KEFDENSIS

1. Denominazione del medicinale

Kefdensis 60 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni siringa preriempita contiene 60 mg di denosumab in 1 mL di soluzione (60 mg/mL).

Denosumab è un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG2, prodotto in una linea cellulare di

mammifero (cellule ovariche di criceto cinese), mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniezione).

Soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla, con un pH di 5.9 - 6.5 e una osmolalità di 270 -

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa e in uomini ad aumentato rischio di fratture.

Nelle donne in post-menopausa, Kefdensis riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali,

non vertebrali e dell’anca.

Trattamento della perdita ossea associata a terapia ormonale ablativa in uomini con cancro della

prostata ad aumentato rischio di fratture (vedere paragrafo 5.1). Negli uomini con cancro della

prostata, in trattamento con terapia ormonale ablativa, Kefdensis riduce significativamente il rischio di

Trattamento della perdita ossea associata a terapia sistemica con glucocorticoidi a lungo termine in

pazienti adulti ad aumentato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La dose raccomandata è 60 mg di denosumab somministrati come iniezione sottocutanea singola, una

volta ogni 6 mesi, nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio.

I pazienti devono ricevere un adeguato supplemento di calcio e vitamina D (vedere paragrafo 4.4).

Ai pazienti in trattamento con Kefdensis deve essere consegnato il foglio illustrativo e devono essere

forniti della scheda promemoria per il paziente.

La durata totale ottimale del trattamento antiriassorbitivo per l’osteoporosi (che include sia denosumab

che bisfosfonati) non è stata stabilita. La necessità di trattamento continuo deve essere periodicamente

rivalutata sulla base dei benefici e dei potenziali rischi di denosumab su base individuale del paziente,

in particolare dopo 5 o più anni di utilizzo (vedere paragrafo 4.4).

Anziani (età ≥ 65)

Nei pazienti anziani, non è richiesto alcun adeguamento della dose.

Nei pazienti con compromissione renale, non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere

paragrafo 4.4 per raccomandazioni sul monitoraggio del calcio).

Su pazienti in terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi e compromissione renale severa,

non sono disponibili dati (Velocità di filtrazione glomerulare, GFR < 30 mL/min).

Nei pazienti con compromissione epatica, sicurezza ed efficacia di denosumab non sono state studiate

(vedere paragrafo 5.2).

Kefdensis non deve essere usato nei bambini di età < 18 anni a causa di problematiche di sicurezza

relative a ipercalcemia grave e potenziale inibizione della crescita ossea e mancata eruzione dentale

(vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Per i bambini di età compresa tra 2 e 17 anni, i dati al momento

disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2.

Modo di somministrazione

La somministrazione deve essere eseguita da un soggetto adeguatamente formato per le tecniche di

Per le istruzioni su uso, manipolazione e smaltimento, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del

medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Integrazione di calcio e vitamina D

È importante che tutti i pazienti assumano una adeguata integrazione di calcio e vitamina D.

È importante identificare i pazienti a rischio di ipocalcemia. L’ipocalcemia deve essere corretta, prima

dell’inizio della terapia, attraverso una adeguata assunzione di calcio e vitamina D. Il monitoraggio

clinico dei livelli di calcio è raccomandato prima di ogni dose e, nei pazienti predisposti a sviluppare

ipocalcemia, entro due settimane dalla dose iniziale. Se, durante il trattamento, alcuni pazienti

manifestano sintomi sospetti di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.8 per l’elenco dei sintomi), i livelli di

calcio devono essere misurati. I pazienti devono essere incoraggiati a riportare i sintomi indicativi di

Successivamente all’immissione in commercio, è stata segnalata ipocalcemia severa sintomatica (che

ha provocato ospedalizzazione, eventi rischiosi per la vita e casi fatali). Sebbene, nella maggior parte

dei casi, si sia verificata nelle primissime settimane dall’inizio della terapia, si è anche manifestata

Il trattamento concomitante con glucocorticoidi è un ulteriore fattore di rischio di ipocalcemia.

Pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) o sottoposti a

dialisi, presentano un rischio maggiore di sviluppare ipocalcemia. I rischi di sviluppare ipocalcemia e i

conseguenti aumenti dei livelli di ormone paratiroideo, aumentano all'aumentare del grado di

compromissione renale. Sono stati segnalati casi severi e fatali. In questi pazienti, un apporto adeguato

di calcio, di vitamina D e un regolare monitoraggio del calcio sono particolarmente importanti, vedere

Infezioni della cute

I pazienti trattati con denosumab possono sviluppare infezioni della cute (principalmente cellulite) che

richiedono l’ospedalizzazione (vedere paragrafo 4.8). Ai pazienti deve essere comunicato di rivolgersi

immediatamente al medico, se sviluppano segni o sintomi di cellulite.

Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)

L’ONJ è stata raramente riportata in pazienti trattati con denosumab per il trattamento dell’osteoporosi

(vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con lesioni non guarite, aperte, dei tessuti molli nella bocca, l’inizio del

trattamento/nuovo trattamento deve essere posticipato. In pazienti con fattori di rischio concomitanti,

prima del trattamento con denosumab, si raccomanda una visita odontoiatrica con profilassi dentale e

una valutazione personalizzata del rapporto beneficio/rischio.

Quando si valuta il rischio di un paziente di sviluppare ONJ, i seguenti fattori di rischio devono essere

• la potenza del medicinale che inibisce il riassorbimento osseo (il rischio è più elevato con

farmaci più potenti), la via di somministrazione (il rischio è più elevato con la somministrazione

per via parenterale) e la dose cumulativa della terapia del riassorbimento osseo.

• cancro, condizioni di comorbilità (ad es., anemia, coagulopatie, infezione), fumo.

• terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia a

testa e collo.

• scarsa igiene orale, malattia pariodontale, protesi dentarie non inserite correttamente,

preesistente malattia dentale, procedure dentali invasive (ad es., estrazioni dentali).

Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, ad effettuare dei

controlli dentali periodici, e a segnalare immediatamente ogni sintomo a livello orale come mobilità

dentale, dolore o gonfiore o la mancata guarigione di ulcere della bocca o la presenza di perdite

durante il trattamento con denosumab. Durante il trattamento, le procedure dentali invasive devono

essere eseguite solamente dopo attenta valutazione e devono essere evitate in stretta prossimità della

somministrazione di denosumab.

