilità di sterilità come conseguenza della terapia, prima di iniziare il trattamento gli uomini devono informarsi sui metodi di conservazione dello sperma e le pazienti donne in età fertile devono richiedere una consulenza in merito alla criopreservazione degli ovociti. Prima di iniziare il trattamento o pianificare una gravidanza, considerare le indicazioni di cui sopra (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Inaqovi altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati della possibile comparsa di effetti indesiderati, per esempio anemia, durante il trattamento. Pertanto, si raccomanda particolare cautela quando si è alla guida di veicoli o si utilizzano macchinari.

8

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di Inaqovi è stata valutata in uno studio di fase 3 (ASTX727-02-EU) nel quale 80 pazienti con AML hanno ricevuto il medicinale. Di seguito è riportato il profilo di sicurezza globale di Inaqovi, che riflette il profilo di sicurezza noto di decitabina per via endovenosa. Negli 80 pazienti che hanno ricevuto il trattamento, la reazione avversa da farmaco più comune (≥ 20%), incluse le reazioni di grado ≥ 3, è stata la trombocitopenia. Le reazioni avverse gravi più comuni (≥ 20%) sono state neutropenia febbrile e infezione polmonare. Il decesso durante il trattamento è sopraggiunto nel 24% dei pazienti. Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato alla morte includevano infezione polmonare (8%), sepsi (3%) ed emorragia nel sistema nervoso centrale in presenza di trombocitopenia (3%). L’interruzione definitiva del trattamento si è verificata nel 14% dei pazienti in terapia. La reazione avversa più frequente che ha portato all’interruzione definitiva del trattamento è stata l’infezione polmonare (5%). L’interruzione del trattamento e le riduzioni della dose si sono verificate nel 48% dei pazienti. Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all’interruzione del trattamento e alla riduzione della dose sono state mielosoppressione nel 19% dei pazienti (n = 15) (neutropenia [13%, n = 10], neutropenia febbrile [5%, n = 4] e trombocitopenia [3%, n = 2]). L’infezione polmonare come reazione avversa ha portato all’interruzione del trattamento e alla riduzione della dose nel 5% dei pazienti. Tabella delle reazioni avverse La valutazione della sicurezza delle reazioni avverse si basa in gran parte sull’esperienza con Dacogen nei pazienti con AML. La sicurezza di Inaqovi nei pazienti adulti è stata valutata in una popolazione di sicurezza che includeva pazienti con AML di uno studio di fase 3 (ASTX727-02-EU, N = 80). Degli 80 pazienti che hanno ricevuto Inaqovi, il 38% è stato esposto per 6 mesi o più e il 6% è stato esposto per più di 1 anno. La Tabella 2 elenca le reazioni avverse da farmaco associate a Inaqovi (N = 80) o a decitabina per via endovenosa in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) MedDRA. All’interno di ogni classe organo-sistemica, le reazioni avverse da farmaco sono classificate in base alla frequenza e quindi presentate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza corrispondenti per ciascuna reazione avversa da farmaco sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2. Reazioni avverse da farmaco osservate con Inaqovi o con la terapia con decitabina per via endovenosa nei pazienti con AML Classificazione per sistemi e organi (SOC) MedDRA Termine MedDRAa AML (N = 80) Tutti i gradi secondo CTCAE Grado 3-4 secondo CTCAE % Frequenza % Frequenza Infezioni ed infestazioni Tutte le altre infezioni (virali, batteriche, fungine)b 50,0 Molto comune 25,0 Molto comune Infezione polmonarec 23,8 Molto comune 18,8 Molto comune Sepsid 10,0 Molto comune 6,3 Comune Infezione delle vie urinariee 17,5 Molto comune 2,5 Comune Sinusite (sia micoticaf sia battericag ) 2,5 Comune 2,5 Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopeniah 81,3 Molto comune 67,5 Molto comune Trombocitopeniah,i 73,8 Molto comune 67,5 Molto comune Anemiah 67,5 Molto comune 60,0 Molto comune Neutropeniah,j 41,8 Molto comune 41,8 Molto comune Neutropenia febbrile 28,8 Molto comune 26,3 Molto comune Pancitopeniak Non nota Non comunek Non nota Non comunek Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi) Sindrome da differenziazionel Non nota Non nota Non nota Non nota Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemiah, m 61,1 Molto comune 4,2 Comune Patologie del sistema nervoso Cefalean 2,5 Comune Non nota Comunen Patologie cardiache Cardiomiopatiao Non nota Non comune Non nota Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassin 6,3 Comune Non nota Comunen Malattia polmonare interstizialel Non nota Non nota Non nota Non not

