IRBESARTAN E IDROCLOROTIAZIDE PENSA

1. Denominazione del medicinale

Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa (Irbesartan e Idroclorotiazide) 150 mg/12,5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contie ne 150 mg di irbesartan (come irbesartan cloridrato) e 12,5 mg di idroclorotiazide. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa contiene 30.75 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa Compresse bianche, oblunghe, biconvesse, con impresso 1H1 su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale. La terapia di associazione a dosaggio fisso è indicata nei pa zienti adulti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’irbesartan o dall’idroclorotiazide da soli (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa può essere preso una volta al giorno. Un progressivo aggiustamento del dosaggio con i singoli componenti (es. irbesartan e idroclorotiazide) può essere raccomandato. Se clinicamente appropriato può essere preso in considerazione un passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa: - Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa 150 mg/12,5 mg può essere somministrato nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’idroclorotiazide o irbesartan 150 mg, da soli; - Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa 300 mg/12,5 mg può essere somministrato nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’irbesartan 300 mg o dall’ Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa 150 mg/12,5 mg; - Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa 300 mg/25 mg può essere somministrato nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’ Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa 300 mg/12,5 mg. Dosaggi maggiori di 300 mg di irbesartan/25 mg di idroclorotiazide una volta al giorno non sono raccomandati. Quando necessario, Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa può essere somministrato con altri medicinali antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Popolazioni speciali Insufficienza renale Per la presenza di idroclorotiazide, Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non è raccomandato in pazienti con disfunzione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). In questi pazienti i diuretici dell’ansa sono preferibili ai tiazidici. Non sono necessari aggiustamenti posologici in quei pazienti con insufficienza renale la cui clearance della creatinina sia ≥ 30 ml/min (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Insufficienza epatica Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non è indicato nei soggetti con una compromissione epatica grave. I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza epatica. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa nei pazienti con lieve o moderata insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3). Popolazione anziana Nelle persone anziane non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa. Popolazione pediatrica L’uso di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti in quanto la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale. Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa può essere assunto indipendente mente dai pasti.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o verso altre sostanze derivate della sulfonamide (l’idroclorotiazide è un derivato della sulfonamide). - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). - Ipopotassiemia refrattaria, ipercalcemia. - Insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi. - L'uso concomitante di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipotensione – Pazienti ipovolemici In pazienti ipertesi senza altri fattori di rischio per l’ipotensione Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa è stato raramente associato ad ipotensione sintomatica. Questa può manifestarsi nei pazienti ipovolemici o con iposodiemia a causa di un’intensa terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. In tali casi la condizione di base deve essere corretta prima di iniziare la terapia con Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa. Stenosi dell’arteria renale – Ipertensione renovascolare Esiste un incremento del rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale in soggetti portatori di stenosi biliare dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria renale con mono -rene funzionante, e trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o antag onisti dei recettori dell’angiotensina II. Sebbene ciò non sia documentato nella terapia con Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa, un effetto simile è prevedibile. Insufficienza renale e trapianto renale Quando Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa viene usato in pazienti con insufficienza renale è raccomandato un controllo periodico dei livelli sierici di potassio, creatinina e acido urico. Non ci sono dati clinici relativi alla somministrazione di Irbesartan e Idroclorotiazide Pens

pazienti con trapianto renale recente. Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con disfunzione renale si può riscontrare iperazotemia indotta dai diuretici tiazidici. Non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con disfunzione renale la cui clearance della creatinina sia ≥ 30 ml/min. Tuttavia nei pazienti con insufficienza renale lieve moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min, ma < 60 ml/min) l’associazione a dosaggio fisso deve essere somministrata con cautela. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-a ldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'a ngiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica . Insufficienza epatica Una speciale attenzione è richiesta quando i tiazidici vengono somministrati ai pazienti con insufficienza epatica o malattie epatiche progressive, dato che lievi alterazioni del bilancio idroelettrolitico possono determinare coma epatico. Non ci sono e sperienze cliniche con Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa nei pazienti con insufficienza epatica. Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come per altri vasodilatatori è richiesta una speciale attenzione nei pazie nti affetti da stenosi aortica o mitralica, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Aldosteronismo primario I pazienti con aldosteronismo primario in genere non rispondono a medicinali antipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Quindi, l’uso di Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa non è raccomandato. Effetti metabolici ed endocrini L’uso dei tiazidici può interferire con la tolleranza al glucosio. Durante la terapia con i tiazidici un diabete mellito latente può rendersi manifesto. Irbesartan può indurre ipoglicemia, in particolare nei pazienti diabetici. Nei pazienti trattati con insulina o antidiabetici deve essere considerato un appropriato monitoraggio della glicemia; quando indicato, può essere necessario un aggiustamento della dose di insulina o antidiabetici (vedere paragrafo 4.5). Incrementi nei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati con l’uso dei diuretici tiazidici; comunque, alla dose di 12,5 mg presente in Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa, nessun effetto o effetti minimi sono stati segnalati. In alcuni pazienti in terapia con i tiazidici si possono verificare casi di iperuricemia o crisi di gotta. Squilibrio elettrolitic o Come per tutti i pazienti in terapia diuretica, è raccomandato un controllo periodico, ad intervalli adeguati, degli elettroliti sierici. I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono indurre uno squilibrio idro-elettrolitico (ipopotassiemia, iposodiemia, e alcalosi ipocloremica). Sintomi di allarme per uno squi librio idroelettrolitico sono: secchezza delle fauci, senso di sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, e disturbi gastrointestina li quale nausea o vomito.

Sebbene si possa verificare ipopotassiemia nei pazienti in terapia con i diuretici tiazidici, una terapia concomitante con irbesartan può ridurre un’ipopotassiemia diuretico-indotta. Il rischio di ipopotassiemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti che hanno una diuresi abbondante, nei pazienti che ricevono un apporto non adeguato di elettroliti per via orale e nei pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi o ACTH. Di contro, per la presenza di irbesartan in Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa può manifestarsi iperpotassiemia, specialmente in presenza di insufficienza renale e/o scompenso cardiaco, e diabete mellito. Si raccomanda un adeguato controllo del potassio sierico nei pazienti a rischio. I diuretici risparmiatori di potassio, i supplementi di potassio o i sostituti salini contenenti potassio dovranno essere somministrati con cautela in concomitanza con Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa (vedere paragrafo 4.5). Non vi è evidenza che irbesartan riduca o prevenga l’ipos odiemia indotta da diuretici. L’ipocloremia che si può verificare è generalmente di live entità e di solito non richiede alcun trattamento. I tiazidici possono ridurre l’eliminazione urinaria di calcio e possono causare un aumento intermittente e lieve nei livelli di calcio sierico in assenza di disordini accertati del metabolismo del calcio. Una spiccata ipercalcemia può rilevare un iperparatiroidismo non manifesto. La terapia con i tiazidici deve essere interrotta prima di effettuare esami della funzione paratiroidea. È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, causando ipomagnesiemia. Litio L’associazione di litio e Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Esame antidoping L’idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può dare risultati positivi all’esame antidoping. Avvertenze generali In pazienti in cui il tono vasale e la funzionalità renale dipendono prevalentemente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (es. pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con patologie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, che interessano tale sistema, è stato associato alla comparsa di ipotensione acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.5). Come per qualsiasi antipertensivo, un eccessivo calo della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica, può determinare infarto miocardico o ictus. Reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide si possono manifestare in pazienti con o senza precedente storia di allergie o asma bronchiale; tuttavia, nei primi, tali reazioni sono più probabili. Con l’uso di diuretici tiazidici è stata descritta insorgenza e/o peggioramento del lupus eritematoso sistemico. Con l’uso di diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni da fotosensibilizzazione (vedere paragrafo 4.8). Se durante il trattamento si verifica una reazione di fotosensibilizzazione, si raccomanda di interrompere la terapia. Se si ritiene necessario riprendere il trattamento con diuretici, si raccomanda di proteggere le aree esposte ai raggi solari o a quelli UVA artificiali. Gravidanza La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario Farmaci a base di sulfonamide o farmaci derivanti da sulfonamide possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo-chiuso. Sebbene l'idroclorotiazide è una sulfonamide, finora sono stati riportati solo casi isolati di glaucoma acuto ad angolo chiuso con idroclorotiazide. I sintomi comprendono un’insorgenza acuta di ridotta acuità visiva o dolore oculare e in genere si manifestano da poche ore a settimane a partire dall'inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso se non trattato può portare a una perdita permanente della vista. Il trattamento principale è la sospensione della somministrazione del farmaco il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Storia di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline possono considerarsi fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso (vedere paragrafo 4.8). Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consig liati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati c asi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall’assunzione di idroclorotiazide . All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiaz ide Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Irbesartan e idroclorotiazide Pensa contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Altri antipertensiv

L’effetto antipertensivo di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa può aumentare con l’uso concomitante di altri antipertensivi. Irbesartan e idroclorotiazide (a dosaggi fino a 300 mg di irbesartan/25 mg di idroclorotiazide) sono stati somministrati con sicurezza con altri antipertensivi, compresi calcio -antagonisti e beta-bloccanti adrenergici. Un trattamento precedente con alte dosi di diuretici può determinare ipovolemia e, se questa non viene corretta prima, può comportare il rischio di ipotensione all’inizio della terapia con irbesartan con o senza diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.4). Medicinali contenenti aliskiren L’associazione di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa con medicinali contenenti aliskiren è controindicata in pazienti affetti da diabete mellito o con compromissione renale da moderata a grave (GFR <60 ml/min/1.73m2 ) e non è raccomandata negli altri pazienti. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina -angiotensina aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avver si quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Litio È stato riscontrato un aumento reversibile delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio quando questo sia somministrato in concomitanza con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Simili effetti sono stati finora riportati molto raramente con irbesartan. Inoltre, la clearance renale del litio è ridotta dai tiazidici con aumento del rischio di tossicità da litio con Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa. Perciò, l’associazione di litio e Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). In caso di reale necessità dell’associazione si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Medicinali che influenzano i livelli di potassio La deplezione di potassio determinata da idroclorotiazide è attenuata dall’effetto di risparmio del potassio indotto da irbesartan. Tuttavia, questo effetto dell’idroclorotiazide sul potassio sierico sarebbe potenziato da altri medicinali che inducono una perdita di potassio e ipopotassiemia (es. altri potassiuretici, lassativi, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica). Di contro, in base all’esperienza con altri medicinali che riducono l’attività del sistema renina-angiotensina, l’uso concomitante dei diuretici risparmiatori di potassio, dei supplementi di potassio, dei sostituti salini che contengono potassio o di altri medicinali in grado di aumentare i livelli sierici di potassio (es. eparina sodica) può causare incrementi della potassiemia. Si raccomanda un controllo adeguato del potassio sierico nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4). Medicinali influenzati da alterazioni della potassiemia Quando Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa è somministrato in associazione con altri medicinali potenzialmente pericolosi in caso di alterazioni del potassio sierico (es. glicosidi digitalici, antiaritmici), si raccomanda un monitoraggio periodico della potassiemia. Medicinali antinfiammatori non steroidei Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (cioè inibitori selettivi COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi), si può verificare attenuazione dell’effetto antipertensivo. Come con gli ACE-inibitori, l’uso simultaneo di antagonisti dell’angiotensina II e di farmaci antinfiammatori non steroidei può portare ad un maggiore rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, ed un aumento del potassio sierico particolarmente in pazienti con preesistente modesta funzione renale. L’associazion

deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e dopo l’inizio della terapia di associazione si deve considerare il monitoraggio della funzione renale, da effettuare periodicamente in seguito. Repaglinide Irbesartan è un potenziale inibitore dell’ OATP1B1. In uno studio clinico, è stato riportato che irbesartan ha aumentato la Cmax e l'AUC della repaglinide (substrato di OATP1B1) rispettivamente di 1,8 volte e 1,3 volte , quando somministrato 1 ora prima della repaglinide. In un altro studio, non è stata riportata alcuna interazione farmacocinetica rilevante, quando i due farmaci sono stati somministrati contemporaneamente. Pertanto, può essere necessario un aggiustamento della dose del trattamento antidiabetico come la repaglinide (vedere paragrafo 4.4). Ulteriori informazioni sulle interazioni di irbesartan Negli studi clinici, la farmacocinetica dell’irbesartan non è stata influenzata dall’idroclorotiazide. Irbesartan è principalmente metabolizzato da CYP2C9 e per una quota minore attraverso la glucuronizzazione. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative in seguito a somministrazioni concomitanti di irbesartan con warfarin, un medicinale metabolizzato dal CYP2C9. Gli effetti degli induttori CYP2C9, come la rifampicina, sulla farmacocinetica dell’irbesartan non sono stati valutati. La farmacocinetica della digossina non è stata alterata dalla somministrazione concomitante di irbesartan. Ulteriori informazioni sulle interazioni di idroclorotiaz ide Quando somministrati in concomitanza, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcool: si può verificare il potenziamento dell’ipotensione ortostatica. Medicinali antidiabetici (antidiabetici orali e insulina): può essere richiesto un aggiustamento posologico dell’antidia betico (vedere paragrafo 4.4). Colestiramina e colestipolo: l’assorbimento di idroclorotiazide è alterato in presenza delle resine a scambio anionico. Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa deve essere assunto almeno un’ora prima o 4 ore dopo questi medicinali. Corticosteroidi, ACTH: può essere aumentata la deplezione degli elettroliti, in particolare del potassio. Glicosidi digitalici: l’ipopotassiemia e l’ipomagnesiemia indotta dai tiazidici favoriscono la comparsa di aritmie cardiache da digitale (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antinfiammatori non steroidei: in alcuni pazienti la somministrazione di un farmaco antinfiammatorio non steroideo può ridurre gli effetti diuretici, sodiuretici e antipertensivi dei diuretici tiazidici. Amine pressorie (es. noradrenalina): l’effetto delle amine pressorie può essere diminuito, ma non tanto da precluderne l’uso. Miorilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (es. tubocurarina): l’effetto dei rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti può essere potenziato dall’idroclorotiaz ide. Medicinali antigottosi: potrà essere necessario un aggiustamento posologico dei medicinali antigottosi visto che l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Un aumento nel dosaggio di probenecid o sulfinpirazone può essere necessario. L

somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo. Sali di calcio: i diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della ridotta escrezione. Se è necessario somministrare supplementi di calcio o medicinali risparmiatori di calcio (es. terapia con vitamina D), la calcemia deve essere controllata ed il dosaggio di calcio modificato di conseguenza. Carbamazepina: l'uso concomitante di carbamazepina e idroclorotiazide è stato associato con il rischio di iponatremia sintomatica. Gli elettroliti devono essere controllati durante l'uso concomitante. Se possibile, deve essere utilizzata un'altra classe di diuretici. Altre interazioni: i tiazidici possono aumentare l’effetto iperglicemico dei beta -bloccanti e del diazossido. I farmaci anticolinergici (es. atropina, beperiden), possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico attraverso una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico. I tiazidici possono aumentare il rischio di effetti indesiderati da amantadina. I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale di medicinali citotossici (es. ciclofosfamide, metotressato) e potenziare il loro effetto mielodepressivo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA). L’uso degli AIIRA non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve ess ere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, rita rdo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Idroclorotiazide: L'esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanz a è limitata, soprattutto durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. In base al meccanismo d'azione farmacologico dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e il terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, squilibrio elettrolitic o e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere usata nell'edema gestazionale, nell'ipertensione gestazional e o nella preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza effetti benefici sul decorso della malattia. L'idroclorotiazide non deve essere usata per l’ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza, salvo che in rare eccezioni quando non possono essere utilizzati altri trattamenti. Dato che Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa contiene idroclorotiazide, non se ne raccomanda l’uso durante il primo trimestre di gravidanza. Dovrebbe essere considerato il passaggio ad un appropriato trattamento alternativo prima di pianificare una gravidanza. Allattamento Antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA): Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa durante l’allattamento, Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri. Non è noto se irbesartan o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili nei ratti hanno mostrato l'escrezione di irbesartan o dei suoi metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Idroclorotiazide: L'idroclorotiazide è escreta in piccole quantità nel latte materno. I tiazidici ad alte dosi possono inibire la produzione del latte causando intensa diuresi. L'uso di Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa durante l'allattamento non è raccomandato. Qualora fosse strettamente necessario un impiego durante l'allattamento, si consiglia di limitare al minimo possibile il dosaggio. Fertilità: Irbesartan non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti trattati e sulla loro prole fino a livelli di dose che inducono i primi segni di tossicità parentale (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In relazione alle sue proprietà farmacodinamiche è improbabile che Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa influenzi tali capacità. In caso di guida di veicoli o uso di macchinari, è da tener presente che occasionalmente vertigini o stanchezza possono verificarsi durante il trattamento dell’ipertensione.

