INVOKANA

1. Denominazione del medicinale

Invokana 100 mg compresse rivestite con film Invokana 300 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Invokana 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene canagliflozin emiidrato, equivalente a 100 mg di canagliflozin. Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa contiene 39,26 mg di lattosio. Invokana 300 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene canagliflozin emiidrato, equivalente a 300 mg di canagliflozin. Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa contiene 117,78 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Invokana 100 mg compresse rivestite con film Compressa gialla, a forma di capsula, lunga circa 11 mm, a rilascio immediato e rivestita con film, contrassegnata con “CFZ” su un lato e “100” sull’altro lato. Invokana 300 mg compresse rivestite con film Compressa bianca, a forma di capsula, lunga circa 17 mm, a rilascio immediato e rivestita con film, contrassegnata con “CFZ” su un lato e “300” sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Invokana è indicato per il trattamento di pazienti adulti e di bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2 non sufficientemente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico: - come monoterapia quando la metformina è considerata inappropriata a causa di intolleranza o controindicazioni - in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete. Per i risultati degli studi relativi all’associazione di terapie, agli effetti sul controllo glicemico, agli eventi cardiovascolari e renali e alle popolazioni studiate, vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Per il controllo glicemico, La dose iniziale raccomandata di canagliflozin è 100 mg una volta al giorno per via orale. Nei pazienti che tollerano canagliflozin 100 mg una volta al giorno che hanno una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m2 o una clearance della creatinina (CrCl, creatinine clearance) ≥ 60 mL/min e che necessitano di un controllo glicemico più stretto, la dose può essere aumentata a 300 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). Per le raccomandazioni relative all’aggiustamento della dose in base all’eGFR, fare riferimento alla Tabella 1. Deve essere prestata attenzione quando si aumenta la dose nei pazienti di età ≥ 75 anni, nei pazienti con nota patologia cardiovascolare o negli altri pazienti per i quali la diuresi iniziale indotta da canagliflozin rappresenta un rischio (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con evidenza di deplezione di volume intravascolare si raccomanda di correggere questa condizione prima di iniziare canagliflozin (vedere paragrafo 4.4). Quando canagliflozin è impiegato come terapia aggiuntiva ad insulina o ad un secretagogo dell’insulina (ad es. sulfonilurea), si può considerare una dose inferiore di insulina o del secretagogo per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Popolazioni speciali Pazienti anziani Si deve tenere conto della funzionalità renale e del rischio di deplezione di volume (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Per il trattamento della nefropatia diabetica, deve essere utilizzata una dose di 100 mg di canagliflozin una volta al giorno (vedere Tabella 1) in aggiunta allo standard di cura (ad es. ACE-inibitori o ARB). Poichè l’efficacia di canagliflozin nel ridurre la glicemia risulta ridotta nei pazienti con insufficienza renale moderata e verosimilmente assente nei pazienti con insufficienza renale severa, se è necessario un controllo glicemico addizionale si deve considerare l’aggiunta di altri agenti anti-iperglicemizzanti. Per le raccomandazioni relative all’aggiustamento della dose in base all’eGFR, fare riferimento alla Tabella 1. Tabella 1: Raccomandazioni relative all’aggiustamento della dose negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 10 annia eGFR (mL/min/1,73 m2 ) o CrCl (mL/min) Dose totale giornaliera di canagliflozin ≥ 60 Iniziare con 100 mg. Nei pazienti che tollerano 100 mg e richiedono un controllo glicemico addizionale, la dose può essere aumentata a 300 mg. Da 30 a < 60b Usare 100 mg. < 30b, c Continuare con 100 mg nei pazienti che stavano già assumendo Invokanad . Invokana non deve essere iniziato. a Vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2. b Se è necessario un controllo glicemico addizionale, si deve considerare l’aggiunta di altri agenti anti-iperglicemizzanti. c Con rapporto albumina/creatinina nell‘urina ˃ 300 mg/die d Continuare la somministrazione fino alla dialisi o al trapianto renale.

Compromissione epatica Per i pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. Canagliflozin non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa e non è raccomandato per l’impiego in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 nei bambini di età pari o superiore a 10 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Nei bambini di peso inferiore a 50 kg, si consiglia cautela nell'aumentare la dose fino a 300 mg, poiché i dati sulla sicurezza sono limitati (vedere paragrafo 4.4). La sicurezza e l'efficacia di Invokana non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 10 anni. Modo di somministrazione Per uso orale. Invokana deve essere assunto per via orale una volta al giorno, preferibilmente prima del primo pasto della giornata. Le compresse devono essere deglutite intere. Se viene dimenticata una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Non si deve però assumere una dose doppia nello stesso giorno.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Informazioni generali Canagliflozin non deve essere usato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 (vedere "Chetoacidosi diabetica" al paragrafo 4.4). Compromissione renale L’efficacia di canagliflozin per il controllo glicemico dipende dalla funzione renale e l’efficacia risulta ridotta nei pazienti con insufficienza renale moderata e praticamente assente nei pazienti con insufficienza renale severa (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti adulti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 o CrCl < 60 mL/min è stata riportata una incidenza più elevata di reazioni avverse associate a deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione), in particolare con il dosaggio di 300 mg. Inoltre, in questi pazienti è stato riportato un numero maggiore di eventi di livelli elevati di potassio e di maggiori incrementi dei valori di creatinina sierica e di azoto ureico (BUN, Blood Urea Nitrogen) (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, la dose di canagliflozin deve essere limitata a 100 mg una volta al giorno nei pazienti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 o CrCl < 60 mL/min (vedere paragrafo 4.2). Indipendentemente dall’eGFR prima del trattamento, i pazienti trattati con canagliflozin presentavano una iniziale riduzione dell’eGFR che succesivamente si è attenuata nel tempo (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato come segue: - Prima di iniziare canagliflozin ed in seguito, almeno annualmente (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2)

5 - Prima di iniziare la somministrazione concomitante di farmaci che possono ridurre la funzione renale e in seguito, periodicamente. Esiste esperienza nell’uso di canagliflozin per il trattamento della malattia renale diabetica (eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2 ), sia con che senza albuminuria, nei pazienti adulti. Sebbene entrambi i gruppi di pazienti ne abbiano tratto beneficio, i pazienti con albuminuria possono trarre maggiori benefici dal trattamento con canagliflozin. Uso nei pazienti a rischio di reazioni avverse correlate a deplezione di volume A causa del suo meccanismo d’azione, canagliflozin, aumentando l’escrezione urinaria di glucosio (UGE) induce una diuresi osmotica che può ridurre il volume intravascolare e diminuire la pressione arteriosa (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici controllati di canagliflozin negli adulti, sono stati osservati aumenti delle reazioni avverse correlate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica o ipotensione) più comunemente con il dosaggio di 300 mg e si sono verificati più frequentemente nei primi tre mesi (vedere paragrafo 4.8). Deve essere usata cautela nei pazienti per i quali un calo della pressione sanguigna indotto da canagliflozin può rappresentare un rischio, come pazienti con malattie cardiovascolari note, pazienti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 , pazienti in terapia anti-ipertensiva con una storia di ipotensione, pazienti in terapia con diuretici o pazienti anziani (≥ 65 anni di età) (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). A causa della deplezione di volume, generalmente si osservano piccole diminuzioni medie dell’eGFR entro le prime 6 settimane dall’inizio del trattamento con canagliflozin negli adulti. Nei pazienti sensibili a maggiori riduzioni del volume intravascolare, come descritto sopra, a volte si osservano diminuzioni di eGFR maggiori (> 30%), che successivamente migliorano, ed è raro che richiedano interruzione del trattamento con canagliflozin (vedere paragrafo 4.8). Si deve consigliare ai pazienti di riferire i sintomi correlati alla deplezione di volume. L’uso di canagliflozin non è raccomandato nei pazienti che ricevono diuretici dell’ansa (vedere paragrafo 4.5) o con deplezione di volume, ad esempio, per una malattia acuta (come patologie gastrointestinali). Per i pazienti che ricevono canagliflozin, in caso di condizioni intercorrenti che possono portare a deplezione di volume (come le malattie gastrointestinali), è raccomandato un attento monitoraggio dello stato del volume (ad es. esame fisico, misurazioni della pressione arteriosa, test di laboratorio compresi i test di funzionalità renale), e degli elettroliti nel siero. L’interruzione temporanea del trattamento con canagliflozin può essere considerata per i pazienti che sviluppano deplezione di volume mentre sono in terapia con canagliflozin, fino a quando la condizione risulti corretta. In caso di interruzione, si deve considerare un monitoraggio più frequente della glicemia. Chetoacidosi diabetica Sono stati riportati rari casi di chetoacidosi diabetica (DKA), compresi casi potenzialmente pericolosi per la vita e fatali, in pazienti trattati con inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2, Sodium-glucose co-transporter 2), tra cui canagliflozin. In diversi casi, la condizione clinica si è presentata in maniera atipica, con valori di glucosio nel sangue solo moderatamente aumentati, inferiori a 14 mmol/L (250 mg/dL). Non è noto se la DKA ha più probabilità di verificarsi con dosi più elevate di canagliflozin, anche nei bambini con peso corporeo inferiore a 50 kg, poiché l'esposizione con la dose da 300 mg può superare i livelli osservati negli adulti (vedere paragrafo 4.2). Il rischio di DKA è maggiore nei pazienti con una funzionalità renale moderatamente o severamente ridotta che necessitano di insulina. Il rischio di DKA deve essere preso in considerazione in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolori addominali, sete eccessiva, difficoltà di respirazione, confusione, stanchezza insolita o sonnolenza. I pazienti devono essere immediatamente valutati per chetoacidosi se si verificano questi sintomi, indipendentemente dal livello di glucosio nel sangue.

Nei pazienti in cui la DKA si sospetta o viene diagnosticata, il trattamento con Invokana deve essere interrotto immediatamente. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per gravi malattie acute. Se possibile, sospendere l'assunzione di Invokana per un periodo appropriato di tempo (giorni) prima di un intervento di chirurgia maggiore, compresi quelli addominali e bariatrici, o di qualsiasi altra procedura invasiva associata ad un digiuno prolungato. È raccomandato il monitoraggio dei chetoni sierici. Considerare una terapia anti-iperglicemica alternativa, inclusa insulina. La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue è da preferire rispetto a quella nelle urine. Il trattamento con Invokana può essere riavvato quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate. Prima di iniziare il trattamento con Invokana devono essere considerati quei fattori nella storia del paziente che possono predisporre a chetoacidosi. La chetoacidosi diabetica può prolungarsi dopo l'interruzione di Invokana in alcuni pazienti, cioè può durare più a lungo di quanto previsto dall'emivita plasmatica di canagliflozin (vedere paragrafo 5.2). È stata osservata una glicosuria prolungata insieme ad una DKA persistente. Fattori indipendenti da canagliflozin possono essere coinvolti in periodi prolungati di DKA. La carenza di insulina può contribuire ad una chetoacidosi diabetica prolungata e deve essere corretta quando diagnosticata. I pazienti che possono essere ad alto rischio di chetoacidosi includono quelli che presentano una bassa funzionalità della riserva delle cellule beta (ad esempio diabetici di tipo 2 con bassi valori di C-peptide o diabete autoimmune latente negli adulti (LADA, Latent Autoimmune Diabetes in Adults), o pazienti con una storia di pancreatite, pazienti con condizioni che portano a una limitata assunzione di cibo o a disidratazione severa, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti con incremento del fabbisogno insulinico a causa di malattia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcool. Gli inibitori SGLT2 devono essere usati con cautela in questi pazienti. Non è raccomandato iniziare nuovamente il trattamento con gli inibitori SGLT2 in pazienti con precedente diagnosi di chetoacidosi diabetica in corso di trattamento con inibitori SGLT2, a meno che un altro chiaro fattore scatenante sia stato identificato e risolto. La sicurezza e l’efficacia di canagliflozin nei pazienti con diabete di tipo 1 non sono state accertate e canagliflozin non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti affetti da diabete di tipo 1. Dati limitati provenienti da studi clinici suggeriscono che la DKA si verifichi con frequenza “comune” quando i pazienti con diabete di tipo 1 vengono trattati con inibitori SGLT2. Amputazioni a carico degli arti inferiori In studi clinici a lungo termine su canagliflozin in pazienti adulti affetti da diabete di tipo 2 con malattia cardiovascolare (CVD) accertata o con almeno 2 fattori di rischio per CVD, Invokana era associato ad un maggiore rischio di amputazione a carico degli arti inferiori rispetto al placebo (0,63 versus 0,34 eventi per 100 pazienti/anno, rispettivamente) e tale aumento riguardava principalmente le dita dei piedi e del metatarso (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico a lungo termine in pazienti adulti affetti da diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica, non è stata osservata alcuna differenza nel rischio di amputazioni a carico degli arti inferiori nei pazienti trattati con canagliflozin 100 mg rispetto al placebo. In questo studio sono state adottate le misure precauzionali di seguito indicate. Poiché non è stato stabilito un meccanismo alla base di tali eventi, i fattori di rischio per l’amputazione, oltre ai fattori di rischio generali, sono sconosciuti. Prima di iniziare Invokana, tenere in considerazione i fattori nell’anamnesi del paziente che possono aumentare il rischio di amputazione. Come misure precauzionali, occorre considerare un attento monitoraggio dei pazienti con un rischio più elevato di casi di amputazione e la raccomandazione ai pazienti circa l’importanza preventiva della cura routinaria del piede e del mantenimento di un’adeguata idratazione. Deve essere presa in considerazione anche l’interruzione del trattamento co