Classificazione per sistemi e organi (SOC) MedDRA Termine MedDRAa AML (N = 80) Tutti i gradi secondo CTCAE Grado 3-4 secondo CTCAE % Frequenza % Frequenza Patologie gastrointestinali Stomatitep 10,0 Molto comune 1,3 Comune Nauseaq 21,3 Molto comune Non nota Non comuneq Diarrear 13,8 Molto comune Non nota Comuner Vomitor 12,5 Molto comune Non nota Comuner Colite neutropenicas 1,3 Comune 1,3 Comune Patologie epatobiliari Aspartato aminotransferasi aumentatah,t 30,6 Molto comune 2,8 Comune Alanina aminotransferasi aumentatah,u 28,8 Molto comune 2,7 Comune Fosfatasi alcalina aumentatah,v 43,7 Molto comune 0 Non applicabile Bilirubina aumentatah,w,q 23,3 Molto comune Non nota Non comunef Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet)x Non nota Non comunex Non applicabil ey Non applicabiley Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressiaz 23,8 Molto comune 1,3 Comune a La categoria di frequenza corrispondente per ciascuna reazione avversa da farmaco si basa sulla convenzione CIOMS III b I termini raggruppati includono ascesso anale, infezione anorettale, batteriemia, cellulite, cellulite stafilococcica, infezione da coronavirus, test per coronavirus positivo, batteriemia enterococcica, enterocolite virale, eritema, batteriemia da escherichia, follicolite, foruncolo, gonfiore gengivale, infezione da herpes virus, infezione, batteriemia da klebsiella, congestione nasale, nasofaringite, candidiasi orale, herpes orale, candidiasi orofaringea, otite esterna, periodontite, faringite, polisierosite, batteriemia da pseudomonas, batteriemia stafilococcica, infezione stafilococcica, batteriemia streptococcica, infezione delle vie respiratorie, infezione della cute, ascesso del dente, infezione dentaria, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione da virus varicella zoster c I termini raggruppati includono bronchite, infezione polmonare d I termini raggruppati includono sepsi, shock settico, infezione da candida sistemica, urosepsi e I termini raggruppati includono batteriuria, cistite, disuria, infezione delle vie urinarie da escherichia, infezione delle vie urinarie, infezione enterococcica delle vie urinarie f I termini raggruppati includono sinusite da aspergillus, sinusite micotica g La sinusite batterica non è stata osservata nello studio clinico su Inaqovi, ma la sinusite (organismo non specificato) è stata osservata negli studi clinici su decitabina per via endovenosa con frequenza comune (3%, 1%) h Sulla base dei valori di laboratorio i La trombocitopenia può causare sanguinamento e reazioni emorragiche che possono essere fatali j Diminuzione dei neutrofili (n = 79) k La pancitopenia (inclusi eventi fatali) non è stata osservata nello studio clinico su Inaqovi, ma negli studi clinici su decitabina per via endovenosa con frequenza non comune (< 1%) l La sindrome da differenziazione e la malattia interstiziale polmonare non sono state osservate nello studio clinico su Inaqovi, tuttavia sono state osservate in ambito post-marketing a seguito dell’uso di decitabina per via endovenosa m Iperglicemia (n = 72)

