KISQALI

1. Denominazione del medicinale

Kisqali 200 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene ribociclib succinato, equivalente a 200 mg di ribociclib. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 0,344 mg di lecitina di soia. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Viola grigiastra chiara, non divisibile, rotonda, curva con bordi smussati (diametro approssimativo: 11,1 mm), con impresso “RIC” su un lato e “NVR” sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Cancro della mammella in fase iniziale Kisqali in associazione a un inibitore dell’aromatasi è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con cancro della mammella in fase iniziale positivo per il recettore ormonale (HR) e negativo per il recettore di tipo 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER2), ad alto rischio di recidiva (vedere paragrafo 5.1 per i criteri di selezione). In donne in preo perimenopausa, o in uomini, l’inibitore dell’aromatasi deve essere associato ad un agonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH). Cancro della mammella avanzato o metastatico Kisqali, in associazione a un inibitore dell’aromatasi o a fulvestrant, è indicato nelle donne con cancro della mammella in stadio localmente avanzato o metastatico positivo per HR e negativo per HER2, come terapia iniziale a base endocrina o in donne che hanno in precedenza ricevuto una terapia endocrina. In donne in preo perimenopausa, la terapia endocrina deve essere associata ad un agonista del LHRH.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Kisqali deve essere iniziato da un medico esperto nell’impiego di terapie antitumorali. Test HR -positivo, HER2-negativo La selezione dei pazienti per il trattamento con Kisqali in base all’espressione tumorale di HR e HER2 deve essere valutata mediante un dispositivo medico diagnostico in vitro (IVD) con marchio CE con il corrispondente scopo previsto. Se l’IVD con marchio CE non è disponibile, deve essere utilizzato un test alternativo validato. Posologia Cancro della mammella in fase iniziale La dose raccomandata è 400 mg (due compresse rivestite con film da 200 mg) di ribociclib una volta al giorno per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni di pausa dal trattamento, risultante in un ciclo completo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti con cancro della mammella in fase iniziale, Kisqali deve essere continuato fino al completamento di 3 anni di trattamento o fino a quando si verifica una recidiva o una tossicità inaccettabile. Quando Kisqali viene somministrato in associazione a un inibitore dell’aromatasi (IA), l’IA deve essere assunto per via orale una volta al giorno ininterrottamente per tutto il ciclo di 28 giorni. Si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dell’IA per ulteriori dettagli. In donne in preo perimenopausa, o in uomini, l’inibitore dell’aromatasi deve essere associato ad un agonista del LHRH. Cancro della mammella avanzato o metastatico La dose raccomandata è 600 mg (tre compresse rivestite con film da 200 mg) di ribociclib una volta al giorno per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni di pausa dal trattamento, risultante in un ciclo completo di trattamento di 28 giorni. Nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico, il trattamento deve continuare fino a quando la paziente trae beneficio clinico dalla terapia o fino a quando si verifica una tossicità inaccettabile. Quando Kisqali viene somministrato in associazione a un IA, l’IA deve essere assunto per via orale una volta al giorno ininterrottamente per tutto il ciclo di 28 giorni. Si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dell’IA per ulteriori dettagli. Quando Kisqali viene somministrato in associazione a fulvestrant, fulvestrant deve essere somministrato per via intramuscolare ai giorni 1, 15 e 29, e successivamente una volta al mese. Si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di fulvestrant per ulteriori dettagli. Il trattamento delle donne in preo perimenopausa con le associazioni approvate per Kisqali deve anche includere la somministrazione di un agonista LHRH secondo pratica clinica locale. Modifiche della dose La gestione di reazioni avverse severe o intollerabili (ARs) può richiedere l’interruzione temporanea della dose, la riduzione o la sospensione di Kisqali. Se è necessaria una riduzione della dose, le linee guida per la riduzione della dose raccomandata sono elencate nella Tabella 1.

Tabella 1 Linee guida per la modifica della dose raccomandata Kisqali Dose Numero di compresse da 200 mg Cancro della mammella in fase iniziale Dose iniziale 400 mg/die 2 Riduzione della dose 200 mg*/die 1 Cancro della mammella avanzato o metastatico Dose iniziale 600 mg/die 3 Prima riduzione della dose 400 mg/die 2 Seconda riduzione della dose 200 mg*/die 1 * Se è necessaria un’ulteriore riduzione della dose al di sotto di 200 mg/die, il trattamento deve essere interrotto definitivamente. Le Tabelle 2, 3, 4, 5 e 6 sintetizzano le raccomandazioni per l’interruzione della somministrazione, la riduzione o l’interruzione definitiva di Kisqali nella gestione di specifiche ARs. Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare il trattamento con Kisqali deve essere eseguito un emocromo completo. Dopo l’inizio del trattamento, l’emocromo completo deve essere monitorato ogni 2 settimane per i primi 2 cicli, all’inizio di ciascuno dei 4 cicli successivi, poi secondo pratica clinica. Tabella 2 Modifica e gestione della dose – Neutropenia Grado 1 o 2* (ANC 1 000/mm3 - ≤LLN) Grado 3* (ANC 500 -<1 000/mm3 ) Grado 3* neutropenia febbrile** Grado 4* (ANC <500/mm3 ) Neutropenia Non è necessaria alcuna modifica della dose. Interrompere il trattamento fino al ripristino del grado ≤2. Riprendere Kisqali usando la stessa dose. Se la tossicità ritorna al grado 3: interrompere il trattamento fino al recupero del grado ≤2, poi riprendere Kisqali e ridurre la dose di un livello. Interrompere il trattamento fino al ripristino del grado ≤2. Riprendere Kisqali e ridurre la dose di un livello. Interrompere il trattamento fino al ripristino del grado ≤2. Riprendere Kisqali e ridurre la dose di un livello. * Classificazione secondo la Versione 4.03 CTCAE (CTCAE = Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi) ** Grado 3 neutropenia con un solo episodio di febbre >38,3°C (o 38°C e oltre per più di un’ora e/o infezione concomitante) ANC = conta assoluta dei neutrofili; LLN = limite inferiore della norma Prima di iniziare il trattamento con Kisqali devono essere effettuati i test di funzionalità epatica. Dopo l’inizio del trattamento, i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti ogni 2 settimane per i primi 2 cicli, all’inizio di ciascuno dei 4 cicli successivi, poi secondo pratica clinica. Se si notano anomalie di grado ≥2, si raccomanda un monitoraggio più frequente.

Tabella 3 Modifica e gestione della dose – Tossicità epatobiliare Grado 1* (> ULN – 3 volte l’ULN) Grado 2* (>3 a 5 volte l’ULN) Grado 3* (>5 a 20 volte l’ULN) Grado 4* (>20 volte l’ULN) Aumenti di AST e/o ALT rispetto al basale**, senza aumento della bilirubina totale superiore a 2 volte l’ULN Non è necessaria alcuna modifica della dose. Grado al basale <2: Interrompere il trattamento fino a raggiungere un livello ≤ al grado al basale, poi riprendere Kisqali alla stessa dose. Se la tossicità ritorna al grado 2, riprendere l’assunzione di Kisqali alla dose successiva più bassa. Interrompere il trattamento di Kisqali fino a raggiungere un livello ≤ al grado al basale, poi riprendere l’assunzione alla dose successiva più bassa. Se ritorna al grado 3, interrompere la somministrazione di Kisqali. Interrompere definitivamente la somministrazione di Kisqali. Grado al basale = 2: Non interrompere il trattamento. Aumenti combinati di AST e/o ALT insieme all’aumento di bilirubina totale, in assenza di colestasi Se i pazienti sviluppano ALT e/o AST > 3 volte l’ULN insieme alla bilirubina totale >2 volte l’ULN indipendente dal grado al basale, interrompere definitivamente l’assunzione di Kisqali. * Classificazione secondo la Versione 4.03 CTCAE (CTCAE = Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi) ** Basale = prima di iniziare il trattamento ULN = limite superiore della norma Prima di iniziare il trattamento con Kisqali deve essere valutato l’ECG in tutti i pazienti. Il trattamento con Kisqali deve essere iniziato solo nei pazienti con valori di QTcF minori di 450 msec. Dopo l’inizio del trattamento, l’ECG deve essere ripetuto approssimativamente al giorno 14 del primo ciclo di trattamento, poi secondo pratica clinica. In caso di prolungamento del QTcF durante il trattamento, si raccomanda un monitoraggio di ECG più frequente nei pazienti con cancro della mammella in fase iniziale e avanzato o metastatico.