4.8 Effetti indesiderati

Associazione irbesartan/idroc lorotiazide Il 29,5 % degli 898 pazienti ipertesi che hanno ricevuto vari dosaggi di irbesartan/idroclorotiazide (intervallo: da 37,5 mg/6,25 mg fino a 300 mg/25 mg), durante gli studi controllati verso placebo, ha avuto reazioni avverse. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state: capogiro (5,6%), affaticamento (4,9%) nausea/vomito (1,8%) e minzione abnorme (1,4%). Inoltre, durante gli studi clinici, sono stati comunemente osservati iperazotemia (BUN) (2,3%), aumento della creatininchinasi (1,7%) e della creatinina (1,1%). Nella Tabella 1 sono riportate le reazioni avverse da segnalazioni spontanee ed osservate negli studi clinici controllati verso placebo. La frequenza delle reazioni avverse descritte di seguito è definita attra verso la seguente convenzione: - molto comune (≥1/10); - comune (da ≥1/100 a <1/10); - non comune (da ≥1/1.000 a <1/100);

- raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); - molto raro (<1/10.000). - Non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse osservate da segnalazioni spontanee e da studi controllati con placebo* Patologie del sistema immunitario Non nota Casi di reazioni d`ipersensibilità come angioedema, rash, orticaria Disturbi del metabolismo e nutrizione Non nota Iperpotassiemia Patologie del sistema nervoso Comune Capogiri Non comune Capogiro ortostatico Non nota Cefalea Patologie dell'orecchio e del labirinto Non nota Tinnito Patologie cardiache Non comune Sincope, ipotensione, tachicardia, edema Patologie vascolari Non comune Vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota Tosse Molto rara Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4) Patologie gastrointestina li Comune Nausea/vomito Non comune Diarrea Non nota Dispepsia, disgeusia Patologie epatobiliari Non comune Ittero Non nota Epatite, funzione epatica anormale Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Non comune Gonfiore delle estremità Non nota Artralgia, mialgia Patologie renali e urinarie Comune Disturbi della minzione Non nota Compromissione della funzione renale, inclusi casi isolati di insufficienza renale in pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disfunzioni sessuali, alterazioni della libido Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Affaticabilità Esami diagnostici Comune Aumento dell'azoto ureico ematico (iperazotemia), della creatinina e della creatinchinasi Non comune Diminuzione dei livelli sierici di potassio e di sodio Informazioni aggiuntive sui singoli componenti In aggiunta alle reazioni avverse descritte sopra per l’associazione, altre reazioni avverse riportate precedentemente con uno dei componenti possono essere potenziali reazioni avvers

con i singoli componenti di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa. Le Tabelle 2 e 3 riportate sotto descrivono le reazioni avverse segnalate con i singoli componenti di Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa. Tabella 2: Reazioni avverse riportate con l’uso di irbesartan in monoterapia Patologie del sistema emolinfopoie tico Non nota Anemia, trombocitopenia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Dolore toracico Patologie del sistema immunitario Non nota Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota Ipoglicemia Tabella 3: Reazioni avverse riportate con l’uso di idroclorotiazide in monoterapia Patologie del sistema emolinfopoie tico Non nota Anemia aplastica, mielodepressione, neutropenia/agranuloc itosi, anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia Disturbi psichiatrici Non nota Depressione, disturbi del sonno Patologie del sistema nervoso Non nota Vertigini, parestesie, sensazione di stordimento, agitazione Patologie dell'occhio Non nota Visione offuscata transitoria, xantopsia, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso secondario, effusione coroidale Patologie cardiache Non nota Aritmie cardiache Patologie vascolari Non nota Ipotensione posturale Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota Tosse Molto rara Distress respiratorio (inclusa polmonite ed edema polmonare) Patologie gastrointestina li Non nota Pancreatite, anoressia, diarrea, costipazione, irritazione gastrica, scialoadenite, perdita dell'appetito Patologie epatobiliari Non nota Ittero (ittero colestatico intraepatico) Patologie della cute e del tessuto connettivo Non nota Reazioni anafilattiche, necrolisi epidermica tossica, angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanee), reazioni cutanee simil-lupus eritematoso, riattivazione del lupus eritematoso cutaneo, reazioni di fotosensibilità, eruzione cutanea, orticaria Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Non nota Debolezza, spasmi muscolari Patologie renali ed urinarie Non nota Nefrite interstiziale, disfunzione renale Patologie sistemiche e Non nota Febbr

condizioni relative alla sede di somministrazione Esami diagnostici Non nota Squilibrio elettrolitic o (comprese ipopotassiemia e iponatremia) (vedere paragrafo 4.4), iperuricemia, glicosuria, iperglicemia, aumento del colesterolo e dei trigliceridi Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non nota Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Gli eventi avversi dose dipendenti di idroclorotiazide (specialmente i disturbi dell’equi librio elettrolitic o) possono aumentare con la titolazione dell’idroclorotiazide. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.a ifa .gov.it/conte nt/se gna lazioni-reazioni-a vve rse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche per il trattamento del sovradosaggio da Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa. Il paziente deve essere attentamente monitorato, il trattamento dovrà essere sintomatico e di supporto e dipenderà dal tempo trascorso dall’ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le misure suggerite includono induzione del vomito e/o lavanda gastrica. Nel trattamento del sovradosaggio può essere utilizzato il carbone attivo. Gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere frequentemente controllati. Se sopraggiunge ipotensione il paziente deve essere posto supino e prontamente reintegrato con sali e liquidi. Le principali manifestazioni da sovradosaggio di irbesartan sono ipotensione e tachicardia; potrebbe verificarsi anche bradicardia. Il sovradosaggio da idroclorotiazide è associato a deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia, iposodiemia) e disidratazione conseguente a diuresi eccessiva. I principali segni e sintomi da sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipopotassiemia può determinare spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni medicinali anti-aritmici. L’irbesartan non è dializzabile. La quantità di idroclorotiazide rimossa per emodialisi non è nota.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II Codice ATC: C09DA04. Meccanismo d’azion

Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa è un’associazione di un antagonista dei recettori dell’angiotensina. L’irbesartan e un diuretico tiazidico, l’idroclorotiazide. L’associazione di questi principi attivi determina un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore dei singoli componenti. L’irbesartan è un antagonista, potente e selettivo, dei recettori dell’angiotensina II (sottotipo AT1 ), attivo per somministrazione orale. Il farmaco si ritiene che blocchi tutti gli effetti dell’angiotensina II mediati dai recettori AT1 , e ciò indipendentemente dall’origine o dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo per i recettori dell’angiotensina II provoca un aumento dei livelli plasmatici di renina e angiotensina II ed una riduzione nella concentrazione plasmatica dell’aldosterone. In pazienti non a rischio di squilibrio elettrolitico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) la potassiemia non viene invece sostanzialmente modificata da irbesartan in monoterapia, ai dosaggi raccomandati. L’irbesartan non inibisce l’ACE (chinasi II), un enzima che genera angiotensina II e degrada la bradichinina con produzione di metaboliti inattivi. L’irbesartan non richiede un’attivazione metabolica per esercitare la propria attività farmacologica. L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo tramite il quale i diuretici tiazidici esplicano i loro effetti antipertensivi non è completamente noto. I tiazidici agiscono sui meccanismi tubulari renali del riassorbimento degli elettroliti, aumentando in modo diretto l’escrezione di sodio e cloruro in quantità sostanzialmente equivalenti. L’azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica, e aumenta la secrezione di aldosterone, con il conseguente aumento di perdita di potassio e bicarbonato urinari e diminuzione del potassio sierico. Presumibilmente bloccando il sistema renina-angiotensina-aldosterone, la somministrazione concomitante di irbesartan tende a correggere la perdita di potassio associata a questi diuretici. Con idroclorotiazide, la diuresi ha inizio entro 2 ore, il picco si presenta circa alla quarta ora, e l’effetto dura 6-12 ore circa. All’inizio del range terapeutico, l’associazione di idroclorotiazide e irbesartan determina una riduzione additiva dose-dipendente della pressione arteriosa. L’aggiunta di 12,5 mg di idroclorotiazide a 300 mg di irbesartan in monosomministrazione giornaliera in pazienti non adeguatamente controllati con irbesartan 300 mg in monoterapia, ha determinato un’ulteriore riduzione di 6,1 mmHg della pressione arteriosa diastolica rispetto al placebo (24 ore dopo la somministrazione). L’associazione di irbesartan 300 mg e idroclorotiazide 12,5 mg determina una riduzione complessiva della pressione arteriosa sistolica/diastolica, rispetto al placebo, fino a 13,6/11,5 mmHg. Dati clinici limitati (7 su 22 pazienti) suggeriscono che i pazienti non controllati con l‘associazione 300 mg/12,5 mg possono rispondere quando trattati con l’associazione 300 mg/25 mg. In questi pazienti è stato osservato un effetto ipotensivo superiore sia sulla pressione arteriosa sistolica (PAS) che sulla pressione arteriosa diastolica (PAD) (rispettivamente 13,3 e 8,3 mmHg). In pazienti con ipertensione lieve-moderata la monosomministrazione giornaliera di 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide ha prodotto una riduzione media di 12,9/6,9 mmHg nella pressione arteriosa sistolica/diastolica rispetto al placebo (24 ore dopo la somministrazione). Il picco antipertensivo viene raggiunto dopo 3-6 ore. Il monitoraggio continuo nelle 24 ore della pressione arteriosa evidenzia che l’associazione 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide in monosomministrazione giornaliera produce una simile riduzione nei valori pressori nelle 24 ore, con una media di riduzione sistolica/diastolica, rispetto al placebo, nelle 24 ore di 15,8/10,0 mmHg. Misurato con monitoraggio continuo nelle 24 ore l’effetto valle/picco di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa 150 mg/12,5 mg è stato del 100%. Misurato col bracciale durante visita ambulatoria l’effetto valle/picco è stato rispettivamente del 68% e del 76% per Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa 150 mg/12,5 mg e Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa 300 mg/12,5 mg.

Questi effetti sono stati osservati durante le 24 ore senza eccess ivo abbassamento della pressione arteriosa al picco e sono stati coerenti con gli abbassamenti sicuri ed efficaci ottenuti con somministrazione unica giornaliera. In pazienti non sufficientemente controllati con 25 mg di idroclorotiazide in monoterapia, l’aggiunta di irbesartan ha prodotto un‘ ulteriore riduzione media nei valori sistolici/diastolici, rispetto al placebo di 11,1/7,2 mmHg. L’effetto antipertensivo di irbesartan in associazione con idroclorotiazide si manifesta dopo la prima dose ed è evidente entro 1-2 settimane, con un massimo dell’effetto ottenibile entro 6-8 settimane. Negli studi a lungo termine, l’effetto di irbesartan e idroclorotiazide risulta costante per più di un anno. Sebbene non specificatamente studiato con Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa l’ipertensione rebound non è stata osservata né con irbesartan né con idroclorotiazide. L’effetto dell’associazione di irbesartan ed idroclorotiazide sulla morbilità e la mortalità non è stato studiato. Studi epidemiologici hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare. L’efficacia di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non è influenzata dall’età o dal sesso. Come avviene con altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina, pazienti neri ipertesi rispondono notevolmente meno ad irbesartan in monoterapia. Quando irbesartan viene somministrato insieme a basse dosi di idroclorotiazide (es. 12,5 mg/die), la risposta antipertensiva nei pazienti neri si approssima a quella dei pazienti non neri. Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia e la sicurezza di irbesartan/idroclorotiazide come terapia iniziale per l’ipertensione grave (definita come SeDBP ≥ 110 mmHg) è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, doppio-cieco, con controllo attivo, di 8 settimane e a bracci paralleli. Un totale di 697 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2 a 1 a ricevere o irbesartan/idroclorotiazide 150 mg/12,5 mg o irbesartan 150 mg che veniva titolato sistematicamente (prima di trovare la risposta alla dose minima) e dopo una settimana di irbesartan/idroclorotiaz ide 300 mg/25 mg o irbesartan 300 mg, rispettivamente. Lo studio ha reclutato 58% pazienti di sesso maschile. L’età media dei pazienti era di 52,5 anni, il 13% era ≥ 65 anni di età e solo il 2% era ≥ 75 anni di età. Il dodici percento (12%) dei pazienti era diabetico, il 34% era dislipidemico e la patologia cardiovascolare più frequente era l’angina pectoris stabile presente nel 3,5% dei soggetti studiati. L’obiettivo primario di questo studio era confrontare la percentuale di pazienti in cui la SeDBP raggiungeva il controllo (SeDBP < 90 mmHg) dopo 5 settimane di trattamento. Nel quarantasette percento (47,2%) dei pazienti in terapia di associazione si raggiungeva una SeDBP < 90 mmHg rispetto al 33,2% dei pazienti del gruppo irbesartan (p=0,0005). La pressione media di base era approssimativamente di 172/113 mmHg in ciascun gruppo di trattamento e si verificava una riduzione dell’SeSBP/SeDBP a 5 settimane di 30,8/24,0 mmHg e 21,1/19,3 mmHg rispettivamente per il gruppo irbesartan/idroclorotiazide e irbesartan in monoterapia (p < 0,0001). La qualità e l’incidenza degli effetti avversi registrata per i pazienti trattati con la terapia di associazione era simile al profilo degli eventi avversi per i pazienti in monoterapia. Durante le 8 settimane di trattamento, non sono stati riportati casi di sincope in entrambi i gruppi trattati. Si sono verificati 0,6% e 0% di casi di ipotensione e 2,8% e 3,1% casi di capogiro come eventi avversi riportati nel gruppo di pazienti in terapia di associazione e in monoterapia, rispettivamente .