Invokana nei soggetti che sviluppano a livello degli arti inferiori eventi significativi che possano precedere l’amputazione come ulcere cutanee, infezioni, osteomielite o gangrena. Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) Sono stati riportati casi post-marketing di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier), in pazienti di sesso femminile e maschile in trattamento con inibitori SGLT2. Questo è un evento raro ma serio e potenzialmente fatale che richiede un intervento chirurgico urgente e un trattamento antibiotico. I pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare un medico se manifestano una combinazione di sintomi quali dolore, indolenzimento, eritema o gonfiore nell'area genitale o perineale, con febbre o malessere. Bisogna essere consapevoli che l'infezione uro-genitale o l'ascesso perineale possono precedere la fascite necrotizzante. Se si sospetta la gangrena di Fournier, Invokana deve essere sospeso e deve essere attuato un trattamento tempestivo (inclusi antibiotici e rimozione chirurgica). Ematocrito elevato Aumento dell’ematocrito è stato osservato con il trattamento con canagliflozin (vedere paragrafo 4.8); pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio nei pazienti con livelli di ematocrito già elevati. Pazienti anziani I pazienti anziani possono presentare un rischio maggiore di deplezione di volume, hanno maggiore probabilità di essere in trattamento con diuretici e di avere una funzione renale compromessa. Nei pazienti di età ≥ 75 anni è stata riportata un’incidenza più elevata di reazioni avverse associate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione). Inoltre, in questi pazienti sono state riportate maggiori riduzioni di eGFR (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Infezioni micotiche genitali Coerentemente al meccanismo di inibizione del SGLT2 con aumentata escrezione urinaria di glucosio (UGE, Urinary Glucose Excretion), negli studi clinici con canagliflozin sono stati riportati casi di candidosi vulvovaginale nelle donne e balaniti o balanopostiti negli uomini (vedere paragrafo 4.8). I pazienti di entrambi i sessi con una storia di infezioni micotiche genitali avevano maggiore probabilità di sviluppare un’infezione. Balaniti e balanopostiti si sono verificate soprattutto in pazienti non circoncisi, che in alcuni casi sono esitate in fimosi e/o circoncisione. La maggior parte delle infezioni micotiche genitali sono guarite con trattamenti antifungini topici, sia prescritti dal medico che di automedicazione, mentre la terapia con Invokana veniva proseguita. Infezioni delle vie urinarie In pazienti trattati con canagliflozin sono stati segnalati casi post-marketing di infezioni complicate delle vie urinarie, incluse pielonefrite e urosepsi, che spesso hanno portato all'interruzione del trattamento. Nei pazienti con infezioni complicate delle vie urinarie deve essere presa in considerazione l'interruzione temporanea di canagliflozin. Insufficienza cardiaca L’esperienza in soggetti con insufficienza cardiaca di classe III NYHA (New York Heart Association) è limitata, e non c’è esperienza di studi clinici con canagliflozin nella classe IV NYHA. Parametri urinari di laboratorio Dato il meccanismo d’azione, i pazienti che assumono canagliflozin risulteranno positivi al test per la rilevazione del glucosio nell’urina.

Intolleranza al lattosio Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacodinamiche Diuretici L’effetto di canagliflozin può sommarsi all’effetto dei diuretici e aumentare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Insulina e secretagoghi dell’insulina L’insulina ed i secretagoghi dell’insulina, come le sulfoniluree, possono causare ipoglicemia. Pertanto può essere necessario somministrare una dose inferiore di insulina o di secretagogo al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia quando utilizzati in associazione con canagliflozin (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Interazioni farmacocinetiche Effetti di altri medicinali su canagliflozin Canagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla uridina 5′-difosfo (UDP) glucuroniltransferasi (UGT) 1A9 e 2B4. Canagliflozin è trasportato dalla glicoproteina-P (P-gp) e dalla proteina della resistenza del cancro al seno (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein). Gli induttori enzimatici (come l’erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], rifampicina, barbiturici, fenitoina, carbamazepina, ritonavir, efavirenz) possono ridurre l’esposizione a canagliflozin. In seguito alla somministrazione concomitante di canagliflozin e rifampicina (un induttore di vari trasportatori attivi ed enzimi che metabolizzano i farmaci), sono state osservate riduzioni del 51% e 28% rispettivamente dell’esposizione sistemica (AUC) e della concentrazione di picco (Cmax) di canagliflozin. Questa riduzione di esposizione a canagliflozin può diminuirne l’efficacia. Se un induttore combinato di questi enzimi UGT e proteine di trasporto deve essere somministrato insieme a canagliflozin, è appropriato monitorare il controllo glicemico per valutare la risposta a canagliflozin. Se un induttore di questi enzimi UGT deve essere co-somministrato a canagliflozin, deve essere considerato un aumento della dose a 300 mg una volta al giorno se i pazienti stanno tollerando canagliflozin 100 mg una volta al giorno, hanno un eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2 o CrCl ≥ 60 mL/min e richiedono un controllo glicemico addizionale. Nei pazienti con un eGFR da 45 mL/min/1,73 m2 a < 60 mL/min/1,73 m2 o CrCl da 45 mL/min a < 60 mL/min in trattamento con canagliflozin 100 mg e concomitantemente con un induttore dell’enzima UGT, per i quali è necessario un controllo glicemico addizionale, devono essere prese in considerazione altre terapie ipoglicemizzanti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Colestiramina può potenzialmente ridurre l’esposizione a canagliflozin. Il dosaggio di canagliflozin deve avvenire almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari per minimizzare la possibile interferenza con il loro assorbimento. Studi di interazione suggeriscono che la farmacocinetica di canagliflozin non è alterata da metformina, idroclorotiazide, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrol), ciclosporina e/o probenecid. Effetti di canagliflozin su altri medicinali Digossina L’associazione di canagliflozin 300 mg una volta al giorno per 7 giorni con una singola dose di digossina 0,5 mg, seguita da una dose di 0,25 mg/die per 6 giorni ha determinato un incremento del 20% dell’AUC e del 36% della Cmax della digossina, probabilmente dovuti all’inibizione della P-gp. È stato osservata in vitro una inibizione della P-gp da parte di canagliflozin. I pazienti che assumono digossina o altri glicosidi cardiaci (ad es. digitossina) devono essere monitorati in modo appropriato. Litio L'uso concomitante di un inibitore SGLT2 con litio può ridurre le concentrazioni sieriche di litio. Monitorare più attentamente la concentrazione sierica di litio durante il trattamento con canagliflozin, in particolare all'inizio del trattamento e durante le modifiche del dosaggio. Dabigatran Non è stato studiato l’effetto della somministrazione concomitante di canagliflozin (un debole inibitore della P-gp) su dabigatran etexilato (un substrato della P-gp). Dato che le concentrazioni di dabigatran possono aumentare in presenza di canagliflozin, deve essere effettuato un monitoraggio (per segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran è associato a canagliflozin. Simvastatina L’associazione di canagliflozin 300 mg una volta al giorno per 6 giorni con una singola dose di simvastatina (substrato del CYP3A4) 40 mg ha determinato un incremento del 12% dell’AUC e del 9% della Cmax della simvastatina, e un incremento del 18% dell’AUC e del 26% della Cmax della simvastatina acida. L’aumentata esposizione a simvastatina e simvastatina acida non è considerata clinicamente rilevante. Non può essere esclusa l’inibizione della BCRP da parte di canagliflozin a livello intestinale e può quindi verificarsi l’aumento dell’esposizione per i medicinali trasportati dalla BCRP, ad esempio alcune statine come rosuvastatina e alcuni medicinali anti tumorali. Negli studi di interazione, canagliflozin, allo stato stazionario, non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di metformina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrol), glibenclamide, paracetamolo, idroclorotiazide o warfarina. Interferenza con medicinale/test di laboratorio Test del 1,5 AG Gli incrementi dell’escrezione urinaria di glucosio con Invokana possono erroneamente abbassare i livelli del 1,5-anidro-glucitolo (1,5 AG) e rendere le misurazioni del 1,5 AG inaffidabili per la valutazione del controllo glicemico. Pertanto, i test del 1,5 AG non devono essere usati per la valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono canagliflozin. Per ulteriori dettagli, può essere consigliabile contattare il produttore specifico dei test del 1,5 AG. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati condotti solo sugli adulti.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati sull’uso di canagliflozin nelle donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Canagliflozin non deve essere usato durante la gravidanza. Quando la gravidanza è accertata, il trattamento con canagliflozin deve essere interrotto. Allattamento Non è noto se canagliflozin e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di canagliflozin/metaboliti nel latte, nonché effetti farmacologicamente mediati nei cuccioli allattati e nei giovani ratti esposti a canagliflozin (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/bambini non può essere escluso. Canagliflozin non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità Non è stato studiato l’effetto di canagliflozin sulla fertilità nella specie umana. Non si sono osservati effetti sulla fertilità negli studi condotti su animali (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Canagliflozin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia quando canagliflozin è usato in terapia aggiuntiva con insulina o un secretagogo dell’insulina, e del rischio elevato di reazioni avverse correlate alla deplezione di volume intravascolare, come capogiri posturali (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di canagliflozin è stata valutata in 22.645 pazienti adulti con diabete di tipo 2, che comprendevano 13.278 pazienti trattati con canagliflozin e 9.367 pazienti trattati con il farmaco di confronto nel corso di 15 studi clinici controllati, in doppio cieco di fase 3 e di fase 4. Un totale di 10.134 pazienti adulti è stato trattato in due studi focalizzati sugli eventi cardiovascolari per un periodo medio di esposizione di 149 settimane (223 settimane nello studio CANVAS e 94 settimane nello studio CANVAS-R) e un totale di 8.114 pazienti adulti è stato trattato in 12 studi clinici controllati, in doppio cieco di fase 3 e di fase 4, per un periodo medio di esposizione di 49 settimane. In uno studio focalizzato sugli esiti renali, un totale di 4.397 pazienti adulti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica ha avuto un periodo medio di esposizione di 115 settimane. La valutazione primaria di sicurezza e tollerabilità è stata condotta in un’analisi aggregata (n = 2.313) di quattro studi clinici della durata di 26 settimane controllati con placebo (in monoterapia e in terapia aggiuntiva con metformina, metformina e una sulfonilurea, metformina e pioglitazone) negli adulti. Le reazioni avverse riportate più comunemente durante il trattamento erano ipoglicemia quando associato ad insulina o una sulfonilurea, candidosi vulvovaginale, infezione del tratto urinario e poliuria o pollachiuria (cioè minzione frequente). In questi studi le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento in ≥ 0,5% di tutti i pazienti adulti trattati con canagliflozin sono state la candidosi vulvovaginale (0,7% delle pazienti di sesso femminile) e la balanite o la balanopostite (0,5% dei pazienti di sesso maschile). Analisi della sicurezza aggiuntive (comprendenti i dati a lungo termine), ottenute dai dati dell’intero programma di studi su canagliflozin (studi controllati con placebo e con farmaco attivo), sono state condotte per valutare le reazioni avverse riportate al fine di identificare le reazioni avverse (Tabella 2) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Tabella delle reazioni avverse L’elenco delle reazioni avverse nella Tabella 2 si basa sull’analisi degli studi controllati con placebo e con farmaco attivo descritti sopra. Nella tabella sono anche riportate le reazioni avverse provenienti dall’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse elencate sotto sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per organi e sistemi. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse (MedDRA) provenienti dagli studi controllati con placeboa e con farmaco attivo e dall’esperienza post-marketing Classificazione per organi e sistemi Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni molto comune Candidiasi vulvovaginaleb,j comune Balanite o balanopostiteb,k , Infezione delle vie urinariec (pielonefrite e urosepsi sono state riportate dall’esperienza post-marketing) non nota Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)d Disturbi del sistema immunitario raro Reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione molto comune Ipoglicemia in associazione a insulina o sulfonilureac non comune Disidratazionea raro Chetoacidosi diabeticab Patologie del sistema nervoso non comune Capogiro posturalea , Sincopea Patologie vascolari non comune Ipotensionea , Ipotensione ortostaticaa Patologie gastrointestinali comune Stipsi, Setef , Nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo non comune Fotosensibilità, Eruzione cutaneag , Orticaria raro Angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo non comune Frattura osseah Patologie renali e urinarie comune Poliuria o Pollachiuriai non comune Insufficienza renale (principalmente in un contesto di ipovolemia) Esami diagnostici comune Dislipidemial , Ematocrito aumentatob,m non comune Creatinina ematica aumentatab,n , Urea ematica aumentata b,o , Potassio ematico aumentatob,p , Fosfato ematico aumentato

