IQIRVO

1. Denominazione del medicinale

Iqirvo 80 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di elafibranor. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa) Le compresse sono rotonde, di colore arancione, di circa 8 mm di diametro, con impresso ‘ELA 80’ su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Iqirvo è indicato per il trattamento della colangite biliare primitiva (primary biliary cholangitis, PBC) in associazione con acido ursodesossicolico (ursodeoxycholic acid, UDCA) in soggetti adulti che mostrano una risposta inadeguata all’UDCA oppure in monoterapia in pazienti che non sono in grado di tollerare l’UDCA.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata è 80 mg una volta al giorno. Dose saltata In caso di dose saltata di elafibranor, il paziente non deve assumere la dose saltata e deve invece assumere la dose successiva al momento pianificato. Il paziente non deve assumere una dose doppia per compensare la dose saltata. Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di elafibranor nella popolazione pediatrica (bambini al di sotto dei 18 anni di età) per l’indicazione PBC.

Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (ChildPugh A) o moderata (Child-Pugh B). La sicurezza e l’efficacia di elafibranor non sono state stabilite in pazienti affetti da PBC con compromissione epatica severa. L’uso in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Per uso orale.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Gravidanza accertata o sospetta e in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Eventi correlati al fegato Nei soggetti trattati con elafibranor è stato segnalato un aumento dei parametri biochimici epatici, tra cui i livelli di transaminasi e di bilirubina. Prima dell’inizio del trattamento con elafibranor e successivamente in base alla pratica di gestione ordinaria del paziente, deve essere eseguita una valutazione clinica e di laboratorio della funzionalità epatica. Se si osservano aumenti dei parametri biochimici epatici e/o disfunzione epatica, si raccomanda di eseguire tempestivamente un’indagine della causa e di prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con elafibranor. Creatinfosfochinasi ematica elevata e danno muscolare Nei soggetti trattati con elafibranor sono stati segnalati aumenti della creatinfosfochinasi (creatine phosphokinase, CPK) ematica (vedere paragrafo 4.8). Prima dell’inizio del trattamento con elafibranor e successivamente in base alla gestione ordinaria del paziente, deve essere eseguita una valutazione della CPK. Nei pazienti che iniziano il trattamento con elafibranor, in particolare in quelli in trattamento concomitante con inibitori della HMG-CoA reduttasi, si possono prendere in considerazione misurazioni periodiche della CPK. Se si osservano aumenti della CPK o segni e sintomi inspiegabili di danno muscolare, si raccomanda di eseguire tempestivamente un’indagine della causa e di prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con elafibranor (vedere paragrafo 4.8). Tossicità embriofetale Sulla base dei dati provenienti da studi sugli animali, si sospetta che elafibranor causi malformazioni congenite e riduca la sopravvivenza fetale quando somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Pertanto, elafibranor è controindicato nelle donne con gravidanza nota o sospetta e nell

4 donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile dovrebbero essere informate al riguardo. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

In base agli studi in vitro e in vivo, non sono attese interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti in caso di somministrazione concomitante di elafibranor con qualsiasi altro medicinale (vedere paragrafo 5.2).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Non sono disponibili dati relativi agli effetti di elafibranor sulla fertilità nella specie umana. Gli studi sugli animali non indicano alcun effetto dannoso diretto o indiretto sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Donne in età fertile/contraccezione Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con elafibranor e fino ad almeno 3 settimane dopo l’ultima dose di elafibranor. Prima dell’inizio del trattamento con elafibranor si deve verificare lo stato di gravidanza delle pazienti in età fertile (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza I dati relativi all’uso di elafibranor in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi condotti con elafibranor su animali gravidi hanno mostrato tossicità riproduttiva (perdita fetale, malformazioni, piccoli nati morti e/o morti perinatali) ad un’esposizione clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.4 e 5.3). Elafibranor è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). In caso di gravidanza, il trattamento con elafibranor deve essere sospeso. Allattamento Non è noto se elafibranor o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Non esistono informazioni sull’escrezione di elafibranor o dei suoi metaboliti nel latte animale, tuttavia sono stati osservati effetti avversi nella prole di femmine di ratto a cui era stato somministrato elafibranor durante la gravidanza (vedere paragrafo 5.3) e l’allattamento ad un’esposizione clinicamente rilevante. Il rischio per il lattante non può essere escluso. Elafibranor non deve essere usato durante l’allattamento e si deve evitare di allattare al seno per almeno 3 settimane dopo l’ultima dose di elafibranor.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Elafibranor non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

