JULUCA

1. Denominazione del medicinale

Juluca 50 mg/25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene dolutegravir sodio equivalente a 50 mg di dolutegravir e rilpivirina cloridrato equivalente a 25 mg di rilpivirina. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 52 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Compresse di colore rosa, ovali, biconvesse di circa 14 x 7 mm, con inciso ‘SV J3T’ su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Juluca è indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti in soppressione virologica (HIV-1 RNA < 50 copie/mL), in un regime antiretrovirale stabile da almeno sei mesi, con nessuna storia di fallimento virologico e con nessuna resistenza nota o sospetta a qualsiasi inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa o inibitore dell’integrasi (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Dolutegravir/rilpivirina devono essere prescritti da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. Posologia La dose raccomandata di Juluca è di una compressa una volta al giorno. La compressa deve essere assunta con un pasto (vedere paragrafo 5.2). Sono disponibili preparazioni separate di dolutegravir o rilpivirina nei casi in cui sia richiesta la sospensione o l’aggiustamento della dose di uno dei principi attivi (vedere paragrafo 4.5). In questi casi, il medico deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali. Dosi dimenticate Se il paziente dimentica una dose di Juluca, il paziente deve prendere la dose dimenticata con un pasto appena possibile, solo se mancano più di 12 ore all’assunzione della dose successiva prevista. Se l’assunzione della dose successiva è prevista entro le 12 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata ma semplicemente assumere la dose usuale al momento stabilito. Se un paziente vomita entro 4 ore dall’assunzione di dolutegravir/rilpivirina, deve essere assunta un’altra compressa di dolutegravir/rilpivirina con un pasto. Se un paziente vomita dopo più di 4 ore dall’assunzione di dolutegravir/rilpivirina, il paziente non ha bisogno di prendere un’altra dose di dolutegravir/rilpivirina fino alla prossima dose normalmente programmata.

Anziani I dati disponibili sull’impiego di Juluca nei pazienti di 65 anni di età ed oltre sono limitati. Non vi sono prove che i pazienti anziani richiedano una dose differente rispetto ai pazienti adulti più giovani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione renale grave o con una malattia renale allo stadio terminale, dolutegravir/rilpivirina devono essere usati con cautela, poiché le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina possono essere aumentate a causa della disfunzione renale (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Non sono disponibili dati nei soggetti sottoposti a dialisi sebbene non si preveda che l'emodialisi o la dialisi peritoneale influenzino l'esposizione a dolutegravir o rilpivirina (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh grado A o B) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Dolutegravir/rilpivirina devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh grado C); pertanto dolutegravir/rilpivirina non sono raccomandati in tali pazienti (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Juluca non sono state ancora stabilite nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. I dati attualmente disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia. Modo di somministrazione Uso orale Juluca deve essere assunto per via orale, una volta al giorno con un pasto (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda che la compressa rivestita con film sia ingerita intera con acqua e non sia masticata o frantumata.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Co-somministrazione con i seguenti medicinali: - fampridina (nota anche come dalfampridina); - carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina; - rifampicina, rifapentina; - inibitori della pompa protonica, come omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo; - desametasone sistemico, eccetto come una dose singola di trattamento; - erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Reazioni di ipersensibilità Sono state riportate reazioni di ipersensibilità con dolutegravir ed erano caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d’organo incluse gravi reazioni epatiche. Dolutegravir/rilpivirina devono essere interrotti immediatamente qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitati a, grave eruzione cutanea o eruzione cutanea accompagnata da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema). Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche e la bilirubina. Il ritardo nell’interruzione del trattamento co

4 dolutegravir/rilpivirina dopo la comparsa dell’ipersensibilità può dar luogo ad una reazione allergica pericolosa per la vita. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali variazioni possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi e il peso, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto dovuto al trattamento. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi lipidici devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Effetti cardiovascolari A dosi sovra-terapeutiche (75 e 300 mg una volta al giorno), rilpivirina è stata associata al prolungamento dell’intervallo QTc dell’elettrocardiogramma (ECG) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Rilpivirina, alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno, non è associata a un effetto clinicamente rilevante sul QTc. Dolutegravir/rilpivirina devono essere usati con cautela quando somministrati insieme a medicinali con un rischio noto di torsione di punta (Torsade de Pointes). Infezioni opportunistiche I pazienti devono essere avvisati che dolutegravir/rilpivirina non guariscono l’infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte dei medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, di bifosfonati, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati segnalati casi di osteonecrosi nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy -CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento. Pazienti con epatite B o C Non sono disponibili dati clinici nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B. I medici devono fare riferimento alle linee guida attuali per la gestione dell’infezione da HIV nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite C. Una più alta incidenza di aumenti dei valori dei parametri biochimici epatici (Grado 1) è stata osservata nei pazienti trattati con dolutegravir e rilpivirina con infezione concomitante da virus dell’epatite C rispetto a quelli senza co-infezione. Si raccomanda il monitoraggio della funzione epatica nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C. Interazioni con altri medicinali Dolutegravir/rilpivirina non devono essere somministrati con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’HIV (vedere paragrafo 4.5). Juluca non deve essere assunto con qualsiasi altro medicinale contenente dolutegravir o rilpivirina, tranne in caso di co-somministrazione con rifabutina (vedere paragrafo 4.5).

Antagonisti dei recettori H2 Dolutegravir/rilpivirina non devono essere co-somministrati contemporaneamente agli antagonisti dei recettori H2. Si raccomanda che questi medicinali vengano somministrati 12 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di dolutegravir/rilpivirina (vedere paragrafo 4.5). Antiacidi Dolutegravir/rilpivirina non devono essere co-somministrati contemporaneamente agli antiacidi. Si raccomanda che questi medicinali vengano somministrati 6 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di dolutegravir/rilpivirina (vedere paragrafo 4.5). Integratori e multivitaminici Gli integratori di calcio o ferro o multivitaminici devono essere co-somministrati contemporaneamente a dolutegravir/rilpivirina con un pasto. Se gli integratori di calcio o ferro o multivitaminici non possono essere presi contemporaneamente a dolutegravir/rilpivirina, si raccomanda la somministrazione di questi integratori 6 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di dolutegravir/rilpivirina (vedere paragrafo 4.5). Metformina Dolutegravir aumenta le concentrazioni di metformina. Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina e metformina per il mantenimento del controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.5). Metformina è eliminata per via renale e pertanto è importante monitorare la funzionalità renale quando viene co-somministrata con dolutegravir/rilpivirina. Questa associazione può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata (stadio 3a clearance della creatinina [CrCl] 45– 59 mL/min) e un approccio prudente è raccomandato. Una riduzione della dose di metformina deve essere fortemente presa in considerazione. Sindrome da immunoricostituzione Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi pertinenti sono la retinite da Citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Eccipienti Juluca contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da totale deficienza della Lapp lattasi o da malassorbimento del glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Juluca è indicato per l'uso come regime completo per il trattamento dell'infezione da HIV-1 e non deve essere somministrato con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’HIV. Pertanto, non sono fornite informazioni riguardanti le interazioni farmaco-farmaco con altri medicinali antiretrovirali. Juluca contien

6 dolutegravir e rilpivirina, pertanto qualsiasi interazione identificata con questi principi attivi può verificarsi con Juluca. Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di dolutegravir e rilpivirina Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso la via metabolica mediata dall’enzima uridina-difosfato glucuronosil transferasi (UGT)1A1. Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, citocromo P450 (CYP)3A4, glicoproteina P (P-gp) e la proteina di resistenza del cancro alla mammella (breast cancer resistance protein-BCRP); pertanto i medicinali che inducono questi enzimi possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir e ridurre l’effetto terapeutico di dolutegravir (vedere Tabella 1). La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina e altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere Tabella 1). L’assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni medicinali anti acidi (vedere Tabella 1). Rilpivirina è principalmente metabolizzata dal CYP3A. I medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A possono quindi influire sulla clearance di rilpivirina (vedere paragrafo 5.2). La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con medicinali che inducono il CYP3A può risultare in una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, con una diminuzione dell’effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina (vedere Tabella 1). La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con medicinali che inibiscono il CYP3A può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (vedere Tabella 1). Nei pazienti con compromissione renale grave o con una malattia renale allo stadio terminale, l’associazione di dolutegravir/rilpivirina con un potente inibitore del CYP3A deve essere impiegata solo se il beneficio supera il rischio (vedere paragrafo 4.2). La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con medicinali che aumentano il pH gastrico può generare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, con una potenziale diminuzione dell’effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina. Effetto di dolutegravir e rilpivirina sulla farmacocinetica di altri medicinali Sulla base dei dati in vivo e/o in vitro, non ci si aspetta che dolutegravir abbia effetto sulla farmacocinetica dei medicinali che sono substrati di qualsiasi enzima o trasportatore principale come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2). In vitro, dolutegravir ha inibito il trasportatore renale dei cationi organici di tipo 2 (OCT2) e il trasportatore multidrug and toxinextrusiontransporter1 (MATE1). In vivo nei pazienti è stata osservata una diminuzione del 10-14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali per i quali l’escrezione è dipendente da OCT2 e/o MATE-1[ad esempio, fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina] (vedere Tabella 1 e paragrafi 4.3 e 4.4). In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori dell’assorbimento renale, i trasportatori degli anioni organici (OAT)1 e OAT3. Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica in vivo del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l’inibizione in vivo di OAT1. L’inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3. Rilpivirina 25 mg una volta al giorno è improbabile che abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione ai medicinali metabolizzati dagli enzimi CYP. Rilpivirina inibisce la P-gp in vitro (IC50 è 9,2 μM). In uno studio clinico, rilpivirina non ha influenzato significativamente la farmacocinetica di digossina. Tuttavia, non si può escludere completamente che rilpivirina possa aumentare l’esposizione ad altri medicinali trasportati dalla P-gp che sono più sensibili all’inibizione della P-gp intestinale, ad esempio, dabigatran etexilato.