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-a ldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE -inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare ocerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE -inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23 -1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ,: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di idroclorotiazide e irbesartan non ha alcuna influenza sulla farmacocinetica di entrambi. Irbesartan e idroclorotiazide sono attivi per via orale come tali e non richiedono biotrasformazione per essere attivi. Assorbimento Dopo somministrazione orale di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa la biodisponibilità orale assoluta è del 60-80% per l’irbesartan e 50-80% per l’idroclorotiazide. Il cibo non influenza la biodisponibilità di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa. La concentrazione plasmatica massim

viene raggiunta dopo 1,5-2 ore dalla somministrazione orale per l’irbesartan e 1-2,5 ore per l’idroclorotiazide. Distribuzione Il legame proteico è approssimativamente pari al 96% con una quota di legame alle cellule ematiche del tutto trascurabile. Il volume di distribuzione dell’irbesartan è di 53-93 litri. Un ridotto accumulo di irbesartan (<20%) viene osservato nel plasma dopo ripetute monosomministrazioni giornaliere. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 3 giorni dall'inizio delle monosomministrazioni giornaliere. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono raggiunte entro 3 giorni dall’inizio delle monosomministrazioni giornaliere. Un ridotto accumulo di irbesartan (< 20%) viene osservato nel plasma dopo ripetute monosomministrazioni giornaliere. Il legame proteico per l’idroclorotiazide è del 68%, con volume di distribuzione apparente di 0,83-1,14 l/kg. L'idroclorotiazide attraversa la placenta, ma non è in grado di attraversare la barriera emato - encefalica, ed è escreta nel latte materno. Biotrasformazione Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan marcato con 1 4 C, una quota pari a 8085% della radioattività plasmatica circolante è attribuibile a irbesartan immodificato. Irbesartan viene metabolizzato per via epatica mediante ossidazione e glucurono-coniugazione. Il principale metabolita circolante (approssimativamente 6%) è l’irbesartan glucuronide. Studi in vitro indicano che irbesartan viene principalmente ossidato tramite il citocromo P450-enzima CYP2C9; l’isoenzima CYP3A4 ha un effetto trascurabile. Eliminazione L’irbesartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare sia renale. Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan 1 4 C, il 20% circa della radioattività può essere rinvenuto nelle urine, mentre il rimanente è rilevabile nelle feci. Meno del 2% della dose assunta viene escreta nelle urine come irbesartan immodificato. La clearance corporea totale e quella renale sono rispettivamente di 157-176 e 3,0-3,5 ml/min. L’emivita di eliminazione terminale di irbesartan è di 11-15 ore. L’idroclorotiazide non viene metabolizzata ma viene eliminata rapidamente per via renale. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata nelle 24 ore. Linearità/Non linearità Irbesartan, nell’intervallo di dosaggio da 10 a 600 mg, mostra una farmacocinetica lineare e proporzionale al dosaggio. È stato osservato un incremento meno che proporzionale nell’assorbimento orale alle dosi superiori ai 600 mg; il meccanismo con cui ciò si determina risulta sconosciuto. Sesso In uno studio, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di irbesartan leggermente superiori nelle pazienti ipertese. In ogni caso, non sono emerse differenze nell’emivita nè nell’accumulo di irbesartan. Non sono necessari aggiustamenti del dosa ggio nelle pazienti. Popolazione anziana I valori di AUC e Cm ax dell’irbesartan sono risultati leggermente superiori anche in pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai soggetti giovan

(18-40 anni). Comunque l’emivita finale non è risultata significativame nte modificata. Non sono necessari, nelle persone anziane, aggiustamenti del dosaggio. L’emivita plasmatica media di idroclorotiaz ide varia tra 5-15 ore. Insufficienza renale: in soggetti con insufficienza renale o in pazienti emodializzati, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Irbesartan non viene rimosso durante il processo di emodialisi. Viene riportato che nei pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min, l’emivita di eliminazione dell’idroclo rotiazide aumenta a 21 ore. Insufficienza epatica: in soggetti con cirrosi di grado lieve-moderato, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza epatica grave.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Irbesartan/idroclorotiazide: la potenziale tossicità dell’associazione irbesartan/idroclorotiazide dopo somministrazione orale è stata valutata in ratti e macachi in studi fino a 6 mesi. Non ci sono state osservazioni tossicologiche di rilevanza per l’uso terapeutico umano. Le seguenti modificazioni, osservate in ratti e macachi trattati con l’associazione irbesartan/idroclorotiazide a 10/10 e a 90/90 mg/kg/die sono state anche osservate con uno dei due medicinali in monoterapia e/o erano secondarie a diminuzioni della pressione arteriosa (non sono state osservate interazioni tossicologiche significative): - Modificazioni renali, caratterizzate da lievi aumenti dell’uricemia e della creatininemia, e da iperplasia/ipertrofia dell’apparato juxtaglomerulare, che sono una conseguenza diretta dell’interazione di irbesartan col sistema renina -angiote nsina ; - Lievi diminuzioni dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); - Cambiamento di colore dello stomaco, ulcere e necrosi focali della mucosa gastrica sono state osservate in pochi ratti in uno studio di tossicità a 6 mesi con irbesartan somministrato alla dose di 90 mg/kg/die, idroclorotiazide 90 mg/kg/die e irbesartan/idroclorotiazide 10/10 mg/kg/die. Queste lesioni non sono state osservate nei macachi; - Diminuzioni della potassiemia dovute all’idroclorotiazide e parzialmente prevenute quando questa era somministrata insieme con irbesartan. La maggior parte degli effetti sopra indicati sembra sia dovuta all’attività farmacologica di irbesartan (blocco dell’inibizione del rilascio di renina indotto dall’angiotensina II, con stimolazione delle cellule produttrici di renina) e si verifica anche con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotens ina. Queste osservazioni sembrano non avere rilevanza sui dosaggi terapeutici di irbesartan/idroclorotiaz ide impiegati nell’uomo. Nessun effetto teratogeno è stato osservato in ratti trattati con l’associazione di irbesartan e di idroclorotiazide alle dosi che producono tossicità materna. Gli effetti dell’associazione irbesartan/idroclorotiazide sulla fertilità non sono ancora stati valutati in studi sugli animali, dato che non si hanno evidenze di effetti avversi sulla fertilità negli animali o nell’uomo s ia con l’irbesartan sia con l’idroclorotiazide, se somministrati da soli. Tuttavia, un altro antagonista dell’angiotensina II ha influenzato i parametri di fertilità quando somministrato da solo, in studi sugli animali. Queste evidenze sono state osservate anche con basse dosi di questo antagonista dell’angiotensina II quando è stato somministrato insieme all’idroclorotiaz ide. Non c’è evidenza di mutagenicità o clastogenicità con l’associazione irbesartan/idroclorotiazide. Il potenziale carcinogenico di irbesartan e idroclorotiazide in associazione non è stato valutato in studi sugli animali. Irbesartan: ai dosaggi utilizzati in clinica non si riscontrano segni di tossicità sistemica o d’organo bersaglio. In studi di sicurezza non-clinica, alte dosi di irbesartan (≥ 250 mg/kg/di

nei ratti e ≥ 100 mg/kg/die nei macachi) hanno causato una riduzione di alcuni parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito). A dosi molto elevate (≥ 500 mg/kg/die) sono stati indotti da irbesartan, nel ratto e nel macaco alterazioni degenerative nei reni (come nefrite interstiziale, dilatazione tubulare, tubuli basofili, aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina). Tali effetti vengono considerati secondari all’effetto ipotensivo del medicinale, che comporta una diminuita perfusione renale. Inoltre, l’irbesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari (≥ 90 mg/kg/die nei ratti e ≥ 10 mg/kg/die nei macachi). Si considera che tutte queste alterazioni siano state indotte dall’azione farmacologica di irbesartan. L’iperplasia/ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere rilevanza alle dosi terapeutiche di irbesartan utilizzate nell’uomo. Non sono stati rilevati effetti di mutagenicità, clastogenicità o carcinogenicità. Fertilità e capacità riproduttiva non sono state influenzate in studi su ratti maschi e femmine anche a dosi orali di irbesartan che causano qualche tossicità parentale (da 50 a 650 mg/kg/die), inclusa mortalità alla dose più alta. Non sono stati osservati effetti significativi sul numero di corpi lutei, impianti, o feti vivi. Irbesartan non ha influenzato sopravvivenza, sviluppo, o riproduzione della prole. Studi negli animali indicano che irbesartan radiomarcato è rilevato nei feti di ratto e coniglio. Irbesartan è escreto nel latte di ratti in allattamento. Gli studi con irbesartan condotti su animali evidenziano, nei feti di ratto effetti tossici transitori (dilatazione della pelvi renale, idrouretere e edema sottocutaneo), che regrediscono dopo la nascita. Nei conigli ai dosaggi in grado di determinare tossicità materna, compresa la morte, sono stati riscontrati aborto o precoce riassorbimento dell’embrione. Non sono stati osservati effetti teratogeni né nel ratto né nel coniglio. Idroclorotiazide: sebbene evidenze non certe di genotossicità e carcinogenicità siano state osservate in alcuni modelli sperimentali, la vasta esperienza di impiego nell’uomo con idroclorotiazide non ha evidenziato una correlazione tra il suo impiego e un aumento di neoplasie.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Povidone Magnesio stearato Amido di mais Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Sodio croscarmellose Silice colloidale anidra Olio di ricino idrogenato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister (PVC-PE-PVDC/Aluminium ): 14, 28, 56 e 98 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’auto rizzazi o ne all’immissione in commercio

Pensa Pharma S.p.A. Via Ippolito Rosellini 12 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

044893016- "150 MG/12,5 MG COMPRESSA" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC-PEPVDC/AL; 044893028- "150 MG/12,5 MG COMPRESSA" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC-PEPVDC/AL; 044893030- "150 MG/12,5 MG COMPRESSA" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC-PEPVDC/AL; 044893042- "150 MG/12,5 MG COMPRESSA" 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC-PEPVDC/AL;

9. Data della prima autorizzazio ne/ rinnovo dell’ autorizzazio ne

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODO TTO

1. Denominazione del medicinale

Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa (Irbesartan e Idroclorotiazide) 300 mg/12,5 mg co mpresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di irbesartan (come irbesartan cloridrato) e 12,5 mg di idroclorotiaz ide. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa contiene 61.5 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa Compresse bianche, oblunghe, biconvesse, con impresso 1H12 su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale. La terapia di associazione a dosaggio fisso è indicata nei pazienti adulti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’irbesartan o dall’idroclorotiazide da soli (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa può essere preso una volta al giorno. Un progressivo aggiustamento del dosaggio con i singoli componenti (es. irbesartan e idroclorotiazide) può essere raccomandato. Se clinicamente appropriato può essere preso in considerazione un passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa: - Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa 150 mg/12,5 mg può essere somministrato nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controlla ta dall’idroclorotiazide o irbesartan 150 mg, da soli; - Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa 300 mg/12,5 mg può essere somministrato nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’irbesartan 300 mg o dall’ Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa 150 mg/12,5 mg; - Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa 300 mg/25 mg può essere somministrato nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’ Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa 300 mg/12,5 mg. Dosaggi maggiori di 300 mg di irbesartan/25 mg di idroclorotiazide una volta al giorno non sono raccomandati. Quando necessario, Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa può essere somministrato con altri medicinali antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Popolazioni speciali Insufficienza renale Per la presenza di idroclorotiazide, Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non è raccomandato in pazienti con disfunzione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). In questi pazienti i diuretici dell’ansa sono preferibili ai tiazidici. Non sono necessari aggiustament

posologici in quei pazienti con insufficienza renale la cui clearance della creatinina sia ≥ 30 ml/min (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Insufficienza epatica Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non è indicato nei soggetti con una compromissione epatica grave. I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza epatica. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa nei pazienti con lieve o moderata insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3). Popolazione anziana Nelle persone anziane non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa. Popolazione pediatrica L’uso di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti in quanto la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale. Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa può essere assunto indipendente mente dai pasti.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o verso altre sostanze derivate della sulfonamide (l’idroclorotiazide è un derivato della sulfonamide). - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). - Ipopotassiemia refrattaria, ipercalcemia. - Insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi. - L'uso concomitante di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m 2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipotensione – Pazienti ipovolemici In pazienti ipertesi senza altri fattori di rischio per l’ipotensione Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa è stato raramente associato ad ipotensione sintomatica. Questa può manifestarsi nei pazienti ipovolemici o con iposodiemia a causa di un’intensa terapia diuretica, d ieta iposodica, diarrea o vomito. In tali casi la condizione di base deve essere corretta prima di iniziare la terapia con Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa. Stenosi dell’arteria renale – Ipertensione renovascolare Esiste un incremento del rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale in soggetti portatori di stenosi biliare dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria renale con mono -rene funzionante, e trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Sebbene ciò non sia documentato nella terapia con Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa, un effetto simile è prevedibile. Insufficienza renale e trapianto renal

Quando Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa viene usato in pazienti con insufficienza renale è raccomandato un controllo periodico dei livelli sierici di potassio, creatinina e acido urico. Non ci sono dati clinici relativi alla somministrazione di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa a pazienti con trapianto renale recente. Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con disfunzione renale si può riscontrare iperazotemia indotta dai diuretici tiazidici. Non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con disfunzione renale la cui clearance della creatinina sia ≥ 30 ml/min. Tuttavia nei pazienti con insufficienza renale lieve moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min, ma < 60 ml/min) l’associazione a dosaggio fisso deve essere somministrata con cautela. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-a ldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o a liskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Insufficienza epatica Una speciale attenzione è richiesta quando i tiazidici vengono somministrati ai pazienti con insufficienza epatica o malattie epatiche progressive, dato che lievi alterazioni del bilancio idroelettrolitico possono determinare coma epatico. Non ci sono esperienze cliniche con Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa nei pazienti con insufficienza epatica. Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come per altri vasodilatatori è richiesta una speciale attenzione nei pazienti affetti da ste nosi aortica o mitralica, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Aldosteronismo primario I pazienti con aldosteronismo primario in genere non rispondono a medicinali antipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina -angiotensina. Quindi, l’uso di Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa non è raccomandato. Effetti metabolici ed endocrini L’uso dei tiazidici può interferire con la tolleranza al glucosio. Durante la terapia con i tiazidici un diabete mellito latente può rendersi manifesto. Irbesartan può indurre ipoglicemia, in particolare nei pazienti diabetici. Nei pazienti trattati con insulina o antidiabetici deve essere considerato un appropriato monitoraggio della glicemia; quando indicato, può essere necessario un aggiustamento della dose di insulina o antidiabetici (vedere paragrafo 4.5). Incrementi nei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati con l’uso dei diuretici tiazidici; comunque, alla dose di 12,5 mg presente in Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa, nessun ef fetto o effetti minimi sono stati segnalati. In alcuni pazienti in terapia con i tiazidici si possono verificare casi di iperuricemia o crisi di gotta. Squilibrio elettrolitic o Come per tutti i pazienti in terapia diuretica, è raccomandato un controllo pe riodico, ad intervalli adeguati, degli elettroliti sierici.