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4.8 Effetti indesiderati

Segnalazione delle reazioni avverse sospette Le reazioni avverse al farmaco segnalate più comunemente in associazione con il trattamento con elafibranor (n=108), che si sono verificate in oltre il 10% dei soggetti e con un’incidenza più elevata rispetto al gruppo placebo (n=53; differenza >1%), sono state dolore addominale (11,1% rispetto a 5,7%), diarrea (11,1% rispetto a 9,4%), nausea (11,1% rispetto a 5,7%) e vomito (11,1% rispetto a 1,9%). Si è trattato di reazioni avverse non gravi, di intensità da lieve a moderata, che si sono verificate nelle prime fasi del trattamento e hanno mostrato la tendenza a risolversi entro qualche giorno o qualche settimana senza alcuna modifica della dose o misure di supporto. La reazione avversa al farmaco più comune, che ha determinato la sospensione del trattamento, è stato l’aumento di CPK ematica (3,7%). Tabella delle reazioni avverse All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate per frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie gastrointestinali Dolore addominalea Diarrea Nausea Vomito Stipsi Patologie epatobiliari Colelitiasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea pruriginosa Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Esami diagnostici CPK ematica aumentata Creatinina ematica aumentata a Include dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore Descrizione di reazioni avverse selezionate Cefalea Nel corso dello studio registrativo di fase 3 ELATIVE, 9 (8,3%) partecipanti nel gruppo elafibranor e 6 (11,3%) partecipanti nel gruppo placebo hanno manifestato cefalea. Tuttavia, nei primi 10 giorni di trattamento durante lo studio, un numero maggiore di partecipanti nel gruppo elafibranor ha manifestato cefalea rispetto al gruppo placebo (rispettivamente 3,7% in confronto a 0%). CPK ematica aumentata Nel corso dello studio registrativo di fase 3 ELATIVE, 4 (3,7%) partecipanti nel gruppo elafibranor e nessun partecipante nel gruppo placebo hanno manifestato un aumento clinicamente significativo dell

CPK ematica che ha determinato la sospensione del farmaco. In 2 dei 4 partecipanti, la CPK è risultata >5 volte maggiore rispetto al limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN). Tutti gli eventi sono stati non gravi, di intensità da lieve a moderata. Due dei partecipanti hanno manifestato, inoltre, un sintomo associato di mialgia. Al basale, i valori medi della CPK erano simili tra i gruppi di trattamento e rientravano nell’intervallo normale; i valori alla settimana 52 sono rimasti all’interno dell’intervallo normale in entrambi i gruppi. La variazione media (deviazione standard) dal basale alla settimana 52 è stata di 6,2 (38,1) U/L nel gruppo elafibranor e di 12,3 (67,0) U/L nel gruppo placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.*

4.9 Sovradosaggio

In caso di sospetto sovradosaggio, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione e si devono iniziare un trattamento sintomatico appropriato e cure di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: terapia biliare ed epatica, altri farmaci per la terapia biliare Codice ATC: A05AX06 Meccanismo d’azione Elafibranor e il suo principale metabolita attivo GFT1007 sono doppi agonisti dei recettori attivati da proliferatori dei perossisomi (PPAR)α/δ. Si ritiene che i PPARα/δ siano i principali regolatori della omeostasi degli acidi biliari (bile acids BA), dell’infiammazione e della fibrosi. L’attivazione di PPARα e PPARδ riduce la tossicità biliare e migliora la colestasi modulando la sintesi, la detossificazione e i trasportatori dei BA. L’attivazione di PPARα e PPARδ induce, inoltre, effetti antinfiammatori grazie all’azione esercitata su diverse vie. Effetti farmacodinamici Nel corso dello studio registrativo di fase 3 ELATIVE, il trattamento con elafibranor ha determinato una riduzione marcata della fosfatasi alcalina (alkaline phosphatase, ALP) basale già dopo 4 settimane e questa riduzione si è mantenuta fino alla settimana 52. In linea con la risposta biochimica osservata, il trattamento con elafibranor ha mostrato una maggiore riduzione dei biomarcatori di sintesi dei BA, incluso il precursore dei BA7 alfa-idrossi-4-colesten-3-one (C4) e il fattore di crescita 19 dei fibroblasti (FGF-19), un regolatore della sintesi dei BA.