11 n Cefalea ed epistassi di grado 3-4 non sono state osservate nello studio clinico su Inaqovi, tuttavia sono state osservate negli studi clinici su decitabina per via endovenosa con frequenza comune (1% e 2%) o La cardiomiopatia non è stata osservata nello studio clinico su Inaqovi, tuttavia è stata osservata negli studi clinici su decitabina per via endovenosa con frequenza non comune (< 1%) p I termini raggruppati includono ulcera aftosa, glossite, fastidio orale, fastidio orofaringeo, dolore orofaringeo, stomatite, ulcerazione della lingua, mal di denti q Nausea e bilirubina aumentata di grado 3-4 non sono state osservate nello studio clinico su Inaqovi, tuttavia sono state osservate negli studi clinici su decitabina per via endovenosa con frequenza non comune (< 1%) r Diarrea e vomito di grado 3-4 non sono stati osservati nello studio clinico su Inaqovi, tuttavia sono stati osservati negli studi clinici su decitabina per via endovenosa con frequenza comune (2% e 1%) s L’infiammazione del cieco (inclusi eventi fatali) non è stata osservata nello studio clinico su Inaqovi, tuttavia è stata osservata in ambito post-marketing con l’uso di decitabina per via endovenosa t Aspartato aminotransferasi aumentata (n = 72) u Alanina aminotransferasi aumentata (n = 73) v Fosfatasi alcalina aumentata (n = 71) w Bilirubina aumentata (n = 73) x La dermatosi neutrofila febbrile acuta non è stata osservata nello studio clinico su Inaqovi, tuttavia è stata osservata negli studi clinici su decitabina per via endovenosa (tutti i gradi) con frequenza non comune (< 1%) y Non applicabile (grado 3-4): la reazione avversa da farmaco non è stata osservata né con Inaqovi né con decitabina per via endovenosa, né negli studi clinici né in ambito post-marketing z I termini raggruppati includono brividi e piressia CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (criteri terminologici comuni per gli eventi avversi). Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse di tipo ematologico Le reazioni avverse di tipo ematologico più comunemente riportate in associazione al trattamento sono state leucopenia, trombocitopenia, anemia, neutropenia e neutropenia febbrile. Queste reazioni avverse da farmaco sono manifestazioni della mielosoppressione e possono presentarsi anche come pancitopenia. Nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento sono state segnalate reazioni avverse da farmaco gravi associate a sanguinamento, per esempio emorragia gastrointestinale ed emorragia cerebrale nel contesto di una trombocitopenia severa. Il sanguinamento può interessare anche occhi, cute e membrane mucose (della bocca e anorettali). Le reazioni avverse da farmaco di tipo ematologico devono essere gestite tramite il monitoraggio regolare dell’emocromo completo e la tempestiva somministrazione di terapie di supporto, se richieste. In base alle linee guida istituzionali, le terapie di supporto prevedono la somministrazione di una profilassi antibiotica e/o di fattori di crescita (es. G-CSF) in caso di neutropenia e trasfusioni in caso di anemia o trombocitopenia. Per le situazioni in cui il trattamento deve essere rinviato, vedere il paragrafo 4.2. Infezioni ed infestazioni Nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento sono state riportate gravi reazioni avverse da farmaco infezione-correlate, con potenziale esito fatale, per esempio shock settico, sepsi, infezione polmonare e altre infezioni (virali, batteriche e micotiche). Patologie gastrointestinali Durante il trattamento sono stati segnalati casi di enterocolite, inclusa colite neutropenica. L’enterocolite può portare a complicanze settiche e può essere associata a esiti fatali.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche In pazienti trattati con decitabina per via endovenosa sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale (tra cui infiltrati polmonari, polmonite in via di organizzazione e fibrosi polmonare) senza segni di eziologia infettiva. Sindrome da differenziazione In pazienti che ricevevano decitabina per via endovenosa sono stati riportati casi di sindrome da differenziazione (nota anche come sindrome da acido retinoico). La sindrome da differenziazione può essere fatale e sintomi ed esiti clinici includono distress respiratorio, infiltrati polmonari, febbre, eruzione cutanea, edema polmonare, edema periferico, rapido aumento di peso, versamenti pleurici, versamenti pericardici, ipotensione e disfunzione renale. La sindrome da differenziazione può verificarsi con o senza leucocitosi concomitante. Possono verificarsi anche sindrome da perdita capillare e coagulopatia (vedere paragrafo 4.4). Altre popolazioni speciali Anziani Degli 80 pazienti degli studi clinici che hanno ricevuto Inaqovi, il 39% era di età inferiore a 75 anni, mentre il 61% era di età pari o superiore a 75 anni. Nel complesso non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia tra i pazienti di età pari o superiore a 75 anni e i pazienti più giovani. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Segni e sintomi Il sovradosaggio può causare un aumento della mielosoppressione e delle infezioni correlate a neutropenia, quali infezione polmonare e sepsi. Gestione Non si conosce un antidoto da somministrare per il sovradosaggio di questo medicinale. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di reazioni avverse e deve essere avviato un trattamento sintomatico adeguato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della pirimidina; inibitori della citidina deaminasi; codice ATC: L01BC58.