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono indurre uno squilibrio idro-elettrolitico (ipopotassiemia, iposodiemia, e alcalosi ipocloremica). Sintomi di allarme per uno squilibrio idroelettrolitico sono: secchezza delle fauci, senso di sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, e disturbi gastrointestina li quale nausea o vomito. Sebbene si possa verificare ipopotassiemia nei pazienti in terapia con i diuretici tiazidici, una terapia concomitante con irbesartan può ridurre un’ipopotassiemia diuretico -indotta. Il rischio di ipopotassiemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti che h anno una diuresi abbondante, nei pazienti che ricevono un apporto non adeguato di elettroliti per via orale e nei pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi o ACTH. Di contro, per la presenza di irbesartan in Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa può manifestarsi iperpotassiemia, specialmente in presenza di insufficienza renale e/o scompenso cardiaco, e diabete mellito. Si raccomanda un adeguato controllo del potassio sierico nei pazienti a rischio. I diuretici risparmiatori di potassio, i supplementi di potassio o i sostituti salini contenenti potassio dovranno essere somministrati con cautela in concomitanza con Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa (vedere paragrafo 4.5). Non vi è evidenza che irbesartan riduca o prevenga l’iposodiemia indotta d a diuretici. L’ipocloremia che si può verificare è generalmente di live entità e di solito non richiede alcun trattamento. I tiazidici possono ridurre l’eliminazione urinaria di calcio e possono causare un aumento intermittente e lieve nei livelli di calcio sierico in assenza di disordini accertati del metabolismo del calcio. Una spiccata ipercalcemia può rilevare un iperparatiroidismo non manifesto. La terapia con i tiazidici deve essere interrotta prima di effettuare esami della funzione paratiroidea. È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, causando ipomagnesiemia. Litio L’associazione di litio e Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Esame antidoping L’idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può dare risultati positivi all’esame antidoping. Avvertenze generali In pazienti in cui il tono vasale e la funzionalità renale dipendono prevalentemente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (es. pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con patologie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, che interessano tale sistema, è stato associato alla comparsa di ipotensione acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.5). Come per qualsiasi antipertensivo, un eccessivo calo della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica, può determinare infarto miocardico o ictus. Reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide si possono manifestare in pazienti con o senza precedente storia di allergie o asma bronchiale; tuttavia, nei primi, tali reaz ioni sono più probabili. Con l’uso di diuretici tiazidici è stata descritta insorgenza e/o peggioramento del lupus eritematoso sistemico. Con l’uso di diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni da fotosensibilizzazione (vedere paragrafo 4.8). Se durante il trattamento si verifica una reazione di fotosensibilizzazione, si raccomanda di interrompere la terapia. Se si ritiene necessario riprendere il trattamento con diuretici, si raccomanda di proteggere le aree esposte ai raggi solari o a quelli UVA artificiali. Gravidanza La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso i

gravidanza a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario Farmaci a base di sulfonamide o farmaci derivanti da sulfonamide possono causar e una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo-chiuso. Sebbene l'idroclorotiazide è una sulfonamide, finora sono stati riportati solo casi isolati di glaucoma acuto ad angolo chiuso con idroclorotiazide. I sintomi comprendono un’insorgenza acuta di ridotta acuità visiva o dolore oculare e in genere si manifestano da poche ore a settimane a partire dall'inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso se non trattato può portare a una perdita permanente della vista. Il trattamento principale è la sospensione della somministrazione del farmaco il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Storia di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline possono considerarsi fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso (vedere paragrafo 4.8). Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto r ari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiaz ide Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Irbesartan e idroclorotiazide Pensa contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Altri antipertensivi L’effetto antipertensivo di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa può aumentare con l’uso concomitante di altri antipertensivi. Irbesartan e idroclorotiazide (a dosaggi fino a 300 mg di irbesartan/25 mg di idroclorotiazide) sono stati somministrati con sicurezza con altri antipertensivi, compresi calcio -antagonisti e beta-bloccanti adrenergici. Un trattamento precedente con alte dosi di diuretici può determinare ipovolemia e, se questa non viene corretta prima, può comportare il rischio di ipotensione all’inizio della terapia con irbesartan con o senza diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.4). Medicinali contenenti aliskiren L’associazione di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa con medicinali contenenti aliskiren è controindicata in pazienti affetti da diabete mellito o con compromissione renale da moderata a grave (GFR <60 ml/min/1.73m 2) e non è raccomandata negli altri pazienti. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina -angiotensina aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE -inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Litio È stato riscontrato un aumento reversibile delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio quando questo sia somministrato in concomitanza con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Simili effetti sono stati finora riportati molto raramente con irbesartan. Inoltre, la clearance renale del litio è ridotta dai tiazidici con aumento del rischio di tossicità da litio con Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa. Perciò, l’associazione di litio e Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). In caso di reale necessità dell’associazione si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Medicinali che influenzano i livelli di potassio La deplezione di potassio determinata da idroclorotiazide è attenuata dall’effetto di risparmio del potassio indotto da irbesartan. Tuttavia, questo effetto dell’idroclorotiazide sul potassio sierico sarebbe potenziato da altri medicinali che inducono una perdita di potassio e ipopotassiemia (es. altri potassiuretici, lassativi, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica). Di contro, in base all’esperienza con altri medicinali che riducono l’attività del sistema renina -angiotensina, l’uso concomitante dei diuretici risparmiatori di potassio, dei supplementi di potassio, dei sostituti salini che contengono potassio o di altri medicinali in grado di aumentare i livelli sierici di potassio (es. eparina sodica) può causare incrementi della potassiemia. Si raccomanda un controllo adeguato del potassio sierico nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4). Medicinali influenzati da alterazioni della potassiemia Quando Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa è somministrato in associazione con altri medicinali potenzialmente pericolosi in caso di alterazioni del potassio sierico (es. glicosidi digitalici, antiaritmici), si raccomanda un monitoraggio periodico della potassiemia. Medicinali antinfiammatori non steroidei Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (cioè inibitori selettivi COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi), si può verificare attenuazione dell’effetto antipertensivo. Come con gli ACE-inibitori, l’uso simultaneo di antagonisti dell’angiotensina I

e di farmaci antinfiammatori non steroidei può portare ad un maggiore rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, ed un aumento del potassio sierico particolarmente in pazienti con preesistente modesta funzione renale. L’associazion e deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e dopo l’inizio della terapia di associazione si deve considerare il monitoraggio della funzione renale, da effettuare periodicamente in se guito. Repaglinide Irbesartan è un potenziale inibitore dell’ OATP1B1. In uno studio clinico, è stato riportato che irbesartan ha aumentato la Cmax e l'AUC della repaglinide (substrato di OATP1B1) rispettivamente di 1,8 volte e 1,3 volte, quando somministrato 1 ora prima della repaglinide. In un altro studio, non è stata riportata alcuna interazione farmacocinetica rilevante, quando i due farmaci sono stati somministrati contemporaneamente. Pertanto, può essere necessario un aggiustamento della dose del trattamento antidiabetico come la repaglinide (vedere paragrafo 4.4). Ulteriori informazioni sulle interazioni di irbesartan Negli studi clinici, la farmacocinetica dell’irbesartan non è stata influenzata dall’idroclorotiazide. Irbesartan è principalmente metabolizzato da CYP2C9 e per una quota minore attraverso la glucuronizzazione. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative in seguito a somministrazioni concomitanti di irbesartan con warfarin, un medicinale metabolizzato dal CYP2C9. Gli effetti degli induttori CYP2C9, come la rifampicina, sulla farmacocinetica dell’irbesartan non sono stati valutati. La farmacocinetica della digossina non è stata alterata dalla somministrazione concomitante di irbesartan. Ulteriori informazioni sulle interazioni di idroclorotiaz ide Quando somministrati in concomitanza, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcool: si può verificare il potenziamento dell’ipotensione ortostatica. Medicinali antidiabetici (antidiabetici orali e insulina): può essere richiesto un aggiustamento posologico dell’antidia betico (vedere paragrafo 4.4). Colestiramina e colestipolo: l’assorbimento di idroclorotiazide è alterato in presenza delle resine a scambio anionico. Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa deve essere assunto almeno un’ora prima o 4 ore dopo questi medicinali. Corticosteroidi, ACTH: può essere aumentata la deplezione degli elettroliti, in particolare del potassio. Glicosidi digitalici: l’ipopotassiemia e l’ipomagnesiemia indotta dai tiazidici favoriscono la comparsa di aritmie cardiache da digitale (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antinfiammatori non steroidei: in alcuni pazienti la somministrazione di un farmaco antinfiammatorio non steroideo può ridurre gli effetti diuretici, sodiuretici e antipertensivi dei diuretici tiazidici. Amine pressorie (es. noradrenalina): l’effetto delle amine pressorie può essere diminuito, ma non tanto da precluderne l’uso. Miorilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (es. tubocurarina): l’effetto dei rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti può essere potenziato dall’idroclorotiaz ide.

Medicinali antigottosi: potrà essere necessario un aggiustamento posologico dei medicinali antigottosi visto che l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Un aumento nel dosaggio di probenecid o sulfinpirazone può essere necessario. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinol o. Sali di calcio: i diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della ridotta escrezione. Se è necessario somministrare supplementi di calcio o medicinali risparmiatori di calcio (es. terapia con vitamina D), la calcemia deve essere controllata ed il dosaggio di calcio modificato di conseguenza. Carbamazepina: l'uso concomitante di carbamazepina e idroclorotiazide è stato associato con il rischio di iponatremia sintomatica. Gli elettroliti devono essere controllati durante l'uso concomitante. Se possibile, deve essere utilizzata un'altra classe di diuretici. Altre interazioni: i tiazidici possono aumentare l’effetto iperglicemico dei beta -bloccanti e del diazossido. I farmaci anticolinergici (es. atropina, beperiden), possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico attraverso una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico. I tiazidici possono aumentare il rischio di effetti indesiderati da amantadina. I tiazidic i possono ridurre l’escrezione renale di medicinali citotossici (es. ciclofosfamide, metotressato) e potenziare il loro effetto mielodepressivo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA). L’uso degli AIIRA non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificaz ione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide:

L'esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, soprattutto durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. In base al meccanismo d'azione farmacologico dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e il terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, squilibrio elettrolitic o e trombocitopenia. L'idroclorotiazide non deve essere usata nell'edema gestazionale, nell'ipertensione gestazionale o nella preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza effetti benefici sul decorso della malattia. L'idroclorotiazide non deve essere usata per l’ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza, salvo che in rare eccezioni quando non possono essere utilizzati altri trattamenti. Dato che Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa contiene idroclorotiazide, non se ne raccomanda l’uso durante il primo trimestre di gravidanza. Dovrebbe essere considerato il passaggio ad un appropriato trattamento alternativo prima di pianificare una gravidanza. Allattamento Antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA): Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa durante l’allattamento, Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri. Non è noto se irbesartan o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili nei ratti hanno mostrato l'escrezione di irbesartan o dei suoi metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Idroclorotiazide: L'idroclorotiazide è escreta in piccole quantità nel latte materno. I tiazidici ad alte dosi possono inibire la produzione del latte causando intensa diuresi. L'uso di Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa durante l'allattamento non è raccomandato. Qualora fosse strettamente necessario un impiego durante l'allattamento, si consiglia di limitare al minimo possibile il dosaggio. Fertilità: Irbesartan non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti trattati e sulla loro prole fino a livelli di dose che inducono i primi segni di tossicità parentale (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In relazione alle sue proprietà farmacodinamiche è improbabile che Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa influenzi tali capacità. In caso di guida di veicoli o uso di macchinari, è da tener presente che occasionalmente vertigini o stanchezza possono verificarsi durante il trattamento dell’ipertensione.

4.8 Effetti indesiderati

Associazione irbesartan/idroc lorotiazide Il 29,5 % degli 898 pazienti ipertesi che hanno ricevuto vari dosaggi di irbesartan/idroclorotiaz ide (intervallo: da 37,5 mg/6,25 mg fino a 300 mg/25 mg), durante gli studi controllati v erso placebo, ha avuto reazioni avverse. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state: capogiro (5,6%),

affaticamento (4,9%) nausea/vomito (1,8%) e minzione abnorme (1,4%). Inoltre, durante gli studi clinici, sono stati comunemente osservati iperazotemia (BUN) (2,3%), aumento della creatininchinasi (1,7%) e della creatinina (1,1%). Nella Tabella 1 sono riportate le reazioni avverse da segnalazioni spontanee ed osservate negli studi clinici controllati verso placebo. La frequenza delle reazioni avverse descritte di seguito è definita attraverso la seguente convenzione: - molto comune (≥1/10); - comune (da ≥1/100 a <1/10); - non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); - raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); - molto raro (<1/10.000). - Non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse osservate da segnalazioni spontanee e da studi controllati con placebo* Patologie del sistema immunitario Non nota Casi di reazioni d`ipersensibilità come angioedema, rash, orticaria Disturbi del metabolismo e nutrizione Non nota Iperpotassiemia Patologie del sistema nervoso Comune Capogiri Non comune Capogiro ortostatico Non nota Cefalea Patologie dell'orecchio e del labirinto Non nota Tinnito Patologie cardiache Non comune Sincope, ipotensione, tachicardia, edema Patologie vascolari Non comune Vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota Tosse Molto rara Distress respiratorio (inclusa polmonite ed edema polmonare) Patologie gastrointestina li Comune Nausea/vomito Non comune Diarrea Non nota Dispepsia, disgeusia Patologie epatobiliari Non comune Ittero Non nota Epatite, funzione epatica anormale Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Gonfiore delle estremità Non nota Artralgia, mialgia Patologie renali e urinarie Comune Disturbi della minzion

Non nota Compromissione della funzione renale, inclusi casi isolati di insufficienza renale in pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disfunzioni sessuali, alterazioni della libido Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Affaticabilità Esami diagnostici Comune Aumento dell'azoto ureico ematico (iperazotemia), della creatinina e della creatinchinasi Non comune Diminuzione dei livelli sierici di potassio e di sodio Informazioni aggiuntive sui singoli componenti In aggiunta alle reazioni avverse descritte sopra per l’associazione, altre reazioni avverse riportate precedentemente con uno dei componenti possono essere potenziali reazioni avverse con i singoli componenti di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa. Le Tabelle 2 e 3 riportate sotto descrivono le reazioni avverse segnalate con i singoli componenti di Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa. Tabella 2: Reazioni avverse riportate con l’uso di irbesartan in monoterapia Patologie del sistema emolinfopoie tico Non nota Anemia, trombocitopenia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Dolore toracico Patologie del sistema immunitario Non nota Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota Ipoglicemia Tabella 3: Reazioni avverse riportate con l’uso di idroclorotiazide in monoterapia Patologie del sistema emolinfopoie tico Non nota Anemia aplastica, mielodepressione, neutropenia/agranulocitosi, anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia Disturbi psichiatrici Non nota Depressione, disturbi del sonno Patologie del sistema nervoso Non nota Vertigini, parestesie, sensazione di stordimento, agitazione Patologie dell'occhio Non nota Visione offuscata transitoria, xantopsia, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso secondario, effusione coroidale Patologie cardiache Non nota Aritmie cardiache Patologie vascolari Non nota Ipotensione posturale Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota Distress respiratorio (inclusa polmonite ed edema polmonare)

