INTELENCE

1. Denominazione del medicinale

INTELENCE 25 mg compresse INTELENCE 100 mg compresse INTELENCE 200 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

INTELENCE 25 mg compresse Ogni compressa contiene 25 mg di etravirina. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 40 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente ‘privo di sodio’. INTELENCE 100 mg compresse Ogni compressa contiene 100 mg di etravirina. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 160 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente ‘privo di sodio’. INTELENCE 200 mg compresse Ogni compressa contiene 200 mg di etravirina. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente ‘privo di sodio’. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

INTELENCE 25 mg compresse Compressa Compressa di colore bianco-biancastro di forma ovale, con inciso “TMC” su un lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali. INTELENCE 100 mg compresse Compressa Compressa di colore bianco-biancastro di forma ovale con inciso “T125” su un lato e “100” sull’altro. INTELENCE 200 mg compresse Compressa Compressa di colore bianco-biancastro, biconvessa, di forma oblunga, con inciso “T200” su un lato.

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4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

INTELENCE, in associazione a un Inibitore della Proteasi potenziato e ad altri antiretrovirali, è indicato nel trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di Tipo 1 (HIV-1), in pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali e in pazienti pediatrici dai 2 anni di età precedentemente trattati con antiretrovirali (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Posologia INTELENCE deve essere somministrato sempre in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Adulti La dose raccomandata di etravirina per gli adulti è di 200 mg (una compressa da 200 mg o due compresse da 100 mg) assunti per via orale due volte al giorno dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica (di età compresa tra i 2 e i 18 anni non compiuti) La dose raccomandata di etravirina per i pazienti pediatrici (età compresa tra i 2 e i 18 anni non compiuti e peso di almeno 10 kg) è basata sul peso corporeo (vedere tabella seguente). INTELENCE compressa(e) deve essere assunta per via orale, dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2). Tabella 1: Dose raccomandata di etravirina per i pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 18 anni non compiuti Peso corporeo Dose Compresse ≥ 10 a < 20 kg 100 mg due volte al giorno quattro compresse da 25 mg due volte al giorno o una compressa da 100 mg due volte al giorno ≥ 20 a < 25 kg 125 mg due volte al giorno cinque compresse da 25 mg due volte al giorno o una compressa da 100 mg e una da 25 mg due volte al giorno ≥ 25 a < 30 kg 150 mg due volte al giorno sei compresse da 25 mg due volte al giorno o una compressa da 100 mg e due compresse da 25 mg due volte al giorno ≥ 30 kg 200 mg due volte al giorno otto compresse da 25 mg due volte al giorno o due compresse da 100 mg due volte al giorno o una compressa da 200 mg due volte al giorno Dose dimenticata In caso venga dimenticata una dose di INTELENCE entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve assumere la dose dopo un pasto il prima possibile per poi prendere la dose successiva all’ora normalmente programmata. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva. In caso di vomito nelle 4 ore successive all’assunzione del medicinale, il paziente deve assumere un’altra dose di INTELENCE dopo un pasto il prima possibile. In caso di vomito dopo 4 ore dall’assunzione del medicinale, il paziente non deve assumere un’altra dose fino all’ora normalmente programmata. Anziani Le informazioni relative all’impiego di INTELENCE in pazienti con età > 65 anni sono limitate (vedere paragrafo 5.2), quindi si deve adottare cautela in questa popolazione di pazienti.

Insufficienza epatica Nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato (Classe A o B di Child-Pugh), non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. INTELENCE deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Il profilo farmacocinetico di etravirina non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh). Pertanto, INTELENCE non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Insufficienza renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica (età inferiore ai 2 anni) INTELENCE non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore ai 2 anni. I dati attualmente disponibili nei bambini tra 1 e 2 anni di età sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 e indicano che i benefici non sono superiori ai rischi in questo gruppo di età. Non sono disponibili i dati per i bambini di età inferiore a 1 anno. Modo di somministrazione Uso orale. I pazienti devono essere istruiti a deglutire le compresse intere con un liquido come l’acqua. I pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, possono disciogliere le compresse in un bicchiere d’acqua (vedere paragrafo 4.4). Per le istruzioni su come disciogliere il medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Co-somministrazione con elbasvir/grazoprevir (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

INTELENCE deve essere associato in modo ottimizzato ad altri antiretrovirali che risultino attivi nei confronti del virus del paziente (vedere paragrafo 5.1). È stata osservata una ridotta risposta virologica a etravirina in pazienti con ceppi virali in grado di sviluppare 3 o più mutazioni fra quelle elencate di seguito: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V e G190A/S (vedere paragrafo 5.1). Le conclusioni relative alla rilevanza di particolari mutazioni o del profilo mutazionale sono suscettibili di variazione quando si avranno dati aggiuntivi. Pertanto si raccomanda di consultare sempre i sistemi di interpretazione in vigore per valutare i risultati del test di resistenza. Non sono disponibili dati diversi da quelli di interazione farmacologica (vedere paragrafo 4.5), per l’associazione di etravirina con raltegravir o maraviroc. Gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità al medicinale Con l’uso di etravirina sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee. Negli studi clinici raramente (< 0,1%) sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme. In caso si manifesti una grave reazione cutanea, il trattamento con INTELENCE deve essere interrotto.

I dati clinici sono limitati e non è possibile escludere un aumento del rischio di reazione cutanea nei pazienti con anamnesi di reazione cutanea associata agli NNRTI. Si deve adottare cautela in questi pazienti, soprattutto in caso di anamnesi di grave reazione cutanea da farmaco. Con l’uso di etravirina sono stati riportati casi di gravi sindromi di ipersensibilità a volte fatali, inclusa la DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e la TEN (necrolisi tossica epidermica) (vedere paragrafo 4.8). La sindrome DRESS è caratterizzata da rash, febbre, eosinofilia e interessamento sistemico (incluso, ma non limitato a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni buccali, congiuntivite, epatite ed eosinofilia). Il tempo di insorgenza è generalmente di 3-6 settimane e l’esito nella maggior parte dei casi è favorevole a seguito dell’interruzione del trattamento e dopo che la terapia con corticosteroidi è iniziata. I pazienti devono essere avvisati di richiedere assistenza medica se insorgono rash grave o reazioni di ipersensibilità. Pazienti cui venga diagnosticata una reazione di ipersensibilità durante la terapia devono interrompere immediatamente il trattamento con INTELENCE. Un ritardo nella sospensione del trattamento con INTELENCE dopo l’insorgenza di rash grave può causare una reazione pericolosa per la vita. I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni di ipersensibilità non devono riprendere la terapia con INTELENCE. Eruzione cutanea È stata riportata con etravirina eruzione cutanea. L’eruzione cutanea da lieve a moderata si è verificata più frequentemente nella seconda settimana di terapia, ed era infrequente dopo la settimana 4. L’eruzione cutanea in gran parte era autolimitante e generalmente si è risolta entro 1 o 2 settimane continuando la terapia. Quando INTELENCE è prescritto a pazienti di sesso femminile, i medici devono tener conto che l’incidenza dell’eruzione cutanea è più alta nelle donne (vedere paragrafo 4.8). Popolazione pediatrica Per i bambini che non sono in grado di deglutire le compresse intere, le compresse possono essere disciolte in un liquido. Ciò deve essere preso in considerazione solo se il bambino è destinato ad assumere l’intera dose delle compresse in un liquido (vedere paragrafi 4.2 e 6.6). Va sottolineata al bambino e al suo caregiver l’importanza di consumare l’intera dose per evitare un’esposizione troppo bassa e una mancanza di risposta virologica. Nel caso ci siano dubbi relativamente all’assunzione dell’intera dose delle compresse disciolte in un liquido da parte del bambino, si deve considerare il trattamento con un altro prodotto antiretrovirale. Pazienti anziani L’esperienza clinica nei pazienti geriatrici è limitata: negli studi clinici di Fase III, etravirina è stata somministrata a 6 pazienti di età pari o superiore a 65 anni e a 53 pazienti di età compresa fra 56 e 64 anni. La tipologia e l’incidenza delle reazioni avverse nei pazienti con età > 55 anni sono state analoghe a quelle dei pazienti più giovani (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Gravidanza Data la maggiore esposizione ad etravirina durante la gravidanza, si deve adottare cautela per le pazienti in stato di gravidanza che necessitino di medicinali concomitanti o che presentino comorbidità che possano aumentare ulteriormente l'esposizione ad etravirina.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti Insufficienza epatica Etravirina viene metabolizzata ed eliminata principalmente a livello epatico e mostra un’elevata affinità per le proteine plasmatiche. Ci si può attendere (poiché non sono stati condotti studi in merito) che l’esposizione alla frazione libera possa avere degli effetti e pertanto si consiglia di adottare cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Etravirina non è stata studiata nei pazienti affetti da insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh) e il suo impiego non è pertanto raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Coinfezione con HBV (virus dell’epatite B) o HCV (virus dell’epatite C) Nei casi di coinfezione da epatite da virus B o C, si deve adottare cautela a causa della scarsità di dati attualmente a disposizione. Non è possibile escludere un potenziale aumento del rischio di incremento degli enzimi epatici. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Sindrome da ricostituzione immunitaria Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci. È necessario valutare eventuali sintomi e istituire un trattamento laddove necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves ed epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento. Interazioni con altri medicinali Si raccomanda di non associare etravirina a tipranavir/ritonavir, a causa di una marcata interazione farmacocinetica (riduzione dell’AUC di etravirina del 76%), che può pregiudicare in modo significativo la risposta virologica a etravirina. L’associazione di etravirina con daclatasvir, atazanavir/cobicistat o darunavir/cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Per ulteriori informazioni sulle interazioni con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5.