Meccanismo d’azione Decitabina è un inibitore metabolico nucleosidico che si ritiene eserciti i propri effetti antineoplastici dopo la fosforilazione e l’incorporazione diretta nel DNA e l’inibizione della DNA metiltransferasi, causando l’ipometilazione del DNA e la differenziazione e/o l’apoptosi cellulare. L’ipometilazione indotta da decitabina nelle cellule neoplastiche può ripristinare la normale funzione di geni fondamentali per il controllo della differenziazione e della proliferazione cellulare. Nelle cellule che si dividono rapidamente, la citotossicità di decitabina può essere attribuita anche alla formazione di addotti covalenti tra DNA metiltransferasi e decitabina incorporata nel DNA. La citidina deaminasi (CDA) è un enzima responsabile della degradazione dei nucleosidi della citidina, tra cui decitabina, analogo della citidina. Elevati livelli di CDA nel tratto gastrointestinale e nel fegato degradano rapidamente questi nucleosidi e ne bloccano o limitano la biodisponibilità orale. La cedazuridina inibisce la CDA. La co-somministrazione orale di cedazuridina e decitabina aumenta l’esposizione sistemica di decitabina attraverso l’inibizione del metabolismo di primo passaggio di decitabina nell’intestino e nel fegato da parte della CDA. Efficacia e sicurezza clinica Inaqovi è stato valutato in uno studio clinico di fase 3 (ASTX727-02-EU, NCT03306264) cross-over, in aperto, randomizzato, a 2 cicli e 2 sequenze che ha coinvolto pazienti adulti con AML de novo o secondaria, definita in base ai criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), non idonei alla chemioterapia di induzione standard. Un totale di 89 pazienti è stato randomizzato in rapporto 1:1 a ricevere Inaqovi (35 mg di decitabina e 100 mg di cedazuridina) per via orale nel ciclo 1 e decitabina (20 mg/m2 ) per via endovenosa nel ciclo 2 (n = 44) oppure la sequenza inversa (n = 45). Sia Inaqovi sia decitabina endovenosa sono stati somministrati una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 5 del ciclo di 28 giorni. A partire dal ciclo 3, tutti i pazienti hanno ricevuto Inaqovi per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 5 di ogni ciclo di 28 giorni fino a progressione della malattia, morte o tossicità inaccettabile. Due dei pazienti randomizzati non hanno ricevuto alcun trattamento dello studio e 15 sono stati trattati solo nel ciclo 1, 8 con Inaqovi e 7 con decitabina per via endovenosa. La durata mediana del trattamento è stata di 5 mesi (intervallo da 0 a 18 mesi). Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale sono riportate nella Tabella 3. Tabella 3. Caratteristiche demografiche e della malattia al basale (fase 3) Caratteristica Fase 3 Inaqovi (N = 89) Età (anni) Mediana (min, max) 78 (61, 92) Sesso (%) Maschile 54 (60,7) Femminile 35 (39,3) Punteggio ECOG di performance (%) 0 36 (40,4) 1 53 (59,6) Categoria patologica (%) AML de novo 57 (64,0) AML secondaria 32 (36,0) MDS 18 (20,2)