Patologie gastrointestina li Non nota Pancreatite, anoressia, diarrea, costipazione, irritazione gastrica, scialoadenite, perdita dell'appetito Patologie epatobiliari Non nota Ittero (ittero colestatico intraepatico) Patologie della cute e del tessuto connettivo Non nota Reazioni anafilattiche, necrolisi epidermica tossica, angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanee), reazioni cutanee simil-lupus eritematoso, riattivazione del lupus eritematoso cutaneo, reazioni di fotosensibilità, eruzione cutanea, orticaria Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota Debolezza, spasmi muscolari Patologie renali ed urinarie Non nota Nefrite interstiziale, disfunzione renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota Febbre Esami diagnostici Non nota Squilibrio elettrolitico (comprese ipopotassiemia e iponatremia) (vedere paragrafo 4.4), iperuricemia, glicosuria, iperglicemia, aumento del colesterolo e dei trigliceridi Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non nota Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Gli eventi avversi dose dipendenti di idroclorotiazide (specialmente i disturbi dell’equilibrio elettrolitic o) possono aumentare con la titolazione dell’idroclorotiazide. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni - reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche per il trattamento del sovradosaggio da Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa. Il paziente deve essere attentamente monitorato, il trattamento dovrà essere sintomatico e di supporto e dipenderà dal tempo trascors o dall’ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le misure suggerite includono induzione del vomito e/o lavanda gastrica. Nel trattamento del sovradosaggio può essere utilizzato il carbone attivo. Gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere frequentemente controllati. Se sopraggiunge ipotensione il paziente deve essere posto supino e prontamente reintegrato con sali e liquidi. Le principali manifestazioni da sovradosaggio di irbesartan sono ipotensione e tachicardia; potrebb

verificarsi anche bradicardia. Il sovradosaggio da idroclorotiazide è associato a deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia, iposodiemia) e disidratazione conseguente a diuresi eccessiva. I principali segni e sintomi da sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipopotassiemia può determinare spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni medicinali anti-aritmici. L’irbesartan non è dializzabile. La quantità di idroclorotiazide rimossa per emodialisi non è nota.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II Codice ATC: C09DA04. Meccanismo d’azione Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa è un’associazione di un antagonista dei recettori dell’angiotensina, l’irbesartan e un diuretico tiazidico, l’idroclorotiazide. L’associazione di questi principi attivi determina un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore dei singoli componenti. L’irbesartan è un antagonista, potente e selettivo, dei recettori dell’angiotensina II (sottotipo AT1 ), attivo per somministrazione orale. Il farmaco si ritiene che blocchi tutti gli effetti dell’angiotensina II mediati dai recettori AT1 , e ciò indipendentemente dall’origine o dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo per i recettori dell’angiotensina II provoca un aumento dei livelli plasmatici di renina e angiotensina II ed una riduzione nella concentrazione plasmatica dell’aldosterone. In pazienti non a rischio di squilibrio elettrolitico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) la potassiemia non viene invece sostanzialmente modificata da irbesartan in monoterapia, ai dosaggi raccomandati. L’irbesartan non inibisce l’ACE (chinasi II), un enzima che genera angiotensina II e degrada la bradichinina con produzione di metaboliti inattivi. L’irbesartan non richiede un’attivazione metabolica per esercitare la propria attività farmacologica. L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo tramite il quale i diuretici tiazidici esplicano i loro effetti antipertensivi non è completamente noto. I tiazidici agiscono sui meccanismi tubulari renali del riassorbimento degli elettroliti, aumentando in modo diretto l’escrezione di sodio e cloruro in quantità sostanzialmente equivalenti. L’azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica, e aumenta la secrezione di aldosterone, con il conseguente aumento di perdita di potassio e bicarbonato urinari e diminuzione del potassio sierico. Presumibilmente bloccando il sistema renina-angiotensina-aldosterone, la somministrazione concomitante di irbesartan tende a correggere la perdita di potassio associata a questi diuretici. Con idroclorotiazide, la diuresi ha inizio entro 2 ore, il picco si presenta circa alla quarta ora, e l’effetto dura 6-12 ore circa. All’inizio del range terapeutico, l’associazione di idroclorotiazide e irbesartan determina una riduzione additiva dose-dipendente della pressione arteriosa. L’aggiunta di 12,5 mg di idroclorotiazide a 300 mg di irbesartan in monosomministrazione giornaliera in pazienti non adeguatamente controllati con irbesartan 300 mg in monoterapia, ha determinato un’ulteriore riduzione di 6,1 mmHg della pressione arteriosa diastolica rispetto al placebo (24 ore dopo la somministrazione). L’associazione di irbesartan 300 mg e idroclorotiazide 12,5 mg determin

una riduzione complessiva della pressione arteriosa sistolica/diastolica, rispetto al placebo, fino a 13,6/11,5 mmHg. Dati clinici limitati (7 su 22 pazienti) suggeriscono che i pazienti non controllati con l‘associazione 300 mg/12,5 mg possono rispondere quando trattati con l’associazione 300 mg/25 mg. In questi pazienti è stato osservato un effetto ipotensivo superiore sia sulla pressione arteriosa sistolica (PAS) che sulla pressione arteriosa diastolica (PAD) (rispettivamente 13,3 e 8,3 mmHg). In pazienti con ipertensione lieve-moderata la monosomministrazione giornaliera di 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide ha prodotto una riduzione media di 12,9/6,9 mmHg nella pressione arteriosa sistolica/diastolica rispetto al placebo (24 ore dopo la somministrazione). Il picco antipertensivo viene raggiunto dopo 3-6 ore. Il monitoraggio continuo nelle 24 ore della pressione arteriosa evidenzia che l’associazione 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide in monosomministrazione giornaliera produce una simile riduzione nei valori pressori nelle 24 ore, con una media di riduzione sistolica/diast olica, rispetto al placebo, nelle 24 ore di 15,8/10,0 mmHg. Misurato con monitoraggio continuo nelle 24 ore l’effetto valle/picco di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa 150 mg/12,5 mg è stato del 100%. Misurato col bracciale durante visita ambulatoria l’effetto valle/picco è stato rispettivamente del 68% e del 76% per Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa 150 mg/12,5 mg e Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa 300 mg/12,5 mg. Questi effetti sono stati osservati durante le 24 ore senza eccessivo abbassamento dell a pressione arteriosa al picco e sono stati coerenti con gli abbassamenti sicuri ed efficaci ottenuti con somministrazione unica giornaliera. In pazienti non sufficientemente controllati con 25 mg di idroclorotiazide in monoterapia, l’aggiunta di irbesartan ha prodotto un’ulteriore riduzione media nei valori sistolici/diastolici, rispetto al placebo di 11,1/7,2 mmHg. L’effetto antipertensivo di irbesartan in associazione con idroclorotiazide si manifesta dopo la prima dose ed è evidente entro 1-2 settimane, con un massimo dell’effetto ottenibile entro 6-8 settimane. Negli studi a lungo termine, l’effetto di irbesartan e idroclorotiazide risulta costante per più di un anno. Sebbene non specificamente studiato con Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa l’iperte nsione rebound non è stata osservata né con irbesartan né con idroclorotiazide. L’effetto dell’associazione di irbesartan ed idroclorotiazide sulla morbilità e la mortalità non è stato studiato. Studi epidemiologici hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare. L’efficacia di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non è influenzata dall’età o dal sesso. Come avviene con altri medicinali che agiscono sul sistema renina -angiotensina, pazienti neri ipertesi rispondono notevolmente meno ad irbesartan in monoterapia. Quando irbesartan viene somministrato insieme a basse dosi di idroclorotiazide (es. 12,5 mg/die), la risposta antipertensiva nei pazienti neri si approssima a quella dei pazienti non neri. Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia e la sicurezza di irbesartan/idroclorotiazide come terapia iniziale per l’ipertensione grav

(definita come SeDBP ≥ 110 mmHg) è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, doppio-cieco, con controllo attivo, di 8 settimane e a bracci paralleli. Un totale di 697 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2 a 1 a ricevere o irbesartan/idroclorotiazide 150 mg/12,5 mg o irbesartan 150 mg che veniva titolato sistematicamente (prima di trovare la risposta alla dose minima) e dopo una settimana di irbesartan/idroclorotiazide 300 mg/25 mg o irbesartan 300 mg, rispettivamente . Lo studio ha reclutato 58% pazienti di sesso maschile. L’età media dei pazienti era di 52,5 anni, il 13% era ≥ 65 anni di età e solo il 2% era ≥ 75 anni di età. Il dodici percento (12%) dei pazienti era diabetico, il 34% era dislipidemico e la patologia cardiovascolare più frequente era l’angina pectoris stabile presente nel 3,5% dei soggetti studiati. L’obiettivo primario di questo studio era confrontare la percentuale di pazienti in cui la SeDBP raggiungeva il controllo (SeDBP < 90 mmHg) dopo 5 settimane di trattamento. Nel quarantasette percento (47,2%) dei pazienti in terapia di associazione si raggiungeva u na SeDBP < 90 mmHg rispetto al 33,2% dei pazienti del gruppo irbesartan (p=0,0005). La pressione media di base era approssimativamente di 172/113 mmHg in ciascun gruppo di trattamento e si verificava una riduzione dell’SeSBP/SeDBP a 5 settimane di 30,8/24,0 mmHg e 21,1/19,3 mmHg rispettivamente per il gruppo irbesartan/idroclorotiaz ide e irbesartan in monoterapia (p < 0,0001). La qualità e l’incidenza degli effetti avversi registrata per i pazienti trattati con la terapia di associazione era simile al profilo degli eventi avversi per i pazienti in monoterapia. Durante le 8 settimane di trattamento, non sono stati riportati casi di sincope in entrambi i gruppi trattati. Si sono verificati 0,6% e 0% di casi di ipotensione e 2,8% e 3,1% casi di capogiro come e venti avversi riportati nel gruppo di pazienti in terapia di associazione e in monoterapia, rispettivamente . Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-a ldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE -inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabe tica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE -inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren a d una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interess

(iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e N MSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23 -1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ,: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di idroclorotiazide e irbesartan non ha alcuna influenza sulla farmacocinetica di entrambi. Irbesartan e idroclorotiazide sono attivi per via orale come tali e non richiedono biotrasformazione per essere attivi. Assorbimento Dopo somministrazione orale di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa la biodisponibilità orale assoluta è del 60-80% per l’irbesartan e 50-80% per l’idroclorotiazide. Il cibo non influenza la biodisponibilità di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 1,5-2 ore dalla somministrazione orale per l’irbesartan e 1-2,5 ore per l’idroclorotiazide. Distribuzione Il legame proteico è approssimativamente pari al 96% con una quota di legame alle cellule ematiche del tutto trascurabile. Il volume di distribuzione dell’irbesartan è di 53-93 litri. Un ridotto accumulo di irbesartan (<20%) viene osservato nel plasma dopo ripetute monosomministraz ioni giornaliere. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 3 giorni dall'inizio delle monosomministraz ioni giornaliere. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono raggiunte entro 3 giorni dall’inizio delle monosomministraz ioni giornaliere. Un ridotto accumulo di irbesartan (< 20%) viene osservato nel plasma dopo ripetute monosomministrazioni giornaliere. Il legame proteico per l’idroclorotiazide è del 68%, con volume di distribuzione apparente di 0,83-1,14 l/kg. L'idroclorotiazide attraversa la placenta, ma non è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, ed è escreta nel latte materno. Biotrasformazione Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan marcato con 14C, una quota pari a 80 - 85%

della radioattività plasmatica circolante è attribuibile a irbesartan immodificato. Irbesartan viene metabolizzato per via epatica mediante ossidazione e glucurono-coniugazione. Il principale metabolita circolante (approssimativamente 6%) è l’irbesartan glucuronide. Studi in vitro indicano che irbesartan viene principalmente ossidato tramite il citocromo P450-enzima CYP2C9; l’isoenzima CYP3A4 ha un effetto trascurabile. Eliminazione L’irbesartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare sia renale. Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan 14C, il 20% circa della radioattività può essere rinvenuto nelle urine, mentre il rimanente è rilevabile nelle feci. Meno del 2% della dose assunta viene escreta nelle urine come irbesartan immodificato. La clearance corporea totale e quella renale sono rispettivamente di 157-176 e 3,0-3,5 ml/min. L’emivita di eliminazione terminale di irbesartan è di 11-15 ore. L’idroclorotiazide non viene metabolizzata ma viene eliminata rapidamente per via renale. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata nelle 24 ore. Linearità/Non linearità Irbesartan, nell’intervallo di dosaggio da 10 a 600 mg, mostra una farmacocinetica lineare e proporzionale al dosaggio. È stato osservato un incremento meno che proporzionale nell’assorbimento orale alle dosi superiori ai 600 mg; il meccanismo con cui ciò si determina risulta sconosciuto. Sesso In uno studio, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di irbesartan leggermente superiori nelle pazienti ipertese. In ogni caso, non sono emerse differenze nell’emivita nè nell’accumulo di irbesartan. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nelle pazienti. Popolazione anziana I valori di AUC e Cmax dell’irbesartansono risultati leggermente superiori anche in pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai soggetti giovani (18-40 anni). Comunque l’emivita finale non è risultata significativamente modificata. Non sono necessari, nelle persone anziane, aggiustamenti del dosaggio. L’emivita plasmatica media di idroclorotiazide varia tra 5-15 ore. Compromissione renale: in soggetti con insufficienza renale o in pazienti emodializzati, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Irbesartan non viene rimosso durante il processo di emodialisi. Viene riportato che nei pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min, l’emivita di eliminazione dell’idroclorotiazide aumenta a 21 ore. Compromissione epatica: in soggetti con cirrosi di grado lieve -moderato, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza epatica grave.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Irbesartan/idroclorotiazide: la potenziale tossicità dell’associazione irbesartan/idroclorotiazide dopo somministrazione orale è stata valutata in ratti e macachi in studi fino a 6 mesi. Non ci sono state osservazioni tossicologiche di rilevanza per l’uso terapeutico umano. Le seguenti modificazioni, osservate in ratti e macachi trattati con l’associazione irbesartan/idroclorotiazide a 10/10 e a 90/90 mg/kg/die sono state anche osservate con uno dei due medicinali in monoterapia e/o erano secondarie a diminuzioni della pressione arteriosa (non sono state osservate interazioni tossicologiche significative): - Modificazioni renali, caratterizzate da lievi aumenti dell’uricemia e della creatininemia, e da iperplasia/ipertrofia dell’apparato juxtaglomerulare, che sono una conseguenza diretta dell’interazione di irbesartan col sistema renina -angiote nsina ; - Lievi diminuzioni dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); - Cambiamento di colore dello stomaco, ulcere e ne crosi focali della mucosa gastrica sono state osservate in pochi ratti in uno studio di tossicità a 6 mesi con irbesartan somministrato alla dose di 90 mg/kg/die, idroclorotiazide 90 mg/kg/die e irbesartan/idroclorotiazide 10/10 mg/kg/die. Queste lesioni non sono state osservate nei macachi; - Diminuzioni della potassiemia dovute all’idroclorotiazide e parzialmente prevenute quando questa era somministrata insieme con irbesartan. La maggior parte degli effetti sopra indicati sembra sia dovuta all’attività f armacologica di irbesartan (blocco dell’inibizione del rilascio di renina indotto dall’angiotensina II, con stimolazione delle cellule produttrici di renina) e si verifica anche con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiote nsina. Queste osservazioni sembrano non avere rilevanza sui dosaggi terapeutici di irbesartan/idroclorotiaz ide impiegati nell’uomo. Nessun effetto teratogeno è stato osservato in ratti trattati con l’associazione di irbesartan e di idroclorotiazide alle dosi che producono tossicità materna. Gli effetti dell’associazione irbesartan/idroclorotiazide sulla fertilità non sono ancora stati valutati in studi sugli animali, dato che non si hanno evidenze di effetti avversi sulla fertilità negli animali o nell’uomo sia con l’irbesartan sia con l’idroclorotiazide, se somministrati da soli. Tuttavia, un altro antagonista dell’angiotensina II ha influenzato i parametri di fertilità quando somministrato da solo, in studi sugli animali. Queste evidenze sono state osservate anche con basse do si di questo antagonista dell’angiotensina II quando è stato somministrato insieme all’idroclorotiaz ide. Non c’è evidenza di mutagenicità o clastogenicità con l’associazione irbesartan/idroclorotiazide. Il potenziale carcinogenico di irbesartan e idroclorotiazide in associazione non è stato valutato in studi sugli animali. Irbesartan: ai dosaggi utilizzati in clinica non si riscontrano segni di tossicità sistemica o d’organo bersaglio. In studi di sicurezza non-clinica, alte dosi di irbesartan (≥ 250 mg/kg/die nei ratti e ≥ 100 mg/kg/die nei macachi) hanno causato una riduzione di alcuni parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito). A dosi molto elevate (≥ 500 mg/kg/die) sono stati indotti da irbesartan, nel ratto e nel macaco alterazioni de generative nei reni (come nefrite interstiziale, dilatazione tubulare, tubuli basofili, aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina). Tali effetti vengono considerati secondari all’effetto ipotensivo del medicinale, che comporta una diminuita perfusione renale. Inoltre, l’irbesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari (≥ 90 mg/kg/die nei ratti e ≥ 10 mg/kg/die nei macachi). Si considera che tutte queste alterazioni siano state indotte dall’azione farmacologica di irbesartan. L’iperplasia/ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere rilevanza alle dosi terapeutiche di irbesartan utilizzate nell’uomo. Non sono stati rilevati effetti di mutagenicità, clastogenicità o carcinogenicità. Fertilità e capacità riproduttiva non sono state influenzate in studi su ratti maschi e femmine anche a dosi orali di irbesartan che causano qualche tossicità parentale (da 50 a 650 mg/kg/die), inclusa mortalità alla dose più alta. Non sono stati osservati effetti significativi sul numero d