Rilpivirina è un inibitore in vitro del trasportatore MATE-2K con un IC50 < 2,7 nM. Attualmente non sono note le implicazioni cliniche di questi risultati. Tabella delle interazioni Le interazioni stabilite e teoriche, selezionate tra dolutegravir, rilpivirina e medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 1. (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “Cmax”, concentrazione minima osservata come “Cmin”, concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”).

Tabella 1 Interazioni farmacologiche Medicinali per area terapeutica Interazione variazione della media geometrica (%) Raccomandazioni relative alla cosomministrazione Principi attivi antivirali Tenofovir disoproxil/ Dolutegravir1 Tenofovir disoproxil/ Rilpivirina1,2 Dolutegravir  AUC  1% Cmax 3% Cτ 8% Tenofovir Rilpivirina AUC ↔ Cmin↔ Cmax↔ Tenofovir AUC ↑ 23% Cmin↑ 24% Cmax↑ 19% Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tenofovir alafenamide/ Dolutegravir Tenofovir alafenamide/ Rilpivirina1 Dolutegravir  (Non studiata) Rilpivirina Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Lamivudina/ Dolutegravir Lamivudina/ Rilpivirina Dolutegravir  Rilpivirina (Non studiata) Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Entecavir/ Dolutegravir Entecavir/ Rilpivirina Dolutegravir  (Non studiata) Rilpivirina (Non studiata) Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Daclatasvir/ Dolutegravir1 Daclatasvir/ Rilpivirina Dolutegravir  AUC  33% Cmax 29% C 45% Daclatasvir Rilpivirina Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Simeprevir/ Dolutegravir Simeprevir/ Rilpivirina Dolutegravir  Rilpivirina AUC  Cmin 25% Cmax Simeprevir AUC  Cmin Cmax 10% Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Sofosbuvir / Dolutegravir1 Sofosbuvir / Rilpivirina Dolutegravir  (Non studiata) Rilpivirina AUC  Cmin Cmax Sofosbuvir AUC  Cmax 21% Metabolita di sofosbuvir GS-331007 AUC  Cmax Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Ledipasvir/Sofosbuvir / Dolutegravir1 Ledipasvir/Sofosbuvir / Rilpivirina Dolutegravir  (Non studiata) Rilpivirina AUC  5% Cmin 7% Cmax 3% Ledipasvir AUC  2% Cmin 2% Cmax 1% Sofosbuvir AUC  5% Cmax 4% Metabolita di sofosbuvir GS-331007 AUC  8% Cmin 10% Cmax 8% Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Dolutegravir1 Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Rilpivirina Dolutegravir  (Non studiata) Rilpivirina AUC  Cmin Cmax Sofosbuvir AUC  Cmax Metabolita di sofosbuvir GS-331007 AUC  Cmin Cmax Velpatasvir AUC  Cmin Cmax Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Ribavirina/ Dolutegravir Ribavirina/ Rilpivirina Dolutegravir  (Non studiata) Rilpivirina (Non studiata) Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Altri principi attivi Antiaritmici Digossina/ Dolutegravir Digossina/ Rilpivirina1 Dolutegravir  (Non studiata) Rilpivirina Digossina AUC ↔ Cmin NA Cmax ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Anticonvulsivanti Carbamazepina/ Dolutegravir1 Carbamazepina/ Rilpivirina Dolutegravir  AUC  49% Cmax 33% C 73% Rilpivirina Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). Gli induttori metabolici possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir/rilpivirina, con conseguente perdita dell'effetto terapeutico. La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con questi induttori metabolici è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital/ Dolutegravir Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital/ Rilpivirina Dolutegravir Non studiata. Diminuzione attesa a causa dell’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina. Rilpivirina Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). Gli induttori metabolici possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir/rilpivirina, con conseguente perdita dell'effetto terapeutico. La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con questi induttori metabolici è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Antimicotici azolici Chetoconazolo/ Dolutegravir Chetoconazolo/ Rilpivirina1,2 Dolutegravir  (Non studiata) Rilpivirina AUC ↑ 49% Cmin↑ 76% Cmax↑ 30% (inibizione degli enzimi CYP3A) Chetoconazolo AUC ↓ 24% Cmin↓ 66% Cmax↔ (induzione di CYP3A a causa dell’alta dose di rilpivirina nello studio). Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Fluconazolo Itraconazolo Isavuconazolo Posaconazolo Voriconazolo/ Dolutegravir Fluconazolo Itraconazolo Isavuconazolo Posaconazolo Voriconazolo/ Rilpivirina Dolutegravir  (Non studiata) Rilpivirina↑ Non studiata. Può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (inibizione degli enzimi CYP3A). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Prodotti erboristici Erba di S. Giovanni/ Dolutegravir Erba di S. Giovanni/ Rilpivirina Dolutegravir  Non studiata. Diminuzione attesa a causa dell’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina). Rilpivirina Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina. La cosomministrazione di dolutegravir/rilpivirina con Erba di S. Giovanni è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Bloccanti del canale del potassio Fampridina (nota anche come dalfampridina)/Dolutegravir Fampridina La co-somministrazione di dolutegravir può potenzialmente provocare crisi epilettiche a causa dell'aumento della concentrazione plasmatica di fampridina mediante l’inibizione del trasportatore OCT2; la co-somministrazione non è stata studiata. La co-somministrazione di fampridina con dolutegravir/rilpivirina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della pompa protonica Omeprazolo Lansoprazolo Rabeprazolo Pantoprazolo Esomeprazolo/ Dolutegravir Omeprazolo/ Rilpivirina1,2 Lansoprazolo Rabeprazolo Pantoprazolo Esomeprazolo/ Rilpivirina Dolutegravir  (Non studiata) Rilpivirina AUC ↓ 40% Cmin ↓ 33% Cmax ↓ 40% (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico) Omeprazolo AUC ↓ 14% Cmin NA Cmax ↓ 14% Rilpivirina Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico). La co-somministrazione può diminuire significativamente le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina. La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con inibitori della pompa protonica è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Antagonisti del recettoreH2 Famotidina Cimetidina Nizatidina Ranitidina/ Dolutegravir Famotidina/ Rilpivirina1,2 40 mg singola dose presa 12 ore prima di rilpivirina Famotidina/ Rilpivirina1,2 40 mg singola dose presa 2 ore prima di rilpivirina Famotidina/ Rilpivirina1,2 40 mg singola dose presa 4 ore dopo di rilpivirina Cimetidina Nizatidina Ranitidina/ Rilpivirina Dolutegravir  (Non studiata) Rilpivirina AUC ↓ 9% Cmin NA Cmax ↔ Rilpivirina AUC ↓ 76% Cmin NA Cmax↓ 85% (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico). Rilpivirina AUC ↑ 13% Cmin NA Cmax ↑ 21% Rilpivirina Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico). L’associazione di dolutegravir/rilpivirina e gli antagonisti del recettore H2 deve essere usata con particolare cautela. Devono essere utilizzati solo gli antagonisti dei recettori H2 che possono essere dosati una volta al giorno. Gli antagonisti del recettore H2 devono essere presi ben separati nel tempo dall’assunzione di dolutegravir/rilpivirina (minimo 4 ore dopo o 12 ore prima). Antiacidi ed integratori Antiacidi (ad es., idrossido di alluminio magnesio, e/o carbonato di calcio)/ Dolutegravir1 Antiacidi (ad es., idrossido di alluminio magnesio, e/o carbonato di calcio)/Rilpivirina Dolutegravir  AUC  74% Cmax 72% C24 74% (complesso che si lega agli ioni polivalenti). Rilpivirina Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico). L’associazione di dolutegravir/rilpivirina e antiacidi deve essere usata con particolare cautela. Antiacidi devono essere presi ben separati nel tempo dall’assunzione di dolutegravir/rilpivirina (minimo 6 ore prima o 4 ore dopo).