Caratteristica Fase 3 Inaqovi (N = 89) Altra patologia ematologica antecedente 7 (7,9) AML correlata alla terapia 7 (7,9) Terapia precedente con HMA (%) Terapia precedente con azacitidina 2 (2,2) Dipendenza da trasfusionia (%) Dipendenza da trasfusioni di globuli rossi 37 (41,6) Dipendenza da trasfusioni di piastrine 14 (15,7) a Definita come somministrazione documentata di almeno 2 trasfusioni entro 56 giorni dal primo giorno di trattamento nello studio. AML = acute myeloid leukaemia, leucemia mieloide acuta; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HMA = hypomethylating agent, agente ipometilante; MDS = myelodysplastic syndrome, sindrome mielodisplastica. La misura dell’outcome primario dello studio di fase 3 era l’AUC cumulativa di decitabina a 5 giorni tra Inaqovi e decitabina per via endovenosa. Inaqovi ha raggiunto esposizioni (AUC0-24 h) equivalenti a quelle dell’infusione endovenosa di decitabina a una dose di 20 mg/m2 (vedere paragrafo 5.2). Gli endpoint di efficacia secondari includevano la risposta completa e il tasso di conversione da dipendenza da trasfusioni a indipendenza da trasfusioni. Nella Tabella 4 sono riepilogati i risultati descrittivi relativi all’efficacia. Tabella 4. Risultati di efficacia relativi ai pazienti con AML dello studio ASTX727-02-EU AML (fase 3) Endpoint di efficacia Inaqovi (N = 89) Risposta completa (%) [CI al 95%] 21 [13,4; 31,3] Durata mediana della CR* - mesi [CI al 95%] 5,8 [3,3; NE] Tempo mediano alla CR - mesi [intervallo] 3,0 [1,8; 7,4] Risposta globale† (%) [CI al 95%] 32 [22,0; 42,2] * Dall’inizio della risposta completa fino a recidiva o morte † Nell’OR sono stati inclusi i pazienti con una risposta migliore rispetto a CR, CRi (complete remission with incomplete count recovery, remissione completa con recupero ematologico incompleto) e PR. CI = confidence interval, intervallo di confidenza; CR = complete response, risposta completa; NE = not evaluable, non valutabile; OR = overall response, risposta globale; PR = partial response, risposta parziale. Un paziente è stato considerato indipendente da trasfusioni se non ha ricevuto trasfusioni né di globuli rossi né di piastrine dopo il trattamento per almeno 56 giorni consecutivi. Su un totale di 41 pazienti (degli 87 pazienti trattati) che erano dipendenti da trasfusioni di globuli rossi e/o piastrine al basale, 14 (34%) sono diventati indipendenti dalle trasfusioni di globuli rossi o piastrine durante un periodo post-basale di 56 giorni. Dei 46 pazienti che erano indipendenti dalle trasfusioni di globuli rossi e piastrine al basale, 12 (26%) sono rimasti indipendenti da trasfusioni durante un periodo post-basale di 56 giorni. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Inaqovi in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la AML (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