Il piano di gestione dei pazienti che sviluppano l’ONJ deve essere definito in stretta collaborazione tra

il medico curante e un dentista o un chirurgo orale con esperienza di ONJ. Deve essere considerata

l’interruzione temporanea del trattamento fino a risoluzione della condizione e, dove possibile, a

mitigazione dei fattori di rischio che hanno contribuito alla sua insorgenza.

Osteonecrosi del canale uditivo esterno

È stata segnalata osteonecrosi del canale uditivo esterno con l’uso di denosumab. Tra i possibili fattori

di rischio per l’osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l’uso di steroidi, la chemioterapia

e/o fattori locali di rischio quali infezione o trauma. La possibilità di osteonecrosi del canale uditivo

esterno deve essere considerata in pazienti in trattamento con denosumab che presentino sintomi a

carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio.

Fratture atipiche del femore

Nei pazienti trattati con denosumab sono stati segnalati casi di fratture femorali atipiche (vedere

paragrafo 4.8). Le fratture femorali atipiche possono manifestarsi, con traumi minimi o senza traumi,

nelle regioni subtrocanteriche e diafisarie del femore. Questi eventi sono caratterizzati da specifici

reperti radiografici. Fratture femorali atipiche sono state segnalate anche in pazienti con alcune

condizioni di comorbidità (ad es., carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) ed in caso

di utilizzo di determinati medicinali (ad es., bisfosfonati, glucocorticoidi, inibitori di pompa

protonica). Questi eventi si sono manifestati anche in assenza di terapia antiriassorbitiva. Fratture

analoghe, segnalate in associazione all’uso di bisfosfonati, sono spesso bilaterali; pertanto, in pazienti

trattati con denosumab che hanno subito una frattura della diafisi femorale, deve essere esaminato il

femore controlaterale. In pazienti con sospetta frattura femorale atipica, deve essere valutata

l’interruzione della terapia con denosumab, in attesa della valutazione del paziente basata sull’analisi

del rapporto beneficio/rischio individuale. Durante il trattamento con denosumab, i pazienti devono

essere avvertiti di segnalare l’insorgenza di nuovi o insoliti dolori a coscia, anca o inguine. I pazienti

che presentano tali sintomi devono essere valutati per una frattura femorale incompleta.

Trattamento anti-riassorbitivo a lungo termine

Il trattamento anti-riassorbitivo a lungo termine (che include denosumab e bisfosfonati) potrebbe

contribuire ad un aumentato rischio di esiti avversi quali osteonecrosi della mandibola/mascella e

fratture femorali atipiche dovute ad una significativa soppressione del rimodellamento osseo (vedere

Interruzione del trattamento

A seguito dell’interruzione del trattamento con denosumab, è prevista una diminuzione della densità

minerale ossea (BMD) (vedere paragrafo 5.1), con conseguente aumento del rischio di fratture.

Pertanto, si raccomanda il monitoraggio della BMD e sulla base delle linee guida, la valutazione di un

Trattamento concomitante con altri medicinali contenenti denosumab

I pazienti in trattamento con denosumab non devono essere trattati contemporaneamente con altri

medicinali contenenti denosumab (per la prevenzione di eventi scheletrici correlati, negli adulti con

metastasi ossee da tumori solidi).

Ipercalcemia nei pazienti pediatrici

Kefdensis non deve essere usato nei pazienti pediatrici (età < 18). È stata segnalata ipercalcemia grave.

In studi clinici, alcuni casi hanno presentato complicazioni dovute a lesione renale acuta.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In uno studio di interazione, denosumab non ha influenzato la farmacocinetica di midazolam, che

viene metabolizzato dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Questo indica che denosumab non dovrebbe

alterare la farmacocinetica dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4.

Non sono disponibili dati clinici riguardanti la somministrazione concomitante di denosumab e della

terapia ormonale sostitutiva (estrogeni), tuttavia un potenziale rischio di interazione farmacodinamica

è considerato basso.

In uno studio clinico di transizione (da alendronato a denosumab), condotto in donne in

post-menopausa affette da osteoporosi, la farmacocinetica e la farmacodinamica di denosumab non

sono state alterate dalla precedente terapia con alendronato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

In donne in gravidanza, i dati relativi all’uso di denosumab non esistono o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Nelle donne in gravidanza e in donne in età fertile che non usino misure contraccettive, l’uso di

Kefdensis non è raccomandato. Le donne devono essere avvisate di evitare di iniziare una gravidanza

durante il trattamento con denosumab e per almeno 5 mesi dopo il trattamento. È probabile che

eventuali effetti di denosumab siano maggiori durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, dal

momento che gli anticorpi monoclonali vengono trasportati attraverso la placenta in modo lineare con

l’avanzare della gravidanza, con la quantità maggiore trasferita durante il terzo trimestre di gravidanza.

Non è noto se denosumab è escreto nel latte materno umano. Studi condotti in topi geneticamente

modificati nei quali il gene che codifica per il RANKL è stato spento per rimozione del gene (topi

knockout), suggeriscono che l’assenza del RANKL (il bersaglio di denosumab - vedere paragrafo 5.1)

durante la gravidanza potrebbe interferire con la maturazione della ghiandola mammaria, causando

una compromissione dell’allattamento dopo il parto (vedere paragrafo 5.3). Si deve decidere se

astenersi dall’allattamento o dalla terapia con denosumab, tenendo in considerazione il beneficio

dell’allattamento per il neonato/lattante e il beneficio della terapia con denosumab per la donna.

Non sono disponibili dati sugli effetti di denosumab sulla fertilità umana. Gli studi condotti sugli

animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Denosumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

I più comuni effetti indesiderati con denosumab (segnalati in più di un paziente su dieci) sono dolore

muscoloscheletrico e dolore alle estremità. Sono stati osservati in pazienti trattati con denosumab casi

di cellulite con frequenza non comune, rari casi di ipocalcemia, ipersensibilità, osteonecrosi della

mascella/mandibola e di fratture femorali atipiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 - descrizione di reazioni

Tabella delle reazioni avverse

I dati mostrati nella tabella 1 descrivono le reazioni avverse segnalate negli studi clinici di fase II e III

nei pazienti con osteoporosi e nei pazienti con cancro della mammella o della prostata che hanno

ricevuto una terapia ormonale ablativa e/o da segnalazioni spontanee.