Procedure mediche e chirurgiche non comune Amputazioni a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi e del metatarso), soprattutto nei pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolareb a Correlate alla deplezione di volume; vedere paragrafo 4.4 e la descrizione delle reazioni avverse (RA) riportata di seguito. b Vedere paragrafo 4.4 e la descrizione delle RA riportata di seguito. c Vedere la descrizione delle RA riportata di seguito. d Vedere paragrafo 4.4 e I profili dei dati di sicurezza dei singoli studi registrativi (inclusi studi nei pazienti con insufficienza renale moderata; pazienti anziani [≥ 55 anni a ≤ 80 anni]; pazienti con aumentato rischio di malattia cardiovascolare e renale) erano generalmente in linea con le reazioni avverse identificate in questa tabella. f Sete include i termini sete, bocca secca e polidipsia. g Eruzione cutanea include i termini rash eritematoso, rash generalizzato, rash maculare, rash maculopapulare, rash papulare, rash pruriginoso, rash pustolare e rash vescicolare. h Correlata alla frattura ossea; vedere la descrizione delle RA riportata di seguito. i Poliuria o Pollachiuria includono i termini poliuria, pollachiuria, minzione imperiosa, nicturia, e diuresi aumentata. j Candidiasi vulvovaginale include i termini candidosi vulvovaginale, infezione micotica vulvovaginale, vulvovaginite, infezione vaginale, vulvite e infezione genitale micotica. k Balanite o balanopostiti includono i termini balanite, balanopostite, balanite da candida e infezione genitale fungina. l Percentuale media aumenta dal basale per canagliflozin 100 mg e 300 mg versus placebo, rispettivamente, erano colesterolo totale 3,4% e 5,2% versus 0,9%; colesterolo HDL 9,4% e 10,3% versus 4,0%; colesterolo LDL 5,7% e 9,3% versus 1,3%; colesterolo non-HDL 2,2% e 4,4% versus 0,7%; trigliceridi 2,4% e 0,0% versus 7,6%. m Variazioni medie dal basale in ematocrito erano 2,4% e 2,5% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto a 0,0% per placebo. n Variazioni percentuali medie dal basale in creatinina erano 2,8% e 4,0% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto a 1,5% per placebo. n Variazioni percentuali medie dal basale in azoto ureico nel sangue erano 17,1% e 18,0% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto al 2,7% per placebo. p Variazioni percentuali medie dal basale in potassio nel sangue erano 0,5% e 1,0% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto a 0,6% per placebo. q Variazioni percentuali medie dal basale in fosfato nel sangue erano 3,6% e 5,1% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispetto a 1,5% per placebo. Descrizione di reazioni avverse selezionate Chetoacidosi diabetica In uno studio sugli esiti renali a lungo termine in pazienti adulti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica, le percentuali di incidenza di casi accertati di chetoacidosi diabetica (DKA) sono state 0,21 (0,5%, 12/2.200) e 0,03 eventi (0,1%, 2/2.197) per 100 pazienti/anno di follow-up per canagliflozin 100 mg e placebo, rispettivamente; dei 14 pazienti con DKA, 8 (7 trattati con canagliflozin 100 mg e 1 con placebo) avevano un eGFR prima del trattamento compreso tra 30 e ˂ 45 mL/min/1,73 m2 (vedere paragrafo 4.4). Amputazioni a carico degli arti inferiori Nei pazienti con diabete di tipo 2 che presentano una malattia cardiovascolare accertata o almeno due fattori di rischio per malattia cardiovascolare, canagliflozin è stato associato a un rischio aumentato di amputazione a carico degli arti inferiori, secondo quanto osservato nel Programma Integrato CANVAS, comprensivo di CANVAS e CANVAS-R, due ampie sperimentazioni a lungo termine, randomizzate, controllate con placebo, che hanno valutato 10.134 pazienti adulti. Lo squilibrio si è verificato già nelle prime 26 settimane di terapia. I pazienti partecipanti agli studi CANVAS e CANVAS -R sono stati seguiti, rispettivamente, per una media di 5,7 e 2,1 anni. Indipendentemente dal trattamento con canagliflozin o placebo, il rischio di amputazione è stato più elevato nei pazienti con un’anamnesi al basale di pregressa amputazione, malattia vascolare periferica e neuropatia. Il rischio di amputazione a carico degli arti inferiori non era dose - dipendente. I risultati relativi alle amputazioni nel Programma Integrato CANVAS sono riportati nella Tabella 3.

Non vi sono state differenze nel rischio di amputazioni a carico degli arti inferiori associato all’uso di canagliflozin 100 mg rispetto al placebo (1,2 versus 1,1 eventi per 100 pazienti/anno, rispettivamente [HR: 1,11; IC 95% 0,79, 1,56]) nello studio CREDENCE, uno studio a lungo termine sugli esiti renali in 4.397 pazienti adulti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica (vedere paragrafo 4.4). In altri studi sul diabete di tipo 2 con canagliflozin, che hanno arruolato una popolazione diabetica in generale di 8.114 pazienti adulti, non è stata osservata alcuna differenza nel rischio di amputazione a carico degli arti inferiori rispetto ai controlli. Tabella 3: Analisi integrata delle amputazioni negli studi CANVAS E CANVAS-R Placebo N = 4344 canagliflozin N = 5790 Numero totale di soggetti con eventi, n (%) 47 (1,1) 140 (2,4) Percentuale di incidenza (per 100 pazienti/anno) 0,34 0,63 HR (IC al 95%) rispetto a placebo 1,97 (1,41, 2,75) Amputazione minore, n (%)* Amputazione maggiore, n (%)† Nota: L’incidenza si basa sul numero di pazienti con almeno un’amputazione e non sul numero totale di eventi di amputazione. Il follow-up del paziente viene calcolato dal Giorno 1 alla data del primo evento di amputazione. Alcuni pazienti hanno subito più di un’amputazione. La percentuale di amputazioni minori e maggiori si basa sul livello più elevato di ampuntazioni per ciascun paziente. * Dita dei piedi e metatarso † Caviglia, sotto il ginocchio e sopra il ginocchio Tra i soggetti nel Programma CANVAS che hanno subito un’amputazione, le dita del piede e il metatarso sono risultati i siti più frequenti (71%) in entrambi i gruppi di trattamento (Tabella 3). Amputazioni multiple (alcune delle quali hanno interessato entrambi gli arti inferiori) sono state osservate di rado e in proporzioni simili, in entrambi i gruppi di trattamento. Infezioni a carico degli arti inferiori, ulcere del piede diabetico, arteriopatia periferica e gangrena sono stati gli eventi medici più comuni associati alla necessità di amputazione in entrambi i gruppi di trattamento (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse correlate alla deplezione di volume Nell’analisi aggregata dei quattro studi clinici controllati con placebo negli adulti, della durata di 26 settimane, l’incidenza di tutte le reazioni avverse correlate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione, disidratazione e sincope) era dell’1,2% per canagliflozin 100 mg, 1,3% per canagliflozin 300 mg e 1,1% per placebo. L’incidenza con canagliflozin nei due studi clinici con controllo attivo è stata simile a quella nel gruppo di confronto. In uno degli studi cardiovascolari specifici, a lungo termine (CANVAS), in cui i pazienti adulti erano generalmente più anziani e con una maggior frequenza di complicanze correlate al diabete, i tassi di incidenza delle reazioni avverse correlate alla deplezione di volume erano con canagliflozin 100 mg 2,3, con canagliflozin 300 mg 2,9 e con placebo 1,9 eventi per 100 pazienti/anno. Per valutare i fattori di rischio di queste reazioni avverse è stata condotta un’analisi aggregata più ampia (N = 12.441) dei pazienti adulti di 13 studi clinici controllati di fase 3 e di fase 4, che includevano entrambi i dosaggi di canagliflozin. In questa analisi aggregata, i pazienti che assumevano diuretici dell’ansa, i pazienti con eGFR al basale da 30 mL/min/1,73 m2 a < 60 mL/min/1,73 m2 , e i pazienti di età ≥ 75 anni hanno avuto generalmente una maggiore incidenza di queste reazioni avverse. Per i pazienti che assumevano diuretici dell’ansa i tassi di incidenza erano con canagliflozin 100 mg 5,0 e con canagliflozin 300 mg 5,7 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione, rispetto a 4,1 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione nel gruppo di controllo. Per i pazienti con eGFR al basale da 30 mL/min/1,73 m2 a < 60 mL/min/1,73 m2 , i tassi di incidenza erano con canagliflozin 100 mg 5,2 e con canagliflozin 300 mg 5,4 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione, in confronto a 3,1 eventi pe