Elettrofisiologia cardiaca Un’analisi approfondita del QT (thorough QT, TQT) ha escluso qualsiasi effetto di prolungamento esercitato da elafibranor sull’intervallo QT/QT corretto (QTc) a dosi ripetute fino a 300 mg per 14 giorni. Negli studi clinici, non sono state osservate variazioni clinicamente significative dei segni vitali o dell’elettrocardiogramma (ECG) (incluso l’intervallo QTc) nei partecipanti trattati con elafibranor. Efficacia clinica L’efficacia di elafibranor è stata valutata nello studio GFT505B-319-1 (ELATIVE), uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco (double blind, DB), controllato con placebo, condotto in 161 soggetti adulti affetti da PBC con risposta inadeguata o con intolleranza all’UDCA. I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 stratificato in base a due fattori (ALP >3 x ULN o bilirubina totale (total bilirubin, TB) >ULN e punteggio ≥4 misurato sulla scala del prurito della PBC Worst Itch Numeric Rating Scale (WI-NRS)) al trattamento con elafibranor 80 mg o placebo una volta al giorno per almeno 52 settimane. Quando applicabile, i partecipanti hanno continuato la loro dose pre-studio di UDCA per l’intera durata dello studio. I partecipanti sono stati inclusi nello studio se presentavano ALP ≥1,67 x ULN e TB ≤2 x ULN. I partecipanti sono stati esclusi in caso di cirrosi scompensata o altre cause di epatopatia. Complessivamente, l’età media era di 57,1 anni e il peso medio era di 70,8 kg. La popolazione dello studio era composta prevalentemente da soggetti di sesso femminile (96%) e di etnia caucasica (91%). La concentrazione basale media di ALP era di 321,9 U/L, il 39% dei partecipanti presentava una concentrazione basale di ALP >3 x ULN e il 35% dei partecipanti presentava al basale malattia avanzata, definita da rigidità epatica >10 kPa e/o cirrosi o fibrosi a ponte all’esame istologico. La durata mediana dell’esposizione è stata rispettivamente di 63,07 e 61,00 settimane nel gruppo elafibranor e nel gruppo placebo. La concentrazione basale media di TB era di 9,6 µmol/L e il 96% dei partecipanti presentava una concentrazione basale di TB inferiore o uguale all’ULN. La misurazione della rigidità epatica basale media, valutata mediante elastografia transitoria, era di 10,1 kPa. Il punteggio basale medio misurato sulla scala PBC WI-NRS era di 3,3 e il 41% dei soggetti al basale presentava prurito da moderato a severo (punteggio ≥4 misurato sulla scala PBC WI-NRS); per i soggetti con prurito da moderato a severo, il punteggio basale medio misurato sulla scala PBC WI-NRS era di 6,2 per i partecipanti nel gruppo elafibranor 80 mg e di 6,3 per i partecipanti nel gruppo placebo. La maggior parte dei partecipanti (95%) ha ricevuto il trattamento in associazione con UDCA mentre il restante 5%, non in grado di tollerare l’UDCA, ha ricevuto il trattamento in monoterapia. L’endpoint primario era la risposta colestatica alla settimana 52, definita dall’endpoint composito: ALP <1,67 x ULN e TB ≤ULN e riduzione dell’ALP ≥15%. I principali endpoint secondari erano la normalizzazione dell’ALP alla settimana 52 e la variazione del prurito dal basale fino alla settimana 52 e fino alla settimana 24 in base al punteggio sulla scala PBC WI-NRS nei partecipanti che presentavano prurito da moderato a severo al basale. La Tabella 1 mostra l’endpoint primario composito di risposta colestatica e il principale endpoint secondario e di normalizzazione dell’ALP.