Tabella 4 Modifica e gestione della dose – prolungamento del QT Prolungamento QTcF* Cancro della mammella in fase iniziale Cancro della mammella avanzato o metastatico >480 msec e ≤500 msec Interruzione della dose di Kisqali fino a che QTcF si riduce a <481 msec. Riprendere allo stesso livello di dose. Riprendere il trattamento alla dose successiva più bassa. Se il QTcF ≥481 msec si ripresenta, interrompere il trattamento con Kisqali fino a che il QTcF si riduce a <481 msec, riprendere il trattamento alla dose successiva più bassa. >500 msec Interruzione della dose di Kisqali fino a che QTcF si riduce a <481 msec, riprendere alla dose successiva più bassa. Se il QTcF >500 msec si ripresenta, interrompere Kisqali. Se il prolungamento dell’intervallo QTcF è maggiore di 500 msec o maggiore di 60 msec rispetto al basale e si verifica in combinazione con torsione di punta o con tachicardia ventricolare polimorfa o segni/sintomi di grave aritmia, interrompere definitivamente il trattamento con Kisqali. Nota: Se sono necessarie ulteriori riduzioni della dose a 200 mg, Kisqali deve essere interrotto. *QTcF = intervallo QT corretto con la formula di Fridericia. Tabella 5 Modifica e gestione della dose – ILD/polmonite* Grado 1* (asintomatico) Grado 2* (sintomatico) Grado 3 or 4* (severo) ILD/polmonite Non è necessaria alcuna modifica della dose. Avviare la terapia medica appropriata e monitorare come clinicamente indicato. Interrompere il trattamento fino al raggiungimento del grado ≤1, quindi riprendere l’assunzione di Kisqali alla dose successiva più bassa**. Interrompere definitivamente Kisqali. *Classificazione secondo la Versione 4.03 CTCAE (CTCAE = Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi) **Quando si considera la ripresa del trattamento con Kisqali, deve essere eseguita una valutazione individualizzata del rapporto beneficio-rischio. ILD = malattia polmonare interstizial

Tabella 6 Modifica e gestione della dose – Altre tossicità* Altre tossicità Grado 1 o 2** Grado 3** Grado 4** Non è necessaria alcuna modifica della dose. Iniziare la terapia medica appropriata e monitorare secondo pratica clinica. Interrompere il trattamento fino al raggiungimento del grado ≤1, poi riprendere l’assunzione di Kisqali alla stessa dose. Se la tossicità ritorna al grado 3: riprendere l’assunzione di Kisqali alla dose successiva più bassa. Interrompere definitivamente Kisqali. * Escludendo neutropenia, epatotossicità, intervallo QT prolungato e ILD/polmonite. ** Classificazione secondo la Versione 4.03 CTCAE (CTCAE = Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi) Fare riferimento al RCP per le linee guida della modifica della dose relativa alla co-somministrazione dell’IA, del fulvestrant o del LHRH agonista e per altre informazioni relative alla sicurezza in caso di tossicità. Modifica della dose per l’assunzione di Kisqali con inibitori potenti del CYP3A4 L’uso concomitante di inibitori potenti di CYP3A4 deve essere evitato e deve essere considerato l’uso concomitante di un medicinale alternativo con minore possibilità di inibire CYP3A4. Se i pazienti devono assumere un inibitore potente di CYP3A4 in concomitanza con ribociclib, la dose di Kisqali deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti che assumono 600 mg di ribociclib al giorno e per i quali non è possibile evitare l’inizio della co-somministrazione di un forte inibitore del CYP3A4, la dose deve essere ridotta a 400 mg. Nei pazienti che assumono 400 mg di ribociclib al giorno e nei quali l’inizio della somministrazione di un inibitore potente del CYP3A4 non può essere evitata, la dose deve essere ulteriormente ridotta a 200 mg. Nei pazienti in cui la dose giornaliera di ribociclib è stata ridotta a 200 mg e nelle quali l’inizio della somministrazione con un inibitore potente del CYP3A4 non può essere evitata, il trattamento con Kisqali deve essere interrotto. A causa della variabilità dei pazienti, la modifica della dose raccomandata può non essere ottimale in tutti i pazienti, pertanto si raccomanda un attento monitoraggio dei segni di tossicità. Se l’assunzione dell’inibitore potente viene interrotta, la dose di Kisqali deve essere modificata alla dose somministrata prima dell’assunzione dell’inibitore potente del CYP3A4 dopo almeno 5 emivite dell’inibitore potente del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4, 4.5 e 5.2). Popolazioni speciali Compromissione renale Non è necessaria alcuna modifica della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale severa è raccomandata una dose iniziale di 200 mg. Kisqali non è stato studiato in pazienti con carcinoma mammario con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2).

Compromissione epatica Non è necessaria alcuna modifica della dose in pazienti con cancro della mammella in fase iniziale con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A), non è necessaria alcuna modifica della dose; le pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) e severa (Child-Pugh classe C) possono avere un aumento (meno di 2 volte) dell’esposizione a ribociclib ed è raccomandata una dose iniziale di Kisqali di 400 mg al giorno (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Kisqali nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pazienti anziani Non sono necessarie modifiche della dose in pazienti al di sopra dei 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Kisqali deve essere assunto per via orale una volta al giorno con o senza cibo (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere incoraggiati a prendere la loro dose approssimativamente alla stessa ora ogni giorno, preferibilmente al mattino. Se il paziente vomita dopo aver assunto la dose o salta una dose, non deve assumerne un’altra quel giorno. La dose successiva prescritta deve essere assunta all’ora abituale. Le compresse devono essere ingerite intere e non devono essere masticate, schiacciate o aperte prima di deglutirle. Non devono essere ingerite compresse rotte, spaccate o comunque non integre.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad arachidi, soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Malattia viscerale critica L’efficacia e la sicurezza di ribociclib non sono state studiate nei pazienti con malattia viscerale critica. Neutropenia In base alla severità della neutropenia, il trattamento con Kisqali deve essere interrotto o ridotto come descritto nella tabella 2 (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Tossicità epatobiliare Prima di iniziare il trattamento con Kisqali, devono essere eseguiti i test di funzionalità epatica. Dopo aver iniziato il trattamento, la funzionalità epatica deve essere monitorata (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). In base alla severità dell’aumento delle transaminasi, il trattamento con Kisqali può essere interrotto, ridotto o interrotto definitivamente come descritto nella Tabella 3 (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Non sono state stabilite raccomandazioni per pazienti che presentano livelli alti di AST/ALT di grado ≥3 al basale.