Per la classificazione delle reazioni avverse è stata utilizzata la seguente convenzione (vedere

tabella 1): molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100),

raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita

sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza e della classificazione per

sistemi ed organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse segnalate in pazienti affetti da osteoporosi e pazienti con cancro

della mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa

Classificazione per sistemi e

organi secondo MedDRA

Frequenza Reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni Comune Infezione delle vie urinarie

Comune Infezione delle vie respiratorie

Non comune Diverticolite1

Non comune Cellulite1

Non comune Infezione auricolare

Disturbi del sistema

Raro Ipersensibilità a farmaci1

Raro Reazione anafilattica1

Disturbi del metabolismo e

Patologie del sistema nervoso Comune Sciatica

Patologie gastrointestinali Comune Stipsi

Comune Fastidio addominale

Patologie della cute e del

Comune Eruzione cutanea

Non comune Eruzioni lichenoidi da farmaci1

Molto raro Vasculite da ipersensibilità

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del

Molto comune Dolore a un arto

Molto comune Dolore Muscoloscheletrico1

Raro Osteonecrosi della

Raro Fratture femorali atipiche1

Non nota Osteonecrosi del canale uditivo

Vedere sezione Descrizione di reazioni avverse selezionate.

Vedere paragrafo 4.4.

In un’analisi combinata dei dati di tutti gli studi clinici di fase II e III controllati verso placebo, la

malattia simil-influenzale è stata segnalata con un tasso grezzo di incidenza del 1,2% nei soggetti

trattati con denosumab e 0,7% nei soggetti trattati con placebo. Nonostante questa differenza sia

emersa in un’analisi combinata dei diversi studi, non è stata osservata in un’analisi stratificata.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

In due studi clinici di fase III controllati verso placebo su donne con osteoporosi post-menopausale, a

seguito della somministrazione di denosumab, circa lo 0,05% (2 su 4.050) delle pazienti ha

manifestato diminuzioni dei livelli sierici di calcio (meno di 1,88 mmol/L). Diminuzioni dei livelli

sierici di calcio (meno di 1,88 mmol/L) non sono state invece segnalate sia nei due studi clinici di

fase III controllati verso placebo su pazienti trattati con terapia ormonale ablativa, sia in uomini con

osteoporosi, nello studio clinico di fase III controllato verso placebo.

Successivamente all’immissione in commercio, sono stati segnalati rari casi di ipocalcemia

sintomatica severa, che hanno causato ospedalizzazione, eventi rischiosi per la vita e casi fatali,

principalmente in pazienti in trattamento con denosumab ad aumentato rischio di ipocalcemia, che si è

manifestata nella maggior parte dei casi nelle prime settimane dall’inizio della terapia. Esempi di

manifestazioni cliniche di ipocalcemia sintomatica severa, hanno incluso intervallo QT prolungato,

tetania, convulsioni e alterazione dello stato mentale (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici con

denosumab, i sintomi di ipocalcemia hanno incluso parestesie o rigidità dei muscoli, contrazioni,

spasmi e crampi muscolari.

Infezioni della cute

In studi clinici di fase III controllati verso placebo, l'incidenza complessiva delle infezioni della cute è

risultata simile nei gruppi trattati con placebo e con denosumab: in donne con osteoporosi

post-menopausale (placebo [1,2%, 50 su 4.041] vs. denosumab [1,5%, 59 su 4.050]); in uomini con

osteoporosi (placebo [0,8%, 1 su 120] vs. denosumab [0%, 0 su 120]); in pazienti con cancro della

mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa (placebo [1,7%, 14 su 845] vs.

denosumab [1,4%, 12 su 860]). Le infezioni della cute che hanno richiesto l’ospedalizzazione sono

state segnalate nello 0,1% (3 su 4.041) delle donne con osteoporosi post-menopausale trattate con

placebo, rispetto allo 0,4% (16 su 4.050) delle donne in trattamento con denosumab. Prevalentemente

si è trattato di casi di cellulite. Negli studi condotti sui pazienti con cancro della mammella e della

prostata, le infezioni della cute segnalate come reazioni avverse gravi sono risultate simili nei gruppi

trattati con placebo (0,6%, 5 su 845) e con denosumab (0,6%, 5 su 860).

Osteonecrosi della mandibola/mascella

Negli studi clinici sull’osteoporosi ed in pazienti con cancro della mammella o della prostata,

sottoposti a terapia ormonale ablativa, su un totale di 23.148 pazienti inclusi, l’ONJ è stata segnalata,

raramente, in 16 pazienti (vedere paragrafo 4.4). Tredici di questi casi di ONJ si sono manifestati in

donne con osteoporosi post-menopausale durante l’estensione dello studio di fase III, in seguito al

trattamento con denosumab fino a 10 anni. L’incidenza di ONJ è stata 0,04% a 3 anni, 0,06% a 5 anni

e 0,44% a 10 anni di trattamento con denosumab. Il rischio di ONJ è aumentato con la durata

dell’esposizione a denosumab.

Il rischio di ONJ è stato valutato anche in uno studio di coorte retrospettivo in 76 192 donne in

post-menopausa che avevano appena cominciato il trattamento con denosumab. L’incidenza di ONJ è

stata 0,32% (intervallo di confidenza [IC] al 95%: 0,26 - 0,39), nelle pazienti trattate con denosumab

fino a 3 anni, e 0,51% (IC 95%: 0,39 - 0,65) nelle pazienti trattate con denosumab fino a 5 anni di

Fratture atipiche del femore

Nel programma di sviluppo clinico per l’osteoporosi, le fratture femorali atipiche sono state segnalate

raramente, nei pazienti trattati con denosumab (vedere paragrafo 4.4).

In un singolo studio clinico, di fase III controllato verso placebo, su pazienti con cancro della prostata

in terapia di deprivazione androgenica (ADT), è stata osservata una differenza nell’incidenza di

diverticolite (1,2% denosumab, 0% placebo). L’incidenza di diverticolite è risultata comparabile tra i

gruppi di trattamento in donne con osteoporosi post-menopausale o in uomini con osteoporosi e in

donne trattate con inibitori dell’aromatasi per cancro della mammella non metastatico.