14 100 pazienti/anno di esposizione nel gruppo di controllo. Nei pazienti di età ≥ 75 anni, i tassi di incidenza erano con canagliflozin 100 mg 5,3 e con canagliflozin 300 mg 6,1 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione, in confronto a 2,4 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione nel gruppo di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In uno studio sugli esiti renali a lungo termine in pazienti adulti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica, il tasso di incidenza di eventi associati a deplezione di volume era 2,84 e 2,35 eventi per 100 pazienti/anno per canagliflozin 100 mg e placebo, rispettivamente. Il tasso di incidenza aumentava con la riduzione dell’eGFR. In soggetti con eGFR da 30 a < 45 mL/min/1,73 m2 , il tasso di incidenza della deplezione di volume era più alto nel gruppo canagliflozin (4,91 eventi per 100 pazienti/anno) rispetto al gruppo placebo (2,60 eventi per 100 pazienti/anno); tuttavia, nei sottogruppi con eGFR da ≥ 45 a < 60 ed eGFR da 60 a < 90 mL/min/1,73 m2 , il tasso di incidenza inter-gruppo era simile. Nello studio dedicato agli esiti cardiovascolari e nell’analisi aggregata più ampia, così come nello studio dedicato agli esiti renali a lungo termine negli adulti, le interruzioni del trattamento dovute a reazioni avverse correlate alla deplezione di volume e le reazioni avverse gravi correlate alla deplezione di volume, non erano aumentate con canagliflozin. Ipoglicemia in terapia aggiuntiva con insulina o secretagoghi dell’insulina La frequenza dell’ipoglicemia è stata bassa (circa 4%) in tutti i gruppi di trattamento, incluso il placebo, con canagliflozin in monoterapia o in aggiunta a metformina. Quando canagliflozin era associato alla terapia insulinica, l’ipoglicemia è stata osservata nel 49,3%, 48,2% e 36,8% dei pazienti adulti trattati, rispettivamente, con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo; una ipoglicemia grave si è verificata nell’1,8%, 2,7% e 2,5% dei pazienti adulti trattati, rispettivamente, con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo. Quando canagliflozin era associato ad una sulfonilurea, l’ipoglicemia è stata osservata nel 4,1%, 12,5% e 5,8% dei pazienti adulti trattati, rispettivamente, con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Infezioni micotiche genitali Candidiasi vulvovaginale (termine che comprende vulvovaginite e infezione micotica vulvovaginale) è stata riportata nel 10,4% e 11,4% delle pazienti adulte trattate con canagliflozin 100 mg e canagliflozin 300 mg, rispettivamente, in confronto al 3,2% delle pazienti trattate con placebo. La maggior parte dei casi riportati di candidosi vulvovaginale sono comparsi durante i primi quattro mesi di trattamento con canagliflozin. Il 2,3% delle pazienti di sesso femminile che assumevano canagliflozin ha presentato più di una infezione. Complessivamente lo 0,7% di tutte le pazienti ha interrotto la somministrazione di canagliflozin a causa di candidosi vulvovaginale (vedere paragrafo 4.4). Nel Programma CANVAS, la durata mediana dell’infezione è stata più lunga nel gruppo canagliflozin rispetto al gruppo placebo. Balanite o balanopostite da candida si sono manifestate nei pazienti adulti di sesso maschile con percentuali pari a 2,98 e 0,79 eventi per 100 pazienti/anno trattati con canagliflozin e placebo, rispettivamente. Il 2,4% dei pazienti di sesso maschile trattati con canagliflozin ha presentato più di una infezione. La percentuale dei pazienti di sesso maschile che hanno interrotto canagliflozin a causa di balanite o balanopostite da candida, è stata pari a 0,37 eventi per 100 pazienti/anno. La fimosi è stata segnalata con tassi pari a 0,39 e 0,07 eventi per 100 pazienti/anno con canagliflozin e placebo, rispettivamente. La circoncisione è stata praticata con tassi pari a 0,31 e 0,09 eventi per 100 pazienti/ anno con canagliflozin e placebo, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). Infezioni delle vie urinarie Negli studi clinici negli adulti sono state riportate più frequentemente infezioni delle vie urinarie con canagliflozin 100 mg e 300 mg (5,9% versus 4,3%, rispettivamente), rispetto al 4,0% con placebo. La maggior parte delle infezioni era di grado da lieve a moderato, senza un aumento di reazioni avvers

15 gravi. In questi studi, i soggetti hanno risposto ai trattamenti standard, proseguendo il trattamento con canagliflozin. Tuttavia, in pazienti trattati con canagliflozin sono stati segnalati casi post-marketing di infezioni complicate delle vie urinarie, incluse pielonefrite e urosepsi, che spesso hanno determinato l'interruzione del trattamento. Frattura ossea In uno studio cardiovascolare (CANVAS) condotto su 4.327 soggetti adulti trattati con malattia cardiovascolare accertata o con almeno due fattori di rischio per malattia cardiovascolare, i tassi di incidenza di tutte le fratture ossee valutate sono stati 1,6, 1,8 e 1,1 per 100 pazienti/anno di follow-up per canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo, rispettivamente, con uno squilibrio iniziale delle fratture occorse entro le prime 26 settimane di terapia. In altri due studi a lungo termine negli adulti e negli studi condotti negli adulti nella popolazione diabetica generale, non sono state osservate differenze nel rischio di fratture con canagliflozin rispetto ai controlli. In un secondo studio cardiovascolare (CANVAS-R) su 5.807 soggetti adulti trattati con malattia cardiovascolare accertata o con almeno 2 fattori di rischio per malattia cardiovascolare, i tassi di incidenza di tutte le fratture ossee valutate sono stati 1,1 e 1,3 eventi per 100 pazienti/anno di follow-up per canagliflozin e placebo, rispettivamente. In uno studio sugli esiti renali a lungo termine su 4.397 soggetti adulti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica trattati, le percentuali di incidenza di tutte le fratture ossee valutate sono state 1,2 eventi per 100 pazienti/anno di follow-up sia per canagliflozin 100 mg che per il placebo. In altri studi sul diabete di tipo 2 condotti con canagliflozin, che hanno arruolato 7.729 pazienti adulti appartenenti alla popolazione diabetica generale e hanno valutato le fratture ossee, i tassi di incidenza di tutte le fratture ossee valutate sono stati 1,2 e 1,1 per 100 pazienti/anno di follow-up per canagliflozin e farmaco di controllo, rispettivamente. Dopo 104 settimane di trattamento, canagliflozin non ha influenzato negativamente la densità minerale ossea. Popolazioni speciali Pazienti anziani In una analisi aggregata di 13 studi clinici controllati con placebo e con farmaco attivo, il profilo di sicurezza di canagliflozin nei pazienti anziani era generalmente sovrapponibile a quello dei pazienti più giovani. I pazienti di età ≥ 75 anni hanno avuto un’incidenza più elevata di reazioni avverse correlate alla deplezione di volume (come capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione) con tassi di incidenza di 5,3, 6,1 e 2,4 eventi per 100 pazieni/anno di esposizione per canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e nel gruppo di controllo, rispettivamente. Diminuzioni di eGFR (-3,4 e -4,7 mL/min/1,73 m2 ) sono state riportate con canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, in confronto al gruppo di controllo (-4,2 mL/min/1,73 m2 ). L’eGFR media al basale era 62,5, 64,7 e 63,5 mL/min/1,73 m2 rispettivamente per canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e il gruppo di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione renale in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 non sufficientemente controllato I pazienti adulti con un eGFR basale < 60 mL/min/1,73 m2 hanno avuto maggiore incidenza di reazioni avverse associate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione) con percentuali di incidenza di 5,3, 5,1 e 3,1 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione rispettivamente con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I tassi di incidenza complessiva dell’aumento dei livelli sierici di potassio è stata maggiore nei pazienti con insufficienza renale moderata, con tassi di incidenza di 4,9, 6,1 e 5,4 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo, rispettivamente. In generale, gli innalzamenti sono stati transitori e non hanno richiesto trattamento specifico.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata, gli incrementi di creatinina sierica di 9,2 µmol/l e di BUN di circa 1,0 mmol/l sono stati osservati con entrambe le dosi di canagliflozin. I tassi di incidenza per riduzioni maggiori di eGFR (> 30%) in qualunque momento durante il trattamento erano 7,3, 8,1 e 6,5 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione, rispettivamente con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo. All’ultimo valore post-basale, le percentuali di incidenza di tali riduzioni per i pazienti trattati con canagliflozin 100 mg e per quelli trattati con canagliflozin 300 mg sono state pari a 3,3 e 2,7 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione, rispettivamente e pari a 3,7 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione per coloro che ricevevano placebo (vedere paragrafo 4.4). I pazienti trattati con canagliflozin indipendentemente dall’eGFR al basale hanno presentato una iniziale riduzione dell’eGFR medio. Successivamente, l’eGFR si è stabilizzato o è gradualmente aumentato durante la prosecuzione del trattamento. L’eGFR medio è tornato al livello basale dopo l’interruzione del trattamento, suggerendo che le variazioni emodinamiche potrebbero rivestire un ruolo importante in tali variazioni della funzionalità renale. Compromissione renale in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica In uno studio sugli esiti renali a lungo termine in pazienti adulti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica, l'incidenza di eventi renali è stata frequente in entrambi i gruppi, ma meno frequente nel gruppo canagliflozin (5,71 eventi per 100 pazienti/anno) rispetto al gruppo placebo (7,91 eventi per 100 pazienti/anno). Inoltre, gli eventi renali seri e gravi erano inferiori nel gruppo canagliflozin rispetto al placebo. Le percentuali di incidenza di eventi renali erano inferiori con canagliflozin rispetto al placebo nei tre gruppi di eGFR; la percentuale di incidenza più alta di eventi renali è stata osservata nel gruppo di eGFR da 30 a <45 mL/min/1,73 m2 (9,47 versus 12,80 eventi per 100 pazienti/anno per canagliflozin rispetto al placebo, rispettivamente). Nello studio sugli esiti renali a lungo termine, non sono state osservate differenze nei livelli sierici di potassio, aumenti di eventi avversi di iperkaliemia e aumenti assoluti (> 6,5 mEq/L) o relativi (> limite superiore della norma e aumento > 15% dal basale) nei livelli sierici di potassio con canagliflozin 100 mg rispetto al placebo. In generale, non sono stati osservati squilibri tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda livelli di fosfato anomali, complessivamente o in ciascuna delle categorie dell’eGFR (da 45 a < 60 o da 30 a < 45 mL/min/1,73 m2 [CrCl da 45 a < 60 o da 30 a < 45 mL/min]). Popolazione pediatrica Nello studio DIA3018, 171 bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2 hanno ricevuto il trattamento: 84 partecipanti hanno ricevuto canagliflozin e 87 hanno ricevuto placebo (vedere paragrafo 5.1). Complessivamente, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse, nei bambini di età pari o superiore a 10 anni, sono risultati paragonabili a quelli osservati nella popolazione adulta. Nei bambini, i seguenti eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati più comunemente con canagliflozin rispetto al placebo: mal di testa, nasofaringite, infezione del tratto urinario e vomito. Sono state segnalate piccole percentuali di infezioni micotiche o batteriche genitali nei pazienti trattati con canagliflozin e nessuna nel gruppo placebo. Nessuno degli eventi avversi emersi dal trattamento è stato grave o serio. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

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4.9 Sovradosaggio

Sono state generalmente ben tollerate le dosi singole di canagliflozin fino a 1.600 mg in soggetti sani, e canagliflozin 300 mg due volte al giorno per 12 settimane nei pazienti con diabete di tipo 2. Terapia In caso di sovradosaggio, è ragionevole impiegare le usuali misure di supporto, ad es. rimuovere il materiale ancora presente nel tratto gastrointestinale, instaurare monitoraggio clinico e, se necessario, istituire misure cliniche. Canagliflozin è stato eliminato solo in modo trascurabile durante una sessione di emodialisi di 4 ore. Canagliflozin non è eliminabile con la dialisi peritoneale.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, farmaci ipoglicemizzanti, escluse insuline, codice ATC: A10BK02. Meccanismo d’azione Il trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) presente nei tubuli prossimali del rene, è responsabile della maggior parte del riassorbimento del glucosio filtrato dal lume tubulare. I pazienti diabetici hanno mostrato di avere un elevato riassorbimento renale di glucosio, che può contribuire alla persistenza di concentrazioni elevate di glucosio ematico. Canagliflozin è un inibitore del SGLT2, attivo per via orale. Inibendo il SGLT2, canagliflozin riduce il riassorbimento del glucosio filtrato e abbassa la soglia renale per il glucosio (RTG), aumentando così l’escrezione urinaria di glucosio (UGE, Urinary Glucose Excretion) e abbassando le elevate concentrazioni plasmatiche di glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2 per mezzo di questo meccanismo insulino-indipendente. L’aumento dell’UGE con l’inibizione di SGLT2 si traduce anche in una diuresi osmotica, con un effetto diuretico che porta alla riduzione della pressione arteriosa sistolica; l’aumento di UGE determina una perdita di calorie e pertanto una riduzione del peso corporeo, come dimostrato negli studi su pazienti con diabete di tipo 2. L’azione di canagliflozin di aumento dell’UGE direttamente attraverso la riduzione del glucosio plasmatico è indipendente dall’insulina. Negli studi clinici con canagliflozin è stato osservato il miglioramento nell’ambito di un modello omeostatico della funzionalità delle cellule beta (HOMA beta-cell) e della risposta secretiva di insulina delle cellule beta a seguito di un pasto misto. Negli studi di fase 3, la somministrazione di canagliflozin 300 mg prima del pasto ha determinato una riduzione delle variazioni della glicemia postprandiale maggiore rispetto a quella osservata con la dose di 100 mg. Questo effetto di canagliflozin alla dose di 300 mg può, in parte, essere dovuto all’inibizione locale di SGLT1 intestinale (un importante trasportatore intestinale del glucosio) correlata a concentrazioni elevate transitorie di canagliflozin nel lume intestinale prima dell’assorbimento del farmaco (canagliflozin è un inibitore di SGLT1 a bassa potenza). Gli studi non hanno rilevato malassorbimento di glucosio con canagliflozin. Canagliflozin aumenta l’apporto di sodio nel tubulo distale bloccando il riassorbimento di sodio e glucosio SGLT2-dipendente e aumentando di conseguenza il feedback tubuloglomerulare, che è associato a una riduzione della pressione intraglomerulare e a una diminuzione dell’iperfiltrazione in modelli preclinici di diabete e in studi clinici. Effetti farmacodinamici Dopo dosi orali singole e multiple di canagliflozin somministrate a pazienti adulti con diabete di tipo 2 sono state osservate diminuzioni dose-dipendenti di RTG e aumenti di UGE. Partendo da un valor