Intervallo QT prolungato L’uso di Kisqali deve essere evitato nei pazienti che hanno già o sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc. Sono inclusi i pazienti: • con sindrome del QT lungo; • con malattie cardiache non controllate o significative, compreso recente infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile e bradiaritmie; • con anomalie elettrolitiche. L’uso di Kisqali con medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc e/o forti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato in quanto ciò potrebbe portare a un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QTcF (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1). Se la co-somministrazione di Kisqali con un inibitore forte del CYP3A4 non può essere evitata, la dose di Kisqali deve essere modificata come descritto nel paragrafo 4.2. Sulla base dei risultati dello studio E2301 (MONALEESA-7), Kisqali non è raccomandato per l’uso in combinazione con tamoxifene (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Cancro della mammella in fase iniziale Nello studio O12301C (NATALEE), è stato osservato un aumento dell’intervallo QTcF >60 msec rispetto al basale in 19 (0,8%) pazienti trattati con Kisqali più IA. L’ECG deve essere valutato prima di iniziare il trattamento. Il trattamento con Kisqali deve essere iniziato solo nei pazienti con valori QTcF inferiori a 450 msec. L’ECG deve essere ripetuto approssimativamente al giorno 14 del primo ciclo, quindi come clinicamente indicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Nei pazienti con cancro della mammella in fase iniziale, deve essere eseguito un adeguato monitoraggio degli elettroliti sierici (inclusi potassio, calcio, fosforo e magnesio) prima dell’inizio del trattamento, all’inizio dei primi 6 cicli e poi come clinicamente indicato. Qualsiasi anomalia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Kisqali e durante il trattamento con Kisqali. In base al prolungamento del QT osservato durante il trattamento, il trattamento con Kisqali può essere interrotto, ridotto o sospeso definitivamente come descritto nella Tabella 4 (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Cancro della mammella avanzato o metastatico Nello studio E2301 (MONALEESA-7), è stato osservato un aumento dell’intervallo QTcF >60 msec rispetto al basale in 14/87 pazienti (16,1%) trattate con Kisqali più tamoxifene e in 18/245 pazienti (7,3%) trattate con Kisqali più un inibitore dell’aromatasi non steroideo (NSAI). L’ECG deve essere valutato prima di iniziare il trattamento. Il trattamento con Kisqali deve essere iniziato solo in pazienti con valori di QTcF minori di 450 msec. L’ECG deve essere ripetuto approssimativamente al giorno 14 del primo ciclo, poi secondo pratica clinica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico, prima di iniziare il trattamento, deve essere eseguito un monitoraggio appropriato degli elettroliti sierici (inclusi potassio, calcio, fosforo e magnesio) all’inizio dei primi 6 cicli e poi secondo pratica clinica. Qualsiasi anomalia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Kisqali e durante il trattamento con Kisqali. In base al prolungamento del QT durante il trattamento, la terapia con Kisqali può essere interrotta, ridotta o interrotta definitivamente come descritto nella Tabella 4 (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Reazioni cutanee severe La necrolisi epidermica tossica (NET) è stata segnalata durante il trattamento con Kisqali. Se compaiono segni e sintomi che indicano reazioni cutanee severe (ad esempio eruzione cutanea diffusa progressiva spesso con vesciche o lesioni della mucosa), Kisqali deve essere immediatamente interrotto. Malattia polmonare interstiziale/polmonite Casi di malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD)/polmonite sono stati segnalati con l’uso di Kisqali. I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite che possono includere ipossia, tosse e dispnea e le modifiche della dose devono essere gestite secondo la Tabella 5 (vedere paragrafo 4.2). Sulla base della severità dell’ILD/polmonite, che può essere fatale, può essere necessaria l’interruzione, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva di Kisqali, come descritto nella Tabella 5 (vedere paragrafo 4.2). Aumento della creatinina nel sangue Ribociclib può causare un aumento della creatinina nel sangue in quanto inibisce i trasportatori renali OCT2 (trasportatore 2 di cationi organici) e MATE1 (proteina 1 di estrusione multifarmaco e di tossine), che sono coinvolti nella secrezione attiva di creatinina dai tubuli prossimali (vedere paragrafo 4.5). In caso di aumento della creatinina nel sangue durante il trattamento, si raccomanda di eseguire un’ulteriore valutazione della funzione renale per escludere una compromissione renale. Substrato CYP3A4 Alla dose di 600 mg ribociclib è un inibitore potente del CYP3A4 e alla dose di 400 mg è un inibitore moderato del CYP3A4. Pertanto ribociclib può interagire con medicinali che sono metabolizzati attraverso il CYP3A4, determinando un aumento delle concentrazioni sieriche dei substrati del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda cautela nel caso di uso concomitante di substrati sensibili del CYP3A4 con un basso indice terapeutico e di consultare il RCP degli altri medicinali in merito alle raccomandazioni per la co-somministrazione con inibitori del CYP3A4. Compromissione renale Si stima che la dose iniziale raccomandata di 200 mg per i pazienti con compromissione renale severa si traduca in un’esposizione inferiore di circa il 45% rispetto alla dose iniziale standard di 600 mg nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico con funzionalità renale normale. L’efficacia a questa dose iniziale non è stata studiata. Prestare cautela in pazienti con compromissione renale severa, monitorando i segni di tossicità (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Donne in età fertile Alle donne in età fertile deve essere consigliato l’utilizzo di un metodo contraccettivo efficace durante la terapia con Kisqali e per almeno 21 giorni dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6). Lecitina di soia Kisqali contiene lecitina di soia. I pazienti che sono ipersensibili ad arachidi o soia non devono assumere Kisqali (vedere paragrafo 4.3).

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di ribociclib Ribociclib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Pertanto, i medicinali che possono influenzare l’attività dell’enzima CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di ribociclib. La co-somministrazione di ritonavir, inibitore potente del CYP3A4 (100 mg due volte al giorno per 14 giorni) con una dose singola di 400 mg di ribociclib ha aumentato l’esposizione di ribociclib (AUCinf) e la concentrazione di picco (Cmax) in soggetti sani rispettivamente di 3,2 e 1,7 volte, rispetto a una dose singola di 400 mg di ribociclib somministrato da solo. La Cmax e la AUClast per LEQ803 (un metabolita importante di ribociclib che rappresenta meno del 10% dell’esposizione del precursore) sono diminuite del 96% e del 98%, rispettivamente. Le simulazioni con l’utilizzo di modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia (Physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) con la cosomministrazione di ritonavir (100 mg due volte al giorno) hanno suggerito che la Cmax e l’AUC0-24h di ribociclib (400 mg una volta al giorno) allo stato stazionario aumentavano di 1,5 e 1,8 volte, rispettivamente. L’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 come quelli di seguito elencati, ma non solo, deve essere evitato: claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil e voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerato l’utilizzo di medicinali concomitanti alternativi con minore capacità di inibizione del CYP3A4 e i pazienti devono essere monitorati per le reazioni avverse (ARs) correlate a ribociclib (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Se non può essere evitata la co-somministrazione di Kisqali con un inibitore potente del CYP3A4, la dose di Kisqali deve essere modificata come descritto nel paragrafo 4.2. Tuttavia, non vi sono dati clinici con queste modifiche della dose. A causa della variabilità dei pazienti, le modifiche della dose raccomandata possono non essere ottimali in tutti i pazienti, pertanto si raccomanda un attento monitoraggio delle ARs correlate a ribociclib. In caso di tossicità ribociclib-correlata, la dose deve essere modificata o il trattamento deve essere interrotto fino a risoluzione della tossicità (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Se la somministrazione dell’inibitore potente del CYP3A4 viene interrotta, e dopo almeno 5 emivite dell’inibitore del CYP3A4 (fare riferimento al RCP dell’inibitore del CYP3A4 in questione), Kisqali deve essere ripreso alla stessa dose somministrata prima dell’inizio della somministrazione dell’inibitore potente del CYP3A4. Simulazioni con PBPK hanno suggerito che ad una dose di 600 mg di ribociclib, un inibitore moderato del CYP3A4 (eritromicina) può aumentare la Cmax e la AUC di ribociclib allo steady state di 1,1 e 1,1 volte, rispettivamente. Simulazioni PBPK hanno suggerito che un inibitore moderato del CYP3A4 può aumentare la Cmax e la AUC di ribociclib 400 mg allo steady state di 1,1 e 1,2 volte, rispettivamente. Alla dose di 200 mg una volta al giorno è stato previsto un incremento della Cmax e della AUC di ribociclib allo steady state di 1,3 e 1,5 volte rispettivamente. Non è necessaria alcuna modifica della dose di ribociclib all’inizio del trattamento con inibitori lievi o moderati del CYP3A4. Tuttavia, è raccomandato il monitoraggio delle ARs correlate a ribociclib. I pazienti devono essere informati di evitare il consumo di pompelmo o succo di pompelmo. Questi sono noti per la capacità di inibire gli enzimi del citocromo CYP3A4 e possono aumentare l’esposizione a ribociclib.