Reazioni di ipersensibilità al farmaco

Successivamente all’immissione in commercio, in pazienti in trattamento con denosumab, sono stati

segnalati rari eventi di ipersensibilità al farmaco che includono eruzione cutanea, orticaria,

tumefazione del viso, eritema e reazioni anafilattiche.

Successivamente all’immissione in commercio, nei pazienti trattati con denosumab, è stato segnalato

dolore muscoloscheletrico, inclusi casi severi. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico è stato

molto comune in entrambi i gruppi trattati con denosumab e placebo. Il dolore muscoloscheletrico che,

negli studi, ha portato alla sospensione del trattamento, è stato non comune.

Eruzioni lichenoidi da farmaci

Successivamente alla immissione in commercio, in alcuni pazienti sono state osservate eruzioni

lichenoidi da farmaci (ad es., reazioni lichen planus-simile).

Altre popolazioni speciali

Kefdensis non deve essere usato nei pazienti pediatrici (età < 18). È stata segnalata ipercalcemia grave

(vedere paragrafo 5.1). In studi clinici, alcuni casi hanno presentato complicazioni dovute a lesione

Nel corso degli studi clinici, i pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina

< 30 mL/min) o sottoposti a dialisi, hanno mostrato un maggior rischio di sviluppare ipocalcemia in

assenza di supplementazione con calcio. Nei pazienti con compromissione renale severa o sottoposti a

dialisi, è importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Negli studi clinici, non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. Nel corso degli studi clinici,

denosumab è stato somministrato a dosi fino a 180 mg ogni 4 settimane (dosi cumulative fino

a 1 080 mg, nell’arco di 6 mesi) e non sono state osservate ulteriori reazioni avverse.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per trattamento delle malattie delle ossa – Altri farmaci che

agiscono sulla struttura e mineralizzazione ossee, codice ATC: M05BX04

Kefdensis è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web

dell’Agenzia europea per i medicinali https://www.ema.europa.eu.

Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) diretto contro il RANKL, al quale si lega con

elevata affinità e specificità, prevenendo l’attivazione del suo recettore RANK, presente sulla

superficie degli osteoclasti e dei loro precursori. Il blocco dell’interazione tra RANKL e RANK

inibisce formazione, funzionalità e sopravvivenza degli osteoclasti, riducendo in tal modo il

riassorbimento osseo, sia a livello corticale che trabecolare.

Il trattamento con denosumab ha ridotto rapidamente il ricambio osseo, raggiungendo il minimo

(nadir) per il marcatore sierico di riassorbimento osseo telopeptide C-terminale di tipo I (CTX)

(riduzione dell’85%), in 3 giorni, con riduzioni mantenute per tutto l’intervallo di dosaggio. Al termine

di ogni intervallo di dosaggio, le riduzioni del CTX risultavano parzialmente attenuate da una

riduzione massima di ≥ 87% a circa ≥ 45% (intervallo 45-80%), riflettendo la reversibilità degli effetti

di denosumab sul rimodellamento osseo una volta diminuiti i livelli sierici. Tali effetti si sono

mantenuti con la continuazione del trattamento. I marcatori di ricambio osseo raggiungevano in genere

i livelli pre-trattamento entro 9 mesi dall’ultima somministrazione. Alla ripresa del trattamento, le

riduzioni del CTX indotte da denosumab erano simili a quelle osservate in pazienti naïve che

iniziavano il trattamento con denosumab.

Durante il trattamento con denosumab possono svilupparsi anticorpi anti-denosumab. Non è stata

osservata alcuna apparente correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la farmacocinetica, la risposta

clinica o gli eventi avversi.

Efficacia clinica e sicurezza in donne con osteoporosi post-menopausale

Efficacia e sicurezza di denosumab, somministrato una volta ogni 6 mesi per 3 anni, sono state

valutate in donne in post-menopausa (7 808 donne di età compresa tra i 60 e i 91 anni, delle quali il

23,6% aveva prevalenti fratture vertebrali), con valori di BMD (densità minerale ossea) basali espressi

come punteggio T (T-score) a livello della colonna lombare o dell’anca totale, compresi tra -2,5 e -4,0

e con una probabilità media assoluta di frattura a 10 anni del 18,60% (decili: 7,9–32,4%) per fratture

osteoporotiche maggiori e del 7,22% (decili: 1,4–14,9%) per fratture dell’anca. Le donne affette da

altre patologie o in trattamento con terapie in grado di influenzare il metabolismo osseo sono state

escluse dallo studio. Le pazienti hanno ricevuto una quotidiana integrazione di calcio (almeno

1 000 mg) e di vitamina D (almeno 400 UI).

Effetti sulle fratture vertebrali

Denosumab ha ridotto in modo significativo il rischio di nuove fratture vertebrali a 1, 2 e 3 anni

(p < 0,0001) (vedere tabella 2).

Tabella 2: Effetti di denosumab sul rischio di nuove fratture vertebrali

Percentuale di donne con fratture (%) Riduzione del

rischio assoluto (%)

(IC al 95%)

(IC al 95%)

n = 3 906

n = 3 902

0-1 anno 2,2 0,9 1,4 (0,8 - 1,9) 61 (42 - 74)**

0-2 anni 5,0 1,4 3,5 (2,7 - 4,3) 71 (61 - 79)**

0-3 anni 7,2 2,3 4,8 (3,9 - 5,8) 68 (59 - 74)*

* p < 0,0001, ** p < 0,0001 – analisi esplorativa

Effetti sulle fratture dell’anca

Denosumab ha dimostrato una riduzione relativa del 40% (riduzione del rischio assoluto dello 0,5%)

del rischio di fratture dell’anca a 3 anni (p < 0,05). L’incidenza di fratture dell’anca a 3 anni è stata

pari all’1,2% nel gruppo placebo e allo 0,7% nel gruppo trattato con denosumab.

In un’analisi a posteriori (post-hoc) in donne di età superiore a 75 anni, denosumab ha ridotto il rischio

relativo del 62% (riduzione del rischio assoluto dell’1,4%, p< 0,01).

Effetti su tutte le fratture cliniche

Denosumab ha ridotto significativamente tutti i tipi/gruppi di fratture (vedere tabella 3).