Tabella 1. Percentuale di partecipanti adulti affetti da PBC che raggiungono l’endpoint primario composito di efficacia di risposta colestatica e l’endpoint secondario principale di efficacia di normalizzazione dell’ALP alla settimana 52 Popolazione di analisi Elafibranor 80 mg (N=108) Placebo (N=53) Differenza tra i trattamenti (IC al 95%)[3] Odds ratio (IC al 95%)[4] Valore P[4] Endpoint primario composito: risposta della colestasi[1] ITT 51% 4% 47% (32; 57) 37,6 (7,6; 302,2) <0,0001 Primo endpoint secondario principale: normalizzazione dell’ALP[2] ITT 15% 0 15% (6; 23) Infinito (2,8, infinito) 0,0019 ITT: Intention-To-Treat [1] La risposta della colestasi è definita come ALP <1,67 x ULN e TB ≤ULN e riduzione dell’ALP ≥15% dal basale alla settimana 52. I partecipanti che hanno interrotto prematuramente il trattamento dello studio (evento intercorrente 1) o hanno utilizzato la terapia di salvataggio per la PBC (evento intercorrente 2) prima della valutazione della settimana 52 sono stati considerati soggetti non responsivi. In caso di dati mancanti alla settimana 52 per i partecipanti senza un evento intercorrente, si è tenuto conto della valutazione più vicina non mancante del periodo di trattamento DB. [2] Normalizzazione dell’ALP alla settimana 52 definita come percentuale di partecipanti con ALP ≤1,0 × ULN. L’approccio alla gestione degli eventi intercorrenti o dei dati mancanti è lo stesso dell’endpoint primario. [3] Le differenze nei tassi di risposta tra i gruppi di trattamento e l’IC al 95% sono state calcolate utilizzando il metodo Newcombe stratificato in base a strati di randomizzazione per la risposta della colestasi e non stratificato per la normalizzazione dell’ALP. [4] Gli odds ratio della risposta e del valore p per confrontare i trattamenti sono stati ricavati dal test esatto di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratificato in base a strati di randomizzazione. Già alla settimana 4 si è osservata una riduzione significativa dell’ALP rispetto al basale, che è stata mantenuta per 52 settimane di trattamento nel gruppo elafibranor rispetto al gruppo placebo (Figura 1).

Figura 1. Variazione media [media dei minimi quadrati (Least Square (LS) con IC al 95%] dell’ALP dal basale nel corso del tempo - serie di analisi ITT L’endpoint primario di risposta colestatica nei partecipanti con una ALP basale ≤3 x ULN o TB <ULN è stato raggiunto nel 71% dei partecipanti trattati con elafibranor rispetto al 6% dei partecipanti trattati con placebo, in confronto a quelli con ALP >3 x ULN o TB >ULN in cui la risposta della colestasi è stata raggiunta nel 21% dei partecipanti trattati con elafibranor rispetto allo 0% dei partecipanti trattati con placebo. Dei 54 partecipanti con malattia avanzata, 16 (46%) su 35 trattati con elafibranor rispetto a 0 (0%) su 19 trattati con placebo hanno raggiunto l’endpoint primario di risposta della colestasi. In considerazione del numero limitato di partecipanti con malattia avanzata, questi risultati devono essere interpretati con cautela. Esiti riferiti dai pazienti Nei partecipanti con prurito da moderato a severo al basale, è stata osservata una diminuzione maggiore rispetto al basale del punteggio della scala PBC WI-NRS alla settimana 52 e alla settimana 24 nei partecipanti randomizzati a elafibranor rispetto a quelli randomizzati al placebo, ma ciò non ha raggiunto la significatività statistica (Tabella 2). Tabella 2. Variazione del prurito dal basale alla settimana 52 e alla settimana 24 misurata mediante scala della PBC WI-NRS nei soggetti con prurito da moderato a severo al basale Elafibranor 80 mg (N=44) Placebo (N=22) Differenza tra i trattamenti Valore P Secondo endpoint secondario principale: variazione fino alla settimana 52[1] Media dei minimi quadrati (IC al 95%) -1,9 (-2,6; -1,3) -1,1 (-2,1; -0,2) -0,8 (-2,0; 0,4) 0,1970 Terzo endpoint secondario principale: variazione fino alla settimana 24[1]