Sostanze che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di ribociclib La co-somministrazione di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4 (600 mg al giorno per 14 giorni), con una dose singola di 600 mg di ribociclib diminuisce la AUCinf e la Cmax di ribociclib, rispettivamente, del 89% e 81%, rispetto a una dose singola di 600 mg di ribociclib somministrato da solo in soggetti sani. La Cmax di LEQ803 è aumentata di 1,7 volte e la AUCinf diminuita del 27%, rispettivamente. L’uso concomitante di induttori potenti del CYP3A4 può quindi determinare una riduzione dell’esposizione e di conseguenza il rischio di mancanza di efficacia. L’uso concomitante di induttori potenti del CYP3A4 inclusi, ma non limitato a, fenitoina, rifampicina, carbamazepina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) devono essere evitati. Deve essere considerato l’utilizzo di un medicinale concomitante con minima o assente possibilità di induzione del CYP3A4. L’effetto di un induttore moderato del CYP3A4 sull’esposizione di ribociclib non è stato studiato. Simulazioni PBPK hanno suggerito che un induttore moderato del CYP3A4 (efavirenz) può diminuire la Cmax e la AUC di ribociclib allo steady state del 55% e 74%, rispettivamente, alla dose di 400 mg di ribociclib e del 52% e 71%, rispettivamente, alla dose di 600 mg di ribociclib. L’uso concomitante di induttori moderati del CYP3A4 può quindi determinare una diminuzione dell’esposizione e, di conseguenza, un rischio di compromissione dell’efficacia, in particolare nei pazienti trattati con ribociclib alle dosi di 400 mg o 200 mg una volta al giorno. Sostanze la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da Kisqali Ribociclib è un inibitore del CYP3A4 da moderato a potente e può interagire con medicinali metabolizzati dal CYP3A4, determinando un aumento delle concentrazioni sieriche del medicinale cosomministrato. La co-somministrazione di midazolam (substrato del CYP3A4) con dosi multiple di Kisqali (400 mg) ha aumentato l’esposizione di midazolam del 280% (3,80 volte) in soggetti sani, rispetto alla somministrazione di midazolam da solo. Simulazioni PBPK hanno suggerito che con la somministrazione di Kisqali alla dose di 600 mg è previsto un aumento della AUC di midazolam di 5,2 volte. Pertanto, in generale, quando ribociclib è co-somministrato con altri medicinali, deve essere consultato il RCP dell’altro medicinale per le raccomandazioni in materia di co-somministrazione con inibitori del CYP3A4. Si raccomanda cautela in caso di uso concomitante di substrati sensibili del CYP3A4 con un basso indice terapeutico (vedere paragrafo 4.4). Può essere necessario ridurre la dose del substrato sensibile del CYP3A4 con un basso indice terapeutico, incluso, ma non limitato a: alfentanil, ciclosporina, everolimus, fentanil, sirolimus e tacrolimus, poiché ribociclib può aumentare la loro esposizione. La co-somministrazione di ribociclib con i seguenti substrati del CYP3A4 deve essere evitata: alfuzosina, amiodarone, cisapride, pimozide, chinidina, ergotamina, diidroergotamina, quetiapina, lovastatina, simvastatina, sildenafil, midazolam, triazolam. La co-somministrazione di caffeina (substrato del CYP1A2) con dosi multiple di Kisqali (400 mg) aumenta l’esposizione alla caffeina del 20% (1,20 volte) in soggetti sani, rispetto alla somministrazione di caffeina da sola. Alla dose clinica rilevante di 600 mg, simulazioni eseguite con modelli di PBPK hanno previsto solo effetti inibitori deboli di ribociclib su substrati di CYP1A2 (aumento della AUC <2 volte). Sostanze che sono substrati di trasportatori Valutazioni in vitro hanno indicato che ribociclib può potenzialmente inibire l’attività di trasportatori di medicinali quali P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 e BSEP. È consigliato utilizzare cautela e monitorare la tossicità durante il trattamento concomitante con substrati sensibili di questi trasportatori e che hanno un basso indice terapeutico, inclusi, ma non limitati a: digossina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e metformina.

Interazioni con il cibo Kisqali può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Medicinali che aumentano il pH gastrico Ribociclib presenta elevata solubilità a pH uguali o inferiori a 4,5 e nei mezzi di dissoluzione biologici pertinenti (a pH 5,0 e 6,5). La co-somministrazione di ribociclib con altri medicinali che aumentano il pH gastrico non è stata valutata in uno studio clinico; tuttavia, non sono state osservate modifiche dell’assorbimento di ribociclib in un’analisi farmacocinetica di popolazione e di farmacocinetica non compartimentale. Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e letrozolo I dati di uno studio clinico in pazienti con cancro della mammella e l’analisi farmacocinetica di popolazione non hanno mostrato interazione tra ribociclib e letrozolo in seguito a co-somministrazione dei due medicinali. Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e anastrozolo I dati di uno studio clinico in pazienti con cancro della mammella non hanno mostrato interazioni clinicamente rilevanti tra ribociclib e anastrozolo in seguito alla co-somministrazione di questi medicinali. Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e fulvestrant I dati di uno studio clinico in pazienti con cancro della mammella non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti di fulvestrant sull’esposizione a ribociclib in seguito alla co-somministrazione di questi medicinali. Interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e tamoxifene I dati di uno studio clinico in pazienti con cancro della mammella hanno mostrato che l’esposizione al tamoxifene è aumentata di circa 2 volte in seguito alla co-somministrazione di ribociclib e tamoxifene. Interazioni farmaco-farmaco tra ribociclib e contraccettivi orali Non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco tra ribociclib e contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.6). Interazioni previste Medicinali antiaritmici e altri medicinali che possono prolungare l’intervallo QT Deve essere evitata la co-somministrazione di Kisqali con altri medicinali con potenziale noto di prolungamento dell’intervallo QT come i medicinali antiaritmici (tra cui, ma non solo, amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo) e con altri medicinali che sono noti nel prolungare l’intervallo QT (tra cui, ma non solo, clorochina, alofantrina, claritromicina, ciprofloxacina, levofloxacina, azitromicina, aloperidolo, metadone, moxifloxacina, bepridil, pimozide e ondansetron per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.4). Non è raccomandata anche la somministrazione di Kisqali in associazione a tamoxifene (vedere paragrafo 4.1, 4.4 e 5.1).

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione Prima di iniziare il trattamento con Kisqali deve essere verificato lo stato di gravidanza. Le donne in età fertile che stanno assumendo Kisqali devono usare misure contraccettive efficaci (ad esempio contraccezione a doppia barriera) durante la terapia e per almeno 21 giorni dopo l’interruzione della terapia. Gravidanza Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Sulla base dei dati sugli animali, ribociclib può causare danni al feto quando somministrato ad una donna in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Kisqali non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento Non è noto se ribociclib sia presente nel latte umano. Non ci sono dati sugli effetti di ribociclib sul lattante o sugli effetti di ribociclib sulla produzione del latte. Ribociclib e i suoi metaboliti sono passati rapidamente nel latte dei ratti in allattamento. Si raccomanda che le donne che assumono Kisqali non allattino al seno per almeno 21 giorni dopo l’ultima dose. Fertilità Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di ribociclib sulla fertilità. Sulla base di studi su animali, ribociclib può compromettere la fertilità negli uomini con potenziale riproduttivo (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Kisqali può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Consigliare ai pazienti di essere prudenti nella guida di veicoli e nell’utilizzo di macchinari nel caso in cui si sentano affaticati, abbiano capogiri o vertigini durante il trattamento con Kisqali (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Cancro della mammella in fase iniziale Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comuni (segnalate con una frequenza ≥20%) nei dati aggregati per i quali la frequenza per Kisqali più l’inibitore di aromatasi (IA) supera la frequenza per IA da solo sono state neutropenia, infezioni, nausea, cefalea, stanchezza, leucopenia e prove di funzionalità epatica anormali. Le ADR di grado 3/4 più comuni (segnalate con una frequenza del ≥2%) nei dati aggregati per i quali la frequenza per Kisqali più IA supera quella per IA da solo sono state neutropenia, prove di funzionalità epatica anormali e leucopenia. La riduzione della dose dovuta a eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, si è verificata nel 22,8% dei pazienti che hanno ricevuto Kisqali più IA nello studio clinico di fase III. L’interruzione definitiva permanente è stata riportata nel 19,7% dei pazienti che hanno ricevuto Kisqali più IA nello studio clinico di fase III.