Integratori di calcio/ Dolutegravir1 Dolutegravir  AUC  39% Cmax 37% C24 39% (complesso che si lega agli ioni polivalenti). L’associazione di dolutegravir/rilpivirina e integratori deve essere usata con particolare cautela. Integratori di calcio, integratori di ferro o multivitaminici devono essere presi contemporaneamente a dolutegravir/rilpivirina con un pasto. Se integratori di calcio, integratori di ferro o multivitaminici non possono essere presi contemporaneamente a dolutegravir/rilpivirina, questi integratori devono essere presi ben separati nel tempo dall’assunzione di dolutegravir/rilpivirina (minimo 6 ore prima o 4 ore dopo. Integratori di ferro/ Dolutegravir1 Dolutegravir  AUC  54% Cmax 57% C24 56% (complesso che si lega agli ioni polivalenti). Multivitaminici/ Dolutegravir1 Dolutegravir  AUC  33% Cmax 35% C24 32% (complesso che si lega agli ioni polivalenti). Corticosteroidi Prednisone/ Dolutegravir1 Prednisone/ Rilpivirina Dolutegravir  AUC  11% Cmax 6% Cτ 17% Rilpivirina (Non studiata) Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Desametasone/ Dolutegravir Desametasone/ Rilpivirina (sistemico, eccetto l’uso come dose singola) Dolutegravir  (Non studiata) Rilpivirina Non studiata. Si attendono riduzioni dose dipendente delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina. La cosomministrazione di dolutegravir/rilpivirina con desametasone sistemico (eccetto come dose singola) è controindicata, vedere paragrafo 4.3. Devono essere considerate alternative terapeutiche, in particolare per un uso a lungo termine. Antidiabetici Metformina/ Dolutegravir1 Metformina/ Rilpivirina1 Metformina AUC  79% Cmin NA Cmax 66% Metformina AUC ↔ Cmin NA Cmax ↔ Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la cosomministrazione di dolutegravir/rilpivirina e metformina per mantenere il controllo della glicemia. Nei pazienti con compromissione renale moderata si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando co-somministrata con dolutegravir a causa dell’aumentato rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata dovuta all’aumentata concentrazione di metformina (vedere paragrafo 4.4).

Antimicobatterici Rifampicina/ Dolutegravir1 Rifampicina/ Rilpivirina1,2 Dolutegravir  AUC  54% Cmax 43% Cτ72% (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A). Rilpivirina AUC ↓ 80% Cmin↓ 89% Cmax↓ 69% (induzione degli enzimi CYP3A). Rifampicina AUC ↔ CminNA Cmax↔ 25-desacetil-rifampicina AUC ↓ 9% CminNA Cmax↔ La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina. La cosomministrazione di dolutegravir/rilpivirina con rifampicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Rifabutina/ Dolutegravir1 Rifabutina/ Rilpivirina1 300 mg una volta al giorno2 300 mg una volta al giorno (+ 25 mg di rilpivirina una volta al giorno) 300 mg una volta al giorno (+ 50 mg di rilpivirina una volta al giorno) Dolutegravir  AUC  5% Cmax 16% Cτ 30% (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A). Rifabutina AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ 25-O-desacetil-rifabutina AUC ↔ Cmin ↔ Cmax↔ Rilpivirina AUC ↓ 42% Cmin ↓ 48% Cmax↓ 31% Rilpivirina AUC ↑ 16%* Cmin↔* Cmax ↑ 43%* * rispetto a 25 mg di rilpivirina da sola una volta al giorno (induzione degli enzimi CYP3A). È probabile che la co-somministrazione causi diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). Quando Juluca viene co-somministrato con rifabutina, un'ulteriore compressa da 25 mg di rilpivirina al giorno deve essere assunta contemporaneamente a Juluca, per la durata della co-somministrazione di rifabutina (una formulazione separata di rilpivirina è disponibile per questo aggiustamento della dose vedere paragrafo 4.2).

Rifapentina/ Dolutegravir Rifapentina/ Rilpivirina Dolutegravir ↓ (Non studiata) Rilpivirina ↓ Non studiata. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di dolutegravir/rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). La co-somministrazione di dolutegravir/rilpivirina con rifapentina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Antimalarici Artemetere/ Lumefantrina/ Dolutegravir Artemetere/ Lumefantrina/ Rilpivirina Dolutegravir  (Non studiata) Rilpivirina↓ Non studiata. Si prevede riduzione dell’esposizione a rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A) L’associazione di dolutegravir/rilpivirina e artemetere/lumefantrina deve essere usata con cautela. Atovaquone/ Proguanile/ Dolutegravir Atovaquone/ Proguanile/ Rilpivirina Dolutegravir  (Non studiata) Rilpivirina↔ (Non studiata). Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Antibiotici macrolidi Claritromicina Eritromicina / Dolutegravir Claritromicina Eritromicina/ Rilpivirina Dolutegravir  (Non studiata) Rilpivirina Non studiata. Si prevede aumento dell’esposizione a rilpivirina (inibizione degli enzimi CYP3A) Se possibile, devono essere considerate alternative terapeutiche come azitromicina.

Contraccettivi orali Etinil estradiolo (EE)1 e Norelgestromina(NGMN)1 / Dolutegravir Etinil estradiolo (EE)1 e Norelgestromina1 / Rilpivirina Dolutegravir  EE  AUC  3% Cmax 1% NGMN  AUC  2% Cmax 11% Rilpivirina* EE  AUC  Cmin Cmax 17% Noretindrone AUC  Cmin Cmax *sulla base die controlli storici. Dolutegravir o rilpivirina non hanno modificato le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo e norelgestromina (dolutegravir) o noretindrone (rilpivirina) in misura clinicamente rilevante. Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali quando cosomministrati con Juluca. Analgesici Metadone/ Dolutegravir1 Metadone/ Rilpivirina1 Dolutegravir  Metadone  AUC  2% Cmax 0% C 1% Rilpivirina: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* R(-) metadone: AUC: ↓ 16% Cmin: ↓ 22% Cmax: ↓ 14% *sulla base dei controlli storici. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, quando si inizia la cosomministrazione di metadone con dolutegravir/rilpivirina. Tuttavia, si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, poiché in alcuni pazienti può essere necessario aggiustare la terapia di mantenimento con metadone. Paracetamolo/ Dolutegravir Paracetamolo/ Rilpivirina1,2 Dolutegravir  (Non studiata) Rilpivirina AUC ↔ Cmin↑ 26% Cmax↔ Paracetamolo AUC ↔ CminNA Cmax↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Anticoagulanti Dabigatran etexilato/ Dolutegravir Dabigatran etexilato/ Rilpivirina Dolutegravir  (Non studiata) Rilpivirina Non studiata. Dabigatran etexilato Non si può escludere un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran. (inibizione di P-gp intestinale). L’associazione di dolutegravir/rilpivirina e dabigatran etexilato deve essere utilizzata con cautela. Inibitori della HMGCO-A reduttasi Atorvastatina/ Dolutegravir Atorvastatina/ Rilpivirina1,2 Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina AUC ↔ Cmin↔ Cmax↓ 9% Atorvastatina AUC ↔ Cmin↓ 15% Cmax↑ 35% Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5) Sildenafil / Dolutegravir Sildenafil/ Rilpivirina1,2 Dolutegravir ↔ Rilpivirina AUC ↔ Cmin↔ Cmax↔ Sildenafil AUC ↔ CminNA Cmax↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Vardenafil Tadalafil/ Dolutegravir Vardenafil Tadalafil/ Rilpivirina Dolutegravir ↔ (Non studiata) Rilpivirina↔ (Non studiata) Non è necessario alcun aggiustamento della dose. 1 L'interazione tra dolutegravir e/o rilpivirina e il medicinale è stata valutata in uno studio clinico. Tutte le altre interazioni farmaco-farmaco mostrate sono previste. 2 Questo studio di interazione è stato condotto con una dose superiore alla dose raccomandata per rilpivirina valutando l'effetto massimo sul medicinale co-somministrato. NA = Non applicabil

Medicinali che prolungano il QT Esistono informazioni limitate disponibili sul potenziale di un’interazione farmacodinamica fra rilpivirina e medicinali che prolungano l’intervallo QTc nell’ECG. In uno studio condotto in soggetti sani, è stato dimostrato che dosi superiori a quelle terapeutiche di rilpivirina (75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) hanno prolungato l’intervallo QTc nell’ECG (vedere paragrafo 5.1). Dolutegravir/rilpivirina devono essere utilizzati con cautela, se co-somministrati con un medicinale noto per provocare un rischio di torsione di punta.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Durante la gravidanza sono state osservate esposizioni più basse di dolutegravir e rilpivirina (vedere paragrafi 5.1, 5.2). Negli studi di fase 3, un'esposizione di rilpivirina inferiore, simile a quella osservata durante la gravidanza, è stata associata ad un aumentato rischio di fallimento virologico. L’uso di Juluca durante la gravidanza non è raccomandato. Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1000 esiti di esposizione) non indica alcuna tossicità in termini di malformazioni né fetale/neonatale associata a dolutegravir. Una moderata quantità di dati su donne in gravidanza (tra 300-1000 esiti di gravidanza) non indica alcuna tossicità in termini di malformazioni né fetale/neonatale con rilpivirina. Non esistono dati o la quantità è limitata (meno di 300 esiti di esposizione) sull'uso di questa duplice combinazione in gravidanza. La sicurezza e l'efficacia di una duplice terapia con dolutegravir + rilpivirina non sono state studiate in gravidanza. Due ampi studi di sorveglianza degli esiti alla nascita (più di 14 000 esiti di gravidanza) in Botswana (Tsepamo) ed Eswatini e altre fonti, non indicano un aumento del rischio di difetti del tubo neurale dopo l'esposizione a dolutegravir. L’incidenza dei difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia da 0,5-1 caso ogni 1000 nati vivi (0,05-0,1 %). I dati provenienti dallo studio Tsepamo non mostrano alcuna differenza significativa nella prevalenza di difetti del tubo neurale (0,11%) nei neonati le cui madri stavano assumendo dolutegravir al momento del concepimento (più di 9 400 esposizioni) rispetto a quelle in trattamento con regimi antiretrovirali non contenenti dolutegravir al momento del concepimento (0,11%), o rispetto alle donne senza infezione da HIV (0,07%). I dati provenienti dallo studio Eswatini mostrano la stessa prevalenza di difetti del tubo neurale (0,08%) nei neonati le cui madri stavano assumevano dolutegravir al momento del concepimento (più di 4 800 esposizioni), rispetto ai neonati di donne senza infezione da HIV (0,08%). I dati analizzati dal Registro delle Gravidanze degli Antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry - APR) di più di 1000 gravidanze con trattamento con dolutegravir nel primo trimestre e tra le 300-1000 gravidanze con trattamento con rilpivirina nel primo trimestre non indicano un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita sia con dolutegravir che con rilpivirina rispetto al tasso di base o alle donne con infezione da HIV. Non esistono dati o la quantità è limitata da APR (meno di 300 esposizioni nel primo trimestre) sull'uso di dolutegravir + rilpivirina nelle donne in gravidanza.