corpi lutei, impianti, o feti vivi. Irbesartan non ha influenzato sopravvivenza, svil uppo, o riproduzione della prole. Studi negli animali indicano che irbesartan radiomarcato è rilevato nei feti di ratto e coniglio. Irbesartan è escreto nel latte di ratti in allattamento. Gli studi con irbesartan condotti su animali evidenziano, nei feti di ratto effetti tossici transitori (dilatazione della pelvi renale, idrouretere e edema sottocutaneo), che regrediscono dopo la nascita. Nei conigli ai dosaggi in grado di determinare tossicità materna, compresa la morte, sono stati riscontrati aborto o precoce riassorbimento dell’embrione. Non sono stati osservati effetti teratogeni né nel ratto né nel coniglio. Idroclorotiazide: sebbene evidenze non certe di genotossicità e carcinogenicità siano state osservate in alcuni modelli sperimentali, la vasta esperienza di impiego nell’uomo con idroclorotiazide non ha evidenziato una correlazione tra il suo impiego e un aumento di neoplasie.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Povidone Magnesio stearato Amido di mais Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Sodio croscarmellose Silice colloidale anidra Olio di ricino idrogenato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister (PVC-PE-PVDC/Aluminium ): 14, 28, 56 e 98 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’auto rizzazio ne all’immissione in commercio

Pensa Pharma S.p.A. Via Ippolito Rosellini 12 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

044893055- "300 MG/12,5 MG COMPRESSA" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC-PEPVDC/AL; 044893067- "300 MG/12,5 MG COMPRESSA" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC-PEPVDC/AL;

044893079- "300 MG/12,5 MG COMPRESSA" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC-PEPVDC/AL; 044893081- "300 MG/12,5 MG COMPRESSA" 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC-PEPVDC/AL;

9. Data della prima autorizzazio ne/ rinnovo dell’ autorizzazio ne

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODO TTO

1. Denominazione del medicinale

Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa (Irbesartan e Idroclorotiazide) 300 mg/25 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di irbesartan (come irbesartan cloridrato) e 25 mg di idroclorotiaz ide. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa contiene 61.5 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa Compresse bianche, oblunghe, biconvesse, con impresso 1H25 su un lato

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale. La terapia di associazione a dosaggio fisso è indic ata nei pazienti adulti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’irbesartan o dall’idroclorotiazide da soli (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa può essere preso una volta al giorno. Un progressivo aggiustamento del dosaggio con i singoli componenti (es. irbesartan e idroclorotiazide) può essere raccomandato. Se clinicamente appropriato può essere preso in considerazione un passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa: - Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa 150 mg/12,5 mg può essere somministrato nei pazienti la cui pressione arteriosa nonsia adeguatamente controllata dall’idroclorotiazide o irbesartan 150 mg, da soli; - Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa 300 mg/12,5 mg può essere somministrato nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’irbesartan 300 mg o dall’ Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa 150 mg/12,5 mg; - Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa 300 mg/25 m g può essere somministrato nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’ Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa 300 mg/12,5 mg. Dosaggi maggiori di 300 mg di irbesartan/25 mg di idroclorotiazide una volta al giorno non sono raccomandati. Quando necessario, Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa può essere somministrato con altri medicinali antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Popolazioni speciali Insufficienza renale Per la presenza di idroclorotiazide, Irbesa rtan e Idroclorotiazide Pensa non è raccomandato in pazienti con disfunzione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). In questi pazienti i diuretici dell’ansa sono preferibili ai tiazidici. Non sono necessari aggiustament

posologici in quei pazienti con insufficienza renale la cui clearance della creatinina sia ≥ 30 ml/min (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Insufficienza epatica Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non è indicato nei soggetti con una compromissione epatica grave. I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza epatica. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa nei pazienti con lieve o moderata insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3). Popolazione anzianaNelle persone anziane non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa. Popolazione pediatrica L’uso di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti in quanto la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale. Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa può essere assunto indipendente mente dai pasti.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli ec cipienti elencati al paragrafo 6.1 o verso altre sostanze derivate della sulfonamide (l’idroclorotiazide è un derivato della sulfonamide). - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). - Ipopotassiemia refrattaria, ipercalcemia. - Insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi. - L'uso concomitante di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m 2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipotensione – Pazienti ipovolemici In pazienti ipertesi senza altri fattori di rischio per l’ipotensione Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa è stato raramente associato ad ipotensione sintomatica. Questa può manifestarsi nei pazienti ipovolemici o con iposodiemia a causa di un’intensa terapia diuretica, die ta iposodica, diarrea o vomito. In tali casi la condizione di base deve essere corretta prima di iniziare la terapia con Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa. Stenosi dell’arteria renale – Ipertensione renovascolare Esiste un incremento del rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale in soggetti portatori di stenosi biliare dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria renale con mono -rene funzionante, e trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o antagonisti dei recettori dell’angiote nsina II. Sebbene ciò non sia documentato nella terapia con Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa, un effetto simile è prevedibile. Insufficienza renale e trapianto renale Quando Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa viene usato in pazienti con insufficienza renale è raccomandato un controllo periodico dei livelli sierici di potassio, creatinina e acido urico. No

ci sono dati clinici relativi alla somministrazione di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa a pazienti con trapianto renale recente. Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con disfunzione renale si può riscontrare iperazotemia indotta dai diuretici tiazidici. Non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con disfunzione renale la cui clearance della creatinina sia ≥ 30 ml/min. Tuttavia nei pazienti con insufficienza renale lieve moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min, ma < 60 ml/m in) l’associazione a dosaggio fisso deve essere somministrata con cautela. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-a ldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Insufficienza epatica Una speciale attenzione è richiesta quando i tiazidici vengono somministrati ai pazienti con insufficienza epatica o malattie epatiche progressive, dato che lievi alterazioni del bilancio idroelettrolitico possono determinare coma epatico. Non ci sono esperienze cliniche con Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa nei pazienti con insufficienza epatica. Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come per altri vasodilatatori è richiesta una speciale attenzione nei pazienti affetti da sten osi aortica o mitralica, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Aldosteronismo primario I pazienti con aldosteronismo primario in genere non rispondono a medicinali antipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina -angiotensina. Quindi, l’uso di Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa non è raccomandato. Effetti metabolici ed endocrini L’uso dei tiazidici può interferire con la tolleranza al glucosio. Durante la terapia con i tiazidici un diabete mellito latente può rendersi manifesto. Irbesartan può indurre ipoglicemia, in particolare nei pazienti diabetici. Nei pazienti trattati con insulina o antidiabetici deve essere considerato un appropriato monitoraggio della glicemia; quando indicato, può essere necessario un aggiustamento della dose di insulina o antidiabetici (vedere paragrafo 4.5). Incrementi nei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati con l’uso dei diuretici tiazidici; comunque, alla dose di 12,5 mg presente in Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa, nessun eff etto o effetti minimi sono stati segnalati. In alcuni pazienti in terapia con i tiazidici si possono verificare casi di iperuricemia o crisi di gotta. Squilibrio elettrolitic o Come per tutti i pazienti in terapia diuretica, è raccomandato un controllo per iodico, ad intervalli adeguati, degli elettroliti sierici.

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono indurre uno squilibrio idro-elettrolitico (ipopotassiemia, iposodiemia, e alcalosi ipocloremica). Sintomi di allarme per uno squilibrio idroelettrolitico sono: secchezza delle fauci, senso di sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, e disturbi gastrointestina li quale nausea o vomito. Sebbene si possa verificare ipopotassiemia nei pazienti in terapia con i diuretici tiazidici, una terapia concomitante con irbesartan può ridurre un’ipopotassiemia diuretico -indotta. Il rischio di ipopotassiemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti che ha nno una diuresi abbondante, nei pazienti che ricevono un apporto non adeguato di elettroliti per via orale e nei pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi o ACTH. Di contro, per la presenza di irbesartan in Irbesartan e Idroclorotiazide Pens a può manifestarsi iperpotassiemia, specialmente in presenza di insufficienza renale e/o scompenso cardiaco, e diabete mellito. Si raccomanda un adeguato controllo del potassio sierico nei pazienti a rischio. I diuretici risparmiatori di potassio, i supplementi di potassio o i sostituti salini contenenti potassio dovranno essere somministrati con cautela in concomitanza con Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa (vedere paragrafo 4.5). Non vi è evidenza che irbesartan riduca o prevenga l’iposodiemia indotta da diuretici. L’ipocloremia che si può verificare è generalmente di live entità e di solito non richiede alcun trattamento. I tiazidici possono ridurre l’eliminazione urinaria di calcio e possono causare un aumento intermittente e lieve nei livelli di calcio sierico in assenza di disordini accertati del metabolismo del calcio. Una spiccata ipercalcemia può rilevare un iperparatiroidismo non manifesto. La terapia con i tiazidici deve essere interrotta prima di effettuare esami della funzione paratiroidea. È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, causando ipomagnesiemia. Litio L’associazione di litio e Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Esame antidoping L’idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può dare risultati positivi all’esame antidoping. Avvertenze generali In pazienti in cui il tono vasale e la funzionalità renale dipendono prevalentemente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (es. pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con patologie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, che interessano tale sistema, è stato associato alla comparsa di ipotensione acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.5). Come per qualsiasi antipertensivo, un eccessivo calo della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica, può determinare infarto miocardico o ictus. Reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide si possono manifestare in pazienti con o senza precedente storia di allergie o asma bronchiale; tuttavia, nei primi, tali reazioni sono più probabili. Con l’uso di diuretici tiazidici è stata descritta insorgenza e/o peggioramento del lupus eritematoso sistemico. Con l’uso di diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni da fotosensibilizzazione (vedere paragrafo 4.8). Se durante il trattamento si verifica una reazione di fotosensibilizzazione, si raccomanda di interrompere la terapia. Se si ritiene necessario riprendere il trattamento con diuretici, si raccomanda di proteggere le aree esposte ai raggi solari o a quelli UVA artificiali. Gravidanza La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrer

ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario Farmaci a base di sulfonamide o farmaci derivanti da sulfonamide possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo-chiuso. Sebbene l'idroclorotiazide è una sulfonamide, finora sono stati riportati solo casi isolati di glaucoma acuto ad angolo chiuso con idroclorotiazide. I sintomi comprendono un’insorgenza acuta di ridotta acuità visiva o dolore oculare e in genere si manifestano da poche ore a settimane a partire dall'inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad a ngolo chiuso se non trattato può portare a una perdita permanente della vista. Il trattamento principale è la sospensione della somministrazione del farmaco il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario conside rare un rapido trattamento medico o chirurgico. Storia di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline possono considerarsi fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso (vedere paragrafo 4.8). Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento c umulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure pre ventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. P uò essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto ra ri di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiaz ide Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Irbesartan e idroclorotiazide Pensa contiene sodi

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Altri antipertensivi L’effetto antipertensivo di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa può aumentare con l’uso concomitante di altri antipertensivi. Irbesartan e idroclorotiazide (a dosaggi fino a 300 mg di irbesartan/25 mg di idroclorotiazide) sono stati somministrati con sicurezza con altri antipertensivi, compresi calcio -antagonisti e beta-bloccanti adrenergici. Un trattamento precedente con alte dosi di diuretici può determinare ipovolemia e, se questa non viene corretta prima, può comportare il rischio di ipotensione all’inizio della terapia con irbesartan con o senza diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.4). Medicinali contenenti aliskiren L’associazione di Irbesartan e Idroclorotia zide Pensa con medicinali contenenti aliskiren è controindicata in pazienti affetti da diabete mellito o con compromissione renale da moderata a grave (GFR <60 ml/min/1.73m2 ) e non è raccomandata negli altri pazienti. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina -angiotensina aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE -inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Litio È stato riscontrato un aumento reversibile delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio quando questo sia somministrato in concomitanza con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Simili effetti sono stati finora riportati molto raramente con irbesartan. Inoltre, la clearance renale del litio è ridotta dai tiazidici con aumento del rischio di tossicità da litio con Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa. Perciò, l’associazione di litio e Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). In caso di reale necessità dell’associazione si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Medicinali che influenzano i livelli di potassio La deplezione di potassio determinata da idroclorotiazide è attenuata dall’effetto di risparmio del potassio indotto da irbesartan. Tuttavia, questo effetto dell’idroclorotiazide sul potassio sierico sarebbe potenziato da altri medicinali che inducono una perdita di potassio e ipopotassiemia (es. altri potassiuretici, lassativi, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica). Di contro, in base all’esperienza con altri medicinali che riducono l’attività del sistema renina -angiotensina, l’uso concomitante dei diuretici risparmiatori di potassio, dei supplementi di potassio, dei sostituti salini che contengono potassio o di altri medicinali in grado di aumentare i livelli sierici di potassio (es. eparina sodica) può causare incrementi della potassiemia. Si raccomanda un controllo adeguato del potassio sierico nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4). Medicinali influenzati da alterazioni della potassiemia Quando Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa è somministrato in associazione con altri medicinali potenzialmente pericolosi in caso di alterazioni del potassio sierico (es. glicosidi digitalici, antiaritmici), si raccomanda un monitoraggio periodico della potassiemia.