Cancro della mammella avanzato o metastatico Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comuni (segnalate con una frequenza ≥20% nel pool di dati aggregati per i quali la frequenza per Kisqali più qualsiasi associazione supera la frequenza per placebo più qualsiasi associazione erano neutropenia, infezioni, nausea, stanchezza, diarrea, leucopenia, vomito, cefalea, stipsi, alopecia tosse, eruzione cutanea, dolore dorsale, anemia e prove di funzionalità epatica anormali. Le ADR di grado 3/4 più comuni (riportati con una frequenza > 2%) nel set di dati raggruppati per i quali la frequenza per Kisqali più qualsiasi associazione superava la frequenza per placebo più qualsiasi associazione sono stati neutropenia, leucopenia, provedi funzionalità epatica anormali, linfopenia, infezioni, dolore dorsale, anemia, stanchezza, ipofosfatemia e vomito. La riduzione della dose a causa di eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, si è verificata nel 39,5% delle pazienti trattate con Kisqali in studi clinici di fase III indipendentemente dall’associazione. L’interruzione permanente è stata riportata nel 8,7% delle pazienti trattate con Kisqali e con qualsiasi associazione negli studi clinici di fase III. Tabella delle reazioni avverse Cancro della mammella in fase iniziale La valutazione complessiva della sicurezza di Kisqali si basa su dati aggregati di 2 525 pazienti che hanno ricevuto Kisqali in associazione con IA e che sono stati inclusi nello studio clinico randomizzato, in aperto, di fase III NATALEE. La durata mediana dell’esposizione a ribociclib nello studio è stata di 33,0 mesi, con il 69,4% dei pazienti esposti >24 mesi e il 42,8% dei pazienti che hanno completato il regime di ribociclib di 36 mesi. Cancro della mammella avanzato o metastatico La valutazione complessiva della sicurezza di Kisqali si basa sul pool di dati aggregati di 1 065 pazienti che hanno ricevuto Kisqali in associazione a terapia endocrina (N=582 in associazione a un inibitore dell’aromatasi e N=483 in associazione a fulvestrant) e che sono stati inclusi negli studi in doppio cieco, randomizzati, di fase III, controllati con placebo MONALEESA-2, sottogruppo NSAI MONALEESA-7 e MONALEESA-3. La durata mediana dell’esposizione al trattamento in studio nel pool di dati degli studi di fase III è stata di 19,2 mesi, con il 61,7% dei pazienti esposti ≥12 mesi. Le ADR osservate in studi clinici di fase III e dopo l’immissione in commercio (Tabella 7) nei pazienti con cancro della mammella in fase iniziale e avanzato o metastatico sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, con le reazioni avverse più frequenti per prime. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la frequenza per ciascuna reazione avversa è basata sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 7 Reazioni avverse al farmaco segnalate in studi clinici di fase III e dopo l’immissione in commercio Frequenza Pazienti con cancro della mammella in fase iniziale con una dose iniziale di ribociclib di 400 mg Pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico con una dose iniziale di ribociclib di 600 mg Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni1 Infezioni1 Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia, leucopenia Neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia Comune Anemia, trombocitopenia, linfopenia Trombocitopenia, neutropenia febbrile Non comune Neutropenia febbrile - Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune - Appetito ridotto Comune Ipocalcemia, ipokaliemia, appetito ridotto Ipocalcemia, ipokaliemia, ipofosfatemia Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Cefalea, capogiro Comune Capogiro Vertigine Patologie dell’occhio Comune - Lacrimazione aumentata, occhio secco Patologie cardiache Comune - Sincope Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse Dispnea, tosse Comune Dispnea, malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea, diarrea, stipsi, dolore addominale2 Nausea, diarrea, vomito, stipsi, dolore addominale2 , stomatite, dispepsia Comune Vomito, stomatite3 Disgeusia Patologie epatobiliari Comune Epatotossicità4 Epatotossicità4 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alopecia Alopecia, eruzione cutanea5 , prurito Comune Eruzione cutanea5 , prurito Cute secca, eritema, vitiligine Raro - Eritema multiforme Non nota - Necrolisi epidermica tossica (NET) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune - Dolore dorsale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza, astenia, piressia Stanchezza, edema periferico, piressia, astenia Comune Edema periferico, dolore orofaringeo Dolore orofaringeo, bocca secc

Esami diagnostici Molto comune Prove di funzionalità epatica anormali6 Prove di funzionalità epatica anormali6 Comune Creatinina ematica aumentata, QT dell’elettrocardiogramma prolungato Creatinina ematica aumentata, QT dell’elettrocardiogramma prolungato 1 Infezioni: infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio, gastroenteriti (solo nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico), sepsi (<1% solo nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico). 2 Dolore addominale: dolore addominale, dolore addominale superiore. 3 Stomatite per il cancro alla mammella in fase iniziale include: stomatite, mucosite. 4 Epatotossicità: citolisi epatica, traumatismo epatocellulare (solo nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico), danno epatico da farmaci (<1% in pazienti con cancro della mammella in fase iniziale e avanzato o metastatico), epatotossicità, insufficienza epatica (solo nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico), epatiti autoimmuni. 5 Eruzione cutanea: eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa. 6 Prove di funzionalità epatica anormali: ALT aumentata, AST aumentata, bilirubina ematica aumentata. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Neutropenia Nello studio di fase III in pazienti con cancro della mammella in fase iniziale, la neutropenia è stata la reazione avversa più frequentemente riportata (62,5%) e una diminuzione di grado 3 o 4 nella conta dei neutrofili (sulla base dei risultati di laboratorio) è stata segnalata nel 45,1% dei pazienti che avevano ricevuto Kisqali più l’inibitore dell’aromatasi (IA). Tra i pazienti con cancro della mammella in fase iniziale che avevano neutropenia di grado 2, 3 o 4, il tempo medio di insorgenza era di 0,6 mesi, per quei pazienti che avevano avuto un evento. Il tempo mediano alla risoluzione del grado ≥3 (alla normalizzazione o al grado <3) era di 0,3 mesi nel braccio Kisqali più IA dopo interruzione e/o riduzione e/o sospensione del trattamento. La neutropenia febbrile è stata riportata nello 0,3% dei pazienti esposti a Kisqali più IA. La sospensione del trattamento dovuta a neutropenia nei pazienti che hanno ricevuto Kisqali più IA è stata bassa (1,1%) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Negli studi di fase 3 nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico la neutropenia è stata la reazione avversa più frequente (75,4%) ed è stata riportata una diminuzione della conta dei neutrofili di grado 3 o 4 (sulla base dei risultati di laboratorio) nel 62,0% delle pazienti trattate con Kisqali in qualsiasi associazione. Tra le pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico con neutropenia di grado 2, 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza era di 17 giorni. Il tempo mediano di risoluzione del grado ≥3 (alla normalizzazione o al grado <3) era di 12 giorni nei bracci di trattamento con Kisqali più qualsiasi associazione dopo interruzione del trattamento e/o riduzione. È stata riportata neutropenia febbrile in circa 1,7% delle pazienti esposte a Kisqali negli studi di fase III. La percentuale dei casi in cui è stato interrotto il trattamento a causa della neutropenia è stata bassa (0,8%) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Tutti i pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente qualsiasi febbre.