Negli studi di tossicità riproduttiva sugli animali con dolutegravir, non sono stati identificati esiti avversi nello sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale. Per rilpivirina, gli studi sugli animali non indicano tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dolutegravir attraversa la placenta negli esseri umani. Nelle donne in gravidanza affette da HIV, la concentrazione media di dolutegravir nel cordone ombelicale del feto è stata circa 1,3 volte superiore rispetto alla concentrazione plasmatica periferica materna. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di dolutegravir nei neonati. Allattamento Non è noto se rilpivirina venga escreta nel latte materno. I dati di tossicologia disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di rilpivirina nel latte. Dolutegravir viene escreto nel latte materno in piccole quantità (è stato dimostrato un rapporto medio tra dolutegravir latte materno/plasma materno di 0,033). Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di dolutegravir nei neonati/bambini piccoli. Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell’HIV. Fertilità Non vi sono dati sugli effetti di dolutegravir o di rilpivirina sulla fertilità umana femminile o maschile. Gli studi sugli animali non indicano alcun effetto rilevante sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Juluca ha un'influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare e usare macchinari. I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati stanchezza, capogiri e sonnolenza durante il trattamento con i componenti di Juluca. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di Juluca devono essere tenuti in considerazione nel valutare la capacità del paziente di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più frequentemente con Juluca (dagli studi clinici - vedere paragrafo 5.1) sono state diarrea (2%) e cefalea (2%). La reazione avversa più grave, correlata al trattamento con dolutegravir (dai dati aggregati degli studi clinici dalla Fase IIb alla Fase III), osservata in un singolo paziente, è stata una reazione di ipersensibilità che comprendeva eruzione cutanea ed effetti epatici gravi (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le fonti di informazione per il database sulla sicurezza includono 2 studi identici, randomizzati, in aperto, SWORD-1 e SWORD-2 (vedere paragrafo 5.1), studi aggregati sui singoli componenti e l’esperienza postmarketing. Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento con i componenti di Juluca dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing sono elencate nella Tabella 2 in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2 Tabella delle reazioni avverse a Juluca sulla base dello studio e dall’esperienza post marketing con Juluca e i suoi singoli componenti. Classificazione per sistemi e organi (System Organ Class SOC) Categoria di frequenza * Reazioni avverse al farmaco Patologie del sistema emolinfopoietico comune diminuzione della conta leucocitaria diminuzione dell’emoglobina diminuzione della conta piastrinica Disturbi del sistema immunitario non comune ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) non nota sindrome da immunoricostituzione Disturbi del metabolismo e della nutrizione molto comune aumento del colesterolo totale (a digiuno) aumento del colesterolo LDL (a digiuno) comune diminuzione dell’appetito aumento dei trigliceridi (a digiuno) Disturbi psichiatrici molto comune insonnia comune sogni anormali depressione disturbi del sonno umore depresso ansia non comune idea suicida o tentato suicidio (in particolare nei pazienti con storia clinica pre-esistente di depressione o malattie psichiatriche), attacco di panico raro suicidio compiuto (in particolare nei pazienti con una storia clinica pre-esistente di depressione o di malattia psichiatrica Patologie del sistema nervoso molto comune cefalea capogiri comune sonnolenza Patologie gastrointestinali molto comune nausea aumento amilasi pancreatica diarrea comune dolore addominale vomito flatulenza aumento della lipasi disturbo addominale dolore addominale superiore secchezza della bocc

Patologie epatobiliari molto comune aumento delle transaminasi (aumenti di alanina aminotransferasi - ALT e/o aspartato aminotransferasi - AST) comune aumento della bilirubina non comune epatite raro insufficienza epatica acuta** Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo comune eruzione cutanea prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo non comune artralgia mialgia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione comune stanchezza Esami diagnostici comune aumenti di creatina fosfochinasi (CPK), aumento del peso *Le frequenze vengono assegnate in base alle frequenze massime osservate negli studi aggregati SWORD o negli studi con i singoli componenti. **Questa reazione avversa è stata identificata attraverso la sorveglianza post-marketing di dolutegravir in associazione con altri ARV. La categoria di frequenza ‘raro’ è stata stimata sulla base di rapporti post-marketing. Descrizione di reazioni avverse selezionate Variazioni nei parametri biochimici di laboratorio Dolutegravir o rilpivirina sono stati associati con aumenti della creatinina sierica verificatisi nella prima settimana di trattamento quando somministrati con altri medicinali antiretrovirali. Si sono verificati aumenti della creatinina sierica entro le prime quattro settimane di trattamento con dolutegravir/rilpivirina e sono rimasti stabili per 148 settimane. Un cambiamento medio rispetto al basale di 9,86 mol/L (SD 10,4 mol/L) si è osservato dopo 148 settimane di trattamento. Tali cambiamenti sono correlati all’inibizione del trasporto attivo e non sono considerati rilevanti dal punto di vista clinico dal momento che non riflettono una modifica nella velocità di filtrazione glomerulare. Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati identificati sintomi o segni specifici in seguito a sovradosaggio acuto con dolutegravir o rilpivirina, se si escludono quelli indicati come reazioni avverse. Dove disponibile, deve esserci un’ulteriore gestione come clinicamente indicato o come raccomandato dai centri nazionali anti-veleno. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di dolutegravir/rilpivirina. Se si verifica un sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto ad un trattamento d

23 supporto con un appropriato controllo, tra cui il monitoraggio dei segni vitali e dell’ECG (intervallo QT), se necessario. Poiché dolutegravir e rilpivirina sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi determini una significativa eliminazione delle sostanze attive. 5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento dell’infezione da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR21 Meccanismo d’azione Dolutegravir inibisce l’integrasi dell’HIV attraverso il legame con il sito attivo dell’integrasi e bloccando la fase di strand transfer dell’integrazione dell’acido desossiribonucleico (DNA) retrovirale che è essenziale per il ciclo di replicazione dell’HIV. Rilpivirina è un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI) diarilpirimidinico dell’HIV-1. L’attività di rilpivirina è mediata dall’inibizione non competitiva della trascrittasi inversa dell’HIV-1. Rilpivirina non inibisce la DNA polimerasi cellulare umana α, β e γ. Effetti farmacodinamici Attività antivirale in coltura cellulare L’IC50 per dolutegravir misurata nei vari ceppi di laboratorio utilizzando PBMC è stata 0,5 nM, mentre, quando venivano impiegate cellule MT-4 variava da 0,7 a 2 nM. Si sono osservati simili valori di IC50 per gli isolati clinici senza alcuna grande differenza tra i sottotipi; nel gruppo di 24 isolati dell’HIV-1 dei clades A, B, C, D, E, F, G e il gruppo O il valore medio di IC50 è stato di 0,2 nM (range 0,02-2,14). Il valore medio di IC50 per 3 isolati dell’HIV-2 è stato di 0,18 nM (range 0,09-0,61). Rilpivirina mostrava un’attività contro ceppi di laboratorio dell’HIV-1 di fenotipo selvaggio (wild type) in una linea dei linfociti T con infezione acuta e con valori medi di IC50 per HIV-1/IIIB di 0,73 nM (0,27 ng/mL). Rilpivirina ha dimostrato di possedere una limitata attività in vitro contro il virus dell’HIV-2, con valori di IC50 compresi fra 2.510 e 10.830 nM. Rilpivirina ha anche dimostrato di possedere un’attività antivirale contro un ampio campione rappresentativo di isolati primari del gruppo M dell’HIV-1 (sottotipi A, B, C, D, F, G e H), con valori di IC50 compresi fra 0,07 e 1,01 nM e isolati primari del gruppo O con valori di EC50compresi fra 2,88 e 8,45 nM. Effetti sul siero umano e le proteine sieriche Nel siero umano al 100%, per dolutegravir la media dello spostamento delle proteine è stata di 75 volte con un conseguente valore di IC90 proteica aggiustata di 0,064 ug/mL. Una riduzione dell'attività antivirale di rilpivirina è stata osservata in presenza di 1 mg/mL di alfa1glicoproteina acida, di 45 mg/mL di albumina sierica umana e siero umano al 50% come dimostrato dai tassi mediani IC50 di 1,8, 39,2 e 18,5, rispettivamente. Resistenza Resistenza in vitro Il passaggio seriale è usato per studiare l’evoluzione della resistenza in vitro. Per dolutegravir, utilizzando il ceppo di laboratorio HIV-1IIIB, durante il passaggio per oltre 112 giorni, le mutazioni selezionate son