Intolleranza al lattosio e carenza di lattato deidrogenasi INTELENCE 25 mg compresse Ogni compressa contiene 40 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp, malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. INTELENCE 100 mg compresse Ogni compressa contiene 160 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Medicinali che modificano l’esposizione a etravirina Etravirina è metabolizzata dal CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 seguita da glucuronidazione dei metaboliti ad opera della uridina difosfato glucuroniltransferasi (UDPGT). I medicinali che inducono il CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 possono aumentare la clearance di etravirina, traducendosi in una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di etravirina. La co-somministrazione di etravirina e medicinali che inibiscono il CYP3A4, CYP2C9 o il CYP2C19 possono ridurre la clearance di etravirina, causando un aumento delle concentrazioni plasmatiche di etravirina. Medicinali che sono influenzati dall’uso di etravirina Etravirina è un debole induttore del CYP3A4. La co-somministrazione di etravirina e medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A4 può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Etravirina è un debole inibitore del CYP2C9 e del CYP2C19. Etravirina è anche un debole inibitore della Glicoproteina-P. La co-somministrazione di medicinali principalmente metabolizzati dal CYP2C9 o dal CYP2C19 oppure soggetti a trasporto da parte della Glicoproteina-P può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali prodotti, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico o l’alterazione del profilo degli eventi avversi. Nella tabella 2 sono riportate le interazioni note e teoriche che possono manifestarsi con i farmaci antiretrovirali e non antiretrovirali selezionati. La tabella non è omnicomprensiva. Tabella delle interazioni Le interazioni fra etravirina e i medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella 1 (l’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, l’assenza di variazione con “↔”, la mancata esecuzione con “ND” (not done), l’intervallo di confidenza con “IC”).

Tabella 2: Interazioni e raccomandazioni sulla dose con altri medicinali Prodotti medicinali per area terapeutica Effetti sui livelli di medicinale Minimi quadrati Rapporto medio (IC al 90%; 1,00 = nessun effetto) Raccomandazioni relative alla co-somministrazione ANTINFETTIVI Antiretrovirali Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) Didanosina 400 mg una volta al giorno didanosina AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25) Cmin ND Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42) etravirina AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25) Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18) Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32) Non è stato riscontrato alcun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di didanosina ed etravirina. INTELENCE e didanosina possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose. Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giornob tenofovir AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21) Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26) Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27) etravirina AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88) Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91) Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88) Non è stato riscontrato alcun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di tenofovir ed etravirina. INTELENCE e tenofovir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose. Altri NRTI Non studiati, tuttavia in base alla via di eliminazione primaria renale non si prevedono interazioni per gli altri NRTI (ad es. abacavir, emtricitabina, lamivudina, stavudina e zidovudina INTELENCE può essere utilizzato con questi NRTI senza alcun aggiustamento della dose. Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) Efavirenz Nevirapina Rilpivirina L’associazione di due NNRTI non ha dimostrato alcun beneficio. L’uso concomitante di etravirina ed efavirenz o nevirapina può provocare una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di etravirina e una perdita dell’effetto terapeutico di etravirina. L’uso concomitante di etravirina con rilpivirina può causare la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina e la perdita di efficacia terapeutica di rilpivirina. Non è raccomandata la cosomministrazione di INTELENCE con altri NNRTI. Inibitori della proteasi di HIV (IP) Non potenziati (cioè, senza co-somministrazione di ritonavir a bassa dose) Indinavir L’uso concomitante di etravirina e indinavir può provocare una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di indinavir e una perdita dell’effetto terapeutico di indinavir. Non è raccomandata la cosomministrazione di INTELENCE e indinavir IP di HIV – Potenziati con ritonavir a bassa dose Atazanavir/ritonavir giorno atazanavir AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93) Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71) Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05) etravirina AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44) Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42) Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44) INTELENCE e atazanavir/ritonavir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose.

Darunavir/ritonavir giorno darunavir AUC ↔ 1,15 (1,05-1,26) Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17) Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22) etravirina AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73) Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61) Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82) INTELENCE e darunavir/ritonavir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose (vedere anche paragrafo 5.1). Fosamprenavir/ritonavir giorno amprenavir AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86) Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25) Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79) etravirina AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a È possibile che si debba ridurre la dose di amprenavir/ritonavir e fosamprenavir/ritonavir, quando co-somministrati con INTELENCE. L’utilizzo della soluzione orale può essere considerato per ridurre la dose. Lopinavir/ritonavir (compresse) giorno lopinavir AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92) Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88) Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96) etravirina AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71) Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62) Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78) INTELENCE e lopinavir/ritonavir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose. Saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno saquinavir AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42) Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38) Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42) etravirina AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80) Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87) Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75) INTELENCE e saquinavir/ritonavir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose. Tipranavir/ritonavir giorno tipranavir AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36) Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59) Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27) etravirina AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33) Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25) Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40) Non è raccomandata la cosomministrazione di tipranavir/ritonavir e INTELENCE (vedere paragrafo 4.4). IP di HIV Potenziati con cobicistat Atazanavir/cobicistat Darunavir/cobicistat Non studiato. La co-somministrazione di etravirina con atazanavir/cobicistat o darunavir/cobicistat può diminuire le concentrazioni plasmatiche degli IP e/o di cobicistat. Questo può provocare la perdita di effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione di INTELENCE con atazanavir/cobicistat o darunavir/cobicistat non è raccomandata.

Antagonisti CCR5 Maraviroc 300 mg due volte al giorno Maraviroc/darunavir/ ritonavir volte al giorno maraviroc AUC ↓ 0,47 (0,38-0,58) Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71) Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57) etravirina AUC ↔ 1,06 (0,99-1,14) Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19) Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17) maraviroc* AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74) Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15) Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60) * rispetto a maraviroc 150 mg due volte al giorno La dose raccomandata di maraviroc, se associato a INTELENCE e ad un IP, è di 150 mg due volte al giorno eccetto per fosamprenavir/ritonavir, la cui somministrazione con maraviroc non è raccomandata. Per INTELENCE non è necessario alcun aggiustamento della dose. Vedere anche paragrafo 4.4. Inibitori di fusione Enfuvirtide 90 mg due volte al giorno etravirina* AUC ↔a C0h ↔a Concentrazioni di enfuvirtide non studiate e nessun effetto previsto. * in base alle analisi di farmacocinetica sulla popolazione Non si prevede alcuna interazione per INTELENCE o enfuvirtide, se co-somministrati. Inibitori dell’integrasi dell’HIV Dolutegravir 50 mg una volta al giorno Dolutegravir + darunavir/ritonavir 50 mg una volta al giorno + 600/100 mg due volte al giorno Dolutegravir + Lopinavir/ritonavir 50 mg una volta al giorno + 400/100 mg due volte al giorno dolutegravir AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34) Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16) Cmax ↓ 0.48 (0,43-0,54) etravirina AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a dolutegravir AUC↓ 0,75 (0,69-0,81) Cmin ↓ 0.63 (0,52-0,77) Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00) etravirina AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a dolutegravir AUC↔ 1,11(1,02-1,20) Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45) Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13) etravirina AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a Etravirina ha ridotto significativamente la concentrazione plasmatica di dolutegravir. L’effetto di etravirina sulla concentrazione plasmatica di dolutegravir è stato attenuato mediante la cosomministrazione di darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir, e si ritiene che possa essere mitigato da atazanavir/ritonavir. INTELENCE deve essere usato con dolutegravir solo quando co-somministrato con atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir. Questa associazione può essere usata senza aggiustamento della dose. Raltegravir 400 mg due volte al giorno raltegravir AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18) Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26) Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15) etravirina AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16) Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26) Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12) INTELENCE e raltegravir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose.