18 iniziale di RTG di circa 13 mmol/L, la soppressione massima della RTG media delle 24h è stata osservata in studi di fase 1, con la dose di 300 mg/die, da 4 mmol/L a 5 mmol/L circa nei pazienti con diabete di tipo 2, suggerendo un basso rischio di ipoglicemia indotta dal trattamento. Le riduzioni di RTG hanno portato, negli studi di fase 1, ad aumenti di UGE che andavano da 77 g/die a 119 g/die nei soggetti con diabete di tipo 2 trattati con 100 o 300 mg di canagliflozin; l’UGE osservata si traduce in una perdita di calorie da 308 kcal/die a 476 kcal/die. Le riduzioni di RTG e gli aumenti di UGE sono stati mantenuti, nei pazienti con diabete di tipo 2, per un periodo di trattamento di 26 settimane. Sono stati osservati incrementi moderati (generalmente da < 400 mL a 500 mL) del volume giornaliero di urina, che si sono attenuati nel corso di alcuni giorni di somministrazione. L’escrezione urinaria di acido urico è stata aumentata transitoriamente da canagliflozin (aumento del 19% rispetto al basale al giorno 1, attenuandosi poi al 6% al giorno 2, e all’1% al giorno 13). Ciò è stato accompagnato da una prolungata riduzione della concentrazione sierica di acido urico di circa il 20%. In uno studio a dose singola in pazienti adulti con diabete di tipo 2, il trattamento con 300 mg prima di un pasto misto ha ritardato l’assorbimento intestinale del glucosio e ha ridotto la glicemia postprandiale attraverso un meccanismo sia renale che non-renale. Efficacia e sicurezza clinica Il miglioramento del controllo glicemico e la riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare e renale sono parti integranti del trattamento del diabete di tipo 2. Efficacia e sicurezza sul controllo glicemico nei pazienti adulti Un totale di 10.501 pazienti adulti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a dieci studi clinici di efficacia e sicurezza, controllati, in doppio cieco, condotti per valutare gli effetti di Invokana sul controllo glicemico. La distribuzione razziale era: 72% Bianchi, 16% Asiatici, 5% Neri e 8% altri gruppi. Il 17% dei pazienti era ispanico. Il 58% dei pazienti era di sesso maschile. I pazienti avevano un’età media complessiva di 59,5 anni (range 21-96 anni); 3.135 pazienti avevano età ≥ 65 anni e 513 pazienti ≥ 75 anni. Il 58% dei pazienti aveva un indice di massa corporea (BMI, Body Mass Index) ≥ 30 kg/m2 . Nel programma di sviluppo clinico sono stati valutati 1.085 pazienti con un eGFR basale tra 30 mL/min/1,73 m2 e < 60 mL/min/1,73 m2 . Studi controllati verso placebo Canagliflozin è stato studiato in monoterapia, duplice terapia con metformina, duplice terapia con sulfonilurea, triplice terapia con metformina ed una sulfonilurea, triplice terapia con metformina e pioglitazone, e come terapia aggiuntiva all’insulina (Tabella 4). In generale, canagliflozin ha fornito, rispetto a placebo, risultati di controllo glicemico, che includono l’emoglobina glicata (HbA1c), la percentuale di pazienti che ha raggiunto valori di HbA1c < 7%, la variazione rispetto al basale della glicemia a digiuno (FPG, Fasting Plasma Glucose) e 2 ore dopo il pasto (PPG, Postprandial Plasma Glucose), clinicamente e statisticamente significativi (p < 0,001). Inoltre si sono osservate riduzioni del peso corporeo e della pressione sistolica, rispetto a placebo. Inoltre, canaglifozin è stato studiato in triplice terapia con metformina e sitagliptin e somministrato in regime di titolazione, partendo da una dose iniziale di 100 mg e titolandola fino a 300 mg già alla settimana 6 in pazienti con adeguato eGFR e tolleranti a canaglifozin 100 mg che richiedevano un ulteriore controllo glicemico (Tabella 4). La somministrazione di canaglifozin in regime di titolazione ha prodotto risultati clinicamente e statisticamente significativi (p < 0,001) rispetto a placebo, per quanto concerne il controllo glicemico, incluse l’HbA1c e la variazione rispetto al basale della glicemia a digiuno (FPG), oltre a un miglioramento statisticamente significativo (p < 0,01) della percentuale di pazienti che hanno raggiunto una HbA1c < 7%. Inoltre, si sono osservate riduzioni del peso corporeo e della pressione sistolica, rispetto a placebo.

Tabella 4: Risultati di efficacia in studi clinici controllati con placeboa Monoterapia (26 settimane) Canagliflozin Placebo (N = 192) 100 mg (N = 195) 300 mg (N = 197) HbA1c (%) Basale (media) 8,06 8,01 7,97 Variazione dal basale (media aggiustata) -0,77 -1,03 0,14 Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) -0,91b (-1,09; -0,73) -1,16b (-1,34; -0,98) N/Ac Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7% 44,5b 62,4b 20,6 Peso corporeo Basale (media) in kg 85,9 86,9 87,5 Variazione % dal basale (media aggiustata) -2,8 -3,9 -0,6 Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) -2,2b (-2,9; -1,6) -3,3b (-4,0; -2,6) N/Ac Duplice terapia con metformina (26 settimane) Canagliflozin + metformina Placebo + metformina (N = 183) 100 mg (N = 368) 300 mg (N = 367) HbA1c (%) Basale (media) 7,94 7,95 7,96 Variazione dal basale (media aggiustata) -0,79 -0,94 -0,17 Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) -0,62b (-0,76; -0,48) -0,77b (-0,91; -0,64) N/Ac Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7% 45,5b 57,8b 29,8 Peso corporeo Basale (media) in kg 88,7 85,4 86,7 Variazione % dal basale (media aggiustata) -3,7 -4,2 -1,2 Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) -2,5b (-3,1; -1,9) -2,9b (-3,5; -2,3) N/Ac Triplice terapia con metformina e sulfonilurea (26 settimane) Canagliflozin + metformina e sulfonilurea Placebo + metformina e sulfonilurea (N = 156) 100 mg (N = 157) 300 mg (N = 156) HbA1c (%) Basale (media) 8,13 8,13 8,12 Variazione dal basale (media aggiustata) -0,85 -1,06 -0,13 Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) -0,71b (-0,90; -0,52) -0,92b (-1,11; -0,73) N/Ac Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7% 43,2b 56,6b 18,0 Peso corporeo Basale (media) in kg 93,5 93,5 90,8 Variazione % dal basale (media aggiustata) -2,1 -2,6 -0,7 Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) -1,4b (-2,1; -0,7) -2,0b (-2,7; -1,3) N/A

Terapia aggiuntiva con insulinad (18 settimane) Canagliflozin + insulina Placebo + insulina (N = 565) 100 mg (N = 566) 300 mg (N = 587) HbA1c (%) Basale (media) 8,33 8,27 8,20 Variazione dal basale (media aggiustata) -0,63 -0,72 0,01 Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) -0,65b (-0,73; -0,56) -0,73b (-0,82; −0,65) N/Ac Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7% 19,8b 24,7b 7,7 Peso corporeo Basale (media) in kg 96,9 96,7 97,7 Variazione % dal basale (media aggiustata) -1,8 -2,3 0,1 Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 97,5%) -1,9b (-2,2; -1,5) -2,4b (-2,8; -2,0) N/Ac Triplice terapia con metformina e sitagliptine (26 settimane) Canagliflozin + metformina e sitaglipting (N = 107) Placebo + metformina e sitagliptin (N = 106) HbA1c (%) Basale (media) 8,53 8,38 Variazione dal basale (media aggiustata) -0,91 -0,01 Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) -0,89b (-1,19; -0,59) Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7% 32f 12 Glicemia a digiuno (mg/dL) Basale (media) 186 180 Variazione dal basale (media aggiustata) -30 -3 Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) -27b (-40; -14) Peso corporeo Basale (media) in kg 93,8 89,9 Variazione % dal basale (media aggiustata) -3,4 -1,6 Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%) -1,8b (-2,7; -0,9) a Popolazione intent-to-treat utilizzando l’ultima osservazione in studio prima di una terapia di emergenza glicemica. b p < 0,001 versus placebo. c Non pertinente. d Canagliflozin in aggiunta all’insulina (con o senza altri ipoglicemizzanti). e Canagliflozin 100 mg titolato fino a 300 mg f p < 0,01 rispetto a placebo g 90,7% dei soggetti nel gruppo canaglifozin titolato fino a 300 mg. Oltre agli studi presentati sopra, i risultati di efficacia sulla glicemia osservati in un sotto-studio di 18 settimane in duplice terapia con una sulfonilurea e in uno studio di 26 settimane in triplice terapia con metformina e pioglitazone, sono stati generalmente simili a quelli osservati negli altri studi.

Studi controllati verso medicinale attivo Canagliflozin è stato posto a confronto con glimepiride in duplice terapia con metformina, con sitagliptin in triplice terapia con metformina ed una sulfonilurea (Tabella 5). Canagliflozin 100 mg in duplice terapia con metformina ha determinato riduzioni dal basale di HbA1c simili e la dose di 300 mg ha determinato riduzioni superiori (p < 0,05) di HbA1c rispetto a glimepiride, dimostrando così la sua non-inferiorità. Una percentuale minore di pazienti adulti trattati con canagliflozin 100 mg (5,6%) e canagliflozin 300 mg (4,9%) ha presentato almeno un evento di ipoglicemia nelle 52 settimane di trattamento, rispetto al gruppo trattato con glimepiride (34,2%). In uno studio che ha confrontato canagliflozin 300 mg con sitagliptin 100 mg in triplice terapia con metformina ed una sulfonilurea, canagliflozin ha dimostrato una riduzione di HbA1c non-inferiore (p < 0,05) e superiore (p < 0,05) rispetto a sitagliptin. L’incidenza di episodi/eventi di ipoglicemia con canagliflozin 300 mg e sitagliptin 100 mg è stata 40,7% e 43,2%, rispettivamente. Sono stati osservati anche significativi miglioramenti del peso corporeo e riduzioni della pressione sistolica sia in confronto a glimepiride che a sitagliptin. Tabella 5: Risultati di efficacia in studi clinici verso controllo attivoa Confronto con glimepiride in duplice terapia con metformina (52 settimane) Canagliflozin + metformina Glimepiride (titolata) + metformina (N = 482) 100 mg (N = 483) 300 mg (N = 485) HbA1c (%) Basale (media) 7,78 7,79 7,83 Variazione dal basale (media aggiustata) -0,82 -0,93 -0,81 Differenza da glimepiride (media aggiustata) (IC 95%) -0,01b (−0,11; 0,09) -0,12b (−0,22; −0,02) N/Ac Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7% 53,6 60,1 55,8 Peso corporeo Basale (media) in kg 86,8 86,6 86,6 Variazione % dal basale (media aggiustata) -4,2 -4,7 1,0 Differenza da glimepiride (media aggiustata) (IC 95%) -5,2b (−5,7; −4,7) -5,7b (−6,2; −5,1) N/Ac Confronto con sitagliptin in triplice terapia con metformina e sulfonilurea (52 settimane) Canagliflozin 300 mg + metformina e sulfonilurea (N = 377) Sitagliptin 100 mg + metformina e sulfonilurea (N = 378) HbA1c (%) Basale (media) 8,12 8,13 Variazione dal basale (media aggiustata) -1,03 -0,66 Differenza da sitagliptin (media aggiustata) (IC 95%) -0,37b (-0,50; -0,25) N/Ac Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7% 47,6 35,3 Peso corporeo Basale (media) in kg 87,6 89,6 Variazione % dal basale (media aggiustata) -2,5 0,3 Differenza da sitagliptin (media aggiustata) (IC 95%) -2,8d (-3,3; -2,2) N/A