24 comparse lentamente con sostituzioni nella posizione S153Y ed F; tali mutazioni non sono state selezionate nei pazienti trattati con dolutegravir negli studi clinici. Utilizzando il ceppo NL432, sono state selezionate le mutazioni dell’integrasi E92Q (Fold Change [FC] 3) e G193E (FC 3). Queste mutazioni sono state selezionate nei pazienti con resistenza preesistente a raltegravir e che erano stati trattati successivamente con dolutegravir (riportate come mutazioni secondarie per dolutegravir). In ulteriori esperimenti di selezione usando isolati clinici del sub tipo B, è stata osservata, in tutti i cinque isolati, la mutazione R263K (dopo 20 settimane e oltre). Negli isolati del sottotipo C (n=2) e A/G (n=2) è stata selezionata in un isolato la sostituzione dell’integrasi R263K, e, in due isolati, la G118R. La mutazione R263Kè stata rilevata in due singoli pazienti con sottotipo B e sottotipo C, nel programma clinico di Fase III, già trattati con ART, naive agli inibitori dell’integrasi ma senza effetti sulla sensibilità in vitro a dolutegravir. Nei mutanti sito specifici, la G118R riduce la sensibilità a dolutegravir (FC 10), ma non è stata rilevata nei pazienti trattati con dolutegravir nel programma di Fase III. Le mutazioni primarie di raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) non influenzano la sensibilità in vitro di dolutegravir come singole mutazioni. Quando le mutazioni definite come mutazioni secondarie associate all'inibitore dell'integrasi (per raltegravir/elvitegravir) si aggiungono a queste mutazioni primarie (con esclusione di Q148), in esperimenti con mutanti sito specifici, la sensibilità di dolutegravir rimane a livello o vicino al wild type. Nel caso di virus con mutazione Q148, l'aumento di FC di dolutegravir è visto come aumento del numero delle mutazioni secondarie. L'effetto delle mutazioni basate sulla Q148 (H/R/K) è stato anche consistente con gli esperimenti di passaggio in vitro con mutanti sito specifici. Nel passaggio seriale con il ceppo NL432, partendo con mutanti sito specifici che presentano N155H o E92Q, non è stata osservata alcuna ulteriore selezione di resistenza (FC immodificato, circa 1). Diversamente, partendo da mutanti che presentano la mutazione Q148H (FC 1), si accumulava una varietà di mutazioni secondarie associate a raltegravir con conseguente aumento di FC a valori > 10. Un valore di cut-off fenotipico clinicamente rilevante (FC vs wild type virus) non è stato determinato; il miglior fattore predittivo di outcome è stata la resistenza genotipica. Sono stati selezionati in colture cellulari ceppi resistenti a rilpivirina partendo dall’HIV-1 di fenotipo selvaggio (wild type) di origini e sottotipi differenti e da HIV-1 resistente agli NNRTI. Le sostituzioni dell’aminoacido più comunemente osservate che sono emerse comprendevano: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C e M230I. La resistenza a rilpivirina è stata determinata come un valore di fold change (FC) dell’EC50 al di sopra del cut-off biologico (biological cut-off - BCO) del test. Resistenza in vivo Negli studi aggregati SWORD-1 (201636) e SWORD-2 (201637), nel corso delle 48 settimane con dati comparativi, due soggetti trattati con dolutegravir più rilpivirina e due soggetti che continuavano il loro regime antiretrovirale corrente (CAR) sono andati incontro a fallimento virologico confermato che ha portato ai criteri di ritiro (CVW). Complessivamente, undici soggetti trattati con dolutegravir più rilpivirina hanno soddisfatto i criteri CVW fino alla Settimana 148, vedere Tabella 3. Le sostituzioni E138E/A e M230M/L associate a NNRTI sono state rilevate in tre e due soggetti al momento del ritiro.

Tabella 3 Riepilogo della resistenza per classe di farmaco per i soggetti con ritiro virologico confermato nelle fasi Early and Late Switch degli studi SWORD Esposizione regime/trattamento (settimane)* HIV-1 RNA (c/mL) (time point) Mutazione per classe di farmaco mutazione (FC)*** INI NNRTI SVW CVW** BL VW BL VW DTG+RPV / 36 88 (Wk24) 466 (Wk24UNS) G193E G193E (1,02) nessuno nessuno DTG+RPV / 47 1.059,771 (Wk36) 1018 (Wk36UNS) nessuno nessuno nessuno K101K/E (0,75) DTG+RPV / 21 162 (Wk64) 217 (Wk76) L74I NR V108I NR DTG+RPV / 17 833 (Wk64) 1174 (Wk64UNS) N155N/H G163G/R V151V/I (NR) nessuno nessuno DTG+RPV / 88 278 (Wk76) 2571 (Wk88) nessuno nessuno nessuno E138E/A (1,61) DTG+RPV / 92 147 (Wk88) 289 (Wk88UNS) ND nessuno NR K103N (5,24) DTG+RPV / 105 280 (Wk88) 225 (Wk100) nessuno nessuno nessuno nessuno DTG+RPV / 105 651 (Wk100) 1105 (Wk100UNS) G193E NR K101E, E138A K101E, E138A, M230M/L (31) DTG+RPV / 120 118 (Wk112) 230 (Wk112UNS) E157Q G193E, T97T/A E157Q, G193E (1.47) nessuno M230M/L (2) DTG+RPV / 101 4294 (Wk136) 7247 (Wk136UNS) NR NR NR E138A, L100L/I (4,14) * Il test di resistenza al tempo del fallimento virologico è fallito per un soggetto, quindi i dettagli non sono inclusi in questa tabella. ** CVW è stato raggiunto con 2 cariche virali consecutive ≥ 50 c/mL dopo il giorno 1, con la seconda > 200 c/mL *** Il test al basale fornisce solo dati genotipici e non dati fenotipici. CAR = regime antiretrovirale corrente; DTG+RPV = dolutegravir più rilpivirina SVW = criteri di sospetto di ritiro per cause virologiche-suspected virologic withdrawal criteria; CVW = criteri di conferma di ritiro per cause virologiche-confirmatory virologic withdrawal criteria; BL = risultati di test di resistenza al basale - baseline resistance testing results; VW = risultati di test di resistenza quando i criteri CVW sono stati soddisfatti; Wk = settimana week; UNS =visita non programmata - unscheduled visit; “ND” test al basale non eseguito poiché i campioni di PBMC/sangue intero non sono stati raccolti; “nessuno” indica nessuna resistenza osservata; "NR" indica dati che non sono stati riportati a causa del fallimento del test o della non disponibilità del campione. Negli studi di Fase IIb e di Fase III, nei pazienti non trattati in precedenza che assumevano dolutegravir + 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), non si è osservato alcun sviluppo di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi o alla classe degli NRTI (n=876, follow-up di 48-96 settimane). Nei pazienti con precedenti fallimenti terapeutici, ma naïve alla classe degli inibitori dell’integrasi (studio SAILING), sono state osservate sostituzioni dell’inibitore dell’integrasi in 4/354 pazienti (follow-up 48 settimane) trattati con dolutegravir, che veniva somministrato in associazione con una terapia di bas