ANTIARITMICI Digossina 0,5 mg dose singola digossina AUC ↑ 1,18 (0,90-1,56) Cmin ND Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49) INTELENCE e digossina possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose. Si raccomanda di monitorare i livelli di digossina in caso di associazione con INTELENCE. Amiodarone Bepridil Disopiramide Flecainide Lidocaina (sistemica) Mexiletina Propafenone Chinidina Non studiato. Si prevede che INTELENCE riduca le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. Si raccomanda cautela e, se disponibile, il monitoraggio della concentrazione terapeutica degli antiaritmici quando co-somministrati con INTELENCE. ANTIBIOTICI Azitromicina Non studiato. Data l’eliminazione biliare, non si prevedono interazioni farmacologiche fra azitromicina e INTELENCE. INTELENCE e azitromicina possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose. Claritromicina 500 mg due volte al giorno claritromicina AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69) Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57) Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77) 14-OH-claritromicina AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39) Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22) Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56) etravirina AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50) Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58) Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56) L’esposizione a claritromicina è stata ridotta da etravirina; tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, sono aumentate. Poiché 14-OH-claritromicina ha ridotto l’attività contro il Mycobacterium avium complex (MAC), l’attività complessiva contro questo patogeno può essere alterata; pertanto devono essere prese in considerazione alternative terapeutiche alla claritromicina per il trattamento del MAC. ANTICOAGULANTI Warfarina Non studiato. Si prevede che etravirina aumenti le concentrazioni plasmatiche di warfarina. Si raccomanda di monitorare l’INR (international normalised ratio), in caso di associazione fra warfarina e INTELENCE. ANTICONVULSIVI Carbamazepina Fenorbitale Fenitoina Non studiato. Si prevede che carbazamepina, fenobarbitale e fenitoina diminuiscano le concentrazioni plasmatiche di etravirina. Associazione non raccomandata. ANTIFUNGINI Fluconazolo 200 mg una volta al mattino fluconazolo AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01) Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98) Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00) etravirina AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00) Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31) Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91) INTELENCE e fluconazolo possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose.

Itraconazolo Chetoconazolo Posaconazolo Non studiato. Il posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, può aumentare le concentrazioni plasmatiche di etravirina. Itraconazolo e chetoconazolo sono potenti inibitori, nonché substrati del CYP3A4. L’uso concomitante di itraconazolo o chetoconazolo sistemico ed etravirina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di etravirina. Contemporaneamente, le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo o chetoconazolo possono essere ridotte da etravirina. INTELENCE e questi antifungini possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose. Voriconazolo 200 mg due volte al giorno voriconazolo AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47) Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75) Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21) etravirina AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47) Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64) Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38) INTELENCE e voriconazolo possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento della dose. ANTIMALARICI Artemetere/ Lumefantrina 24, 36, 48 e 60 ore artemetere AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80) Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01) Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94) diidroartemisinina AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97) Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97) Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99) lumefantrina AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98) Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15) Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23) etravirina AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15) Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14) Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17) Un attento monitoraggio della risposta antimalarica è giustificato in caso di cosomministrazione di INTELENCE e artemisia/lumefantrina poichè una diminuzione osservata dell’esposizione di artemisia e/o il suo metabolita attivo, diidroartemisinina, può risultare in una diminuzione di efficacia antimalarica. Non è necessario l’aggiustamento della dose di INTELENCE. AGENTI ANTIMICOBATTERICI Rifampicina Rifapentina Non studiato. Si prevede che rifampicina e rifapentina riducano le concentrazioni plasmatiche di etravirina. INTELENCE deve essere usato in associazione a un IP potenziato. Rifampicina è controindicata in associazione agli IP potenziati. Associazione non raccomandata.

Rifabutina 300 mg una volta al giorno Associata ad un inibitore potenziato delle proteasi: Non sono stati effettuati studi di interazione. I dati storici suggeriscono che ci si possa attendere una diminuzione dell’esposizione a etravirina e un aumento dell’esposizione a rifabutina ed in particolare a 25-O-desacetil-rifabutina. Non associata ad un inibitore potenziato delle proteasi (non compreso nelle indicazioni raccomandate per etravirina): rifabutina AUC ↓ 0,83 (0,75-0,94) Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87) Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03) 25-O-desacetil-rifabutina AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92) Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87) Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00) etravirina AUC ↓ 0,63 (0,54-0,74) Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74) Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74) L’associazione di INTELENCE con un inibitore potenziato delle proteasi e rifabutina deve essere usata con cautela a causa del rischio di riduzione dell’esposizione a etravirina e del rischio di aumento dell’esposizione a rifabutina e a 25-O-desacetil-rifabutina. È raccomandato un attento monitoraggio della risposta virologica e delle razioni avverse legate alla rifabutina. Si raccomanda di fare riferimento alle informazioni disponibili per l’inibitore potenziato delle proteasi per ciò che riguarda l’aggiustamento della dose di rifabutina da utilizzare. BENZODIAZEPINE Diazepam Non studiato. Si prevede che etravirina aumenti le concentrazioni plasmatiche di diazepam. Devono essere considerate alternative terapeutiche a diazepam. CORTICOSTEROIDI Desametasone (sistemico) Non studiato. Si prevede che desametasone riduca le concentrazioni plasmatiche di etravirina. Desametasone sistemico deve essere usato con cautela oppure devono essere considerate delle alternative terapeutiche, in particolare per l’uso cronico. CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI Etinilestradiolo 0,035 mg una volta al giorno Noretindrone 1 mg una volta al giorno etinilestradiolo AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31) Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18) Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46) noretindrone AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99) Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90) Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12) etravirina AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a L’associazione di contraccettivi estroprogestinici e INTELENCE può essere usata senza alcun aggiustamento della dose. ANTIVIRALI CON AZIONE DIRETTA CONTRO VIRUS DELL’EPATITE C (HCV) Ribavirina Non studiato, ma non si prevede che possano verificarsi interazioni, data l‘eliminazione renale di ribavirina. L’associazione di INTELENCE e ribavirina può essere usata senza alcun aggiustamento della dose. Daclatasvir Non studiato. La co-somministrazione di etravirina con daclatasvir può ridurre le concentrazioni di daclatasvir La co-somministrazione di INTELENCE e daclatasvir non è raccomandata. Elbasvir/grazoprevir Non studiato. La co-somministrazione di etravirina con elbasvir/grazoprevir può diminuire le concentrazioni di elbasvir e grazoprevir, portando ad un effetto terapeutico ridotto di elbasvir/grazoprevir. La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

PRODOTTI A BASE DI ERBE Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Non studiato. Si prevede che l’Erba di San Giovanni riduca le concentrazioni plasmatiche di etravirina. Associazione non raccomandata. INIBITORI DELLA HMG CO-A REDUTTASI Atorvastatina 40 mg una volta al giorno atorvastatin AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68) Cmin ND Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30) 2-OH-atorvastatin AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36) Cmin ND Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94) etravirina AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07) Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19) Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02) L’associazione di INTELENCE e atorvastatina può essere somministrata senza alcun aggiustamento della dose, tuttavia, è possibile che occorra modificare la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica. Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina Non studiato. Non si prevede che possa esserci alcuna interazione fra pravastatina ed etravirina. Lovastatina, rosuvastatina e simvastatina sono substrati del CYP3A4 e la cosomministrazione con etravirina può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche dell’inibitore della HMG Co-A reduttasi. Fluvastatina e rosuvastatina sono metabolizzate dal CYP2C9 e la cosomministrazione con etravirina può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’inibitore della HMG Co-A reduttasi. È possibile che occorra aggiustare la dose di questi inibitori dell’HMG Co-A reduttasi. ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2 Ranitidina 150 mg due volte al giorno etravirina AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97) Cmin ND Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17) La co-somministrazione di INTELENCE e degli antagonisti del recettore H2 è possibile senza alcun aggiustamento della dose. IMMUNOSOPPRESSORI Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Non studiato. Si prevede che etravirina riduca le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, sirolimus e tacrolimus. Gli immunosoppressori sistemici devono essere cosomministrati con cautela poiché le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, sirolimus e tacrolimus possono essere influenzate dall’associazione con INTELENCE. ANALGESICI NARCOTICI Metadone dose individuale compresa fra 60 mg e 130 mg una volta al giorno R(-) metadone AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13) Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19) Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09) S(+) metadone AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96) Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98) Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97) etravirina AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a Durante o dopo la cosomministrazione di INTELENCE, non si è resa necessaria alcuna variazione della dose di metadone sulla base della condizione clinica.

INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5) Sildenafil 50 mg dose singola Tadalafil Vardenafil sildenafil AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51) Cmin ND Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75) N-desmetil-sildenafil AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68) Cmin ND Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96) L’uso concomitante degli inibitori della PDE-5 con INTELENCE può richiedere un aggiustamento della dose dell’inibitore della PDE-5, per ottenere l’effetto clinico desiderato. INIBITORI DELLA AGGREGAZIONE PIASTRINICA Clopidogrel Dati in vitro mostrano che etravirina ha proprietà inibitorie sul CYP2C19. È tuttavia possibile che etravirina possa inibire il metabolismo di clopidogrel al suo metabolita attivo attraverso l’inibizione del CYP2C19 in vivo. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata dimostrata. Per precauzione non è raccomandato l’uso concomitante di etravina e clopidogrel. INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA Omeprazolo 40 mg una volta al giorno etravirina AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62) Cmin ND Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43) La co-somministrazione di INTELENCE e degli inibitori della pompa protonica è possibile senza alcun aggiustamento della dose. INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA (SSRIS) Paroxetina 20 mg una volta al giorno paroxetina AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18) Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02) Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20) etravirina AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10) Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17) Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15) INTELENCE può essere somministrato in associazione a paroxetina senza alcun aggiustamento della dose. a Confronto basato sul controllo anamnestico. b Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno. Nota: Negli studi clinici d’interazione farmaco-farmaco, sono state impiegate diverse formulazioni e/o dosi di etravirina che hanno determinato esposizioni analoghe e, pertanto, le interazioni rilevanti per una formulazione lo sono anche per l’altra. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto. In femmine di ratto gravide è stato osservato un trasferimento placentare ma non è noto se il trasferimento placentare di etravirina si verifichi anche nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei dati degli studi sugli animali è improbabile il rischio di malformazione negli umani. I dati clinici non sollevano preoccupazioni per quanto riguarda la sicurezza ma sono molto limitati.

Allattamento Etravirina viene escreta nel latte materno. Le donne devono essere informate di non allattare al seno, se stanno assumendo INTELENCE, a causa dei potenziali eventi avversi nei lattanti. Alle donne affetteda HIV si raccomanda di non allattare al seno, al fine di evitare la trasmissione dell’HIV. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di etravirina sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con etravirina non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

INTELENCE ha una minore influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Non sono stati condotti studi sugli effetti di INTELENCE sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Reazioni avverse come sonnolenza e vertigini sono state riportate in pazienti trattati con etravirina e tale dato va tenuto in considerazione al momento di valutare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti (incidenza ≥ 10%), di ogni grado di intensità, riportate per etravirina sono state eruzione cutanea, diarrea, nausea e cefalea. Negli studi di Fase III, le percentuali di interruzione per una qualsiasi reazione avversa sono state del 7,2% nei pazienti trattati con etravirina. La reazione avversa più comune che ha portato all’interruzione del trattamento è stata eruzione cutanea. Tabella con elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nei pazienti trattati con etravirina sono riassunte nella Tabella 3. Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi e organi (SOC) e per frequenza. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000). Tabella 3: Reazioni avverse osservate con etravirina negli studi clinici e nell’esperienza postmarketing Classificazione per sistemi e organi (SOC) Frequenza: Reazione avversa Patologie del sistema emolinfopoietico comune trombocitopenia, anemia, neutrofili diminuiti non comune conta dei leucociti diminuita Disturbi del sistema immunitario comune ipersensibilità a farmaci non comune sindrome da immunoricostituzione Disturbi del metabolismo e della nutrizione comune diabete mellito, iperglicemia, ipercolesterolemia, lipoproteine a bassa densità (LDL) aumentate, ipertrigliceridemia, iperlipidemia, dislipidemia, anoressia Disturbi psichiatrici comune ansia, insonnia, disturbi del sonno non comune stato confusionale, disorientamento, incubi, nervosismo, sogni anormali Patologie del sistema nervoso molto comune cefalea comune neuropatia periferica, parestesia, ipoestesia, amnesia, sonnolenz

17 non comune convulsioni, sincope, tremore, ipersonnia, alterazione dell’attenzione Patologie dell’occhio comune visione annebbiata Patologie dell’orecchio e del labirinto non comune vertigine Patologie cardiache comune infarto miocardico non comune fibrillazione atriale, angina pectoris Patologie vascolari comune ipertensione rara ictus emorragicoa Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche comune dispnea da sforzo non comune broncospasmo Patologie gastrointestinali molto comune diarrea, nausea comune malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, dolore addominale, distensione addominale, flatulenza, gastrite, stipsi, bocca secca, stomatite, lipasi aumentata, amilasi ematica aumentata non comune pancreatite, ematemesi, conati di vomito Patologie epatobiliari comune alanina aminotransferasi (ALT) aumentata, aspartato aminotransferasi (AST) aumentata non comune epatite, steatosi epatica, epatite citolitica, epatomegalia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo molto comune eruzione cutanea comune sudorazioni notturne, cute secca, prurigo non comune edema angioneuroticoa , tumefazione del viso, iperidrosi rara sindrome di Stevens-Johnsona , eritema multiformea molto rara necrolisi epidermica tossicaa , DRESSb Patologie renali e urinarie comune insufficienza renale, creatinina ematica aumentata Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella non comune ginecomastia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione comune stanchezza non comune pigrizia a Queste reazioni avverse sono state osservate in studi clinici diversi da DUET-1 e DUET-2. b Queste reazioni avverse sono state identificate grazie all’esperienza post-marketing con etravirina. Descrizione di reazioni avverse selezionate Eruzione cutanea Eruzioone cutanea è stata più frequentemente di grado da lieve a moderato, in genere da maculare a maculo-papulare o eritematosa, per lo più insorto nella seconda settimana di trattamento ed infrequente dopo la quarta settimana. Nella maggior parte dei casi, il rash è stato autolimitante, risolvendosi in linea di massima nell’arco di 1-2 settimane di terapia continua (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza del rash è stata maggiore nelle pazienti di sesso femminile rispetto ai pazienti di sesso maschile nel braccio con etravirina negli studi clinici DUET (rash ≥ grado 2 è stato riportato in 9/60 [15,0%] donne rispetto a 51/539 [9,5%] uomini; l’interruzione causata dal rash è stata riportata in 3/60 [5,0%] donne rispetto a 10/539 [1,9%] uomini) (vedere paragrafo 4.4). Non c’è stata alcuna differenza fra i sessi per gravità o interruzione del trattamento dovuta a rash. I dati clinici sono limitati e non è possibile escludere un aumento del rischio di reazioni cutanee in pazienti con anamnesi di reazione cutanea associata agli NNRTI (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da ricostituzione immunitaria In pazienti con HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che si instauri una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves ed epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi Sono stati segnalati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente riconosciuti, malattia da HIV a uno stadio avanzato o lunga esposizione alla terapia antiretrovirale di combinazione. La frequenza relativa non è nota (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica (da 1 a meno di 18 anni di età) La valutazione della sicurezza nei bambini e negli adolescenti si basa su due studi clinici a braccio singolo. PIANO (TMC125-C213) è uno studio di Fase II nel quale 101 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 precedentemente trattati con un antiretrovirale di età compresa tra i 6 e i 18 anni non compiuti hanno ricevuto INTELENCE in combinazione con altri agenti retrovirali. TMC125C234/IMPAACT P1090 è uno studio di Fase I/II nel quale 26 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 precedentemente trattati con un antiretrovirale di età compresa tra 1 e meno di 6 anni di età hanno ricevuto INTELENCE in combinazione con altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici PIANO e TMC125-C234/IMPAACT P1090, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici sono state comparabili a quelle osservate negli adulti. Nello studio clinico PIANO, l’eruzione cutanea è stata riportata con maggiore frequenza nelle pazienti di sesso femminile rispetto ai pazienti di sesso maschile (eruzione cutanea ≥ grado 2 è stata riportata in stata riportata in 4/64 [6,3%] femmine versus 0/37 [0%] maschi) (vedere paragrafo 4.4). Il più delle volte l’eruzione cutanea era da lieve a moderata, di tipo maculare/papulare e si è verificato nella seconda settimana della terapia. L’eruzione cutanea era autolimitante e generalmente si risolveva nell’arco di 1 settimana continuando la terapia. In uno studio di coorte retrospettivo post-marketing finalizzato a convalidare il profilo di sicurezza a lungo termine di etravirina in bambini e adolescenti con infezione da HIV-1 trattati con etravirina insieme ad altri antiretrovirali HIV-1 (N = 182), la sindrome di Steven-Johnson è stata riportata a un’incidenza maggiore (1%) rispetto a quanto riportato negli studi clinici negli adulti (< 0,1%). Altre popolazioni speciali Pazienti co-infetti con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Nell’analisi combinata degli studi clinici DUET-1 e DUET-2, l’incidenza degli eventi a carico del fegato tendeva ad essere più alta nei pazienti coinfetti e trattati con etravirina rispetto ai pazienti coinfetti del gruppo placebo. INTELENCE deve essere impiegato con cautela in questa particolare categoria di pazienti (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