15

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I parametri farmacocinetici di decitabina e cedazuridina sono stati studiati a seguito della somministrazione di Inaqovi alla dose raccomandata in pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS, myelodysplastic syndrome), leucemia mielomonocitica cronica (CMML, chronic myelomonocytic leukaemia) e AML. Le esposizioni espresse dall’AUC di decitabina equivalenti a quelle raggiunte mediante l’infusione endovenosa di decitabina a una dose di 20 mg/m2 sono state ottenute con la dose raccomandata di Inaqovi assunta per 5 giorni consecutivi. Il rapporto delle medie geometriche (GMR, geometric mean ratio) dell’AUC0-24 h di decitabina per 5 giorni totali tra Inaqovi e decitabina per via endovenosa è stato del 99% per i pazienti con MDS/CMML e del 100% per i pazienti con AML (intervallo di confidenza [CI] al 90% pari a 93%; 106% e 91%; 109% rispettivamente per MDS/CMML e AML). Le concentrazioni plasmatiche in circolo allo stato stazionario (raggiunto con la seconda dose) sono state generalmente pari a 1,8 volte e 1,1 volte le concentrazioni plasmatiche del giorno 1 rispettivamente per decitabina e cedazuridina. Nella popolazione con MDS (numero di soggetti più elevato; i dati relativi alla AML erano simili), l’esposizione in base all’AUC0-24 h media (coefficiente di variazione% [CV]) allo stato stazionario per decitabina è stata pari a 189 (55%) ng×h/mL, mentre la Cmax è stata di 145 (55%) ng/mL. L’esposizione in base all’AUC0-24 h media allo stato stazionario (giorno 2) per cedazuridina è stata pari a 3 290 (45%) ng×h/mL, mentre la Cmax è stata di 349 (49%) ng/mL. Assorbimento Dopo la somministrazione orale di Inaqovi, il tempo mediano alla concentrazione di picco (tmax) allo stato stazionario è stato pari a 3 ore (intervallo da 0,5 a 7,9) per cedazuridina e di 1 ora (intervallo da 0,3 a 3) per decitabina. La co-somministrazione insieme a cedazuridina ha aumentato la biodisponibilità orale relativa di decitabina così da raggiungere le esposizioni sistemiche basate sull’AUC osservate con decitabina per via endovenosa. La biodisponibilità di cedazuridina è stata del 20,7% (intervallo dal 12,7% al 25,6%). In uno studio cross-over sugli effetti del cibo condotto su 16 pazienti, la somministrazione del medicinale con un pasto molto calorico ad alto contenuto di grassi ha ridotto l’esposizione globale a decitabina (AUC) di circa il 40% e la Cmax del 54%. Il tempo alla massima concentrazione di cedazuridina (tmax) è risultato lievemente ritardato, ma l’esposizione sistemica non è stata influenzata significativamente dal pasto. Distribuzione Decitabina Decitabina si lega per circa il 5% alle proteine plasmatiche umane in vitro. La media geometrica (CV%) del volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è di 417 L (54%). Cedazuridina Cedazuridina si lega per circa il 35% alle proteine plasmatiche umane in vitro. La media geometrica (CV%) del volume di distribuzione apparente è di 296 L (51%).