Media dei minimi quadrati (IC al 95%) -1,6 (-2,2; -1,0) -1,3 (-2,2; -0,3) -0,3 (-1,5; 0,8) - [1] Per l’analisi è stato utilizzato il modello misto per misure ripetute (mixed model for repeated measures, MMRM) con il trattamento, il periodo di 4 settimane e l’interazione tra il trattamento e il periodo di 4 settimane come fattori fissi e con l’aggiustamento per il punteggio sulla scala PBC WI-NRS e il fattore di stratificazione di ALP >3 x ULN o TB >ULN. È stata usata una struttura di correlazione non strutturata. L’effetto del trattamento fino alla settimana 52 è la media dei punteggi sulla NRS dal basale per i tredici periodi di 4 settimane. L’effetto del trattamento fino alla settimana 52 e alla settimana 24 è l’effetto del trattamento medio delle variazioni del punteggio sulla NRS dal basale rispettivamente per i primi tredici periodi di 4 settimane e i primi sei periodi di 4 settimane. Le valutazioni dei punteggi sulla scala della PBC WI-NRS dopo che i partecipanti hanno interrotto prematuramente il trattamento nello studio o hanno assunto una terapia di salvataggio per il prurito sono state considerate mancanti. Il trattamento con elafibranor è risultato associato a un miglioramento del prurito come evidenziato da una riduzione dei punteggi totali del prurito PBC-40 Itch e 5-D Itch rispetto al placebo alla settimana 52 (Tabella 3). Tabella 3. Variazione del prurito dal basale alla settimana 52 nei punteggi totali del prurito misurati con le scale PBC-40 Itch e 5-D Itch nei soggetti con prurito da moderato a severo al basale Elafibranor 80 mg (N=44) Placebo (N=22) Differenza tra i trattamenti Media dei minimi quadrati (IC al 95%) -2,5 (-3,4; -1,6) -0,1 (-1,6; 1,3) -2,3 (-4,0; -0,7) Media dei minimi quadrati (IC al 95%) -4,2 (-5,6; -2,9) -1,2 (-3,3; 0,9) -3,0 (-5,5; -0,5) [1] Per l’analisi è stato utilizzato il modello misto per misure ripetute (MMRM) con il trattamento, le visite (fino alla settimana 52) e l’interazione tra il trattamento e la visita come fattori fissi e con l’aggiustamento per il punteggio basale e il fattore di stratificazione di ALP >3 x ULN o TB >ULN. Parametri lipidici Elafibranor ha dimostrato un effetto favorevole sui parametri lipidici. La riduzione media del colesterolo legato a lipoproteine a densità molto bassa (very low-density lipoprotein-cholesterol, VLDL-C) e dei trigliceridi (TG) è risultata maggiore nei partecipanti trattati con elafibranor rispetto a quelli trattati con placebo alla settimana 52. La differenza delle medie LS rispetto al placebo è stata di -0,1 mmol/L [(IC al 95%: -0,2; -0,1); p<0,001] per VLDL-C e di -0,3 mmol/L [(IC al 95%: -0,4; -0,1)]; p<0,001] per TG. Il colesterolo legato a lipoproteine ad alta densità (high-density lipoprotein-cholesterol, HDL-C) è rimasto stabile con il trattamento con elafibranor. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Iqirvo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per colangite biliare primitiva (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