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4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili dati relativi al sovradosaggio sintomatico con etravirina ma è possibile che le reazioni avverse più frequenti di etravirina, ad es. eruzione cutanea, diarrea, nausea e cefalea possano essere i sintomi più comuni osservati. Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da etravirina. Il trattamento del sovradosaggio da INTELENCE consiste in procedure di supporto generali, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché etravirina è fortemente legata alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico (inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa), codice ATC: J05AG04. Meccanismo d’azione Etravirina è un NNRTI del virus dell’immunodeficienza umana di Tipo 1 (HIV-1). Etravirina si lega direttamente alla trascrittasi inversa (RT) e blocca le attività della DNA polimerasi RNA-dipendente e DNA-dipendente, provocando la distruzione del sito catalitico dell’enzima. Attività antivirale in vitro Etravirina mostra un’attività contro il virus dell’HIV-1 di fenotipo selvaggio nelle linee dei linfociti T e delle cellule primarie, con valori mediani di EC50 compresi fra 0,9 e 5,5 nM. Etravirina dimostra attività contro gli isolati primari del virus dell’HIV-1 gruppo M (sottotipi A, B, C, D, E, F, e G) e gruppo O, con valori di EC50 compresi rispettivamente fra 0,3 e 1,7 nM e fra 11,5 e 21,7 nM. Benché etravirina dimostri di possedere un’attività in vitro contro il virus dell’HIV-2 di fenotipo selvaggio, con valori mediani di EC50 compresi fra 5,7 e 7,2 µM, non è raccomandato il trattamento dell’infezione da virus dell’HIV-2 con etravirina in assenza di dati clinici. Etravirina conserva l’attività contro i ceppi virali dell’HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e/o agli inibitori della proteasi. Inoltre, etravirina mostra un fold change (FC) in EC50 ≤ 3 contro il 60% di 6.171 isolati clinici NNRTI-resistenti. Resistenza L’efficacia di etravirina in relazione alla resistenza ai NNRTI al basale è stata analizzata con etravirina somministrata in combinazione con darunavir/ritonavir (DUET1 e DUET-2). Gli Inibitori della Proteasi potenziati come darunavir/ritonavir, mostrano una più alta barriera alla resistenza in confronto ad altre classi di antiretrovirali. Il breakpoint per la ridotta efficacia con etravirina (>2 mutazioni associate ad etravirina al basale, vedere paragrafo studi clinici) si applica quando etravirina viene somministrata in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato. Tale breakpoint può essere inferiore in una terapia antiretrovirale non contenente inibitori della proteasi potenziati. Negli studi clinici di Fase III, DUET-1 e DUET-2, le mutazioni che si sono sviluppate più comunemente nei pazienti con fallimento virologico del regime terapeutico a base di etravirina sono state V108I, V179F, V179I, Y181C e Y181I, solitamente emerse in un ambito di mutazioni multiple associate a resistenza (RAMs) ad altri NNRTI. In tutti gli altri studi clinici condotti con etravirina nei pazienti infetti dal virus dell’HIV-1, sono emerse più comunemente le seguenti mutazioni: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C e H221Y.

Resistenza crociata Dopo il fallimento virologico di un regime terapeutico a base di etravirina, non è raccomandato somministrare ai pazienti efavirenz e/o nevirapina. Efficacia e sicurezza clinica Pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento Studi registrativi L’evidenza clinica dell’efficacia di etravirina si basa su dati a 48 settimane, derivanti da 2 studi clinici di Fase III, DUET-1 e DUET-2. Questi studi avevano il medesimo disegno ed è stata riscontrata analoga efficacia di etravirina in entrambi gli studi. I risultati riportati di seguito sono dati combinati dei due studi clinici. Caratteristiche dello studio - Disegno dello studio: randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato verso placebo. - Trattamento: etravirina vs. placebo, in aggiunta a un regime di base (BR) comprendente darunavir/ritonavir (DRV/rtv), N(t)RTI selezionati dallo sperimentatore e utilizzo opzionale di enfuvirtide (ENF). - Criteri di inclusione principali:  carica virale plasmatica di HIV-1 > 5.000 copie di HIV-1 RNA/mL allo screening  1 o più mutazioni associate a resistenza (RAMs) a NNRTI allo screening o risultanti da una precedente analisi genotipica (cioè resistenza preesistente)  3 o più mutazioni primarie associate all’uso di IP allo screening  trattamento antiretrovirale stabile da almeno 8 settimane. - Stratificazione: la randomizzazione è stata stratificata per l’utilizzo previsto di ENF nel regime di base (BR), per l’utilizzo precedente di darunavir e per la carica virale allo screening. - La risposta virologica è stata definita come il raggiungimento di carica virale non rilevabile confermata (< 50 copie di HIV-1 RNA/ml). Riassunto dei risultati di efficacia Tabella 4: Dati combinati degli studi clinici DUET-1 e DUET-2 alla settimana 48 Etravirina + BR N=599 Placebo + BR N=604 Differenza di trattamento (IC al 95%) Caratteristiche basali HIV-1 RNA mediano plasmatico 4,8 log10 copie/ml 4,8 log10 copie/ml Conta mediana delle cellule CD4 99 x 106 cellule/l 109 x 106 cellule/l Risultati Carica virale non rilevabile confermata (< 50 copie di HIV-1 RNA/ml)a n (%) tutti i pazienti 363 (60,6%) 240(39,7%) 20,9% (15,3%; 26,4%)d ENF de novo 109 (71,2%) 93 (58,5%) 12,8% (2,3%; 23,2%)f ENF non de novo 254 (57,0%) 147 (33,0%) 23,9% (17,6%; 30,3%)f < 400 copie di HIV-1 RNA/mla n (%) 428 (71,5%) 286 (47,4%) 24,1% (18,7%; 29,5%)d Variazione media di HIV-1 RNA log10 dal basale (log10 copie/ml)b -2,25 -1,49 -0,6 (-0,8; -0,5)

Variazione media della conta delle cellule CD4 dal basale (x 106 /l)b +98,2 +72,9 24,4 (10,4; 38,5)c Ogni patologia indicante AIDS e/o n (%) di decessi 35 (5,8%) 59 (9,8%) -3,9% (-6,9%; -0,9%)e a Attribuzioni sulla base dell’algoritmo TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response). b Non-completer) è un’attribuzione di fallimento (NC = F). c Le differenze di trattamento si basano sul metodo delle medie dei minimi quadrati di un modello ANCOVA che comprende fattori di stratificazione. P-value < 0,0001 per riduzione media di HIV-1 RNA; P-value = 0,0006 per variazione media della conta delle cellule CD4. d Intervallo di confidenza della differenza osservata per i tassi di risposta; P-value < 0,0001 dal modello di regressione logistica, compresi i fattori di stratificazione. e Intervallo di confidenza della differenza osservata per i tassi di risposta; P-value = 0,0408. f Intervallo di confidenza della differenza osservata per i tassi di risposta; P-value dal test CMH (Cochran-MantelHaenszel) con controllo dei fattori di stratificazione = 0,0199 per de novo e < 0,0001 per non de novo. Poiché è stato riscontrato un effetto significativo di interazione fra il trattamento ed ENF, l’analisi primaria è stata condotta per 2 gruppi di ENF (pazienti ritrattati o non trattati con ENF versus pazienti trattati con ENF de novo). I risultati alla settimana 48 dai dati combinati degli studi DUET-1 e DUET2 dimostrano che il braccio etravirina era superiore al braccio placebo indipendentemente se ENF veniva usato de novo (p = 0,0199) oppure no (p < 0,0001). I risultati di questa analisi (settimana 48) dalla stratificazione di ENF sono mostrati in tabella 4. Un numero significativamente ridotto di pazienti del braccio etravirina ha raggiunto un endpoint clinico (malattia e/o morte definita da AIDS) se comparati al braccio placebo (p = 0,0408). La tabella 5 illustra l’analisi di sottogruppi della risposta virologica (definita come carica virale < 50 copie di HIV-1 RNA/ml) alla settimana 48, per carica virale al basale e conta basale dei CD4 (dati DUET combinati). Tabella 5: Dati combinati degli studi clinici DUET-1 e DUET-2 Sottogruppi Percentuale di pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 48 Etravirina + BR N=599 Placebo + BR N=604 HIV-1 RNA basale < 30.000 copie/ml ≥ 30.000 e < 100.000 copie/ml ≥ 100.000 copie/ml 75,8% 61,2% 49,1% 55,7% 38,5% 28,1% Conta dei CD4 al basale (x 106 /l) < 50 ≥ 50 e < 200 ≥ 200 e < 350 ≥ 350 45,1% 65,4% 73,9% 72,4% 21,5% 47,6% 52,0% 50,8% Nota: Attribuzioni sulla base dell’algoritmo TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response) Analisi del genotipo/fenotipo basale e degli outcomes virologici Negli studi clinici DUET-1 e DUET-2, la presenza al basale di 3 o più delle seguenti mutazioni: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A e G190S, (RAM a etravirina), è stata associata a una ridotta risposta virologica a etravirina (vedere la tabella 6). Queste singole mutazioni si sono verificate in presenza di RAMs per altri NNRTI. V179F non è mai stata presente senza Y181C. Le conclusioni relative alla rilevanza di particolari mutazioni o di profili mutazionali sono soggette a variazione in presenza di dati aggiuntivi. Pertanto si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione per valutare i risultati dei test di resistenza.