22 a Popolazione intent-to-treat utilizzando l’ultima osservazione in studio prima di una terapia di emergenza glicemica. b p < 0,05. c Non pertinente. d p < 0,001. Canagliflozin in terapia di associazione iniziale con metformina Canagliflozin è stato valutato in associazione con metformina come terapia di associazione iniziale in pazienti adulti con diabete di tipo 2 non controllato con la dieta e l’esercizio fisico. Canagliflozin 100 mg e canagliflozin 300 mg in associazione con metformina XR hanno comportato un miglioramento superiore, statisticamente significativo, di HbA1C in confronto alle rispettive dosi di canagliflozin (100 mg e 300 mg) in monoterapia o alla sola metformina XR (Tabella 6). Tabella 6: Risultati di uno studio clinico controllato verso medicinale attivo, della durata di 26 settimane, di canagliflozin come terapia di associazione iniziale con metformina* Parametro di efficacia Metformina XR (N = 237) Canagliflozin 100 mg (N = 237) Canagliflozin 300 mg (N = 238) Canagliflozin 100 mg + metformina XR (N = 237) Canagliflozin 300 mg + metformina XR (N = 237) HbA1c (%) Basale (media) 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90 Variazione dal basale (media aggiustata) -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78 Differenza da canagliflozin 100 mg (media aggiustata) (IC 95%)† -0,40‡ (-0,59; -0,21) Differenza da canagliflozin 300 mg (media aggiustata) (IC 95%)† -0.36‡ (-0,56; -0,17) Differenza da metformina XR (media aggiustata) (IC 95%)† -0,06‡ (-0,26; 0,13) -0,11‡ (-0,31; 0,08) -0,46‡ (-0,66; -0,27) -0,48‡ (-0,67; -0,28) Percentuale di pazienti che hanno ottenuto HbA1c < 7% 43 39 43 50§§ 57§§ Peso corporeo Basale (media) in kg 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5 Variazione % dal basale (media aggiustata) -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2 Differenza da metformina XR (media aggiustata) (IC 95%)† -0,9§§ (-1,6; -0,2) -1,8§ (-2,6; -1,1) -1,4‡ (-2,1; -0,6) -2,1‡ (-2,9; -1,4)

23 * Popolazione intent-to-treat. † Media dei minimi quadrati aggiustata per covariate che includono il valore al basale e il fattore di stratificazione. ‡ p aggiustato = 0,001 § p aggiustato < 0,01 §§ p aggiustato < 0,05 Popolazioni speciali In tre studi condotti in popolazioni speciali (pazienti anziani, pazienti con eGFR da30 mL/min/1,73 m2 a < 50 mL/min/1,73 m2 e pazienti con malattia cardiovascolare o ad alto rischio di malattia cardiovascolare), canagliflozin è stato aggiunto agli attuali trattamenti stabilizzati per il diabete (dieta, monoterapia o terapia di associazione). Anziani Un totale di 714 pazienti di età ≥ 55 e ≤ 80 anni (227 pazienti da 65 a < 75 anni e 46 pazienti da 75 a < 80) con inadeguato controllo glicemico da parte del trattamento antidiabetico corrente (farmaci ipoglicemizzanti e/o dieta ed esercizio fisico) hanno partecipato per 26 settimane a uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo. Sono state osservate variazioni dal basale statisticamente significative (p < 0,001) dell’HbA1c rispetto al placebo, di -0,57% e -0,70% rispettivamente per 100 mg e 300 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Pazienti adulti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 In un’analisi aggregata dei pazienti adulti (N = 721) con eGFR basale da 45 mL/min/1,73 m2 a < 60 mL/min/1,73 m2 , canagliflozin ha determinato una riduzione clinicamente significativa di HbA1c rispetto a placebo, di -0,47% per canagliflozin 100 mg e -0,52% per canagliflozin 300 mg. I pazienti con eGFR basale da 45 mL/min/1,73 m2 a < 60 mL/min/1,73 m2 trattati con canagliflozin 100 mg e 300 mg hanno mostrato miglioramenti medi della variazione percentuale di peso corporeo rispetto a placebo di -1,8% e -2,0%, rispettivamente. In un’analisi aggregata dei pazienti adulti (N = 348) con eGFR basale <45 mL/min/1,732 , canagliflozin ha determinato una riduzione moderata di HbA1c rispetto al placebo, con -0,23% per canagliflozin 100 mg e -0,39% per canagliflozin 300 mg. La maggioranza dei pazienti con eGFR basale < 60 mL/min/1,73 m2 assumeva insulina e/o una sulfonilurea. Coerentemente all’aumento di ipoglicemia atteso quando un medicinale non associato a ipoglicemia viene aggiunto a insulina e/o sulfonilurea, è stato osservato un aumento di episodi/eventi di ipoglicemia quando canagliflozin è stato aggiunto a insulina e/o una sulfonilurea (vedere paragrafo 4.8). Glucosio plasmatico a digiuno In quattro studi controllati verso placebo negli adulti, il trattamento con canagliflozin in monoterapia o in terapia aggiuntiva con uno o due ipoglicemizzanti orali ha determinato variazioni medie di FPG dal basale, rispetto al placebo, comprese tra -1,2 mmol/L e -1,9 mmol/L per canagliflozin 100 mg, e tra -1,9 mmol/L e -2,4 mmol/L per canagliflozin 300 mg, rispettivamente. Queste riduzioni si sono mantenute per tutto il periodo di trattamento ed erano vicine al valore massimo già dopo il primo giorno di trattamento. Glucosio postprandiale Utilizzando un test di valutazione dopo assunzione di un pasto misto, canagliflozin in monoterapia o in terapia aggiuntiva con uno o due ipoglicemizzanti orali ha ridotto la glicemia postprandiale (PPG) dal basale rispetto a placebo di un valore tra -1,5 mmol/L e -2,7 mmol/L per canagliflozin 100 mg, e tra -2,1 mmol/L e -3,5 mmol/L per la dose di 300 mg, in funzione della riduzione della concentrazione di glucosio preprandiale e delle ridotte variazioni di quello postprandiale.

Peso corporeo Canagliflozin 100 mg e 300 mg in monoterapia e in duplice o triplice terapia aggiuntiva ha determinato a 26 settimane riduzioni percentuali di peso corporeo, statisticamente significative rispetto a placebo. In due studi di 52 settimane controllati verso medicinale attivo, negli adulti, che hanno confrontato canagliflozin con glimepiride e sitagliptin, le riduzioni percentuali medie sostenute e statisticamente significative del peso corporeo per canagliflozin in aggiunta a metformina sono state -4,2% per canagliflozin 100 mg e -4,7% per canagliflozin 300 mg, rispetto all’associazione glimepiride + metformina (1,0%), e -2,5% per canagliflozin 300 mg in associazione con metformina ed una sulfonilurea in confronto a sitagliptin in associazione con metformina ed una sulfonilurea (0,3%). Un sottogruppo di pazienti adulti (N = 208) dello studio controllato in duplice terapia con metformina, sottoposti a densitometria a doppia energia (DXA) ed una tomografia computerizzata addominale (TC) per valutare la composizione corporea, ha dimostrato che circa i due terzi della perdita di peso con canagliflozin sono dovuti alla perdita di massa grassa, con perdita di quantità simili di grasso viscerale e sottocutaneo addominale. Duecentoundici (211) pazienti dallo studio clinico nei pazienti anziani ha partecipato ad un sottostudio sulla composizione corporea analizzata con DXA. Questo ha dimostrato che circa i due terzi della perdita di peso associato a canagliflozin rispetto a placebo, sono dovuti alla perdita di massa grassa. Non ci sono state variazioni degne di nota della densità ossea nelle regioni trabecolari e corticali. Pressione arteriosa Negli studi controllati verso placebo negli adulti, il trattamento con canagliflozin 100 mg e 300 mg ha determinato riduzioni medie della pressione sistolica rispettivamente di -3,9 mmHg e -5,3 mmHg, rispetto al placebo (-0,1 mmHg) ed un effetto minore sulla pressione diastolica, con variazioni medie di -2,1 mmHg e -2,5 mmHg, rispettivamente per canagliflozin 100 mg e 300 mg, in confronto al placebo (-0,3 mmHg). Non c’è stata variazione degna di nota nella frequenza cardiaca. Pazienti con HbA1c basale > 10% e ≤ 12% Un sottostudio sui pazienti adulti con HbA1c alla visita basale > 10% e ≤ 12% con canagliflozin in monoterapia ha fatto registrare riduzioni del valore basale di HbA1c (non aggiustato con placebo) del -2,13% e -2,56% rispettivamente per canagliflozin 100 mg e 300 mg. Esiti cardiovascolari nel Programma CANVAS L’effetto di canagliflozin sugli eventi cardiovascolari negli adulti con diabete di tipo 2 con malattia cardiovascolare (CV) accertata o a rischio (due o più fattori di rischio CV) è stato valutato nel Programma CANVAS (analisi integrata dello studio CANVAS e CANVAS-R). Questi studi erano multicentrici, multinazionali, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, con criteri di inclusione ed esclusione e popolazioni di pazienti simili. Il Programma CANVAS ha messo a confronto il rischio di manifestare un evento cardiovascolare avverso maggiore (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) definito come endpoint composito di decesso per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale, tra canagliflozin e placebo su una base di trattamenti standard di cura per il diabete e la malattia cardiovascolare aterosclerotica. Nello studio CANVAS, i soggetti sono stati assegnati casualmente 1:1:1 a canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg o al placebo corrispondente. Nello studio CANVAS-R, i soggetti sono stati assegnati casualmente 1:1 a canagliflozin 100 mg o al placebo corrispondente e la titolazione a 300 mg è stata permessa (sulla base di tollerabilità e fabbisogno glicemico) dopo la Settimana 13. Le terapie antidiabetiche e aterosclerotiche concomitanti potevano essere aggiustate, in base allo standard di cura per queste malattie. Un totale di 10.134 pazienti adulti (4.327 nello studio CANVAS e 5.807 nello studio CANVAS-R, con un totale di 4.344 assegnati casualmente al placebo e 5.790 a canagliflozin) è stato trattato per u