26 (background regimen -BR) scelta dallo sperimentatore. Di questi quattro, due soggetti avevano avuto un’unica sostituzione dell’integrasi R263K, con un valore massimo di FC di 1,93, un soggetto aveva avuto una sostituzione polimorfa dell’integrasi V151V/I, con un valore massimo di FC 0,92 e un soggetto aveva avuto mutazioni dell’integrasi pre-esistenti e si è ipotizzato che sia stato trattato in precedenza con inibitore dell’integrasi o che sia stato infettato per trasmissione con virus resistente all’inibitore dell’integrasi. La mutazione R263K è stata selezionata anche in vitro (vedere sopra). Nell’analisi di resistenza aggregata alla settimana 48, derivante dagli studi clinici di rilpivirina di Fase III, condotti in pazienti non trattati in precedenza, 62 fallimenti virologici (su un totale di 72) nel braccio di trattamento con rilpivirina presentavano dati di resistenza al basale e al momento del fallimento. In questa analisi le mutazioni associate a resistenza all’NNRTI sviluppatesi in almeno 2 fallimenti virologici con rilpivirina erano: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y e F227C. Negli studi clinici, la presenza delle mutazioni V90I e V189I, al basale, non ha inciso sulla risposta. La sostituzione E138K è emersa più frequentemente durante il trattamento con rilpivirina, comunemente in combinazione con la sostituzione M184I. Nell’analisi alla settimana 48, 31 su 62 fallimenti virologici con rilpivirina avevano mutazioni associate a resistenza a NNRTI e NRTI concomitanti; 17 di questi 31 avevano la combinazione di E138K e M184I. Le mutazioni più comuni erano le stesse nelle analisi alla settimana 48 e alla settimana 96. Nell’analisi dalla settimana 48 alla settimana 96 si sono verificati ulteriori 24 (3,5%) e 14 (2,1%) fallimenti virologici rispettivamente nel braccio rilpivirina e nel braccio efavirenz. Resistenza crociata Virus mutanti sito-specifici resistenti agli INI L’attività di dolutegravir è stata determinata in un campione di 60 virus HIV-1 mutanti sito specifici resistenti agli INI (28 con sostituzioni singole e 32 con 2 o più sostituzioni). Le singole sostituzioni INI-resistenti T66K, I151L e S153Y conferivano una diminuzione 2 volte maggiore nella suscettibilità a dolutegravir (range: da 2,3 a 3,6 volte dal riferimento). Combinazioni di sostituzioni multiple T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R o K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 e sostituzioni a E138/G140/Q148 mostravano una diminuzione 2 volte maggiore nella sensibilità a dolutegravir (range: da 2,5 a 21 volte rispetto al riferimento). Virus mutanti sito-specifici resistenti agli NNRTI In un campione rappresentativo di 67 ceppi di laboratorio ricombinanti di HIV-1 con una sostituzione di aminoacidi nella posizione della trascrittasi inversa associata a resistenza agli NNRTI, inclusele più comunemente trovate K103N e Y181C, rilpivirina ha mostrato attività antivirale (FC≤BCO) contro 64 (96%) di questi ceppi. Le singole sostituzioni dell’aminoacido associate alla perdita di sensibilità a rilpivirina sono state: K101P, Y181I e Y181V. La sostituzione K103N da sola non ha comportato una riduzione della sensibilità a rilpivirina ma la combinazione di K103N e L100I è risultata in una riduzione della sensibilità di 7 volte alla rilpivirina. Considerando tutti i dati disponibili in vitro e in vivo, le seguenti sostituzioni di amminoacidi, quando presenti al basale, possono influenzare l'attività di rilpivirina: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I o M230L. Isolati clinici ricombinanti Sono stati analizzati per la sensibilità a dolutegravir, 705 isolati resistenti a raltegravir provenienti da pazienti trattati con raltegravir. Con dolutegravir si osserva un valore di FC<10 verso il 94% dei 705 isolati clinici. Il 62% di 4.786 isolati clinici ricombinanti dell’HIV-1, resistenti a efavirenz e/o a nevirapina, ha mantenuto una sensibilità a rilpivirina (FC ≤ BCO). Pazienti adulti con infezione da HIV-1 mai sottoposti al trattamento In una analisi aggregata di fallimenti virologici alla settimana 96, con carica virale al basale ≤ 100.000 copie/mL e resistenza a rilpivirina (n = 5), i soggetti presentavano resistenza crociata a efavirenz (n = 3), etravirina (n = 4) e nevirapina (n = 1).

Effetti sull’elettrocardiogramma L’effetto di rilpivirina alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno sull’intervallo QTcF, è stato valutato in uno studio di crossover, randomizzato, controllato con placebo e principio attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) in 60 adulti sani, con 13 misurazioni in 24 ore allo steady-state. Rilpivirina somministrata alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno, non è associata ad alcun effetto clinicamente rilevante sul QTc. Per dosi superiori a quelle terapeutiche di 75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno di rilpivirina valutate in soggetti adulti sani, le differenze medie massime (95% margine superiore di confidenza) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo e dopo correzione del basale sono risultate pari a 10,7 (15,3) e 23,3 (28,4) msec, rispettivamente. La somministrazione allo steady-state di una dose di rilpivirina di 75 mg una volta al giorno e di300 mg una volta al giorno, ha generato rispettivamente una Cmax media di circa 2,6 volte e 6,7 volte superiore alla Cmax media allo steady-state osservata con la dose raccomandata di rilpivirina di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). Nessun effetto rilevante sull'intervallo QTc è stato osservato con dolutegravir, con dosi che superavano la dose clinica di circa tre volte. Efficacia e sicurezza clinica L'efficacia e la sicurezza del passaggio da un regime antiretrovirale (contenente 2 NRTI più un INI, un NNRTI o un PI) ad un regime a due farmaci dolutegravir 50 mg e rilpivirina 25 mg sono state valutate in 2 studi identici di non di inferiorità, di 148 settimane, randomizzati, in aperto, multicentrici, a gruppi paralleli, SWORD-1 (201636) e SWORD-2 (201637). I soggetti venivano arruolati se erano al loro primo o secondo regime terapeutico antiretrovirale, senza nessuna storia di fallimento virologico, non avevano nessuna resistenza nota o sospetta a qualsiasi antiretrovirale ed erano in soppressione virologica stabile (HIV-1 RNA < 50 copie/mL) da almeno 6 mesi prima dello screening. I soggetti erano stati randomizzati 1:1 per continuare il loro CAR (current antiretroviral regimen) o per passare ad un regime di due farmaci dolutegravir più rilpivirina, somministrati una volta al giorno. L’endpoint primario di efficacia per gli studi SWORD è stata la percentuale di soggetti con HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/mL alla 48a settimana (algoritmo Snapshot per la popolazione ITT-E). Al basale, nell’analisi aggregata, le caratteristiche erano simili tra i bracci di trattamento con la media dell’età dei soggettidi43 anni (28%, 50 annidi età o più; 3%, 65 annidi età o più), il 22% femmine, il 20% non bianchi e il 77% erano classe ACDC (Centers for Disease Control and Prevention). La media della conta delle cellule CD+ era di circa 600 cell. per mm3 con l’11% che aveva una conta delle cellule CD4+ inferiore a 350 cell. per mm3 . Nell’analisi aggregata il 54%, 26% e 20% dei soggetti era stato trattato con NNRTI, PI o INI (rispettivamente) come loro terzo agente di trattamento di classe al basale, prima della randomizzazione. L'analisi primaria aggregata ha dimostrato che dolutegravir più rilpivirina non è inferiore al CAR, con il 95% dei soggetti in entrambi i bracci di trattamento che raggiungono l'endpoint primario HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/mL alla 48a settimana in base all'algoritmo Snapshot (Tabella 4). L’endpoint primario e altri outcome (inclusi gli outcome valutati attraverso le covariate chiave al basale) per gli studi aggregati SWORD-1 and SWORD-2 sono mostrati nella Tabella 4.

Tabella 4 Outcome virologici del trattamento randomizzato alla 48a settimana (algoritmo Snapshot) Dati aggregati *** studio SWORD-1 e SWORD-2 DTG + RPV N=513 n (%) CAR N=511 n (%) HIV-1 RNA < 50 copie/mL 486 (95%) 485 (95%) Differenza del trattamento * -0,2 (-3,0, 2,5) Non-risposta virologica** 3 (<1%) 6 (1%) Motivazioni Dati nella finestra non < 50 copie/mL 0 2 (<1%) Sospeso per mancanza di efficacia 2 (<1%) 2 (<1%) Sospeso per altre motivazioni ma non < 50 copie/mL 1 (<1%) 1 (<1%) Cambio della ART 0 1 (<1%) No dati virologici nella finestra alla 48a settimana 24 (5%) 20 (4%) Motivazioni Studio/farmaco di studio sospeso per evento avverso o morte 17 (3%) 3 (<1%) Studio /farmaco di studio sospeso per altre ragioni 7 (1%) 16 (3%) Dati mancanti durante la finestra ma nello studio 0 1 (<1%) HIV-1 RNA < 50 copie/mL dalle covariate al basale n/N (%) n/N (%) Basale CD4+ (cell./ mm3 ) < 350 51 / 58 (88%) 46 / 52 (88%)  350 435 / 455 (96%) 439 / 459 (96%) Classe di farmaci come terzo trattamento basale INI 99 / 105 (94%) 92 / 97 (95%) NNRTI 263 / 275 (96%) 265 / 278 (95%) PI 124 / 133 (93%) 128 / 136 (94%) Genere Maschio 375 / 393 (95%) 387 / 403 (96%) Femmina 111 / 120 (93%) 98 / 108 (91%) Razza Bianca 395 / 421 (94%) 380 / 400 (95%) Afro-americana/Origine africana/Altra 91/92 (99%) 105 / 111 (95%) Età (anni) < 50 350 / 366 (96%) 348 / 369 (94%)  50 136 / 147 (93%) 137 / 142 (96%) *Aggiustato per i fattori basali di stratificazione e valutato usando un margine di non inferiorità del - 8%. **Non inferiorità di dolutegravir più rilpivirina al CAR, nella percentuale di soggetti classificati come virologic non-responders, dimostrata usando un margine di non inferiorità del 4%. Differenza aggiustata (95% CI) -0,6 (-1,7, 0,6). ***I risultati dell'analisi aggregata sono in linea con quelli degli studi individuali, per i quali le differenze nelle percentuali che raggiungevano l'endpoint primario di HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/mL alla 48a settimana (basato sull'algoritmo Snapshot) per DTG + RPV versus CAR erano -0,6 (95% CI: -4,3; 3,0) per SWORD-1 e 0,2 (95% CI: -3,9; 4,2) per SWORD-2 con un margine di non inferiorità predefinito di -10%. N = Numero di soggetti in ciascun braccio di trattamento CAR = regime antiretrovirale corrente -current antiretroviral regimen; DTG+RPV = dolutegravir più rilpivirina; INI = inibitore dell’integrasi – Integrase inhibitor; NNRTI = inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa -Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor; PI = inibitore della proteasi – Protease Inhibito