Tabella 6: Percentuale di pazienti con < 50 copie di HIV-1 RNA/ml alla settimana 48 per numero basale di RAM a etravirina nella popolazione esclusa per fallimento non virologico dei due studi clinici combinati, DUET-1 e DUET-2 Numero basale di RAMs a etravirina* Bracci dello studio con etravirina N=549 ENF riusata/non usata ENF de novo Tutti gli intervalli 63,3% (254/401) 78,4% (109/139) 0 74,1% (117/158) 91,3% (42/46) 1 61,3% (73/119) 80,4% (41/51) 2 64,1% (41/64) 66,7% (18/27) ≥ 3 38,3% (23/60) 53,3% (8/15) Bracci dello studio con placebo N=569 Tutti gli intervalli 37,1% (147/396) 64,1% (93/145) * RAMs a etravirina = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Nota: tutti i pazienti arruolati negli studi clinici DUET hanno ricevuto un regime terapeutico di base con darunavir/rtv, NRTI selezionati dallo sperimentatore ed utilizzo opzionale di enfuvirtide. La presenza di K103N da sola, che è stata la mutazione associata all’uso di NNRTI con prevalenza maggiore negli studi clinici DUET-1 e DUET-2 al basale, non è stata identificata come una mutazione associata alla resistenza a etravirina. Inoltre, la presenza di questa mutazione da sola non ha interferito con la risposta nel braccio con etravirina. Ulteriori dati sono necessari per una valutazione conclusiva dell’influenza di K103N quando associata ad altre mutazioni da NNRTI. I dati ricavati dagli studi clinici DUET indicano che il fold change (FC) basale in EC50 per etravirina è stato un fattore predittivo degli outcomes virologici, con risposte gradualmente ridotte al di sopra di FC 3 ed FC 13. I sottogruppi di FC si basano sulla popolazione di pazienti selezionata negli studi clinici DUET-1 e DUET-2 e non sono destinati a rappresentare breakpoint di suscettibilità clinica definitivi per etravirina. Confronto esplorativo testa a testa con un inibitore della proteasi nei pazienti naïve all’inibitore della proteasi (studio clinico TMC125-C227) TMC125-C227 era uno studio clinico esplorativo, randomizzato, in aperto, controllato con farmaco attivo, volto alla valutazione del profilo di efficacia e di sicurezza di etravirina in un regime di trattamento non approvato per l’attuale indicazione. Nello studio TMC125-C227, è stata somministrata etravirina (N=59) unitamente a 2 NRTI selezionati dallo sperimentatore (vale a dire, senza alcun IP potenziato con ritonavir) e confrontato con un’associazione di un IP e di 2 NRTI (N=57), selezionata dallo sperimentatore. La popolazione dello studio comprendeva pazienti naïve all’IP, già trattati con NNRTI con evidenza clinica di resistenza agli NNRTI. Alla settimana 12, la risposta virologica è stata maggiore nel gruppo di controllo con l’IP (-2,2 log10 copie/ml dal basale; n=53) rispetto al gruppo trattato con etravirina (-1,4 log10 copie/ml dal basale; n=40). Questa differenza fra i bracci di trattamento degli studi clinici è stata statisticamente significativa. Sulla base di questi risultati, etravirina non è raccomandata in associazione terapeutica solo con N(t)RTI in pazienti con precedente fallimento virologico in regime terapeutico contenente un NNRTI e N(t)RTI. Popolazione pediatrica Pazienti pediatrici precedentemente trattati (di età compresa tra i 6 e i 18 anni) PIANO è uno studio clinico di Fase II a braccio singolo per la valutazione della farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di etravirina in 101 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 precedentemente trattati con antiretrovirali di età compresa tra i 6 e i 18 anni con un peso corporeo di almeno 16 kg. Lo studio ha arruolato pazienti in trattamento con antiretrovirali in regime stabilizzat

23 ma in fallimento virologico con una carica virale plasmatica confermata di HIV-1 RNA ≥ 500 copie/ml. È stata richiesta la sensibilità del virus a etravirina allo screening. La mediana al basale di HIV-1 RNA plasmatica era 3,9 log10 copie/ml, e la mediana al basale della conta cellulare CD4 era 385 x 106 cell/l. Tabella 7: Risposte virologiche (ITT - TLOVR), variazione della carica virale rispetto al basale in log10 (NC = F) e variazione rispetto al basale della percentuale di CD4 e della conta cellulare (NC = F) alla settimana 24 degli studi TMC125-C213 e DUET aggregati Studio Età al momento dello screening Gruppo di trattamento TMC125-C213 6 a < 12 anni ETR N=41 TMC125-C213 12 a < 18 anni ETR N=60 TMC125-C213 6 a < 18 anni ETR N=101 Studi DUET combinati ≥ 18 anni ETR N=599 Parametri virologici Carica virale < 50 copie/ml alla settimana 24, n (%) 24 (58,5) 28 (46,7) 52 (51,5) 363 (60,6) Carica virale < 400 copie/ml alla settimana 24, n (%) 28 (68,3) 38 (63,3) 66 (65,3) 445 (74,3) ≥ 1 log10 diminuzione dal basale alla settimana 24, n (%) 26 (63,4) 38 (63,3) 64 (63,4) 475 (79,3) variazione dal basale della carica virale in log10 (copie/ml) alla settimana 24, media (SE) e mediana (range) -1,62 (0,21) -1,68 (-4,3; 0,9) -1,44 (0,17) -1,68 (-4,0; 0,7) -1,51 (0,13) -1,68 (-4,3; 0,9) -2,37 (0,05) -2,78 (-4,6; 1,4) Parametri immunologici variazione dal basale della conta cellulare dei CD4 (x 106 cells/l), media (SE) e mediana (range) 125 (33,0) 124 (-410; 718) 104 (17,5) 81 (-243; 472) 112 (16,9) 108 (-410; 718) 83,5 (3,64) 77,5 (-331; 517) variazione dal basale della percentuale di CD4, mediana (range) 4% (-9; 20) 3% (-4; 14) 4% (-9; 20) 3% (-7; 23) N = numero di soggetti con dati; n = numero di osservazioni. Alla settimana 48 il 53,5% di tutti i pazienti pediatrici aveva una carica virale non rilevabile confermata < 50 HIV-1 RNA copie/ml, in accordo con l’algoritmo TLVOR. La proporzione dei pazienti pediatrici con < 400 HIV-1 RNA copie/ml è stata del 63,4%. La variazione media in HIV-1 RNA plasmatico dal basale alla settimana 48 è stata -1,53 log10 copie/ml e l’aumento della conta cellulare media di CD4 dal basale è stata 156 x 106 cells/l. Pazienti pediatrici precedentemente trattati (di età compresa tra 1 e meno di 6 anni) TMC125 - C234/IMPAACT P1090 è uno studio clinico di Fase I/II che ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di INTELENCE in 20 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 precedentemente trattati con antiretrovirali di età compresa tra i 2 e 6 anni non compiuti (Coorte I) e in 6 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 precedentemente trattati con antiretrovirali di età compresa tra 1 e 2 anni non compiuti (Coorte II). Nessun paziente è stato arruolato nella Coorte III (≥ 2 mesi a < 1 anno). Lo studio ha arruolato pazienti in regime di trattamento con antiretrovirali in fallimento virologico per almeno 8 settimane o in interruzione del trattamento da almeno 4 settimane con una storia di fallimento virologico durante il regime antiretrovirale, con una carica virale plasmatica confermata di HIV-1 RNA maggiore di 1.000 copie/mL e senza evidenza di resistenza fenotipica a etravirina allo screening. La Tabella 8 riassume i risultati di risposta virologica per lo studio TMC125-C234/IMPAACT P1090.