Tossicità epatobiliare Negli studi clinici di fase III in pazienti con cancro della mammella in fase iniziale, avanzato o metastatico, sono stati osservati aumenti delle transaminasi. Nello studio di fase III in pazienti con cancro della mammella in fase iniziale, gli eventi di tossicità epatobiliare si sono verificati in una percentuale più elevata nei pazienti del braccio Kisqali più IA rispetto al braccio IA da solo (26,4% verso 11,2%, rispettivamente), con più eventi avversi di grado 3/4 segnalati nei pazienti trattati con Kisqali più IA (8,6% verso 1,7%, rispettivamente). Aumenti concomitanti di ALT o AST superiori a tre volte il limite superiore della norma e la bilirubina totale superiore a due volte il limite superiore della norma, con livelli normali di fosfatasi alcalina, si sono verificati in 8 pazienti trattati con Kisqali più IA (in 6 pazienti i livelli di ALT o AST si sono normalizzati entro 65-303 giorni dall’interruzione del trattamento con Kisqali). Le interruzioni di dose dovute a eventi di tossicità epatobiliare sono state segnalate nel 12,4% dei pazienti con cancro della mammella in fase iniziale trattati con Kisqali più IA, principalmente a causa dell’aumento dell’ALT (10,1%) e/o dell’AST (6,8%). L’aggiustamento della dose dovuto a eventi di tossicità epatobiliare è stato riportato nel 2,6% dei pazienti trattati con Kisqali più IA, principalmente a causa dell’aumento dell’ALT (1,9%) e/o dell’AST (0,6%). La sospensione del trattamento con Kisqali a causa di prove funzionali epatiche anormali o di epatotossicità si è verificata rispettivamente nell’8,9% e nello 0,1% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Nello studio clinico di fase III in pazienti con cancro della mammella in fase iniziale, l’80,9% (165/204) degli eventi di aumento dell’ALT o dell’AST di grado 3 o 4 si è verificato entro i primi 6 mesi di trattamento. Tra i pazienti che avevano mostrato un aumento ALT/AST di grado 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza era 2,8 mesi per il braccio Kisqali più IA. Il tempo mediano di risoluzione (normalizzazione o grado ≤2) era 0,7 mesi nel braccio Kisqali più IA. In studi clinici di fase III, nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico i casi di tossicità epatobiliare si sono verificati in una percentuale maggiore di pazienti nel braccio di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione, rispetto ai bracci di trattamento con placebo in qualsiasi associazione (27,3% rispetto a 19,6%, rispettivamente), con più eventi avversi di grado 3/4 riportati nel braccio di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione (13,2% rispetto a 6,1%, rispettivamente). Sono stati riportati aumenti di grado 3 o 4 delle ALT (11,2% contro 1,71%) e delle AST (7,8% contro 2,1%) nel braccio di trattamento con Kisqali e nel braccio placebo, rispettivamente. Aumenti concomitanti delle ALT o AST oltre tre volte il limite superiore del valore normale e della bilirubina totale oltre due volte il limite superiore del valore normale, con fosfatasi alcalina normale, in assenza di colestasi, si sono verificati in 6 pazienti (4 pazienti nello studio A2301 [MONALEESA2], i cui livelli sono ritornati alla normalità entro 154 giorni e 2 pazienti nello studio F2301 [MONALEESA-3], i cui livelli sono tornati alla normalità in 121 e 532 giorni rispettivamente, dopo l’interruzione del trattamento con Kisqali). Non sono stati riportati casi simili nello studio E2301 (MONALEESA-7). Interruzioni della somministrazione della dose e/o modifiche a causa di eventi di tossicità epatobiliare sono state riportate nel 12,3% delle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico trattate con Kisqali in qualsiasi associazione, soprattutto a causa dell’aumento delle ALT (7,9%) e/o dell’aumento delle AST (7,3%). L’interruzione del trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione a causa di anomalie dei test di funzionalità epatica o di epatotossicità è stata riportata, rispettivamente, nel 2,4% e 0,3% delle pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In studi clinici di fase III nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico, gli aumenti di ALT o AST di grado 3 o 4 si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento nel 70,9% (90/127) dei casi. Tra le pazienti che hanno avuto un aumento delle ALT/AST di grado 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza è stato di 92 giorni per i bracci di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione. Il tempo mediano di risoluzione (a normalizzazione o grado ≤ 2) è stato di 21 giorni nei bracci di trattamento con Kisqali in qualsiasi associazione.

QT prolungato Nello studio di fase III in pazienti con cancro della mammella in fase iniziale, il 5,3% dei pazienti nel braccio Kisqali più IA e l’1,4% dei pazienti nel braccio IA da solo hanno riportato eventi di prolungamento dell’intervallo QT. Nel braccio Kisqali più IA gli eventi di prolungamento dell’intervallo QT si sono presentati principalmente con QT dell’ECG prolungato (4,3%), che è stata l’unica reazione avversa confermata con Kisqali. Le interruzioni di dose dovute a QT dell’ECG prolungato e sincope sono state riportate nell’1,1% dei pazienti trattati con Kisqali. Gli aggiustamenti di dose dovuti a QT dell’ECG prolungato sono stati riportati nello 0,1% dei pazienti trattati con Kisqali. Un’analisi centralizzata dei dati ECG ha mostrato 10 pazienti (0,4%) e 4 pazienti (0,2%) con almeno un intervallo QTcF post-basale >480 msec per il braccio Kisqali più IA e per il braccio IA da solo, rispettivamente. Tra i pazienti che hanno avuto un prolungamento dell’intervallo QTcF >480 msec nel braccio Kisqali più IA, il tempo mediano di insorgenza è stato di 15 giorni e queste variazioni sono state reversibili con interruzione e/o aggiustamento della dose. Una variazione dell’intervallo QTcF >60 msec rispetto al basale è stata osservata in 19 pazienti (0,8%) nel braccio Kisqali più IA e un intervallo QTcF post-basale >500 msec è stato osservato in 3 pazienti (0,1%) nel braccio Kisqali più IA. Nello studio E2301 (MONALEESA-7) nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico, l’aumento medio di QTcF osservato rispetto al basale era di circa 10 msec più alto nel sottogruppo tamoxifene più placebo rispetto al sottogruppo NSAI più placebo, indicando che il solo tamoxifene provocava il prolungamento del QTcF che può contribuire ai valori del QTcF osservato nel gruppo Kisqali più tamoxifene. Nel braccio di trattamento con placebo, si è verificato un aumento dell’intervallo QTcF> 60 msec rispetto al basale in 6/90 pazienti (6,7%) trattate con tamoxifene e in nessuna paziente trattata con un NSAI (vedere paragrafo 5.2). È stato osservato un aumento dell’intervallo QTcF> 60 msec rispetto al basale in 14/87 (16,1%) pazienti trattate con Kisqali più tamoxifene e in 18/245 (7,3%) pazienti trattate con Kisqali più un NSAI. Non è raccomandato l’uso di Kisqali in associazione a tamoxifene (vedere paragrafo 5.1). In studi clinici di fase III, il 9,3% delle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico nel braccio di trattamento con Kisqali più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant e il 3,5% delle pazienti nei bracci di trattamento con placebo più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant hanno avuto almeno un caso di prolungamento dell’intervallo QT (compreso ECG con prolungamento del QT e sincope). La revisione dei dati di ECG ha mostrato che 15 pazienti (1,4%) hanno avuto un valore di QTcF >500 msec post-basale, e 61 pazienti (5,8%) hanno avuto un aumento di >60 msec rispetto al basale negli intervalli QTcF. Non sono stati segnalati casi di torsione di punta. Interruzioni /modifiche della dose sono state riportate nel 2,9% delle pazienti trattate con Kisqali più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant a causa del prolungamento del QT dell’elettrocardiogramma e sincope. L’analisi dei dati di ECG ha mostrato che 55 pazienti (5,2%) e 12 pazienti (1,5%), rispettivamente, nel braccio di trattamento con Kisqali più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant e nei bracci di trattamento con placebo più un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant hanno avuto almeno un QTcF >480 msec post-basale. Tra i pazienti che hanno avuto un prolungamento del QTcF >480 msec, il tempo mediano di insorgenza è stato di 15 giorni indipendentemente dall’associazione e questi cambiamenti sono stati reversibili con l’interruzione del trattamento e/o riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

Pazienti con compromissione renale Nello studio clinico di fase III in pazienti con cancro della mammella in fase iniziale, 983 pazienti con compromissione renale lieve e 71 pazienti con compromissione renale moderata sono stati trattati con ribociclib. Non sono stati arruolati pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.1). Nei tre studi registrativi, 341 pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico con compromissione renale lieve e 97 pazienti con compromissione renale moderata sono state trattate con ribociclib. Non sono state arruolate pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.1). È stata riscontrata una correlazione tra il grado di compromissione renale al basale e i valori di creatinina nel sangue durante il trattamento. Sono stati osservati tassi leggermente aumentati di prolungamento dell’intervallo QT e trombocitopenia in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Per le raccomandazioni sul monitoraggio e sulla modifica della dose per queste tossicità vedere i paragrafi 4.2. e 4.4. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Esiste solo una limitata esperienza di casi noti di sovradosaggio con Kisqali. In caso di sovradosaggio, possono verificarsi sintomi quali nausea e vomito. Inoltre, può verificarsi tossicità ematologica (per es. neutropenia, trombocitopenia) e possibile prolungamento del QTc. In tutti i casi di sovradosaggio, iniziare una terapia di supporto generale in base alle necessità.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01EF02 Meccanismo d’azione Ribociclib è un inibitore selettivo della chinasi ciclina-dipendente (CDK) 4 e 6, con rispettivamente valori di inibizione del 50% (IC50) di 0,01 (4,3 ng/ml) e 0,039 μM (16,9 ng/ml) in saggi biochimici. Queste chinasi vengono attivate in seguito al legame alle cicline D e svolgono un ruolo cruciale nelle vie di segnalazione che portano alla progressione del ciclo cellulare e alla proliferazione cellulare. Il complesso ciclina DCDK4/6 regola la progressione del ciclo cellulare attraverso la fosforilazione della proteina del retinoblastoma (pRb). In vitro, ribociclib ha diminuito la fosforilazione di pRb, portando all’arresto nella fase G1 del ciclo cellulare, ridotta proliferazione e un fenotipo senescente nei modelli derivati dal cancro al seno. In vivo, il trattamento con ribociclib come agente singolo ha portato a regressioni tumorali correlate all’inibizione della fosforilazione di pRb.