Medicinali antinfiammatori non steroidei Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (cioè inibitori selettivi COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi), si può verificare attenuazione dell’effetto antipertensivo. Come con gli ACE-inibitori, l’uso simultaneo di antagonisti dell’angiotensina II e di farmaci antinfiammatori non steroidei può portare ad un maggiore rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, ed un aumento del potassio sierico particolarmente in pazienti con preesistente modesta funzione renale. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e dopo l’inizio della terapia di associazione si deve considerare il monitoraggio della funzione renale, da effettuare periodicamente in seguito. Ulteriori informazioni sulle interazioni di irbesartan Negli studi clinici, la farmacocinetica dell’irbesartan non è stata influenzata dall’idroclorotiazide. Irbesartan è principalmente metabolizzato da CYP2C9 e per una quota minore attraverso la glucuronizzazione. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative in seguito a somministrazioni concomitanti di irbesartan con warfarin, un medicinale metabolizzato dal CYP2C9. Gli effetti degli induttori CYP2C9, come la rifampicina, sulla farmacocinetica dell’irbesartan non sono stati valutati. La farmacocinetica della digossina non è stata alterata dalla somministrazione concomitante di irbesartan. Repaglinide Irbesartan è un potenziale inibitore dell’ OATP1B1. In uno studio clinico, è stato riportato che irbesartan ha aumentato la Cmax e l'AUC della repaglinide (substrato di OATP1B1) rispettivamente di 1,8 volte e 1,3 volte, quando somministrato 1 ora prima della repaglinide. In un altro studio, non è stata riportata alcuna interazione farmacocinetica rilevante, quando i due farmaci sono stati somministrati contemporaneamente. Pertanto, può essere necessario un aggiustamento della dose del trattamento antidiabetico come la repaglinide (vedere paragrafo 4.4). Ulteriori informazioni sulle interazioni di idroclorotiaz ide Quando somministrati in concomitanza, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcool: si può verificare il potenziamento dell’ipotensione ortostatica. Medicinali antidiabetici (antidiabetici orali e insulina): può essere richiesto un aggiustamento posologico dell’antidia betico (vedere paragrafo 4.4). Colestiramina e colestipolo: l’assorbimento di idroclorotiazide è alterato in presenza delle resine a scambio anionico. Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa deve essere assunto almeno un’ora prima o 4 ore dopo questi medicinali. Corticosteroidi, ACTH: può essere aumentata la deplezione degli elettroliti, in particolare del potassio. Glicosidi digitalici: l’ipopotassiemia e l’ipomagnesiemia indotta dai tiazidici favoriscono la comparsa di aritmie cardiache da digitale (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antinfiammatori non steroidei: in alcuni pazienti la somministrazione di un farmaco antinfiammatorio non steroideo può ridurre gli effe tti diuretici, sodiuretici e antipertensivi dei diuretici tiazidici.

Amine pressorie (es. noradrenalina): l’effetto delle amine pressorie può essere diminuito, ma non tanto da precluderne l’uso. Miorilassanti muscolo-scheletric i non depolarizzanti (es. tubocurarina): l’effetto dei rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti può essere potenziato dall’idroclorotiaz ide. Medicinali antigottosi: potrà essere necessario un aggiustamento posologico dei medicinali antigottosi visto che l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Un aumento nel dosaggio di probenecid o sulfinpirazone può essere necessario. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo . Sali di calcio: i diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della ridotta escrezione. Se è necessario somministrare supplementi di calcio o medicinali risparmiatori di calcio (es. terapia con vitamina D), la calcemia deve essere controllata ed il dosaggio di calcio modificato di conseguenza. Carbamazepina: l'uso concomitante di carbamazepina e idroclorotiazide è stato associato con il rischio di iponatremia sintomatica. Gli elettroliti devono essere controllati durante l' uso concomitante. Se possibile, deve essere utilizzata un'altra classe di diuretici. Altre interazioni: i tiazidici possono aumentare l’effetto iperglicemico dei beta -bloccanti e del diazossido. I farmaci anticolinergici (es. atropina, beperiden), possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico attraverso una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico. I tiazidici possono aumentare il rischio di effetti indesiderati da amantadina. I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale di medicinali citotossici (es. ciclofosfamide, metotressato) e potenziare il loro effetto mielodepressivo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA). L’uso degli AIIRA non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatament

interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide: L'esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, sopr attutto durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. In base al meccanismo d'azione farmacologico dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e il terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, squilibrio elettrolitic o e trombocitopenia. L'idroclorotiazide non deve essere usata nell'edema gestazionale, nell'ipertensione gestazionale o nella preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza effetti benefici sul decorso della malattia. L'idroclorotiazide non deve essere usata per l’ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza, salvo che in rare eccezioni quando non possono essere utilizzati altri trattamenti. Dato che Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa contiene idroclorotiazide, non se ne raccomanda l’uso durante il primo trimestre di gravidanza. Dovrebbe essere considerato il passaggio ad u n appropriato trattamento alternativo prima di pianificare una gravidanza. Allattamento Antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA): Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa durante l’allattamento, Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri. Non è noto se irbesartan o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili nei ratti hanno mostrato l'escrezione di irbesartan o dei suoi metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Idroclorotiazide: L'idroclorotiazide è escreta in piccole quantità nel latte materno. I tiazidici ad alte dosi possono inibire la produzione del latte causando intensa diuresi. L'uso di Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa durante l'allattamento non è raccomandato. Qualora fosse strettamente necessario un impiego durante l'allattamento, si consiglia di limitare al minimo possibile il dosaggio. Fertilità: Irbesartan non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti trattati e sulla loro prole fino a livelli di dose che inducono i primi segni di tossicità parentale (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In relazion

alle sue proprietà farmacodinamiche è improbabile che Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa influenzi tali capacità. In caso di guida di veicoli o uso di macchinari, è da tener presente che occasionalmente vertigini o stanchezza possono verificarsi durante il trattamento dell’ipertensione .

4.8 Effetti indesiderati

Associazione irbesartan/idroc lorotiazide Il 29,5 % degli 898 pazienti ipertesi che hanno ricevuto vari dosaggi di irbesartan/idroclorotiaz ide (intervallo: da 37,5 mg/6,25 mg fino a 300 mg/25 mg), durante gli studi controllati ve rso placebo, ha avuto reazioni avverse. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state: capogiro (5,6%), affaticamento (4,9%) nausea/vomito (1,8%) e minzione abnorme (1,4%). Inoltre, durante gli studi clinici, sono stati comunemente osservati iperazotemia (BUN) (2,3%), aumento della creatininchinasi (1,7%) e della creatinina (1,1%). Nella Tabella 1 sono riportate le reazioni avverse da segnalazioni spontanee ed osservate negli studi clinici controllati verso placebo. La frequenza delle reazioni avverse descritte di seguito è definita attraverso la seguente convenzione: - molto comune (≥1/10); - comune (da ≥1/100 a <1/10); - non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); - raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); - molto raro (<1/10.000). - Non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse osservate da segnalazioni spontanee e da studi controllati con placebo* Patologie del sistema immunitario Non nota Casi di reazioni d`ipersensibilità come angioedema, rash, orticaria Disturbi del metabolismo e nutrizione Non nota Iperpotassiemia Patologie del sistema nervoso Comune Capogiri Non comune Capogiro ortostatico Non nota Cefalea Patologie dell'orecchio e del labirinto Non nota Tinnito Patologie cardiache Non comune Sincope, ipotensione, tachicardia, edem

Patologie vascolari Non comune Vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota Tosse Molto rara Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4) Patologie gastrointestina li Comune Nausea/vomito Non comune Diarrea Non nota Dispepsia, disgeusia Patologie epatobiliari Non comune Ittero Non nota Epatite, funzione epatica anormale Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Non comune Gonfiore delle estremità Non nota Artralgia, mialgia Patologie renali e urinarie Comune Disturbi della minzione Non nota Compromissione della funzione renale, inclusi casi isolati di insufficienza renale in pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disfunzioni sessuali, alterazioni della libido Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Affaticabilità Esami diagnostici Comune Aumento dell'azoto ureico ematico (iperazotemia), della creatinina e della creatinchinasi Non comune Diminuzione dei livelli sierici di potassio e di sodio Informazioni aggiuntive sui singoli componenti In aggiunta alle reazioni avverse descritte sopra per l’associazione, altre reazioni avverse riportate precedentemente con uno dei componenti possono essere potenziali reazioni avverse con i singoli componenti di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa. Le Tabelle 2 e 3 riportate sotto descrivono le reazioni avverse segnalate con i singoli componenti di Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa. Tabella 2: Reazioni avverse riportate con l’uso di irbesartan in monoterapia Patologie del sistema emolinfopoie tico Non nota Anemia, trombocitopenia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Dolore toracico Patologie del sistema immunitario Non nota Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota Ipoglicemia Tabella 3: Reazioni avverse riportate con l’uso di idroclorotiazide in monoterapi

Patologie del sistema emolinfopoie tico Non nota Anemia aplastica, mielodepressione, neutropenia/agranuloc itosi, anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia Disturbi psichiatrici Non nota Depressione, disturbi del sonno Patologie del sistema nervoso Non nota Vertigini, parestesie, sensazione di stordimento, agitazione Patologie dell'occhio Non nota Visione offuscata transitoria, xantopsia, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso secondario, effusione coroidale Patologie cardiache Non nota Aritmie cardiache Patologie vascolari Non nota Ipotensione posturale Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota Distress respiratorio (inclusa polmonite ed edema polmonare) Patologie gastrointestina li Non nota Pancreatite, anoressia, diarrea, costipazione, irritazione gastrica, scialoadenite, perdita dell'appetito Patologie epatobiliari Non nota Ittero (ittero colestatico intraepatico) Patologie della cute e del tessuto connettivo Non nota Reazioni anafilattiche, necrolisi epidermica tossica, angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanee), reazioni cutanee simil-lupus eritematoso, riattivazione del lupus eritematoso cutaneo, reazioni di fotosensibilità, eruzione cutanea, orticaria Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Non nota Debolezza, spasmi muscolari Patologie renali ed urinarie Non nota Nefrite interstiziale, disfunzione renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota Febbre Esami diagnostici Non nota Squilibrio elettrolitic o (comprese ipopotassiemia e iponatremia) (vedere paragrafo 4.4), iperuricemia, glicosuria, iperglicemia, aumento del colesterolo e dei trigliceridi Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non nota Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Gli eventi avversi dose dipendenti di idroclorotiazide (specialmente i disturbi dell’equilibrio elettrolitic o) possono aumentare con la titolazione dell’idroclorotiazide. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni - reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche per il trattamento del sovradosaggio da Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa. Il paziente deve essere attentamente monitorato, il trattamento dovrà essere sintomatico e di supporto e dipenderà dal tempo tra scorso dall’ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le misure suggerite includono induzione del vomito e/o lavanda gastrica. Nel trattamento del sovradosaggio può essere utilizzato il carbone attivo. Gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere frequentemente controllati. Se sopraggiunge ipotensione il paziente deve essere posto supino e prontamente reintegrato con sali e liquidi. Le principali manifestazioni da sovradosaggio di irbesartan sono ipotensione e tachicardia; potrebbe verificarsi anche bradicardia. Il sovradosaggio da idroclorotiazide è associato a deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia, iposodiemia) e disidratazione conseguente a diuresi eccessiva. I principali segni e sintomi da sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipopotassiemia può determinare spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni medicinali anti-aritmici. L’irbesartan non è dializzabile. La quantità di idroclorotiazide rimossa per em odialisi non è nota.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II Codice ATC: C09DA04. Meccanismo d’azione Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa è un’associazione di un antagonista dei recettori dell’angiotensina, l’irbesartan e un diuretico tiazidico, l’idroclorotiazide. L’associazione di questi principi attivi determina un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore dei singoli componenti. L’irbesartan è un antagonista, potente e selettivo, dei recettori dell’angiotensina II (sottotipo AT1 ), attivo per somministrazione orale. Il farmaco si ritiene che blocchi tutti gli effetti dell’angiotensina II mediati dai recettori AT1 , e ciò indipendentemente dall’origine o dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo per i recettori dell’angiotensina II provoca un aumento dei livelli plasmatici di renina e angiotensina II ed una riduzione nella concentrazione plasmatica dell’aldosterone. In pazienti non a rischio di squilibrio elettrolitico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) la potassiemia non viene invece sostanzialmente modificata da irbesartan in monoterapia, ai dosaggi raccomandati. L’irbesartan non inibisce l’ACE (chinasi II), un enzima che genera angiotensina II e degrada la bradichinina con produzione di metaboliti inattivi. L’irbesartan non richiede un’attivazione metabolica per esercitare la propria attività farmacologica. L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo tramite il quale i diuretici tiazidici esplicano i loro effetti antipertensivi non è completamente noto. I tiazidici agiscono sui meccanismi tubulari renali del riassorbimento degli elettroliti, aumentando in modo diretto l’escrezione di sodio e cloruro in quantità sostanzialmente equivalenti. L’azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica,