Tabella 8: Risposte virologiche (Snapshot ITT – FDA*) alla settimana 48 dello studio TMC125C234/IMPAACT P1090 Coorte I ≥ 2 a <6 anni (N = 20) Coorte II ≥ 1 a <2 anni (N = 6) Basale HIV-1 RNA plasmatico 4,4 log10 copie/mL 4,4 log10 copie/mL Conta mediana delle cellule CD4+ Percentuale mediana al basale delle cellule CD4+ 817,5 x 106 cellule/L (27,6%) 1.491,5 x 106 cellule/L (26,9%) Settimana 48 Risposta virologica (carica virale plasmatica < 400 copie di HIV-1 RNA/mL) (80,0%) (16,7%) Variazione mediana dell’HIV-1 RNA plasmatico dal basale alla Settimana 48 -2,31 log10 copie/mL -0,665 log10 copie/mL Variazione mediana della conta di cellule CD4+ dal basale 298,5 x 106 cellule/L (5,15%) 0 x 106 cellule/L (-2,2%) N = numero di soggetti per gruppo di trattamento. * analisi Snapshot FDA Intent-to-treat. L’analisi dei sottogruppi ha mostrato che per i soggetti di età compresa tra i 2 e i 6 anni non compiuti, la risposta virologica [< 400 copie di HIV RNA/mL] è stata del 100,0% [6/6] per i soggetti che hanno deglutito la compressa intera di etravirina, del 100% [4/4] per i soggetti che hanno assunto una combinazione di etravirina disciolta in un liquido e della compressa intera di etravirina e del 60% [6/10] per i soggetti che hanno assunto etravirina disciolta in un liquido. Dei 4 soggetti che non hanno mostrato risposta virologica e hanno assunto etravirina disciolta in un liquido, 3 hanno mostrato fallimento virologico e hanno avuto problemi di aderenza, e uno ha interrotto prima della Settimana 48 per ragioni di sicurezza. L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con INTELENCE in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana, condizione descritta nella decisione del piano di investigazione pediatrica (Paediatric Investigation Plan, PIP), nell’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Gravidanza e postpartum Etravirina (200 mg due volte al giorno) è stata valutata in combinazione con altri farmaci antiretrovirali, in uno studio con 15 donne gravide durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza e nel postpartum. È stato dimostrato che l’esposizione totale ad etravirina è stata generalmente più alta durante la gravidanza se comparata al postpartum, e inferiore l’esposizione di etravirina non legata (vedere paragrafo 5.2). In questo studio non ci sono stati nuovi risultati inerenti alla sicurezza clinicamente rilevanti nelle madri o nei neonati.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di etravirina sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti adulti e pediatrici infettati dal virus dell’HIV-1 già sottoposti a un trattamento farmacologico. L’esposizione a etravirina è stata più bassa (35-50%) nei pazienti con infezione del virus dell’HIV-1 rispetto ai soggetti sani.

Tabella 9: Stime di farmacocinetica di popolazione di etravirina 200 mg due volte al giorno in pazienti adulti con infezione da HIV-1 (dati aggregati dagli studi clinici di Fase III alla settimana 48)* Parametri Etravirina 200 mg due volte al giorno N = 575 AUC12h (ng•h/ml) Media geometrica ± Deviazione Standard 4,522 ± 4,710 Mediana (Range) 4,380 (458 – 59,084) C0h (ng/ml) Media geometrica ± Deviazione Standard 297 ± 391 Mediana (Range) 298 (2 – 4,852) * Tutti i pazienti con infezione da HIV-1 arruolati negli studi clinici di Fase III hanno ricevuto darunavir/ritonavir mostrati in tabella tengono in considerazione le riduzioni nei parametri di farmacocinetica di etravirina a causa della co-somministrazione di etravirina con darunavir/ritonavir. Nota: la EC50 aggiustata tenendo conto del legame alle proteine plasmatiche per le cellule MT4 infettate con HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml. Assorbimento Etravirina non è disponibile in formulazione endovenosa, quindi, la biodisponibilità assoluta di etravirina non è nota. Dopo somministrazione orale in concomitanza di un pasto, la concentrazione plasmatica massima di etravirina viene raggiunta generalmente entro 4 ore. Nei soggetti sani, l’assorbimento di etravirina non è influenzato dalla co-somministrazione di ranitidina o di omeprazolo per via orale, medicinali noti per aumentare il pH gastrico. Effetto del cibo sull’assorbimento L’esposizione sistemica (AUC) a etravirina si è ridotta di circa il 50%, quando etravirina è stata somministrata in condizioni di digiuno, rispetto alla somministrazione dopo un pasto. Pertanto, INTELENCE deve essere assunto dopo un pasto. Distribuzione Etravirina si lega con le proteine plasmatiche per circa il 99,9%, principalmente con albumina (99,6%) e α1-glicoproteina acida (97,66%-99,02%) in vitro. Nell’uomo non è stata valutata la distribuzione di etravirina in compartimenti diversi da quello plasmatico (ad es. il liquido cerebrospinale, le secrezioni del tratto genitale). Biotrasformazione Gli esperimenti in vitro condotti su microsomi epatici umani (HLM) evidenziano che etravirina è sottoposta principalmente a un metabolismo ossidativo da parte del sistema del citocromo epatico CYP450 (CYP3A) e, con minore entità, dalla famiglia del CYP2C, con successiva glucuronidazione. Eliminazione Dopo la somministrazione di una dose di etravirina marcata con isotopo radioattivo 14 C, la dose somministrata di 14 C-etravirina che può essere rintracciata nelle feci e nelle urine è rispettivamente del 93,7% e dell’1,2%. Nelle feci la percentuale di etravirina non modificata era compresa fra l’81,2% e l’86,4% della dose somministrata. È probabile che l'etravirina non modificata riscontrata nelle feci sia il farmaco non assorbito. Nelle urine non è stata osservata etravirina non modificata. L’emivita di eliminazione finale di etravirina è stata di circa 30-40 ore. Popolazioni speciali di pazienti Pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 18 anni non compiuti) La farmacocinetica di etravirina in 122 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 precedentemente trattati, di età compresa tra 1 e 18 anni non compiuti, ha mostrato che i dosaggi somministrati in bas

26 al peso corporeo sono risultati in una esposizione ad etravirina comparabile agli adulti che hanno assunto etravirina 200 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I valori di farmacocinetica di popolazione per etravirina AUC12h e C0h sono sintetizzate nella tabella seguente. Tabella 10: Parametri farmacocinetici di etravirina nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 18 anni non compiuti con infezione da HIV-1 precedentemente trattati (TMC125-C234/IMPAACT P1090 [analisi a 48 settimane, PK intensiva] e PIANO [analisi a 48 settimane, PK di popolazione]) Range di età (anni) ≥ 1 anno a < 2 anni (Coorte II) ≥ 2 anni a < 6 anni (Coorte I) 6 anni a < 18 anni Parametri Etravirina N = 6 Etravirina N = 15 Etravirina N = 101 AUC12h (ng•h/mL) Media geometrica ± Deviazione Standard 3,328 ± 3,138 3,824 ± 3,613 3,729 ± 4,305 Mediana (Range) 3,390 (1,148 - 9,989) 3,709 (1,221 - 12,999) 4,560 (62 - 28,865) C0h (ng/mL) Media geometrica ± Deviazione Standard 193 ± 186 203 ± 280 205 ± 342 Mediana (Range) 147 (0a - 503) 180 (54 - 908) 287 (2 - 2,276) a Un soggetto nella Coorte II aveva concentrazioni pre-dose di etravina al di sotto del limite di rilevabilità alla visita di PK intensiva. Anziani L’analisi farmacocinetica nella popolazione di pazienti infettati dal virus dell’HIV ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di etravirina non è notevolmente diverso nell’intervallo di età valutato (fra 18 e 77 anni), con 6 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sesso Non sono state osservate differenze significative del profilo farmacocinetico fra pazienti di sesso maschile e femminile. Negli studi era stato arruolato un numero limitato di pazienti di sesso femminile. Razza L’analisi farmacocinetica di popolazione di etravirina nei pazienti infetti dal virus dell’HIV non ha evidenziato alcuna differenza apparente nell’esposizione a etravirina fra razze caucasica, ispanica e di colore. Il profilo farmacocinetico non è stato valutato in modo sufficiente in altre razze. Insufficienza epatica Etravirina è metabolizzata ed eliminata principalmente a livello epatico. In uno studio clinico che ha posto a confronto 8 pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) con 8 pazienti di controllo e 8 pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (Classe B di Child-Pugh) con 8 pazienti di controllo, la disponibilità farmacocinetica di dosi multiple di etravirina non è stata alterata nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. Tuttavia, non sono state valutate le concentrazioni di frazione non legata. Si può prevedere un aumento dell’esposizione alla frazione non legata. Non è indicato alcun aggiustamento della dose, anche se si consiglia di adottare cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato. INTELENCE non è stato studiato nei pazienti affetti da insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh) e il suo impiego non è pertanto raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Coinfezione con virus dell’epatite B e/o dell’epatite C L’analisi farmacocinetica di popolazione degli studi clinici DUET-1 e DUET-2 ha evidenziato una clearance ridotta (potenzialmente responsabile dell’aumento dell’esposizione e dell’alterazione del profilo di sicurezza) per etravirina nei pazienti infettati con virus dell’HIV-1 e coinfetti con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C. Tenuto conto dei dati limitati disponibili per i pazienti coinfetti d