Biotrasformazione Decitabina Decitabina viene metabolizzata principalmente mediante la deaminazione operata dalla citidina deaminasi e anche mediante degradazione fisico-chimica in condizioni fisiologiche. Cedazuridina Il pathway metabolico principale per cedazuridina è la conversione nel suo epimero mediante conversione fisico-chimica durante il preassorbimento nel tratto gastrointestinale. Eliminazione Decitabina A seguito di una singola dose orale di Inaqovi, l’emivita di eliminazione terminale (t1/2) media (CV%) di decitabina è stata pari a 1,2 ore (23%). La clearance orale apparente (CL/F) è stata di 197 L/h allo stato stazionario. Il pathway di eliminazione principale di decitabina è quello metabolico/di degradazione. I metaboliti e i prodotti di degradazione sono escreti principalmente per via renale. Cedazuridina A seguito di una singola dose orale di Inaqovi, la t1/2 media (CV%) di cedazuridina è stata pari a 6,3 ore (18%). La clearance orale apparente (CL/F) media (CV%) è stata di 25,6 L/h (159%) allo stato stazionario. I due principali pathway di eliminazione di cedazuridina sono l’eliminazione renale come farmaco immodificato e la conversione nel suo epimero (che viene poi escreto attraverso i reni). Dopo una singola dose orale di 100 mg di cedazuridina radiomarcata, il 46% (di cui il 17,1% invariato) della dose somministrata è stato rinvenuto nell’urina e il 51% nelle feci. Linearità/Non linearità Nel periodo di somministrazione è stato osservato un aumento delle concentrazioni di picco (Cmax) e dell’AUC approssimativamente proporzionale alla dose per decitabina nell’intervallo di dose da 20 a 40 mg in associazione a 100 mg di cedazuridina. L’esposizione osservata per cedazuridina nell’intervallo di dose valutato, da 40 a 100 mg una volta al giorno, è risultata proporzionale alla dose. Popolazioni speciali Età, sesso, peso corporeo e superficie corporea non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sui parametri farmacocinetici relativi a decitabina o cedazuridina dopo la somministrazione di Inaqovi. Compromissione renale La farmacocinetica di decitabina e cedazuridina non è stata studiata formalmente nei pazienti con funzione renale compromessa. I pazienti con funzione renale normale (N = 65), compromissione renale lieve (N = 129) e moderata (N = 103) sono stati inclusi negli studi clinici. La compromissione renale aumenta l’esposizione a cedazuridina (in quanto l’eliminazione renale del farmaco originario è uno dei principali pathway di eliminazione) e potenzialmente aumenta anche l’esposizione a decitabina (per vi

17 dell’inibizione del metabolismo di decitabina causata dall’aumentata esposizione a cedazuridina). Decitabina viene principalmente metabolizzata e non viene escreta sotto forma di farmaco immodificato attraverso i reni. Negli studi sono stati inclusi soltanto tre pazienti con compromissione renale severa e nessun paziente con malattia renale allo stadio terminale. Vedere anche i paragrafi 4.2 e 4.4. Compromissione epatica La farmacocinetica di decitabina e cedazuridina non è stata formalmente studiata nei pazienti con compromissione epatica. Negli studi clinici sono stati inclusi pochissimi pazienti con funzione epatica compromessa. Non si ritiene che la compromissione epatica possa avere effetti rilevanti sull’esposizione a decitabina e cedazuridina in quanto cedazuridina non viene metabolizzata per via epatica, mentre decitabina viene metabolizzata dalla citidina deaminasi, che è presente in diversi tessuti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Carcinogenicità, mutagenesi e compromissione della fertilità Non sono stati condotti studi sulla carcinogenicità con decitabina, cedazuridina o una combinazione delle due. Decitabina è risultata mutagena negli studi in vitro e in vivo. Decitabina ha causato un aumento della frequenza delle mutazioni nelle cellule di linfoma murino L5178Y e ha prodotto delle mutazioni nel transgene lac-I di Escherichia coli nel DNA del colon di topi trattati con decitabina. Decitabina ha causato riarrangiamenti cromosomici nelle larve di moscerino della frutta. Cedazuridina è risultata mutagena nel test di mutazione batterica inversa (test di Ames) e genotossica nello studio sull’aberrazione cromosomica in vitro condotto utilizzando linfociti umani. Cedazuridina è risultata negativa alla valutazione della genotossicità in tre studi in vivo che includevano il test del micronucleo in cellule di topo, il Comet test e il test PIG-A. Dagli studi sulla fertilità e sulla tossicità a dosi ripetute condotti negli animali sono emersi esiti avversi sulla funzione riproduttiva e sulla fertilità. Nei topi maschi che hanno ricevuto iniezioni intraperitoneali di 0,15, 0,3 o 0,45 mg/m2 di decitabina (tra lo 0,3% e l’1% circa della dose clinica raccomandata) 3 volte a settimana per 7 settimane, il peso dei testicoli si è ridotto, sono stati osservati risultati istologici anomali e cali significativi della conta spermatica a dosi ≥ 0,3 mg/m2 . Nelle femmine che sono state fatte accoppiare con maschi ai quali erano state somministrate dosi ≥ 0,3 mg/m2 di decitabina, il tasso di gravidanze è calato, mentre il tasso di perdite preimpianto è aumentato significativamente. Decitabina è stata somministrata per via orale a ratti maschi a una dose di 0,75, 2,5 o 7,5 mg/kg/giorno in cicli comprendenti 5 giorni di somministrazione e 23 giorni senza farmaco per un totale di 90 giorni. Sono stati osservati peso ridotto dei testicoli e dell’epididimo, risultati istologici anomali e calo della conta spermatica a dosi ≥ 0,75 mg/kg (circa ≥ 3 volte l’esposizione nei pazienti alla dose clinica raccomandata in base all’AUC). Cedazuridina è stata somministrata per via orale a topi maschi e femmine a una dose di 100, 300 o 1 000 mg/kg/giorno in cicli comprendenti 7 giorni di somministrazione e 21 giorni senza farmaco per un totale di 91 giorni. Sono state osservate reazioni avverse quali risultati istologici anomali nei testicoli, nell’epididimo e nelle ovaie e conta spermatica ridotta alla dose di 1 000 mg/kg (circa 108 volte l’esposizione nei pazienti alla dose clinica raccomandata). Per questi risultati sono emerse evidenze di reversibilità dopo 3 settimane di interruzione della somministrazione.