aumenta la secrezione di aldosterone, con il conseguente aumento di perdita di potassio e bicarbonato urinari e diminuzione del potassio sierico. Presumibilmente bloccando il sistema renina-angiotensina-aldosterone, la somministrazione concomitante di irbesartan tende a correggere la perdita di potassio associata a questi diuretici. Con idroclorotiazide, la diuresi ha inizio entro 2 ore, il picco si presenta circa alla quarta ora, e l’effetto dura 6-12 ore circa. All’inizio del range terapeutico, l’associazione di idroclorotiazide e irbesartan determina una riduzione additiva dose-dipendente della pressione arteriosa. L’aggiunta di 12,5 mg di idroclorotiazide a 300 mg di irbesartan in monosomministrazione giornaliera in pazienti non adeguatamente controllati con irbesartan 300 mg in monoterapia, ha determinato un’ulteriore riduzione di 6,1 mmHg della pressione arteriosa diastolica rispetto al placebo (24 ore dopo la somministrazione). L’associazione di irbesartan 300 mg e idroclorotiazide 12,5 mg determina una riduzione complessiva della pressione arteriosa sistolica/diastolica, rispetto al placebo, fino a 13,6/11,5 mmHg. Dati clinici limitati (7 su 22 pazienti) suggeriscono che i pazienti non controllati con l‘associazione 300 mg/12,5 mg possono rispondere quando trattati con l’associazione 300 mg/25 mg. In questi pazienti è stato osservato un effetto ipotensivo superiore sia sulla pressione arteriosa sistolica (PAS) che sulla pressione arteriosa diastolica (PAD) (rispettivamente 13,3 e 8,3 mmHg). In pazienti con ipertensione lieve-moderata la monosomministrazione giornaliera di 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide ha prodotto una riduzione media di 12,9/6,9 mmHg nella pressione arteriosa sistolica/diastolica rispetto al placebo (24 ore dopo la somministrazione). Il picco antipertensivo viene raggiunto dopo 3-6 ore. Il monitoraggio continuo nelle 24 ore della pressione arteriosa evidenzia che l’associazione 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide in monosomministrazione giornaliera produce una simile riduzione nei valori pressori nelle 24 ore, con una media di riduzione sistolica/diastolica, rispetto al placebo, nelle 24 ore di 15,8/10,0 mmHg. Misurato con monitoraggio continuo nelle 24 ore l’effetto valle/picco di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa 150 mg/12,5 mg è stato del 100%. Misurato col bracciale durante visita ambulatoria l’effetto valle/picco è stato rispettivamente del 68% e del 76% per Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa 150 mg/12,5 mg e Irbesartan e Idroclorotiaz ide Pensa 300 mg/12,5 mg. Questi effetti sono stati osservati durante le 24 ore senza eccessivo abbassamento della pressione arteriosa al picco e sono stati coerenti con gli abbassamenti sicuri ed efficaci ottenuti con somministrazione unica giornaliera. In pazienti non sufficientemente controllati con 25 mg di idroclorotiazide in monoterapia, l’aggiunta di irbesartan ha prodotto un’ulteriore riduzione media nei valori sistolici/diastolici, rispetto al placebo di 11,1/7,2 mmHg. L’effetto antipertensivo di irbesartan in associazione con idroclorotiazide si manifesta dopo la prima dose ed è evidente entro 1-2 settimane, con un massimo dell’effetto ottenibile entro 6-8 settimane. Negli studi a lungo termine, l’effetto di irbesartan e idroclorotiazide risulta costante per più di un anno. Sebbene non specificamente studiato con Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa l’ipertensione rebound non è stata osservata né con irbesartan né con idroclorotiazide. L’effetto dell’associazione di irbesartan ed idroclorotiazide sulla morbilità e la mortalità non è stato studiato. Studi epidemiologici hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare.

L’efficacia di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa non è influenzata dall’età o dal sesso. Come avviene con altri medicinali che agiscono sul sistema renina -angiotensina, pazienti neri ipertesi rispondono notevolmente meno ad irbesartan in monoterapia. Quando irbesartan viene somministrato insieme a basse dosi di idroclorotiazide (es. 12,5 mg/die), la risposta antipertensiva nei pazienti neri si approssima a que lla dei pazienti non neri. Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia e la sicurezza di irbesartan/idroclorotiazide come terapia iniziale per l’ipertensione grave (definita come SeDBP ≥ 110 mmHg) è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, doppio-cieco, con controllo attivo, di 8 settimane e a bracci paralleli. Un totale di 697 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2 a 1 a ricevere o irbesartan/idroclorotiazide 150 mg/12,5 mg o irbesartan 150 mg che veniva titolato sistematicamente (prima di trovare la risposta alla dose minima) e dopo una settimana di irbesartan/idroclorotiazide 300 mg/25 mg o irbesartan 300 mg, rispettivamente . Lo studio ha reclutato 58% pazienti di sesso maschile. L’età media dei pazienti era di 52,5 anni, il 13% era ≥ 65 anni di età e solo il 2% era ≥ 75 anni di età. Il dodici percento (12%) dei pazienti era diabetico, il 34% era dislipidemico e la patologia cardiovascolare più frequente era l’angina pectoris stabile presente nel 3,5% dei soggetti studiati. L’obiettivo primario di questo studio era confrontare la percentuale di pazienti in cui la SeDBP raggiungeva il controllo (SeDBP < 90 mmHg) dopo 5 settimane di trattamento. Nel quarantasette percento (47,2%) dei pazienti in terapia di associazione si raggiung eva una SeDBP < 90 mmHg rispetto al 33,2% dei pazienti del gruppo irbesartan (p=0,0005). La pressione media di base era approssimativamente di 172/113 mmHg in ciascun gruppo di trattamento e si verificava una riduzione dell’SeSBP/SeDBP a 5 settimane di 30,8/24,0 mmHg e 21,1/19,3 mmHg rispettivamente per il gruppo irbesartan/idroclorotiaz ide e irbesartan in monoterapia (p < 0,0001). La qualità e l’incidenza degli effetti avversi registrata per i pazienti trattati con la terapia di associazione era simile al profilo degli eventi avversi per i pazienti in monoterapia. Durante le 8 settimane di trattamento, non sono stati riportati casi di sincope in entrambi i gruppi trattati. Si sono verificati 0,6% e 0% di casi di ipotensione e 2,8% e 3,1% casi di capogiro c ome eventi avversi riportati nel gruppo di pazienti in terapia di associazione e in monoterapia, rispettivamente . Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-a ldosterone(RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan A lone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE -inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia d iabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE -inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiote nsina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiote nsina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCT Z (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23 -1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ,: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di idroclorotiazide e irbesartan non ha alcuna influenza sulla farmacocinetica di entrambi. Irbesartan e idroclorotiazide sono attivi per via orale come tali e non richiedono biotrasformazione per essere attivi. Assorbimento Dopo somministrazione orale di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa la biodisponibilità o rale assoluta è del 60-80% per l’irbesartan e 50-80% per l’idroclorotiazide. Il cibo non influenza la biodisponibilità di Irbesartan e Idroclorotiazide Pensa. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 1,5-2 ore dalla somministrazione orale per l’irbesartan e 1-2,5 ore per l’idroclorotiazide. Distribuzione Il legame proteico è approssimativamente pari al 96% con una quota di legame alle cellule ematiche del tutto trascurabile.

Il volume di distribuzione dell’irbesartan è di 53-93 litri. Un ridotto accumulo di irbesartan (<20%) viene osservato nel plasma dopo ripetute monosomministrazioni giornaliere. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 3 giorni dall'inizio delle monosomministraz ioni giornaliere. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono raggiunte entro 3 giorni dall’inizio delle monosomministrazioni giornaliere. Un ridotto accumulo di irbesartan (< 20%) viene osservato nel plasma dopo ripetute monosomministrazioni giornaliere. Il legame prote ico per l’idroclorotiazide è del 68%, con volume di distribuzione apparente di 0,83-1,14 l/kg. L'idroclorotiazide attraversa la placenta, ma non è in grado di attraversare la barriera emato - encefalica, ed è escreta nel latte materno. Biotrasformazione Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan marcato con 1 4 C, una quota pari a 8085% della radioattività plasmatica circolante è attribuibile a irbesartan immodificato. Irbesartan viene metabolizzato per via epatica mediante ossidazione e glucurono-coniugazione. Il principale metabolita circolante (approssimativamente 6%) è l’irbesartan glucuronide. Studi in vitro indicano che irbesartan viene principalmente ossidato tramite il citocromo P450-enzima CYP2C9; l’isoenzima CYP3A4 ha un effetto trascurabile. Eliminazione L’irbesartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare sia renale. Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan 1 4 C, il 20% circa della radioattività può essere rinvenuto nelle urine, mentre il rimanente è rile vabile nelle feci. Meno del 2% della dose assunta viene escreta nelle urine come irbesartan immodificato. La clearance corporea totale e quella renale sono rispettivamente di 157-176 e 3,0-3,5 ml/min. L’emivita di eliminazione terminale di irbesartan è di 11-15 ore. L’idroclorotiazide non viene metabolizzata ma viene eliminata rapidamente per via renale. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata nelle 24 ore. Linearità/Non linearità Irbesartan, nell’intervallo di dosaggio da 10 a 600 mg, mostra una farmacocinetica lineare e proporzionale al dosaggio. È stato osservato un incremento meno che proporzionale nell’assorbimento orale alle dosi superiori ai 600 mg; il meccanismo con cui ciò si determina risulta sconosciuto. Sesso In uno studio, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di irbesartan leggermente superiori nelle pazienti ipertese. In ogni caso, non sono emerse differenze nell’emivita nè nell’accumulo di irbesartan. Non sono necessariaggiustamenti del dosaggio nelle pazienti. Popolazione anzian

I valori di AUC e Cm ax dell’irbesartan sono risultati leggermente superiori anche in pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai soggetti giovani (18-40 anni). Comunque l’emivita finale non è risultata significativamente modificata. No n sono necessari, nelle persone anziane, aggiustamenti del dosaggio. L’emivita plasmatica media di idroclorotiazide varia tra 5-15 ore. Compromissione renale: in soggetti con insufficienza renale o in pazienti emodializzati, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Irbesartan non viene rimosso durante il processo di emodialisi. Viene riportato che nei pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min, l’emivita di eliminazione dell’idroclorotiazide aumenta a 21 ore. Compromissione epatica: in soggetti con cirrosi di grado lieve -moderato, i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano significativamente modificati. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza epatica grave.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Irbesartan/idroclorotiazide: la potenziale tossicità dell’associazione irbesartan/idroclorotiazide dopo somministrazione orale è stata valutata in ratti e macachi in studi fino a 6 mesi. Non ci sono state osservazioni tossicologic he di rilevanza per l’uso terapeutico umano. Le seguenti modificazioni, osservate in ratti e macachi trattati con l’associazione irbesartan/idroclorotiazide a 10/10 e a 90/90 mg/kg/die sono state anche osservate con uno dei due medicinali in monoterapia e/o erano secondarie a diminuzioni della pressione arteriosa (non sono state osservate interazioni tossicologic he significative): - Modificazioni renali, caratterizzate da lievi aumenti dell’uricemia e della creatininemia, e da iperplasia/ipertrofia dell’apparato juxtaglomerulare, che sono una conseguenza diretta dell’interazione di irbesartan col sistema renina -angiote nsina ; - Lievi diminuzioni dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); - Cambiamento di colore dello stomaco, ulcere e necrosi focali della mucosa gastrica sono state osservate in pochi ratti in uno studio di tossicità a 6 mesi con irbesartan somministrato alla dose di 90 mg/kg/die, idroclorotiazide 90 mg/kg/die e irbesartan/idroclorotiazide 10/10 mg/kg/die. Queste lesioni non sono state osservate nei macachi; - Diminuzioni della potassiemia dovute all’idroclorotiazide e parzialmente prevenute quando questa era somministrata insieme con irbesartan. La maggior parte degli effetti sopra indicati sembra sia dovuta all’attività farmacologica di irbesartan (blocco dell’inibizione del rilascio di renina indotto dall’angiotensina II, con stimolazione delle cellule produttrici di renina) e si verifica anche con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiote nsina. Queste osservazioni sembrano non avere rilevanza sui dosaggi terapeutici di irbesartan/idroclorotiaz ide impiegati nell’uomo. Nessun effetto teratogeno è stato osservato in ratti trattati con l’associazione di irbesartan e di idroclorotiazide alle dosi che producono tossicità materna. Gli effetti dell’associazione irbesartan/idroclorotiazide sulla fertilità non sono ancora stati valutati in studi sugli animali, dato che non si hanno evidenze di effetti avversi sulla fertilità negli animali o nell’uomo sia con l’irbesartan sia con l’idroclorotiazide, se somministrati da soli. Tuttavia, un altro antagonist

dell’angiotensina II ha influenzato i parametri di fertilità quando somministrato da solo, in studi sugli animali. Queste evidenze sono state osservate anche con basse dosi di questo antagonista dell’angiotensina II quando è stato somministrato insieme all’idroclorotiaz ide . Non c’è evidenza di mutagenicità o clastogenicità con l’associazione irbesartan/idroclorotiazide. Il potenziale carcinogenico di irbesartan e idroclorotiazide in associazione non è stato valutato in studi sugli animali. Irbesartan: ai dosaggi utilizzati in clinica non si riscontrano segni di tossicità sistemica o d’organo bersaglio. In studi di sicurezza non-clinica, alte dosi di irbesartan (≥ 250 mg/kg/die nei ratti e ≥ 100 mg/kg/die nei macachi) hanno causato una riduzione di alcuni parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito). A dosi molto elevate (≥ 500 mg/kg/die) sono stati indotti da irbesartan, nel ratto e nel macaco alterazioni degenerative nei reni (come nefrite interstiziale, dilatazione tubulare, tubuli basofili, aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina). Tali effetti vengono considerati secondari all’effetto ipotensivo del medicinale, che comporta una diminuita perfusione renale. Inoltre, l’irbesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari (≥ 90 mg/kg/die nei ratti e ≥ 10 mg/kg/die nei macachi). Si considera che tutte queste alterazioni siano state indotte dall’azione farmacologica di irbesartan. L’iperplasia/ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere rilevanza alle dosi terapeutiche di irbesartan utilizzate nell’uomo. Non sono stati rilevati effetti di mutagenicità, clastogenicità o carcinogenicità. Fertilità e capacità riproduttiva non sono state influenzate in studi su ratti maschi e femmine anche a dosi orali di irbesartan che causano qualche tossicità parentale (da 50 a 650 mg/kg/die), inclusa mortalità alla dose più alta. Non sono stati osservati effetti significativi sul n umero di corpi lutei, impianti, o feti vivi. Irbesartan non ha influenzato sopravvivenza, sviluppo, o riproduzione della prole. Studi negli animali indicano che irbesartan radiomarcato è rilevato nei feti di ratto e coniglio. Irbesartan è escreto nel latte di ratti in allattamento. Gli studi con irbesartan condotti su animali evidenziano, nei feti di ratto effetti tossici transitori (dilatazione della pelvi renale, idrouretere e edema sottocutaneo), che regrediscono dopo la nascita. Nei conigli ai dosaggi in grado di determinare tossicità materna, compresa la morte, sono stati riscontrati aborto o precoce riassorbimento dell’embrione. Non sono stati osservati effetti teratogeni né nel ratto né nel coniglio. Idroclorotiazide: sebbene evidenze non certe di genotossicità e carcinogenicità siano state osservate in alcuni modelli sperimentali, la vasta esperienza di impiego nell’uomo con idroclorotiazide non ha evidenziato una correlazione tra il suo impiego e un aumento di neoplasie.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Povidone Magnesio stearato Amido di mais Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Sodio croscarmellose Silice colloidale anidra Olio di ricino idrogenat

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister (PVC-PE-PVDC/Aluminium ): 14, 28, 56 e 98 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’auto rizzazi o ne all’immissione in commercio

Pensa Pharma S.p.A. Via Ippolito Rosellini 12 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

044893093- "300 MG/25 MG COMPRESSA" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC-PEPVDC/AL; 044893105- "300 MG/25 MG COMPRESSA" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC-PEPVDC/AL; 044893117- "300 MG/25 MG COMPRESSA" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC-PEPVDC/AL; 044893129- "300 MG/25 MG COMPRESSA" 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC-PEPVDC/AL

9. Data della prima autorizzazio ne/ rinnovo dell’ autorizzazio ne

10. Data di revisione del testo