Tabella 3: Effetti di denosumab sul rischio di fratture cliniche a 3 anni

Percentuale di donne con

(IC al 95%)

(IC al 95%)

n = 3 906

n = 3 902

Qualunque frattura clinica1 10,2 7,2 2,9 (1,6 - 4,2) 30 (19 - 41)***

Frattura vertebrale clinica 2,6 0,8 1,8 (1,2 - 2,4) 69 (53 - 80)***

Frattura non vertebrale2 8,0 6,5 1,5 (0,3 - 2,7) 20 (5 - 33)**

Percentuale di donne con

(IC al 95%)

(IC al 95%)

n = 3 906

n = 3 902

Frattura non vertebrale

6,4 5,2 1,2 (0,1 - 2,2) 20 (3 - 34)*

8,0 5,3 2,7 (1,6 - 3,9) 35 (22 - 45)***

* p ≤ 0,05, ** p = 0,0106 (endpoint secondario dopo correzione per molteplicità), ***p ≤ 0,0001

+ Incidenza di eventi basata sulle stime di Kaplan-Meier a 3 anni.

Incluse fratture cliniche vertebrali e non vertebrali.

Escluse quelle a carico delle vertebre, cranio, volto, mandibola, metacarpo e falangi delle dita di mani e piedi.

Incluse pelvi, femore distale, tibia prossimale, coste, omero prossimale, avambraccio e femore.

Incluse fratture cliniche vertebrali, dell’anca, dell’avambraccio e dell’omero, sulla base della definizione

In donne con valori di BMD basali espressi in punteggio T (T-score) del collo femorale ≤ -2,5,

denosumab ha ridotto il rischio di fratture non vertebrali (riduzione del rischio relativo del 35%,

riduzione del rischio assoluto del 4,1%, p < 0,001, analisi esplorativa).

La riduzione dell’incidenza di nuove fratture vertebrali, dell’anca e non vertebrali, da parte di

denosumab, nell’arco di 3 anni, è rimasta costante, indipendentemente dal rischio basale di frattura a

Effetti sulla densità minerale ossea

Denosumab ha aumentato significativamente la BMD in tutti i siti scheletrici misurati a 1, 2 e 3 anni,

rispetto al trattamento con placebo. Denosumab ha aumentato la BMD del 9,2% a livello della colonna

lombare, del 6,0% a livello dell’anca totale, del 4,8% a livello del collo femorale, del 7,9% a livello

del trocantere, del 3,5% a livello del terzo distale del radio e del 4,1% a livello del corpo intero (total

body), nell’arco di 3 anni (tutti p < 0,0001).

In studi clinici che hanno valutato gli effetti dell’interruzione di denosumab, la BMD ritornava

approssimativamente ai livelli pre-trattamento entro 18 mesi dall’ultima somministrazione e rimaneva

al di sopra del placebo. Questi dati indicano che il trattamento continuativo con denosumab è

necessario per mantenere l’effetto della terapia. La ripresa della terapia con denosumab portava a

incrementi della BMD simili a quelli registrati quando denosumab veniva somministrato per la prima

Studio di estensione in aperto nel trattamento dell’osteoporosi post-menopausale

Per valutare la sicurezza e l’efficacia di denosumab nel lungo termine, un totale di 4 550 donne

(2 343 denosumab e 2 207 placebo) che non hanno mancato più di una somministrazione del farmaco,

nello studio registrativo (pivotal) sopra descritto, e che hanno completato la visita al 36° mese dello

studio, hanno fornito il consenso ad essere arruolate in uno studio di estensione multinazionale,

multicentrico, in aperto, a singolo braccio, della durata di 7 anni. Nello studio di estensione, tutte le

donne hanno ricevuto denosumab alla dose di 60 mg ogni 6 mesi, così come hanno ricevuto calcio,

quotidianamente, (almeno 1 g) e vitamina D (almeno 400 UI). Un totale di 2 626 soggetti (58% delle

donne incluse nello studio di estensione, corrispondenti al 34% delle donne incluse nello studio

registrativo (pivotal)), hanno completato lo studio di estensione.

Nelle pazienti trattate con denosumab, fino a 10 anni, la BMD è aumentata del 21,7% rispetto al basale

dello studio registrativo (pivotal), a livello della colonna lombare, del 9,2% a livello dell’anca totale,

del 9,0% a livello del collo femorale, del 13,0% a livello del trocantere e del 2,8% a livello del terzo

distale del radio. Alla fine dello studio, a livello della colonna lombare, il punteggio T (T-score) medio

della BMD è stato di -1,3 nei pazienti trattati per 10 anni.

L’incidenza di fratture è stata valutata come obiettivo di sicurezza (safety endpoint), ma l’efficacia

nella prevenzione delle fratture non può essere stimata a causa dell’alto numero di sospensioni e del

disegno in aperto dello studio. L’incidenza cumulativa di nuove fratture vertebrali e non vertebrali è

stata approssimativamente, rispettivamente, di 6,8% e 13,1%, in pazienti che sono rimasti in

trattamento con denosumab per 10 anni (n = 1.278). I pazienti che, per qualsiasi motivo, non hanno

completato lo studio, hanno avuto tassi più elevati di fratture in corso di trattamento.

Durante lo studio di estensione si sono verificati tredici casi accertati di osteonecrosi della

mandibola/mascella (ONJ) e due casi accertati di fratture atipiche del femore.

Efficacia clinica e sicurezza in uomini con osteoporosi

Efficacia e sicurezza di denosumab , somministrato una volta ogni 6 mesi per 1 anno, sono state

valutate in 242 uomini di età compresa tra 31 e 84 anni. I soggetti con una velocità di filtrazione

glomerulare stimata (eGFR) < 30 mL/min/1,73 m2, erano stati esclusi dallo studio. Tutti gli uomini

hanno ricevuto una quotidiana integrazione di calcio (almeno 1 000 mg) e vitamina D (almeno

La variabile primaria di efficacia è stata la variazione percentuale della BMD a livello della colonna

lombare; l’efficacia sulla frattura non è stata valutata. In tutti i siti scheletrici misurati, a 12 mesi,

denosumab ha significativamente aumentato la BMD, rispetto al placebo: 4,8% a livello della colonna

lombare, 2,0% a livello dell’anca totale, 2,2% a livello del collo femorale, 2,3% a livello del

trocantere, e 0,9% a livello del terzo distale del radio (tutti p < 0,05). A distanza di 1 anno, Denosumab

ha aumentato la BMD a livello della colonna lombare, nel 94,7% degli uomini, rispetto al basale.