Gli studi in vivo, in modelli di xenotrapianto di cancro della mammella con recettore estrogenopositivo derivati da pazienti, le associazioni di ribociclib e antiestrogeni (cioè letrozolo) hanno provocato un’inibizione superiore della crescita tumorale con una regressione tumorale mantenuta e una crescita ritardata del tumore dopo l’interruzione della dose rispetto alle singole sostanze somministrate da sole. Quando somministrato ai pazienti ribociclib può anche agire come immunomodulatore, diminuendo le cellule T regolatorie e i livelli relativi delle cellule T CD3 +. Inoltre, è stata valutata l’attività antitumorale in vivo di ribociclib in associazione a fulvestrant in topi immunodeficienti con xenotrapianto di cancro della mammella ZR751 ER-positivo e l’associazione con fulvestrant ha portato a completa inibizione della crescita tumorale. Quando testato in un pannello di linee cellulari di cancro al seno con stato ER conosciuto, ribociclib ha mostrato di essere più efficace nelle linee cellulari di cancro al seno ER+ rispetto a quelle ER-. Nei modelli preclinici testati fino ad ora, è stata richiesta una pRb intatta per l’attività di ribociclib. Elettrofisiologia cardiaca Sono stati raccolti ECG triplicati, in serie, a seguito di una singola dose e allo steady state per valutare l’effetto di ribociclib sull’intervallo QTc in pazienti con cancro in stadio avanzato. Un’analisi farmacocinetica-farmacodinamica comprendeva un totale di 997 pazienti trattati con ribociclib a dosi da 50 a 1 200 mg. L’analisi ha suggerito che ribociclib provoca un allungamento concentrazionedipendente dell’intervallo QTc. Nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico la variazione media stimata del QTcF rispetto al basale per 600 mg di Kisqali in associazione a NSAI o fulvestrant era di 22,0 msec (90% IC: 20,56; 23,44) e 23,7 msec (90% IC: 22,31; 25,08) rispettivamente, alla media geometrica di Cmax allo steady–state rispetto a 34,7 msec (90% IC: 31,64; 37,78) in associazione a tamoxifene (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con cancro della mammella in fase iniziale si riscontra un aumento simile concentrazionedipendente dell’intervallo QTc. La variazione media stimata del QTcF rispetto al valore di riferimento è inferiore nei pazienti con cancro della mammella in fase iniziale trattati con 400 mg di Kisqali rispetto ai pazienti con carcinoma della mammella avanzato o metastatico trattati con 600 mg di Kisqali. Efficacia e sicurezza clinica Cancro della mammella in fase iniziale Studio CLEE011O12301C (NATALEE) Kisqali è stato valutato in uno studio clinico di fase III randomizzato, in aperto e multicentrico nel trattamento di donne in pre-/post menopausa e di uomini con HR-positivo, HER2-negativo, con cancro della mammella in fase iniziale con stadio anatomico II o III indipendentemente dallo stato nodale ad alto rischio di recidiva in associazione ad un inibitore dell’aromatasi (IA, letrozolo o anastrozolo) rispetto a IA da solo che era: • Stadio anatomico gruppo IIB-III, o • Stadio anatomico gruppo IIA che era o: o Nodo positivo o o Nodo negativo, con: - Grado istologico 3, o - Grado istologico 2, con uno sei seguenti criteri: - Ki67 ≥20% - Alto rischio secondo i test genomic

Le donne in pre menopausa e gli uomini hanno ricevuto anche il goserelin. Applicando i criteri TNM, NATALEE ha incluso pazienti con qualsiasi coinvolgimento linfonodale, o senza coinvolgimento linfonodale con dimensione del tumore >5 cm, o dimensione del tumore 2-5 cm con grado 2 (e alto rischio genomico o Ki67 20%) o grado 3. Un totale di 5 101 pazienti, inclusi 20 pazienti maschi, sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere 400 mg di Kisqali e IA (n=2 549) o IA da solo (n=2 552). La randomizzazione al trattamento è stata stratificata per stadio anatomico (gruppo II [n=2 154 (42,2%)] rispetto al gruppo III [n=2 947 (57,8%)]), trattamento precedente (chemioterapia neoadiuvante/adiuvante Sì [n=4 432 (86,9%)] rispetto a No [n=669 (13,1%)]), stato menopausale (donne in pre-menopausa e uomini [n=2 253 (44,2%)] rispetto a donne in postmenopausa [n=2 848 (55,8%)]) e regione (Nord America/Europa occidentale/Oceania [n=3 128 (61,3%)] rispetto al resto del mondo [n=1 973 (38,7%)]). Kisqali è stato somministrato per via orale a una dose di 400 mg una volta al giorno per 21 giorni consecutivi, seguito da 7 giorni di riposo in associazione con letrozolo 2,5 mg o anastrozolo 1 mg per via orale una volta al giorno per 28 giorni. Goserelin è stato somministrato alla dose di 3,6 mg come impianto sottocutaneo iniettabile, al giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni. La terapia con Kisqali è continuata fino al completamento di 3 anni di trattamento dalla data di randomizzazione (circa 39 cicli). I pazienti inclusi in questo studio avevano un’età mediana di 52 anni (da 24 a 90). Il 15,2% dei pazienti aveva un’età superiore a 65 anni, compresi 123 pazienti (2,4%) di età pari o superiore a 75 anni. I pazienti inclusi erano caucasici (73,4%), asiatici (13,2%) e neri o afroamericani (1,7%). Tutti i pazienti avevano un performace status ECOG di 0 o 1. Un totale dell’88,2% dei pazienti aveva ricevuto chemioterapia nel setting neoadiuvante o adiuvante e il 71,6% aveva ricevuto terapia endocrina nel setting neoadiuvante o adiuvante entro 12 mesi prima dell’ingresso nello studio. L’endpoint primario per lo studio era la sopravvivenza libera da malattia invasiva (invasive diseasefree survival, iDFS) definita come il tempo dalla randomizzazione al primo evento di: recidiva mammaria invasiva locale, recidiva invasiva regionale, recidiva a distanza, morte (qualsiasi causa), cancro della mammella invasivo contralaterale, o secondo cancro primario invasivo diverso da cancro della mammella (esclusi i carcinomi basali e a cellule squamose della pelle). L’endpoint primario dello studio è stato raggiunto all’analisi primaria (cut-off dell’11 gennaio 2023). Un miglioramento statisticamente significativo dell’iDFS (HR: 0,748, 95% CI: 0,618, 0,906; test di log-rank unilaterale stratificato p-value 0,0014) è stato dimostrato nei pazienti che ricevevano Kisqali più IA rispetto a IA da solo. Risultati coerenti sono stati osservati nei sottogruppi di stadio anatomico, stato della menopausa, regione, stato linfonodale, età, etnia e precedenti chemioterapia adiuvante/neoadiuvante o terapie ormonali. I dati di un’ulteriore analisi (cut-off del 21 luglio 2023) sono riassunti nella tabella 8, la curva di Kaplan-Meier per iDFS è riportata nella figura 1. La durata mediana del trattamento al momento dell’analisi finale iDFS era di circa 30 mesi con il tempo di follow-up mediano per iDFS di 33,3 mesi per i due bracci dello studio. La sopravvivenza globale (overall survival, OS) rimane immatura. Un totale di 172 pazienti (3,5%) erano deceduti (83/2 525 nel braccio ribociclib contro 89/2 442 nel braccio IA da solo, HR 0,892, IC 95% 0,661, 1,203).