Alla settimana 148 negli studi aggregati SWORD-1 e SWORD-2, l'84% dei soggetti trattati con dolutegravir più rilpivirina fin dall'inizio dello studio avevano HIV-1 RNA plasmatico< 50 copie/mL sulla base dell'algoritmo Snapshot. Nei soggetti che inizialmente rimanevano nella loro CAR e sono passati a dolutegravir più rilpivirina alla settimana 52, il 90% aveva HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/mL alla settimana 148 sulla base dell'algoritmo Snapshot, che era paragonabile al tasso di risposta (89%) osservato alla settimana 100 (durata di esposizione simile) nei soggetti trattati con dolutegravir più rilpivirina fin dall'inizio dello studio. Effetti sull’osso In un sub studio DEXA la densità minerale ossea (bone mineral density - BMD) è aumentata dal basale alla 48a settimana nei soggetti che sono passati a dolutegravir più rilpivirina (1,34% anca totale e 1,46% spina dorsale lombare) rispetto a quelli che hanno continuato il trattamento con un regime antiretrovirale contenente TDF (0,05% anca totale e 0,15% spina dorsale lombare). Qualsiasi effetto benefico sulla percentuale di frattura non è stato studiato. Gravidanza Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza per l’associazione di dolutegravir e rilpivirina in gravidanza. Rilpivirina in associazione con un regime di background è stata valutata in una sperimentazione clinica su 19 donne in gravidanza durante il secondo e terzo trimestre e il post-partum. I dati farmacocinetici dimostrano che l’esposizione totale (AUC) a rilpivirina come parte di un regime antiretrovirale è stata di circa il 30% inferiore durante la gravidanza rispetto al post-partum (6-12 settimane). Delle 12 donne che hanno completato lo studio, 10 sono risultate in soppressione virologica alla fine dello studio; nelle altre 2 donne è stato osservato un aumento della carica virale nel post-partum, e per almeno 1 donna a causa di sospetta aderenza sub ottimale alla terapia. Non si è verificata alcuna trasmissione da madre a figlio in nessuno dei 10 neonati nati dalle madri che hanno completato la sperimentazione e per le quali era disponibile lo stato dell’HIV. Non sono state riscontrate nuove evidenze di sicurezza rispetto al noto profilo di sicurezza di rilpivirina negli adulti con infezione da HIV-1. Nei dati limitati da un numero ridotto di donne che hanno ricevuto dolutegravir 50 mg una volta al giorno in associazione a un regime di background, l'esposizione totale (AUC) a dolutegravir è stata inferiore del 37% durante il 2° trimestre di gravidanza e inferiore del 29% durante il 3° trimestre di gravidanza, rispetto al postpartum (6-12 settimane). Dei 29 soggetti che hanno completato lo studio, 27 soggetti erano in soppressione virologica alla fine dello studio. Non è stata identificata nessuna trasmissione da madre a figlio. Mentre 24 bambini sono stati confermati non avere l’infezione, 5 non sono stati determinati a causa di test incompleti, vedere paragrafo 5.2. Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea per i Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Juluca in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica in trattamento per l’infezione da HIV (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Juluca è bioequivalente alla compressa di dolutegravir 50 mg e alla compressa di rilpivirina 25 mg somministrato con un pasto. La farmacocinetica di dolutegravir è simile tra i soggetti sani e quelli con infezione da HIV. La variabilità farmacocinetica di dolutegravir è da bassa a moderata. Negli studi di Fase I condotti nei soggetti sani, il coefficiente di variazione tra i soggetti (between subject, CVb%) per l’AUC e la Cmax variava da ~20 a 40% e C da 30 a 65%. La variabilità farmacocinetica di dolutegravir tra i soggetti era maggiore nei soggetti co

30 infezione da HIV rispetto ai soggetti sani. La variabilità intra-soggetto (within subject, CV w%) è risultata più bassa della variabilità tra i soggetti. Le proprietà farmacocinetiche di rilpivirina sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti adulti con infezione da HIV-1, mai sottoposti a trattamento con antiretrovirali. L’esposizione sistemica a rilpivirina è stata generalmente inferiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani. Assorbimento Dolutegravir dopo somministrazione orale è rapidamente assorbito, con un Tmax mediana da 2 a 3 ore dopo la dose, per la formulazione in compresse. Dopo la somministrazione orale, la concentrazione plasmatica massima di rilpivirina viene raggiunta generalmente entro 4-5 ore. Juluca deve essere assunto con un pasto per ottenere l’assorbimento ottimale di rilpivirina (vedere paragrafo 4.2). Quando Juluca è stato assunto con un pasto, l'assorbimento di dolutegravir e rilpivirina è aumentato. Cibi con moderato e alto contenuto di grassi aumentano l’AUC(0-) di dolutegravir di circa l’87% e la Cmax di circa il 75%. L’AUC(0-) di rilpivirina era aumentata del 57% e 72% e la Cmax dell’89% e 117%, con cibi con moderato e alto contenuto di grassi, rispettivamente, rispetto alle condizioni di digiuno. L’assunzione di Juluca a digiuno o solo con una bevanda nutrizionale ricca di proteine può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, che potrebbe potenzialmente ridurre l’effetto terapeutico di Juluca. La biodisponibilità assoluta di dolutegravir o rilpivirina non è stata stabilita. Distribuzione Sulla base dei dati in vitro dolutegravir risulta altamente legato alle proteine plasmatiche umane (> 99%). Nei pazienti con infezione da HIV, sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume apparente di distribuzione è compreso tra 17 L e 20 L. Il legame di dolutegravir alle proteine plasmatiche è indipendente dalla concentrazione di dolutegravir. I rapporti tra sangue totale e plasma della concentrazione di radioattività correlata al farmaco variano in un range di valori compresi tra 0,441 a 0,535, indicando una minima associazione della radioattività con le componenti cellulari del sangue. In presenza di bassi livelli di albumina sierica (< 35 g/L), la frazione non legata nel plasma di dolutegravir risulta aumentata, come osservato nei soggetti con compromissione epatica moderata. Dolutegravir è presente nel liquido cerebrospinale (CSF). In 13 soggetti naïve al trattamento in regime stabile di trattamento con dolutegravir più abacavir/lamivudina, la concentrazione media di dolutegravir nel CSF era di 18 ng/mL (confrontabile con la concentrazione plasmatica non legata e al di sopra del valore di IC50). Dolutegravir è presente nel tratto genitale femminile e maschile. Le AUC nel liquido cervicovaginale, nel tessuto cervicale e nel tessuto vaginale erano pari a 6-10% di quelle corrispondenti nel plasma allo steady state. L’AUC nel liquido seminale era pari al 7% e, nel tessuto rettale, il 17% di quelle corrispondenti nel plasma allo steady state. Rilpivirina ha un’affinità di circa il 99,7% per le proteine plasmatiche in vitro, principalmente per l’albumina. Nell’uomo non è stata valutata la distribuzione di rilpivirina nei compartimenti diversi da quello plasmatico (ad esempio, nel liquido cerebrospinale, nelle secrezioni del tratto genitale). Biotrasformazione Dolutegravir è metabolizzato principalmente attraverso la glucuronidazione mediante UGT1A1 e, con una componente minoritaria, mediante CYP3A. Dolutegravir è il principale composto circolante nel plasma; l’eliminazione renale del principio attivo immodificato è bassa (< 1% della dose). Il 53% della dose orale totale viene escreta immodificata nelle feci. Non è noto se tutto o parte di questo è dovuto al principio attivo non assorbito o ad una escrezione biliare del coniugato-glucuronide che può essere ulteriormente degradato a formare il composto principale nel lume intestinale. Il trentadue percento della dose orale totale viene escret