Aumenti significativi nella BMD, sono stati osservati a 6 mesi, a livello della colonna lombare,

dell’anca totale, del collo femorale e del trocantere (p < 0,0001).

Istologia ossea in donne con osteoporosi post-menopausale e in uomini con osteoporosi

Dopo 1-3 anni di trattamento con denosumab, è stata valutata l’istologia ossea in 62 donne con

osteoporosi post-menopausale o con una ridotta massa ossea che non avevano ricevuto terapie per

l’osteoporosi o che erano state precedentemente trattate con alendronato. In donne con osteoporosi

post-menopausale, cinquantanove donne hanno partecipato al sotto-studio sulle biopsie ossee al 24°

mese (n = 41) e/o al 84° mese (n = 22) dello studio di estensione. L’istologia ossea è stata anche

valutata in 17 uomini con osteoporosi, dopo 1 anno di trattamento con denosumab . I risultati delle

biopsie ossee hanno mostrato ossa di normale architettura e qualità senza alcuna evidenza di difetti di

mineralizzazione, osso non lamellare o fibrosi del midollo. Nello studio di estensione in donne con

osteoporosi postmenopausale, i risultati dell’istomorfometria hanno mostrato che gli effetti

antiriassorbitivi di denosumab , misurati come tassi di frequenza di attivazione e di formazione

dell’osso, si sono mantenuti nel tempo.

Efficacia clinica e sicurezza in pazienti con perdita ossea associata a terapia di deprivazione

Efficacia e sicurezza di denosumab, somministrato una volta ogni 6 mesi per 3 anni, sono state

valutate in uomini con cancro della prostata non metastatico, confermato istologicamente, in

trattamento con ADT (1 468 uomini, di età compresa tra 48 e 97 anni), con aumentato rischio di

frattura (definito come età > 70 anni o < 70 anni con valori di BMD espressi in punteggio T (T-score)

a livello della colonna lombare, dell’anca totale o del collo femorale < -1,0 o una pregressa frattura

osteoporotica). Tutti gli uomini ricevevano una quotidiana integrazione di calcio (almeno 1 000 mg) e

vitamina D (almeno 400 UI).

A 3 anni, denosumab ha aumentato significativamente la BMD in tutti i siti scheletrici misurati: del

7,9% a livello della colonna lombare, del 5,7% a livello dell’anca totale, del 4,9% a livello del collo

femorale, del 6,9% a livello del trocantere dell’anca, del 6,9% a livello del terzo distale del radio e del

4,7% a livello del corpo intero (total body) (tutti p < 0,0001). In un’analisi esplorativa

prospetticamente pianificata, 1 mese dopo la prima somministrazione, sono stati osservati incrementi

significativi della BMD a livello della colonna lombare, dell’anca totale, del collo femorale e del

Denosumab ha dimostrato una significativa riduzione del rischio relativo di nuove fratture vertebrali:

85% (riduzione del rischio assoluto dell’1,6%) a 1 anno, 69% (riduzione del rischio assoluto del 2,2%)

a 2 anni e 62% (riduzione del rischio assoluto del 2,4%) a 3 anni (tutti p < 0,01).

Efficacia clinica e sicurezza in pazienti con perdita ossea associata alla terapia adiuvante con inibitori

Efficacia e sicurezza di denosumab, somministrato una volta ogni 6 mesi per 2 anni, sono state

valutate in donne con cancro della mammella non metastatico (252 donne di età compresa tra 35 e

84 anni), con valori di BMD basali espressi in punteggio T (T-score) compresi tra -1,0 e -2,5, a livello

della colonna lombare, dell’anca totale o del collo femorale. Tutte le donne ricevevano una quotidiana

integrazione di calcio (almeno 1 000 mg) e vitamina D (almeno 400 UI).

L’efficacia primaria era rappresentata dalla variazione percentuale della BMD della colonna lombare,

mentre l’efficacia sulle fratture non è stata valutata. Denosumab ha aumentato significativamente la

BMD in tutti i siti scheletrici misurati, rispetto al trattamento con placebo a 2 anni: del 7,6% a livello

della colonna lombare, del 4,7% a livello dell’anca totale, del 3,6% a livello del collo femorale, del

5,9% a livello del trocantere dell’anca, del 6,1% a livello del terzo distale del radio e del 4,2% a livello

del corpo intero (total body) (tutti p < 0,0001).

Trattamento della perdita ossea associata a terapia sistemica con glucocorticoidi.

Efficacia e sicurezza di denosumab sono state studiate in 795 pazienti (70% donne e 30% uomini), di

età compresa tra 20 e 94 anni, trattati con ≥ 7,5 mg al giorno di prednisone orale (o equivalente).

Sono state studiate due sottopopolazioni: in trattamento continuativo con glucocorticoidi (≥ 7,5 mg al

giorno di prednisone o suo equivalente per ≥ 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio; n = 505) e

da poco in terapia con glucocorticoidi (≥ 7,5 mg al giorno di prednisone o suo equivalente per

< 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio; n = 290). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a

ricevere denosumab 60 mg per via sottocutanea ogni 6 mesi oppure risedronato orale 5 mg una volta al

giorno (controllo attivo), per 2 anni. I pazienti hanno ricevuto una integrazione quotidiana di calcio

(almeno 1 000 mg) e di vitamina D (almeno 800 UI).