L’esposizione (AUC) plasmatica di elafibranor aumenta in maniera proporzionale da 50 a 360 mg (da 0,6 a 4,5 volte la dose raccomandata). Lo stato stazionario si raggiunge entro il giorno 14 a seguito della somministrazione una volta al giorno. La farmacocinetica (pharmacokinetics, PK) di elafibranor e del suo metabolita attivo principale GFT1007 ha mostrato di essere indipendente dal tempo dopo la somministrazione ripetuta per 16 giorni. L’esposizione di elafibranor e del suo metabolita attivo nei soggetti affetti da PBC è riportata nella Tabella 4. Tabella 4. Esposizioni di elafibranor e GFT1007 nei partecipanti affetti da PBC allo stato stazionario dopo 80 mg QD (una volta al giorno) Cmax,ss (ng/mL) AUC0-24 (ng • h/mL) Rapporto di accumulo Elafibranor 802 3758 2,9 GFT1007 2058 11985 1,3 Assorbimento Dopo la somministrazione ripetuta per via orale a partecipanti affetti da PBC, la mediana del picco dei livelli plasmatici di elafibranor e GFT1007 a dosi di 80 mg si raggiunge entro 1,25 ore. Quando somministrato con un pasto ad elevato tenore lipidico e calorico, si è verificato un ritardo di 30 minuti nel Tmax per elafibranor e un ritardo di 1 ora per GFT1007 a condizioni di stomaco pieno rispetto a condizioni di digiuno. L’esposizione (AUC) plasmatica di elafibranor si è ridotta del 15% e l’AUC plasmatica di GFT1007 non ha subito effetti. Considerando i livelli più elevati di plasma circolante del metabolita farmacologicamente attivo GFT1007 rispetto a elafibranor, si è ritenuto che l’assunzione di cibo esercitasse un impatto clinico limitato in base all’esposizione complessiva del farmaco principale e del metabolita attivo. Distribuzione Il legame di elafibranor e di GFT1007 alle proteine plasmatiche è pari a circa il 99,7% (principalmente all’albumina sierica). Il volume medio di distribuzione apparente (Vd/F) di elafibranor nella specie umana è di 4731 L dopo una singola dose di 80 mg di elafibranor in condizioni di digiuno. Biotrasformazione In vitro, elafibranor è metabolizzato dalla 15-ketoprostaglandina 13-Δ reduttasi (PTGR1). In vitro, né elafibranor né GFT1007 subiscono metabolismo principale da parte delle isoforme del citocromo P450 (CYP) principale e della uridina difosfato (uridine diphosphate, UDP)-glucuronosiltransferasi (glucuronosyltransferase, UGT). Dopo la somministrazione per via orale di elafibranor radiomarcato con 14C, il farmaco viene rapidamente idrolizzato nel metabolita attivo GFT1007. Nel plasma sono stati identificati due tipologie di metaboliti principali, GFT1007 (metabolita attivo) e coniugati dei glucuronidi (metaboliti inattivi). Eliminazione Dopo una singola dose di 80 mg in condizioni di digiuno, l’emivita di eliminazione media è di 68,2 ore per elafibranor e di 15,4 ore per il metabolita attivo GFT1007. La clearance totale apparente media (CL/F) di elafibranor era di 50,0 L/h dopo una singola dose di 80 mg in condizioni di digiuno. Escrezione Dopo una singola dose orale di 120 mg di elafibranor radiomarcato con 14C somministrata a soggetti sani, circa il 77,1% della dose è stato recuperato nelle feci, principalmente come elafibranor (56,7%