25 periodo medio di esposizione di 149 settimane (223 settimane nello studio CANVAS e 94 settimane nello studio CANVAS-R). Lo stato vitale è stato verificato per il 99,6% dei soggetti partecipanti agli studi. L’età media era di 63 anni e il 64% era di sesso maschile. Il sessantasei percento dei soggetti presentava un’anamnesi di malattia cardiovascolare accertata, di cui il 56% con anamnesi di malattia coronarica, il 19% di malattia cerebrovascolare e il 21% di malattia vascolare periferica; il 14% presentava un’anamnesi di insufficienza cardiaca. L’HbA1c media al basale era pari all’8,2% e la durata media del diabete era di 13,5 anni. I pazienti dovevano avere un’eGFR > 30 mL/min/1,73 m2 al momento dell’ingresso nello studio. La funzionalità renale alla visita basale era normale o lievemente ridotta nell’80% dei pazienti e moderatamente ridotta nel 20% dei pazienti (eGFR media 77 mL/min/1,73 m2 ). Al basale, i pazienti sono stati trattati con uno o più medicinali antidiabetici tra cui metformina (77%), insulina (50%) e sulfonilurea (43%). L’endpoint primario nel programma CANVAS era il tempo alla prima manifestazione di un MACE. Gli endpoint secondari, all’interno di un test di ipotesi condizionale sequenziale, erano la mortalità per tutte le cause e la mortalità per evento cardiovascolare. I pazienti nei gruppi aggregati di canagliflozin (analisi combinata di canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e canagliflozin con titolazione verso l’alto da 100 mg a 300 mg) presentavano una percentuale inferiore di MACE rispetto al placebo: 2,69 rispetto a 3,15 pazienti per 100 pazienti/anno (Hazard Ratio [HR] dell’analisi aggregata: 0,86, IC al 95% [0,75, 0,97]). Sulla base del grafico di Kaplan-Meier per la prima manifestazione di MACE, mostrato di seguito, la riduzione di MACE nel gruppo canagliflozin è stata osservata già alla Settimana 26 ed è stata mantenuta per tutta la restante parte dello studio (vedere Figura 1). Figura 1: Tempo alla prima manifestazione di MACE I pazienti adulti con eGFR da 30 a <60 ml/min/1,73 m2 erano 2.011. I risultati MACE nei sottogruppi da 30 a < 60 mL/min/1,73 m2 , da 30 a < 45 mL/min/1,73 m2 e da 45 a < 60 mL/min/1,73 m2 erano coerenti con i risultati generali. Ogni componente MACE ha contribuito positivamente all’endpoint composito complessivo, come mostrato nella Figura 2. I risultati per le dosi di canagliflozin 100 mg e 300 mg sono risultati coerenti con quelli dei gruppi a dose combinata. Cana vs. Placebo HR (IC al 95%) 0,86 (0,75, 0,97) % di soggetti con eventi Soggetti Placebo Cana Tempo (Settimane)

Figura 2: Effetto del trattamento per l’endpoint composito primario e i suoi componenti 1 valore P per superiorità (bilaterale) = 0,0158. Mortalità per tutte le cause nel Programma CANVAS Nel gruppo combinato canagliflozin, l’HR per tutte le cause di mortalità rispetto al placebo è stato di 0,87; IC 95% (0,74, 1,01). Insufficienza cardiaca che richiede il ricovero nel Programma CANVAS Canagliflozin ha ridotto il rischio di ricovero a causa di insufficienza cardiaca rispetto al placebo (HR: 0,67, IC al 95% (0,52, 0,87)). Endpoint renali nel Programma CANVAS Per il tempo necessario al primo evento di nefropatia verificato (raddoppio della creatinina sierica, necessità di terapia renale sostitutiva e morte renale), l'HR era 0,53 (IC 95%: 0,33, 0,84) per canagliflozin (0,15 eventi per 100 pazienti-anno) rispetto al placebo (0,28 eventi per 100 pazientianno). Inoltre, canagliflozin ha ridotto la progressione dell’albuminuria del 25,8% rispetto al placebo del 29,2% (HR: 0,73; IC 95%: 0,67, 0,79) in pazienti aventi al basale normo o micro albuminuria. Esiti renali nello studio CREDENCE L’effetto di canagliflozin 100 mg sugli eventi renali in pazienti adulti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica (DKD) con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) da 30 a < 90 mL/min/1,73 m2 e albuminuria (da ˃ 300 a 5.000 mg/g di creatinina), è stato valutato in una sperimentazione clinica con canagliflozin sugli eventi renali nei pazienti diabetici con nefropatia accertata (CREDENCE). Si tratta di uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, guidato dagli eventi e controllato con placebo, a gruppi paralleli. Lo studio CREDENCE ha confrontato il rischio di DKD, definito come il composito di nefropatia allo stadio terminale, raddoppiamento della creatinina sierica e morte renale o cardiovascolare con canagliflozin 100 mg e placebo in aggiunta allo standard di cura per la DKD, che includeva un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEi) o un bloccante del recettore dell’angiotensina (ARB). Canagliflozin 300 mg non è stato studiato in questo studio. Nello studio CREDENCE, i soggetti sono statti assegnati casualmente in un rapporto 1:1 a canagliflozin 100 mg o placebo, stratificati in base all’eGFR da 30 a <45, da 45 a <60, da 60 a <90 mL/min/173 m2 allo screening. I pazienti hanno proseguito il trattamento con canagliflozin 100 mg fino alla dialisi o al trapianto renale. Un totale di 4.397 soggetti adulti è stato trattato ed esposto per una media di 115 settimane. L’età media era 63 anni e il 66% erano uomini. Placebo (n= 4347) Partecipanti Per 100 pazienti/anno Canagliflozin (n=5795) Partecipanti Per 100 pazienti/anno Hazard ratio (IC al 95%) A favore di A favore Canagliflozin Placebo Composito di decesso per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale (tempo alla prima manifestazione; gruppo di analisi intent-totreat)1 Decesso per cause cardiovascolari Infarto miocardico non fatale Ictus non fatal

Al basale, l’HbA1c media era dell’8,3% e l’albumina/creatinina mediana nell’urina 927 mg/g. Gli agenti anti-iperglicemizzanti (AHA) più frequentemente utilizzati al basale erano insulina (65,5%), biguanidi (57,8%) e sulfaniluree (28,8%). Quasi tutti i soggetti (99,9%) assumevano ACEi o ARB alla randomizzazzione. Al basale il 92% circa dei soggetti era in trattamento con terapie cardiovascolari (esclusi ACEi/ARB); di questi circa il 60% assumeva agenti antitrombotici (incluso l’acido acetilsalicilico) e il 69% statine. Al basale, l’eGFR medio era 56,2 mL/min/1,73 m2 e circa il 60% della popolazione aveva un eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 . La percentuale di soggetti con una storia di malattia CV era del 50,4%; il 14,8% aveva una storia di insufficienza cardiaca. L'endpoint composito primario dello studio CREDENCE era il tempo alla prima manifestazione di ESRD (definita come un eGFR < 15 mL/min/1,73 m2 , inizio di dialisi cronica o trapianto renale), al raddoppiamento della creatinina sierica e alla morte renale o cardiovascolare. Canagliflozin 100 mg ha ridotto significativamente il rischio della prima manifestazione dell’endpoint composito primario di ESKD, raddoppiamento della creatinina sierica e morte renale o cardiovascolare [p<0,0001; HR: 0,70; IC 95%: 0,57, 0,84] (vedere Figura 4). L’effetto del trattamento era coerente in tutti i sottogruppi, inclusi tutti e tre gli strati dell’eGFR e i soggetti con o senza una storia di malattia cardiovascolare. Sulla base del grafico di Kaplan-Meier per la prima manifestazione dell’endpoint composito primario, mostrato di seguito, l’efficacia del trattamento è stata evidente a partire dalla settimana 52 con canagliflozin 100 mg ed è stata mantenuta fino alla fine dello studio (vedere Figura 3). Canagliflozin 100 mg ha ridotto significativamente il rischio di endpoint cardiovascolari secondari, come mostrato nella Figura 4. Figura 3: CREDENCE: Tempo alla prima manifestazione dell’endpoint composito primario (Studio 28431754-DNE3001: gruppo di analisi Intent-To-Treat) * ICR (intervallo di confidenza ripetuto) 95% per l’endpoint primario Family Wise Error Rate (FWER) di tipo I controllato a un livello di significatività a 2 code di 0,05. Placebo Can

Figura 4: Effetto del trattamento per l’endpoint composito primario e i suoi componenti e gli endpoint secondari Placebo Canagliflozin Endpoint n/N (%) Percentuale di eventi per 100 pazienti/anno n/N (%) Percentuale di eventi per 100 pazienti/anno Hazard ratio( IC 95) Valore p Endpoint composito primario 340/2199 (15,5) 6,12 245/2202 (11,1) 4,32 0,70 (0,57, 0,84)* <0,0001 ESKD 165/2199 (7,5) 2,94 116/2202 (5,3) 2,04 0,68 (0,54, 0,86) 0,0015 Raddoppiamento della creatinina sierica 188/2199 (8,5) 3,38 118/2202 (5,4) 2,07 0,60 (0,48, 0,76) <0,0001 Morte renale 5/2199 (0,2) 0,09 2/2202 (0,1) 0,03 - - Morte CV† Composito di morte CV/HHF 253/2199 (11,5) 4,54 179/2202 (8,1) 3,15 0,69 (0,57, 0,83) 0,0001 Morte CV, IM non fatale e ictus non fatale 269/2199 (12,2) 4,87 217/2202 (9,9) 3,87 0,80 (0,67, 0,95) 0,0121 HHF 141/2199 (6,4) 2,53 89/2202 (4,0) 1,57 0,61 (0,47, 0,80) 0,0003 Composito di raddoppiamento della creatinina sierica ESKD, e morte renale Morte CV† Mortalità per tutte le cause 201/2199 (9,1) 3,50 168/2202 (7,6) 2,90 0,83 (0,68, 1,02) NS Composito morte CV, IM non fatale, ictus non fatale, HHF e ricovero per angina instabile 361/2199 (16,4) 6,69 273/2202 (12,4) 4,94 0,74 (0,63, 0,86) NS 0,25 0,50 1,00 2,00 4,00 A favore di canagliflozin A favore del placebo IC, intervallo di confidenza; ESKD, nefropatia allo stadio terminale; CV, cardiovascolare; NS, non significativo; HHF, ricovero per insufficienza cardiaca; IM, infarto miocardico. *ICR (intervallo di confidenza ripetuto) 95% per l’endpoint primario Family Wise Error Rate (FWER) di tipo I controllato a un livello di significatività a 2 code di 0,05. La verifica degli endpoint di efficacia primari e secondari è stata eseguita utilizzanto un livello alfa a due code di 0,022 e 0,38, rispettivamente. †La morte CV è presente sia come componmente dell'endopint composito primario sia come endpoint secondario sottoposto a una verifica di ipotesi formale. Come mostrato nella Figura 5, l’eGFR nei pazienti trattati con placebo ha mostrato un declino lineare progressivo nel tempo; al contrario, il gruppo canagliflozin presentava una riduzione acuta alla settimana 3, seguita da un declino attenuato nel tempo; dopo la sSettimana 52, la riduzione della media dei minimi quadrati (LS) dell’eGFR era inferiore nel gruppo canagliflozin rispetto al gruppo placebo e l’effetto del trattamento è stato mantenuto fino alla fine. Figura 5: Variazione della media dei minimi quadrati dal basale nell’eGFR nel tempo (gruppo di analisi in trattamento) Placebo Can