31 nelle urine, ed è rappresentata sia dall’etere glucuronidato di dolutegravir (18,9% della dose totale), dal metabolita N-dealchilato (3,6% della dose totale) e da un metabolita formato dall’ossidazione al carbonio benzilico (3,0% della dose totale). Gli esperimenti in vitro indicano che rilpivirina è sottoposta principalmente al metabolismo ossidativo mediato dal sistema CYP3A. Interazioni farmacologiche In vitro, dolutegravir non ha dimostrato alcuna diretta o debole inibizione (IC50 > 50 μM) degli enzimi citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, uridin difosfatoglucuronosil transferasi (UGT)1A1 o UGT2B7, o dei trasportatori Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4.In vitro, dolutegravir non ha indotto CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Sulla base di questi dati, non ci si aspetta che dolutegravir abbia affetto sulla farmacocinetica dei medicinali che sono substrati degli enzimi o trasportatori principali (vedere paragrafo 4.5). In vitro, dolutegravir non è stato un substrato di OATP 1B1, OATP 1B3 o OCT 1 umane. Eliminazione Dolutegravir presenta un’emivita terminale di ~14 ore. Nei pazienti con infezione da HIV, sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance orale apparente (CL/F) è di circa 1 litro/ora. L’emivita di eliminazione finale di rilpivirina è di circa 45 ore. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di rilpivirina marcata con isotopo radioattivo 14 C, la radioattività media che poteva essere rintracciata nelle feci e nelle urine era rispettivamente dell’85% e del 6,1%. Nelle feci rilpivirina non modificata ha rappresentato in media il 25% della dose somministrata. Nell’urina sono state individuate solo tracce di rilpivirina non modificata (< 1% della dose). Popolazioni speciali di pazienti Popolazione pediatrica Né Juluca né l’associazione dolutegravir e rilpivirina come entità singole sono stati studiati nei bambini. Le raccomandazioni sulla dose per i pazienti pediatrici non possono essere fatte a causa di dati insufficienti (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica di dolutegravir in 10 adolescenti (da 12 a < 18 anni e peso ≥ 40 kg) con infezione da HIV-1 già trattati con terapia antiretrovirale, ha mostrato che dolutegravir 50 mg, con un dosaggio orale una volta al giorno, ha determinato un'esposizione a dolutegravir paragonabile a quella osservata negli adulti trattati con dolutegravir 50 mg per via orale una volta al giorno. La farmacocinetica è stata valutata in 11 bambini di età compresa tra 6 e 12 anni e ha mostrato che 25 mg una volta al giorno in pazienti di peso corporeo di almeno 20 kg e 35 mg una volta al giorno in pazienti di peso di almeno 30 kg, hanno comportato un'esposizione a dolutegravir paragonabile a quella degli adulti. La farmacocinetica di rilpivirina in 36 soggetti adolescenti (da 12 a < 18 anni) con infezione da HIV-1,mai trattati con antiretrovirali (naïve), che ricevevano rilpivirina 25 mg una volta al giorno era paragonabile a quella degli adulti con infezione da HIV-1, naïve al trattamento, trattati con rilpivirina 25 mg una volta al giorno. Non vi è stato alcun impatto del peso corporeo sulla farmacocinetica di rilpivirina nei soggetti pediatrici (da 33 a 93 kg) nello studio C213 simile a quanto osservato negli adulti. Anziani L’analisi di farmacocinetica di popolazione utilizzando i dati negli adulti con infezione da HIV-1, ha dimostrato che non vi era alcun effetto clinicamente rilevante dell’età sull’esposizione a dolutegravir o a rilpivirina. I dati di farmacocinetica nei soggetti di età > 65 anni sono molto limitati.

Compromissione renale La clearance renale del principio attivo non modificato rappresenta una piccola parte della via di eliminazione di dolutegravir. È stato condotto uno studio di farmacocinetica con dolutegravir in soggetti con grave compromissione renale (CLcr< 30 mL/min) e confrontati con soggetti controlli sani. Nei soggetti con grave compromissione renale l’esposizione a dolutegravir è ridotta di circa il 40%. Il meccanismo della riduzione è sconosciuto. La farmacocinetica di rilpivirina non è stata studiata nei pazienti con insufficienza renale. L’eliminazione di rilpivirina a livello renale è trascurabile. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato. Dolutegravir/rilpivirina devono essere impiegati con cautela nei pazienti con compromissione renale grave o con una malattia renale allo stadio terminale, poiché le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina possono aumentare a causa dell’alterazione dell’assorbimento del medicinale, della distribuzione e/o del metabolismo secondario alla disfunzione renale. Nei pazienti con compromissione renale grave o con una malattia renale allo stadio terminale, l’associazione di dolutegravir/rilpivirina e un forte inibitore del CYP3A deve essere usata solo se il beneficio supera il rischio. Dolutegravir/rilpivirina non sono stati studiati nei pazienti in dialisi. Poiché dolutegravir e rilpivirina mostrano un’elevata affinità per le proteine plasmatiche, è improbabile che l’emodialisi o la dialisi peritoneale riescano a eliminarne quantità significative (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Dolutegravir e rilpivirina sono entrambi principalmente metabolizzati ed eliminati dal fegato. È stata somministrata una singola dose di 50 mg di dolutegravir a 8 soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) confrontati con 8 adulti di controllo sani. Mentre la concentrazione plasmatica totale di dolutegravir è risultata simile, si è osservato un aumento da 1,5 a 2-volte nell’esposizione a dolutegravir non legato nei soggetti con compromissione epatica moderata rispetto ai controlli sani. In uno studio clinico di rilpivirina che ha posto a confronto 8 pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Child-Pugh Classe A) con 8 pazienti di controllo corrispondenti, e 8 pazienti con compromissione epatica di grado moderato (Child-Pugh Classe B) con 8 pazienti di controllo corrispondenti, l’esposizione a dosi multiple di rilpivirina è stata maggiore del 47% nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve e maggiore del 5% in quelli con compromissione epatica moderata. Non si può escludere, tuttavia, che la porzione non legata farmacologicamente attiva, possa aumentare in maniera significativa l’esposizione a rilpivirina nei pazienti con compromissione epatica moderata. Nei pazienti con compromissione epatica di grado da leve a moderato (Child-Pugh Classe A o B) non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose. Dolutegravir/rilpivirina devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata. L’effetto della compromissione epatica grave (Child-Pugh Classe C) sulla farmacocinetica di dolutegravir o rilpivirina non è stato studiato, pertanto, dolutegravir/rilpivirina non sono raccomandati in tali pazienti. Genere Le analisi di farmacocinetica di popolazione da studi con i singoli componenti non hanno evidenziato alcun effetto sulla farmacocinetica di dolutegravir o rilpivirina dovuto al genere, clinicamente rilevante. Razza Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente importanti di dolutegravir o rilpivirina dovute alla razza. Infezione concomitante da virus dell’Epatite B o C Le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno indicato che l’infezione concomitante da virus dell’epatite C non aveva alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a dolutegravir o rilpivirina. I soggetti con coinfezione da virus dell’epatite B o infezione da virus dell’epatite C che necessitavano di terapia anti-HCV sono stati esclusi dagli studi con la doppia associazione di dolutegravir e rilpivirina.

Gravidanza e post-partum Non sono disponibili dati di farmacocinetica sull’associazione di dolutegravir e rilpivirina in gravidanza. Nei dati limitati in un ridotto numero di donne nello studio IMPAACT P1026, trattate con dolutegravir 50 mg una volta al giorno, durante il 2°trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e C24h di dolutegravir totale sono stati rispettivamente inferiori del 26%, 37% e 51% rispetto al post-partum; durante il 3° trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin sono stati rispettivamente del 25%, 29% e 34% inferiori rispetto al post-partum (vedere paragrafo 4.6). Nelle donne trattate con 25 mg di rilpivirina una volta al giorno durante il 2° trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e Cmin di rilpivirina totale sono stati rispettivamente del 21%, 29% e 35% inferiori rispetto al post-partum; durante il 3° trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin sono stati rispettivamente del 20%, 31% e 42% inferiori rispetto al post-partum (vedere paragrafo 4.6).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici di dolutegravir e rilpivirina non evidenziano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, di tossicità a dosi ripetute e di genotossicità. Mentre dolutegravir non è risultato cancerogeno negli studi a lungo termine sugli animali, rilpivirina ha causato un aumento delle neoplasie epatocellulari nei topi che potrebbe essere specifico della specie. Studi di tossicità riproduttiva Negli studi di tossicità riproduttiva sugli animali, dolutegravir ha dimostrato di attraversare la placenta. Dolutegravir non ha avuto effetto sulla fertilità maschile o femminile nei ratti a esposizioni 33 volte superiori rispetto all’esposizione - AUC alla dose clinica nell’uomo di 50 mg. La somministrazione orale di dolutegravir a ratte gravide non ha provocato tossicità materna, tossicità nello sviluppo o teratogenesi (38 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg sulla base dell’AUC). La somministrazione orale di dolutegravir a coniglie gravide non ha provocato tossicità nello sviluppo o teratogenesi (0,56 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg sulla base dell’AUC). Gli studi di rilpivirina nei ratti e conigli non hanno mostrato alcuna teratogenicità né alcuna evidenza rilevante di tossicità embrionale o fetale, né alcun effetto sulla funzione riproduttiva ad esposizioni rispettivamente 15 e 70 volte superiori all’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Mannitolo (E421) Magnesio stearato Cellulose microcristallina Povidone (K29/32) Sodio amido glicolato Sodio stearil fumarato Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Povidone(K30) Polisorbato 20 Cellulosa microcristallina silicificat

Rivestimento della compressa Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato Biossido di titanio (E171) Macrogol Talco Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso(E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Non rimuovere l’essiccante. Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di temperatura di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi bianchi in HDPE (polietilene ad alta densità) chiusi con chiusura a prova di bambino in polipropilene con un sigillo a caldo ad induzione in polietilene. Ogni confezione è composta da un flacone contenente 30 compresse rivestite con film e da un essiccante. Confezione multipla contenente 90 (3 confezioni da 30) compresse rivestite con film. Ogni confezione da 30 compresse rivestite con film contiene un essiccante. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda 8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/18/1282/001 EU/1/18/1282/002

35 9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 16 Maggio 2018 Data del rinnovo più recente: 12 Gennaio 2023 10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti GlaxoWellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400 Aranda De Duero Burgos Spagna B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).