Effetti sulla densità minerale ossea (BMD)

Nella sottopopolazione in trattamento continuativo con glucocorticoidi, denosumab ha mostrato un

maggior aumento della BMD a livello della colonna lombare rispetto a risedronato, ad 1 anno

(denosumab 3,6%, risedronato 2,0%; p < 0,001) e a 2 anni (denosumab 4,5%, risedronato 2,2%; p

< 0,001). Nella sottopopolazione da poco in terapia con glucocorticoidi, denosumab ha dimostrato un

maggior aumento della BMD a livello della colonna lombare rispetto a risedronato a 1 anno

(denosumab 3,1%, risedronato 0,8%; p < 0,001) e a 2 anni (denosumab 4,6%, risedronato 1,5%; p

Inoltre, denosumab ha mostrato un aumento percentuale medio significativamente maggiore della

BMD, dal basale, rispetto a risedronato a livello dell’anca totale, del collo femorale e del trocantere

La potenza dello studio non consentiva di mostrare una differenza nelle fratture. A 1 anno, l'incidenza

per paziente di una nuova frattura vertebrale, radiograficamente dimostrata, era del 2,7% (denosumab)

rispetto al 3,2% (risedronato). L'incidenza per paziente di una frattura non vertebrale era del 4,3%

(denosumab), rispetto al 2,5% (risedronato). A 2 anni, i numeri corrispondenti erano 4,1%, rispetto a

5,8%, per le nuove fratture vertebrali, radiograficamente dimostrate, e 5,3%, rispetto a 3,8%, per le

fratture non vertebrali. La maggior parte delle fratture si è manifestata nella sottopopolazione GC-C.

Uno studio di fase III, a braccio singolo, è stato condotto con lo scopo di valutare efficacia, sicurezza e

farmacocinetica, in bambini con osteogenesi imperfetta di età compresa tra 2 e 17 anni, di cui il 52,3%

era di sesso maschile e l’88,2% era caucasico. Un totale di 153 soggetti ha ricevuto inizialmente

denosumab 1 mg/kg per via sottocutanea (s.c.), fino a un massimo di 60 mg, ogni 6 mesi, per 36 mesi.

Sessanta soggetti sono passati alla somministrazione ogni 3 mesi.

Al 12° mese della somministrazione ogni 3 mesi, la variazione media dal basale (errore standard, ES)

approssimata ai minimi quadrati (LS) del BMD-z score della colonna lombare, è stata di 1,01 (0,12).

Gli eventi avversi più comuni segnalati durante la somministrazione ogni 6 mesi, sono stati artralgia

(45,8%), dolore a un arto (37,9%), dolore dorsale (32,7%) e ipercalciuria (32,0%). È stata segnalata

ipercalcemia durante la somministrazione ogni 6 mesi (19%) e ogni 3 mesi (36,7%). Durante la

somministrazione ogni 3 mesi, eventi avversi severi di ipercalcemia (13,3%) sono stati segnalati.

In uno studio di estensione (N = 75), durante la somministrazione ogni 3 mesi, sono stati osservati

eventi avversi severi di ipercalcemia (18,5%).

Gli studi sono stati interrotti anticipatamente a causa dell’insorgenza di eventi rischiosi per la vita e di

ospedalizzazioni dovute all’ipercalcemia (vedere paragrafo 4.2).

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli,

condotto su 24 pazienti pediatrici con osteoporosi indotta da glucocorticoidi, di età compresa tra 5 e 17

anni, che ha valutato la variazione dal basale dello Z-score della BMD della colonna lombare,

sicurezza ed efficacia non sono state stabilite; pertanto, denosumab non deve essere utilizzato per

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli

studi con il medicinale di riferimento contenente denosumab in tutti i sottogruppi della popolazione

pediatrica per il trattamento della perdita ossea associata a terapia ormonale ablativa, e nei sottogruppi

della popolazione pediatrica di età inferiore a 2 anni per il trattamento dell’osteoporosi. Vedere

paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

A seguito della somministrazione sottocutanea di una dose pari a 1,0 mg/kg, equivalente all’incirca

alla dose approvata di 60 mg, l’esposizione basata sull’AUC è stata pari al 78% rispetto alla

somministrazione della stessa dose per via endovenosa. Per una dose sottocutanea di 60 mg, la

concentrazione sierica massima (Cmax) di denosumab, pari a 6 mcg/mL (intervallo 1-17 mcg/mL), si

raggiungeva in 10 giorni (intervallo 2-28 giorni).

Denosumab è composto unicamente da aminoacidi e carboidrati come le immunoglobuline native ed è

improbabile che venga eliminato attraverso il metabolismo epatico. È prevedibile che il metabolismo e

l’eliminazione del farmaco seguano le vie della clearance delle immunoglobuline, che conducono alla

degradazione in piccoli peptidi e in singoli aminoacidi.

Dopo aver raggiunto la Cmax, i livelli sierici diminuiscono con un’emivita di 26 giorni

(intervallo 6-52 giorni), in un periodo di 3 mesi (intervallo 1,5-4,5 mesi). Il 53% dei pazienti non

presentava quantità misurabili di denosumab rilevabili 6 mesi dopo la somministrazione della dose.

Dopo dosaggio multiplo sottocutaneo di 60 mg, una volta ogni 6 mesi, non è stato osservato alcun

accumulo o modifica della farmacocinetica di denosumab nel tempo. La farmacocinetica di

denosumab non veniva influenzata dalla formazione di anticorpi leganti il medicinale ed era simile

negli uomini e nelle donne. Età (28-87 anni), etnia e lo stato di malattia (ridotta massa ossea od

osteoporosi; cancro della prostata o della mammella), non sembrano avere effetti significativi sulla

farmacocinetica di denosumab.

Sulla base dell’AUC e della Cmax, si è osservata una tendenza tra peso corporeo più elevato e minore

esposizione al medicinale. Tuttavia, tale tendenza non è stata considerata clinicamente rilevante, in

quanto gli effetti farmacodinamici basati sui marcatori di ricambio osseo (turnover markers) e sugli

incrementi della BMD, sono stati costanti in un ampio intervallo di pesi corporei.

In studi sugli intervalli di dosi (dose-ranging), denosumab presentava una farmacocinetica non lineare,

dose-dipendente, con una clearance più bassa a dosi o concentrazioni più elevate, ma con aumenti

dell’esposizione approssimativamente proporzionali alle dosi, per dosaggi uguali o superiori a 60 mg.

In uno studio su 55 pazienti con vari gradi di funzionalità renale, inclusi pazienti in dialisi, il grado di

compromissione renale non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di denosumab.