Effetti teratogeni I dati presenti in letteratura indicano che decitabina ha un potenziale cancerogeno. I dati disponibili ricavati da studi in vitro e in vivo forniscono prove sufficienti a dimostrare che decitabina ha un potenziale genotossico. I dati presenti in letteratura indicano anche che decitabina ha effetti negativi su tutti gli aspetti del ciclo riproduttivo, compresi fertilità, sviluppo embrio-fetale e sviluppo post-natale. Gli studi di tossicità multiciclo a dosi ripetute effettuati sui ratti e sui conigli indicano che la tossicità primaria riguarda la mielosoppressione (compresi gli effetti sul midollo osseo), tossicità che è risultata reversibile con l’interruzione del trattamento. È stata anche osservata una tossicità gastrointestinale e, nei maschi, atrofia testicolare non reversibile durante i periodi di recupero programmati. La somministrazione di decitabina ai ratti in età neonatale e giovanile ha mostrato un profilo di tossicità generale paragonabile a quello dei ratti più anziani. Lo sviluppo neuro-comportamentale e la capacità riproduttiva non sono stati influenzati quando i ratti neonati/giovani sono stati trattati con livelli di dose che inducono la mielosoppressione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Parte centrale della compressa Lattosio monoidrato Ipromellosa (E464) Croscarmellosa sodica (E466) Silice colloidale anidra Magnesio stearato (E572) Rivestimento con film Alcol polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Glicole polietilenico (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

5 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

19

6.5 Natura e contenuto del contenitore

5 compresse rivestite con film in blister in PVC/alluminio con essiccante laminato (3 strati di plastica e alluminio laminati a freddo).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Manipolazione sicura di Inaqovi compresse rivestite con film La manipolazione di Inaqovi compresse rivestite con film deve avvenire in maniera conforme alle linee guida per la manipolazione dei medicinali citotossici in base alla raccomandazione e/o ai regolamenti locali prevalenti. Se il rivestimento esterno della compressa è integro, la manipolazione di Inaqovi compresse rivestite con film non pone alcun rischio. Le compresse rivestite con film di Inaqovi non devono essere schiacciate né spezzate. Smaltimento Il medicinale non utilizzato deve essere distrutto in conformità ai requisiti locali vigenti in materia di smaltimento dei medicinali citotossici.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT Amsterdam Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 settembre 2023

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Skyepharma Production S.A.S. Zone Industrielle Chesnes Ouest 55 Rue Du Montmurier 38070 Saint-Quentin-Fallavier Francia BSP Pharmaceuticals S.p.A. Via Appia Km. 65,561 04013 Latina Scalo (LT) Italia R-PHARM Germany GmbH Heinrich-Mack-Straße 35 89257 lllertissen Germania Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).