Nello studio CREDENCE, la percentuale di incidenza di eventi avversi renali era inferiore nel gruppo canagliflozin 100 mg rispetto al gruppo placebo (5,71 e 7,91 per 100 pazienti/anno per canagliflozin 100 mg e placebo, rispettivamente). Popolazione pediatrica Efficacia e sicurezza glicemica nei bambini di età pari o superiore a 10 anni Lo studio DIA3018 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a 2 bracci, a gruppi paralleli, multicentrico, della durata di 52 settimane con un periodo di trattamento principale in doppio cieco di 26 settimane, seguito da un periodo di trattamento di estensione in doppio cieco di 26 settimane. Lo studio ha arruolato bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2 e controllo glicemico inadeguato (HbA1c ≥ 6,5% a ≤ 11,0%) che prima dello screening seguivano solo dieta ed esercizio fisico o, in aggiunta a dieta ed esercizio fisico, assumevano una dose stabile di metformina (con o senza insulina) o una monoterapia stabile con insulina. Un totale di 171 pazienti sono stati randomizzati a 2 gruppi di trattamento (Invokana 100 mg o placebo). L'età media dei pazienti era di 14,3 anni e il 47,4% di loro aveva meno di 15 anni. Degli 84 pazienti che hanno ricevuto Invokana, 33 pazienti con HbA1c ≥ 7,0% ed eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2 alla settimana 12 sono stati nuovamente randomizzati alla settimana 13, con 16 che hanno continuato con 100 mg e 17 che sono stati titolati a 300 mg. Al basale, l'HbA1C media era dell'8,0% (8,3% nel gruppo placebo e 7,8% nel gruppo canagliflozin). La differenza nella variazione media aggiustata dell'HbA1c alla settimana 26 tra canagliflozin (N=77) e placebo (N=80), pari a -0,76%, è stata clinicamente e statisticamente significativa (95% CI -1,25, -0,27; p=0,002).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di canagliflozin è essenzialmente simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2. Dopo somministrazione orale di una singola dose di 100 mg e 300 mg in soggetti sani, canagliflozin è stato rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione plasmatica di picco (Tmax mediana) 1-2 ore post-dose. La Cmax plasmatica ed l’AUC di canagliflozin aumentano in maniera proporzionale alla dose nel range da 50 a 300 mg. L’emivita terminale apparente (t1/2) (espressa come media ± deviazione standard) era di 10,6 ± 2,13 ore e di 13,1 ± 3,28 ore per le dosi di 100 e 300 mg, rispettivamente. Lo steady-state è stato raggiunto dopo 4-5 giorni con la mono-somministrazione giornaliera di canagliflozin da 100 a 300 mg. Canagliflozin non mostra una farmacocinetica tempodipendente e l’accumulo plasmatico arriva al 36% dopo dosi multiple di 100 mg e 300 mg. Assorbimento La biodisponibilità media assoluta di canagliflozin è approssimativamente del 65%. La cosomministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi non ha effetto sulla farmacocinetica di canagliflozin; pertanto, Invokana può essere assunto con o senza il cibo. Tuttavia, dato il suo potenziale di ridurre le escursioni di glicemia postprandiale grazie all’assorbimento intestinale ritardato del glucosio, si raccomanda di assumere Invokana prima del primo pasto della giornata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Distribuzione Il volume medio di distribuzione allo steady-state di canagliflozin dopo una singola infusione endovenosa in soggetti sani era di 83,5 litri, suggerendo una ampia distribuzione nei tessuti. Canagliflozin si lega in modo importante alle proteine plasmatiche (99%), principalmente all’albumina. Il legame proteico è indipendente dalle concentrazioni plasmatiche di canagliflozin. Il legame alle proteine plasmatiche non è alterato in modo significativo nei pazienti con compromissione renale o epatica.

Biotrasformazione La O-glucuronidazione è la principale via metabolica di eliminazione di canagliflozin, operata principalmente da UGT1A9 e UGT2B4 che producono due metaboliti inattivi O-glucuronidati. Nell’uomo il metabolismo di canagliflozin mediato dal CYP3A4 (ossidativo) è minimo (circa il 7%). Negli studi in vitro, canagliflozin non ha inibito i citocromi P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, o CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, nè indotto CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 a concentrazioni maggiori di quelle terapeutiche. Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sul CYP3A4 in vivo (vedere paragrafo 4.5). Eliminazione Dopo una singola dose orale di [14 C] canagliflozin nei soggetti sani, il 41,5%, 7,0% e 3,2% della dose radioattiva somministrata è stata ritrovata nelle feci rispettivamente come canagliflozin, un metabolita idrossilato e un metabolita O-glucuronide. La circolazione enteroepatica di canagliflozin è trascurabile. Circa il 33% della dose radioattiva somministrata è stata escreta nell’urina, principalmente come metaboliti O-glucuronide (30,5%). Meno dell’1% della dose è escreto come canagliflozin immodificato nell’urina. La clearance renale di canagliflozin 100 e 300 mg va da 1,30 mL/min a 1,55 mL/min. Canagliflozin è una sostanza a lenta eliminazione, con una clearance sistemica media di circa 192 mL/min dopo somministrazione endovenosa nei soggetti sani. Popolazioni speciali Compromissione renale Uno studio in aperto a singola dose ha valutato la farmacocinetica di canagliflozin 200 mg nei soggetti adulti con vari gradi di compromissione renale (classificato in base alla CrCl con l’equazione di Cockroft-Gault) in confronto a soggetti sani. Lo studio includeva 8 soggetti adulti con funzione renale normale (CrCl ≥ 80 mL/min), 8 soggetti con insufficienza renale lieve (CrCl da 50 mL/min a < 80 mL/min), 8 soggetti con compromissione renale moderata (CrCl da 30 a < 50 mL/min), 8 soggetti con insufficienza renale severa (CrCl < 30 mL/min) e anche 8 soggetti con ESKD in emodialisi. La Cmax di canagliflozin è risultata moderatamente aumentata del 13%, 29% e 29% rispettivamente nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, ma non nei soggetti emodializzati. Rispetto ai soggetti sani, l’AUC plasmatica di canagliflozin era aumentata di circa il 17%, 63% e 50% rispettivamente nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e severa, ma era simile per i soggetti ESKD e i soggetti sani. La rimozione di canagliflozin con emodialisi è trascurabile. Compromissione epatica Rispetto a soggetti adulti con funzionalità epatica normale, i rapporti delle medie geometriche per Cmax e AUC∞ di canagliflozin erano del 107% e 110% nei soggetti in classe Child-Pugh A (compromissione epatica lieve) e del 96% e 111% nei soggetti in classe Child-Pugh B (compromissione epatica moderata) dopo somministrazione di una singola dose di 300 mg di canagliflozin. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative. Non c’è esperienza clinica nei pazienti con compromissione epatica di classe Child-Pugh C (severa). Pazienti anziani In base a un’analisi di farmacocinetica di popolazione, l’età non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).

Pazienti pediatrici Dati di farmacocinetica e farmacodinamica raccolti dagli studi di fase 1 e fase 3 con canagliflozin nei bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete di tipo 2 sono stati esaminati. La somministrazione orale di canagliflozin alla dose di 100 mg e 300 mg ha determinato risposte coerenti con quelle riscontrate nei pazienti adulti. La modellazione farmacometrica suggerisce che l'esposizione nei bambini con basso peso corporeo (peso < 50 kg) dopo la somministrazione di 300 mg una volta al giorno può superare l'esposizione negli adulti raggiunta con la stessa dose (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.4). Altre popolazioni speciali Farmacogenetica Sia UGT1A9 e UGT2B4 sono soggetti a polimorfismi genetici. In una analisi aggregata di dati clinici, è stato osservato un aumento dell’AUC di canagliflozin del 26% nei portatori di UGT1A9*1/*3 e del 18% nei portatori di UGT2B4*2/*2. Non ci si aspetta che questi aumenti dell’esposizione di canagliflozin siano clinicamente rilevanti. L’effetto sugli omozigoti (UGT1A9*3/*3, frequenza < 0,1%) è probabilmente più marcato ma non è stato studiato. Genere, razza/etnia o indice di massa corporea non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin in un’analisi di farmacocinetica di popolazione.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Canagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità e sullo sviluppo iniziale dell’embrione nei ratti esposti a dosi fino a 19 volte superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD, Maximum Recommend Human Dose). In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti, sono stati osservati dei ritardi nell’ossificazione delle ossa del metatarso ad esposizioni sistemiche 73 volte e 19 volte più altre rispetto l’esposizione clinica alle dosi di 100 mg e 300 mg. Non è noto se i ritardi dell’ossificazione possono essere attribuiti agli effetti di canagliflozin sull’omeostasi del calcio osservati nei ratti adulti. I ritardi nell’ossificazione sono stati osservati anche per l’associazione di canagliflozin e metformina, che erano più rilevanti rispetto alla sola metformina alle esposizioni di canagliflozin 43 volte e 12 volte più alte rispetto l’esposizione clinica alle dosi di 100 mg e 300 mg. In uno studio sullo sviluppo pree postnatale, canagliflozin somministrato in ratti femmina dal giorno 6 di gestazione al giorno 20 di allattamento ha provocato aumenti di peso corporeo nella prole maschile e femminile a dosi tossiche per le madri > 30 mg/kg/die (esposizioni a canagliflozin ≥ 5,9 volte superiori a quella della MRHD). La tossicità materna era limitata a una diminuita crescita del peso corporeo. Uno studio condotto sui ratti giovani, ai quali è stato somministrato canagliflozin dal giorno 21 al giorno 90 postnatale, non ha mostrato un aumento della sensibilità rispetto agli effetti osservati nei ratti adulti. Tuttavia, è stata osservata la dilatazione delle pelvi renali con un livello senza effetti avversi osservabili (NOEL) ad esposizioni, rispettivamente, 2,4 volte e 0,5 volte l’esposizione clinica alle dosi di 100 mg e 300 mg, e non vi è stata inversione completa entro il periodo di recupero di circa un mese. Riscontri renali persistenti nei ratti giovani possono essere probabilmente attribuiti alla ridotta capacità del rene sviluppato del ratto a gestire gli aumentati volumi di urina dovuti a canagliflozin, in quanto la maturazione funzionale del rene del ratto continua attraverso le 6 settimane di età. In uno studio di 2 anni, canagliflozin non ha aumentato l’incidenza di tumori in topi maschi e femmine alle dosi di 10, 30 e 100 mg/kg. La dose più alta di 100 mg/kg, ha causato un’AUC fino a 14 volte quella dopo esposizione alla dose clinica di 300 mg. Canagliflozin ha aumentato l’incidenza di tumor

32 nelle cellule di Leydig testicolari nei ratti maschi a tutte le dosi testate (10, 30 e 100 mg/kg); la dose più bassa, di 10 mg/kg, ha prodotto un’AUC di circa 1,5 volte l’esposizione alla dose clinica di 300 mg. Dosi alte di canagliflozin (100 mg/kg) in ratti maschi e femmine ha aumentato l’incidenza di feocromocitomi e tumori renali tubulari. La NOEL di 30 mg/kg/die per feocromocitomi e tumori renali tubulari è circa 4,5 volte l’AUC dopo esposizione alla dose clinica giornaliera di 300 mg. Sulla base degli studi preclinici e clinici meccanicistici, i tumori alle cellule di Leydig, quelli renali tubulari e il feocromocitoma sono considerati ratto-specifici. I tumori renali tubulari e i feocromocitomi indotti da canagliflozin nei ratti sembrano essere causati da malassorbimento dei carboidrati in conseguenza dell’attività inibitoria intestinale su SGLT1 da parte di canagliflozin nell’intestino dei ratti; gli studi clinici meccanicistici non hanno dimostrato malassorbimento dei carboidrati nell’uomo a dosi di canagliflozin fino a 2 volte la dose massima clinicamente raccomandata. I tumori alle cellule di Leydig sono associati ad un aumento dell’ormone luteinizzante (LH), che è un meccanismo noto di formazione del tumore a cellule di Leydig nel ratto. In uno studio clinico di 12 settimane non c’è stato incremento di LH non stimolato nei pazienti di sesso maschile trattati con canagliflozin.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio Cellulosa microcristallina (E460[i]) Idrossipropilcellulosa (E463) Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato (E572) Film di rivestimento Invokana 100 mg compresse rivestite con film Alcol polivinilico (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol/PEG 3350 (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro giallo (E172) Invokana 300 mg compresse rivestite con film Alcol polivinilico (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol/PEG 3350 (E1521) Talco (E553b)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

33

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister perforati contenenti una dose unitaria in polivinil cloruro/alluminio (PVC/Al). Confezioni da 10x1, 30x1, 90x1, e 100x1 compresse rivestite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Invokana 100 mg compresse rivestite con film EU/1/13/884/001 (10 compresse rivestite con film) EU/1/13/884/002 (30 compresse rivestite con film) EU/1/13/884/003 (90 compresse rivestite con film) EU/1/13/884/004 (100 compresse rivestite con film) Invokana 300 mg compresse rivestite con film EU/1/13/884/005 (10 compresse rivestite con film) EU/1/13/884/006 (30 compresse rivestite con film) EU/1/13/884/007 (90 compresse rivestite con film) EU/1/13/884/008 (100 compresse rivestite con film)

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 15 Novembre 2013 Data dell’ultimo rinnovo: 26 Luglio 2018

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Janssen-Cilag S.p.A. Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Italia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione Europea (elenco EURD) di cui all’Articolo 107 quater, paragrafo 7 della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).