12 della dose somministrata) e come suo metabolita attivo GFT1007 (6,08% della dose somministrata). Circa il 19,3% è stato recuperato nelle urine, principalmente come coniugati dei glucuronidi. Popolazioni speciali Non è stato evidenziato un impatto clinicamente significativo di età (dai 18 agli 80 anni), genere, etnia, indice di massa corporea (IMC) e stato renale sulla farmacocinetica di elafibranor e di GFT1007. Compromissione epatica L’esposizione totale del farmaco principale e del metabolita attivo non è risultata significativamente diversa tra i partecipanti con funzionalità epatica normale e i partecipanti con compromissione della funzionalità epatica (Child Pugh A, B e C). Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). Tuttavia, la frazione non legata di elafibranor e di GFT1007 è aumentata di circa 3 volte nei partecipanti con compromissione epatica grave (Child Pugh C). Elafibranor non è raccomandato per i pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C). Interazioni farmacologiche In base agli studi in vitro, gli enzimi CYP e UGT hanno mostrato di non svolgere un ruolo importante nel metabolismo di elafibranor. Si prevede che le interazioni farmacologiche (drug-drug interactions, DDI) con farmaci che alterano significativamente l’attività di CYP o UGT siano minime. Studi clinici Warfarin (substrato di CYP2C9): La somministrazione concomitante di elafibranor con warfarin non ha determinato l’aumento dell’esposizione (AUC, Cmax) di warfarin e non ha mostrato alcuna differenza nel rapporto internazionale normalizzato (international normalized ratio, INR) rispetto a warfarin in monoterapia. Simvastatina [substrato di CYP3A, proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), polipeptidi trasportatori di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e OATP1B3] e atorvastatina [substrato di CYP3A, polipeptidi trasportatori di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e OATP1B3]: La somministrazione concomitante di dosi ripetute di elafibranor con simvastatina o atorvastatina non ha determinato un aumento dell’esposizione (AUC, Cmax) della simvastatina o del suo metabolita β-idrossiacido oppure dell’atorvastatina. Sitagliptin [inibitore della dipeptidil peptidasi-IV (DPP-IV)]: Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi esercitati sui livelli ematici di GLP-1 in caso di somministrazione concomitante di 100 mg di elafibranor come perpetratore di DDI una volta al giorno per 15 giorni con una dose singola orale di 100 mg di sitagliptin durante un test di tolleranza al pasto. Studi in vitro Inibizione e induzione del citocromo P450 (CYP): Elafibranor e GFT1007 non sono stati considerati inibitori dei principali CYP. Non si è osservata inibizione di CYP dipendente dal tempo.

Elafibranor e GFT1007 non hanno causato induzione di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Inibizione di UGT: In base ai dati in vitro, non si prevede che a concentrazioni clinicamente significative elafibranor e GFT1007 inibiscano le principali UGT. Sistemi di trasportatori: Elafibranor è un inibitore di OATP1B3 e BCRP. In base agli studi in vivo condotti con simvastatina e atorvastatina, non si prevedono conseguenze cliniche dell’inibizione di OATP1B3 e BCRP.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Tossicità della riproduzione e dello sviluppo Elafibranor ha mostrato evidenza di tossicità dello sviluppo nei ratti e nei conigli. Negli studi pree post-natali sui ratti, l'esposizione materna a elafibranor (pari o superiore a 2 volte l'esposizione AUC alla dose massima raccomandata nell'uomo (MHRD)) ha portato ad una riduzione della sopravvivenza dei cuccioli, ritardo dello sviluppo o trombosi. Nelle femmine di coniglio gravide, l’esposizione materna (3 volte l’esposizione AUC all’MHRD) a elafibranor ha causato una marcata tossicità materna, un aumento della letalità embrionale, una riduzione del peso fetale e una bassa incidenza di malformazioni fetali.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della compressa Cellulosa microcristallina Povidone Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento con film Polivinilalcol-parte idrolizzata Biossido di titanio (E171) Macrogol Talco Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinent

14

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone da 40 mL in polietilene ad alta densità (high-density polyethylene, HDPE) con un tappo a vite in polipropilene a prova di bambino. Ogni flacone contiene 30 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Parigi Francia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 settembre 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZION

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Delpharm Milano Srl Via Salvatore Carnevale 1 Segrate, 20054 Italia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI La presente autorizzazione all’immissione in commercio è subordinata a condizioni; pertanto ai sensi dell’articolo 14-bis del regolamento 726/2004/CE e successive modifiche, il MAH deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: Descrizione Tempistica Al fine di confermare l'efficacia e la sicurezza di elafibranor nel trattamento della colangite biliare primitiva (PBC) in combinazione con acido ursodesossicolico (UDCA) negli adulti con una risposta inadeguata all'UDCA, o come monoterapia nei pazienti che non tollerano l'UDCA, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve condurre e presentare i risultati finali dello studio di fase III randomizzato, a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato con placebo, a due bracci (ELFIDENCE) per valutare l'efficacia e la sicurezza di elafibranor sugli esiti clinici a lungo termine negli adulti con colangite biliare primitiva (PBC). Maggio 2030