Non è stato eseguito nessuno studio specifico sui pazienti con funzionalità epatica compromessa. In

generale, gli anticorpi monoclonali non vengono eliminati attraverso il metabolismo epatico. È

prevedibile che la farmacocinetica di denosumab non sia influenzata dalla compromissione della

Kefdensis non deve essere usato nelle popolazioni pediatriche (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

In uno studio di fase III su pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta (N = 153), in tutti i gruppi di

età, concentrazioni sieriche massime di denosumab sono state osservate il 10° giorno. Per la

somministrazione ogni 3 mesi e ogni 6 mesi, le concentrazioni sieriche minime medie di denosumab

sono risultate più elevate per i bambini di età compresa tra 11 e 17 anni, mentre i bambini di età

compresa tra 2 e 6 anni hanno presentato le concentrazioni minime medie più basse.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi di tossicità con dosi singole e ripetute condotti in scimmie cinomolgo (cynomolgus monkeys),

dosaggi di denosumab hanno provocato un’esposizione sistemica fino a 100-150 volte superiore

rispetto alla dose umana raccomandata, non hanno avuto alcun impatto su fisiologia cardiovascolare,

fertilità maschile o femminile o prodotto specifica tossicità d’organo.

Non sono stati effettuati test standard per indagare la potenziale genotossicità di denosumab, in quanto

tali tests non sono rilevanti per questa molecola. Tuttavia, date le sue caratteristiche, è improbabile che

denosumab abbia un potenziale genotossico.

Sugli animali, il potenziale carcinogeno di denosumab non è stato valutato in studi a lungo termine.

In studi preclinici condotti su topi knockout che non esprimevano RANK o RANKL, è stata osservata

una compromissione della formazione dei linfonodi fetali. È stata anche osservata assenza della

lattazione dovuta all’inibizione della maturazione della ghiandola mammaria (sviluppo delle strutture

lobulo-alveolari della ghiandola durante la gravidanza), in topi knockout che non esprimevano RANK

In uno studio condotto su scimmie cinomolgo (cynomolgus monkeys) trattate durante il periodo

equivalente al primo trimestre di gravidanza, con dosaggi di denosumab che hanno provocato

un’esposizione sistemica, in termini di AUC, fino a 99 volte superiore alla dose utilizzata nell’uomo

(60 mg ogni 6 mesi), non sono stati segnalati danni alla madre o al feto. In questo studio non sono stati

esaminati i linfonodi fetali.

In un altro studio condotto su scimmie cinomolgo (cynomolgus monkeys), trattate durante la

gravidanza con dosaggi di denosumab che hanno provocato un’esposizione sistemica, in termini di

AUC, 119 volte superiore alla dose utilizzata nell’uomo (60 mg ogni 6 mesi), si è osservato un

aumento di parti di feti morti e di mortalità postnatale; una crescita ossea anormale con conseguente

ridotta resistenza dell’osso, ridotta ematopoiesi e malallineamento dentale; assenza di linfonodi

periferici e ridotta crescita neonatale. Non è stato stabilito un livello al quale non si osservano effetti

dannosi sulla riproduzione. Sei mesi dopo la nascita, le anomalie ossee osservate sono regredite e non

ci sono stati effetti sull’eruzione dei denti. Tuttavia gli effetti sui linfonodi e sul malallineamento

dentale persistevano, ed è stata osservata in un animale una mineralizzazione in diversi tessuti di entità

da lieve a moderata (di incerta correlazione con il trattamento). Prima del travaglio, non c’è stata

evidenza di danni alla madre; durante il travaglio sono stati osservati, raramente, eventi avversi a

carico della madre. Lo sviluppo della ghiandola mammaria materna è stato normale.

In studi preclinici sulla qualità ossea condotti in scimmie trattate a lungo termine con denosumab, la

riduzione del ricambio (turnover) osseo si è accompagnata ad un miglioramento della resistenza ossea

e ad una normale istologia ossea. Nelle scimmie ovariectomizzate, trattate con denosumab, i livelli di

calcio erano transitoriamente diminuiti, mentre quelli dell’ormone paratiroideo temporaneamente

In topi di sesso maschile, geneticamente modificati per esprimere RANKL umano (topi knock-in) e

sottoposti a frattura transcorticale, denosumab ritardava la rimozione della cartilagine e il

rimodellamento del callo osseo, rispetto al gruppo di controllo, ma la resistenza biomeccanica non

veniva negativamente influenzata.

I topi knockout (vedere paragrafo 4.6) che non esprimevano RANK o RANKL, mostravano un calo

ponderale, una crescita ossea ridotta e una mancata eruzione dentale. In ratti neonati, l’inibizione del

RANKL (bersaglio della terapia con denosumab) con elevate dosi di osteoprotegerina legata a Fc

(OPG-Fc), è stata associata a inibizione della crescita ossea e dell’eruzione dentale. In questo modello,

queste modificazioni erano parzialmente reversibili alla sospensione della somministrazione

dell’inibitore del RANKL. Primati in fase adolescenziale trattati con dosi di denosumab

27 e 150 volte (dosi da 10 a 50 mg/kg), superiori alle dosi utilizzate in clinica, presentavano anomalie

delle cartilagini di accrescimento. Pertanto, nei bambini con cartilagini di accrescimento aperte, il

trattamento con denosumab potrebbe compromettere la crescita ossea e inibire l’eruzione dentale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Istidina cloridrato monoidrato

Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

Una volta tolto dal frigorifero, Kefdensis può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 25 °C),

nella scatola originale, fino a 30 giorni. Deve essere utilizzato entro questo periodo di 30 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

1 mL di soluzione in una siringa preriempita monouso di vetro di tipo I, con ago calibro 29 in acciaio

inossidabile, flange estese per le dita e protezione dell’ago e un tappo dello stantuffo (gomma

Confezione da una siringa preriempita, in blister.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

• Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata. La soluzione può contenere

tracce di particelle proteinacee da traslucide a bianche. Non iniettare la soluzione se contiene

particelle visibili o se appare torbida o scolorita.

• Non agitare.

• Per evitare reazioni in sede di iniezione, lasciare che la siringa preriempita si porti a temperatura

ambiente (fino a 25 °C) prima dell’iniezione e iniettare lentamente.

• Iniettare tutto il contenuto della siringa preriempita.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

STADA Arzneimittel AG

61118 Bad Vilbel

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 17 novembre 2025

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea

per i Medicinali: https://www.ema.europa.eu.