27 epatite B e/o epatite C, occorre adottare particolare cautela quando INTELENCE viene impiegato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Insufficienza renale Non è stato studiato alcun profilo farmacocinetico di etravirina nei pazienti affetti da insufficienza renale. I risultati ricavati da uno studio di bilancio di massa con etravirina marcata con isotopo radioattivo 14 C hanno dimostrato che < 1,2% della dose di etravirina somministrata viene escreta nell’urina. Il farmaco non modificato non è stato rintracciato nell’urina, quindi si prevede che l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di etravirina sia minimo. Poiché etravirina mostra un’elevata affinità per le proteine plasmatiche, è improbabile che l’emodialisi o la dialisi peritoneale riescano a eliminarne quantità significative (vedere paragrafo 4.2). Gravidanza e postpartum Lo studio TMC114HIV3015 ha valutato etravirina 200 mg due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali in 15 donne gravide durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum. L’esposizione totale ad etravirina dopo l’assunzione di etravirina 200 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale è stata generalmente più alta durante la gravidanza se comparata al postpartum (vedere Tabella 11). Le differenze sono state meno accentuate per l’esposizione di etravirina non legata. Nelle donne che hanno ricevuto etravirina 200 mg due volte al giorno, sono stati osservati valori medi più alti di Cmax, AUC12h e Cmin durante la gravidanza rispetto al postpartum. Durante il 2° e il 3° trimestre di gravidanza i valori medi di questi parametri erano comparabili. Tabella 11: Risultati farmacocinetici di etravirina totale dopo la somministrazione di etravirina 200 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il 2° e il 3° trimestre di gravidanza e nel post-partum Farmacocinetica di etravirina Media ± SD (mediana) Etravirina 200 mg due volte al giorno post-partum N = 10 Etravirina 200 mg due volte al giorno 2° trimestre N = 13 Etravirina 200 mg due volte al giorno 3° trimestre N = 10a Cmin, ng/ml 269 ± 182 (284) 383 ± 210 (346) 349 ± 103 (371) Cmax, ng/ml AUC12h, h*ng/ml 569 ± 261 (528) 5.004 ± 2.521 (5.246) 774 ± 300 (828) 6.617 ± 2.766 (6.836) 785 ± 238 (694) 6.846 ± 1.482 (6.028) a n = 9 per l’AUC12h Ogni soggetto è stato utilizzato come il controllo di se stesso, e con un confronto intra-individuale, i valori di Cmin, Cmax e AUC12h di etravirina totale erano 1,2, 1,4 e 1,4 volte più alti, rispettivamente, durante il 2° trimestre di gravidanza in confronto al post-partum, e 1,1, 1,4 e 1,2 volte più alti, rispettivamente, durante il 3° trimestre di gravidanza in confronto al post-partum.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sono stati condotti studi tossicologici negli animali con l’impiego di etravirina nei topi, ratti, conigli e cani. Nei topi, i principali organi bersaglio identificati sono stati fegato e sistema della coagulazione. Cardiomiopatia emorragica è stata riscontrata solo nei topi maschi e ritenuta secondaria a coagulopatia grave, mediata dal ciclo della vitamina K. Nel ratto, i principali organi bersaglio identificati sono stati fegato, tiroide e sistema della coagulazione. L’esposizione nei topi è stata equivalente a quella nell’uomo, mentre nei ratti è stata inferiore all’esposizione clinica alla dose raccomandata. Nel cane, sono state osservate variazioni epatobiliari alle esposizioni di circa 8 volte più elevate di quelle riscontrate nell’uomo alla dose raccomandata (200 mg due volte al giorno).

In uno studio condotto sui ratti, non sono stati riscontrati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità a livelli di esposizione equivalenti a quelli osservati nell’uomo alla dose clinicamente raccomandata. Con etravirina non è stato riscontrato alcun effetto teratogeno in ratti e conigli alle esposizioni equivalenti a quelle osservate nell’uomo alla dose clinica raccomandata. Etravirina non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo della prole durante l’allattamento o nel periodo di post-svezzamento a esposizioni materne equivalenti a quelle osservate alla dose clinica raccomandata. Etravirina non è risultata cancerogena nei ratti e nei topi maschi. Nei topi femmina è stato osservato un aumento dell’incidenza di adenomi epatocellulari e carcinomi. Le evidenze epatocellulari riscontrate nei topi femmina sono generalmente considerate roditori-specifiche, associate all’induzione enzimatica epatica e di rilevanza limitata negli umani. Ai maggiori dosaggi studiati, l’esposizione sistemica (basata sull’AUC) ad etravirina era 0,6 volte (topi) e tra 0,2 e 0,7 volte (ratti) rispetto a quella osservata negli umani alla dose terapeutica raccomandata (200 mg due volte al giorno). Dagli studi in vitro e in vivo condotti su etravirina, non è risultata alcuna evidenza clinica di potenziale mutageno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

INTELENCE 25 mg compresse Ipromellosa Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Sodio croscaramellosa Magnesio stearato Lattosio monoidrato INTELENCE 100 mg compresse Ipromellosa Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Sodio croscaramellosa Magnesio stearato Lattosio monoidrato INTELENCE 200 mg compresse Ipromellosa Cellulosa microcristallina silicizzata Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Sodio croscaramellosa Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

INTELENCE 25 mg compresse 2 anni.

29 8 settimane dopo l’apertura del flacone. INTELENCE 100 mg compresse 2 anni. INTELENCE 200 mg compresse 2 anni. 6 settimane dopo l’apertura del flacone.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nel flacone originale e tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità. Non togliere i sacchettini di disseccante.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

INTELENCE 25 mg compresse Il flacone è un flacone in plastica di polietilene ad alta densità (HDPE) contenente 120 compresse e 2 sacchettini di disseccante, dotato di una chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino. Ogni confezione contiene un flacone. INTELENCE 100 mg compresse Il flacone è un flacone in plastica di polietilene ad alta densità (HDPE) contenente 120 compresse e 3 sacchettini di disseccante, dotato di una chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino. Ogni confezione contiene un flacone. INTELENCE 200 mg compresse Il flacone è un flacone in plastica di polietilene ad alta densità (HDPE) contenente 60 compresse e 3 sacchettini di disseccante, dotato di una chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino. Ogni confezione contiene un flacone.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

I pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere possono disciogliere le compresse in un bicchiere d’acqua. Il paziente deve essere istruito per fare quanto segue: - mettere le compresse in 5 ml (1 cucchiaino da the) di acqua, o abbastanza liquido da almeno coprire il medicinale; - mescolare bene fino a quando l’acqua sembra latte; - se desiderato, aggiungere più acqua o in alternativa succo di arancia o latte (i pazienti non devono mettere le compresse in succo di arancia o latte senza prima aggiungere l’acqua); - bere immediatamente; - sciacquare più volte il bicchiere con acqua, succo di arancia o latte e bere completamente ogni volta al fine di essere sicuri che il paziente prenda l’intera dose. INTELENCE compressa(e) disciolta in un liquido deve essere assunta prima di altri liquidi antiretrovirali di cui possa essere necessaria l’assunzione concomitante. Il paziente e il suo caregiver devono essere invitati a contattare il medico curante se il paziente non è in grado di deglutire l’intera dose disciolta in un liquido (vedere paragrafo 4.4). L’uso di bevande calde (> 40°C) o gassate deve essere evitato.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

25 mg: EU/1/08/468/003 100 mg: EU/1/08/468/001 200 mg: EU/1/08/468/002

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 28 agosto 2008 Data dell’ultimo rinnovo: 23 agosto 2018

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen 04100 Borgo San Michele Latina Italia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7) della direttiva D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di Gestione del Rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).