Tabella 8 NATALEE – Risultati di efficacia (iDFS) basati sulla valutazione dello sperimentatore (FAS) (cut-off 21 Luglio 2023) Kisqali più IA* N=2 549 IA N=2 552 Sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFSa ) Numero di pazienti con un evento (n, %) 226 (8,9%) 283 (11,1%) Hazard ratio (95% IC) 0,749 (0,628; 0,892) p-valueb 0,0006 iDFS a 36 mesi (%, 95% IC) 90,7 (89,3; 91,8) 87,6 (86,1; 88,9) IC=intervallo di confidenza; N=numero di pazienti. a iDFS definito come il tempo dalla randomizzazione al primo evento di: recidiva mammaria invasiva locale, recidiva invasiva regionale, recidiva a distanza, morte (qualsiasi causa), cancro della mammella invasivo contralaterale, o secondo cancro primario invasivo diverso da cancro della mammella (esclusi i carcinomi basali e a cellule squamose della pelle). b p-value nominale è ottenuto da test di log-rank unilaterale stratificato. * Letrozolo o anastrozolo Figura 1 NATALEE - Curva di Kaplan-Meier di iDFS sulla base della valutazione dello sperimentatore (cut-off 21 Luglio 2023) IA = inibitore dell’aromatasi (letrozolo o anastrozolo) Il valore P ottenuto dal logrank test stratificato è unilaterale Ci sono stati 204 (8,0%) eventi di sopravvivenza libera da malattia a distanza (distant disease-free survival, DDFS) nel braccio Kisqali più IA rispetto ai 256 (10%) eventi nel solo braccio IA (HR: 0,749, IC 95%: 0,623; 0,900). 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 10 30 50 70 90 100 Tempo (Mesi) Probabilità di non avere l’evento % 2549 2350 2273 2204 2100 1694 1111 368 21 0 2552 2241 2169 2080 1975 1597 1067 354 26 0 IA + ribociclib Solo IA Trattamento IA + ribociclib IA da solo Logrankstratificato Eventi/Totale P-value: 0,0006 HR (95% CI) 0,749 (0,628; 0,892) Riferimento + Censorizzato 80 60 20 0 40

Cancro della mammella avanzato Studio CLEE011A2301 (MONALEESA-2) Kisqali è stato valutato in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico di fase III per il trattamento di donne in post-menopausa con cancro della mammella avanzato, positivo per i recettori ormonali, HER2 negativo, non sottoposte a precedente terapia per la malattia in stadio avanzato, in associazione a letrozolo rispetto a letrozolo da solo. Un totale di 668 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 1:1 a ricevere Kisqali 600 mg e letrozolo (n=334) o placebo e letrozolo (n=334), stratificato in base alla presenza di metastasi epatiche e/o polmonari (Sì [n=292 (44%)]) versus No [n=376 (56%)]). Le caratteristiche demografiche e quelle della malattia al basale erano bilanciate e comparabili tra i bracci dello studio. Kisqali è stato somministrato oralmente alla dose di 600 mg al giorno per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni senza trattamento in associazione a letrozolo 2,5 mg una volta al giorno per 28 giorni. Alle pazienti non era concesso di passare dal trattamento con placebo a quello con Kisqali durante lo studio o dopo la progressione della malattia. Le pazienti arruolate in questo studio avevano un’età mediana di 62 anni (da 23 a 91). Il 44,2% delle pazienti aveva 65 anni o più e, di queste, 69 pazienti avevano età superiore ai 75 anni. Le pazienti incluse erano caucasiche (82,2%), asiatiche (7,6%), e nere (2,5%). Tutte le pazienti avevano un performance status ECOG di 0 o 1. Nel braccio di trattamento con Kisqali, il 46,6% delle pazienti aveva ricevuto chemioterapia neoadiuvante o adiuvante e il 51,3% aveva ricevuto una terapia antiormonale neoadiuvante o adiuvante prima di entrare nello studio. Il 34,1% delle pazienti era de novo. Il 22,0% delle pazienti aveva solo malattia ossea e il 58,8% delle pazienti aveva malattia viscerale. Pazienti con precedenti terapie (neo)adiuvanti con anastrozolo o letrozolo dovevano aver completato tale terapia almeno 12 mesi prima dello studio randomizzato. L’endpoint primario dello studio è stato raggiunto all’analisi ad interim pianificata condotta dopo aver osservato l’80% degli eventi pianificati di sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) secondo i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1), basata sulla valutazione dello sperimentatore su tutta la popolazione (tutte le pazienti randomizzate), e confermata da una valutazione radiologica indipendente centrale in cieco. Analisi primaria I risultati di efficacia hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione nelle pazienti trattate con Kisqali più letrozolo rispetto alle pazienti trattate con placebo più letrozolo nel set completo di analisi (hazard ratio di 0,556, 95% IC: 0,429; 0,720, log-rank test unilaterale stratificato valore di p 0,00000329) con un effetto del trattamento clinicamente significativo. I dati sullo stato di salute globale/QoL non hanno mostrato differenze rilevanti tra il braccio di trattamento con Kisqali più letrozolo e quello con placebo più letrozolo. Un aggiornamento più maturo dei dati di efficacia (cut-off 02 Gennaio 2017) è fornito nelle Tabelle 9 e 10. La PFS mediana è stata di 25,3 mesi (95% IC: 23,0; 30,3) per le pazienti trattate con ribociclib più letrozolo e di 16,0 mesi (95% IC: 13,4; 18,2) per le pazienti trattate con placebo più letrozolo. Il 54,7% delle pazienti trattate con ribociclib più letrozolo sono state stimate essere liberi da progressione a 24 mesi rispetto al 35,9% nel braccio di trattamento con placebo più letrozolo.

Tabella 9 MONALEESA-2 - Risultati di efficacia (PFS) sulla base della valutazione radiologica dello sperimentatore (cut-off 02 Gennaio 2017) Analisi aggiornata Kisqali più letrozolo N=334 Placebo più letrozolo N=334 Sopravvivenza libera da progressione PFS mediana [mesi] (95% IC) 25,3 (23,0; 30,3) 16,0 (13,4; 18,2) Hazard ratio (95% IC) 0,568 (0,457; 0,704) Valore di pa 9,63 × 10-8 IC=intervallo di confidenza; N=numero di pazienti a il valore di p è ottenuto dal log-rank test stratificato unilaterale. Figura 2 MONALEESA-2 - Curva di Kaplan-Meier di PFS sulla base della valutazione dello sperimentatore – (02 Gennaio 2017) Sono state eseguite una serie di analisi di PFS di sottogruppi pre-specificati sulla base di fattori prognostici e di caratteristiche al basale per studiare la coerenza interna dell’effetto del trattamento. Una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte a favore del braccio di trattamento con Kisqali più letrozolo è stata osservata in tutti i singoli sottogruppi delle pazienti sulla base di età, etnia, precedente chemioterapia o terapia ormonale in adiuvante o neoadiuvante, interessamento epatico e/o polmonare e malattia metastatica solo ossea. Questo è stato evidente nelle pazienti con metastasi epatica e/o polmonare (HR di 0,561 [95% IC: 0,424; 0,743], con una PFS mediana [mPFS] di 24,8 mesi per il braccio di trattamento con Kisqali più letrozolo contro 13,4 mesi di quello con solo letrozolo), o per le pazienti senza metastasi epatiche e/o polmonari (HR di 0,597 [95% IC: 0,426; 0,837], con una mPFS di 27,6 mesi contro 18,2 mesi). I risultati aggiornati sulla risposta complessiva e sui tassi di beneficio clinico sono mostrati nella Tabella 10. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 0 20 40 60 80 100 Tempi censorizzati Ribociclib (N=334) Placebo (N=334) Numero di eventiRibociclib: 140, Placebo: 205 Hazard Ratio = 0,568; 95% IC [0,457; 0,704] Mediana Kaplan-Meier - Ribociclib: 25,3 mesi; Placebo: 16,0 mesi Valore di p nel Log-rank test = 9,63*10^(-8) Numero di pazienti ancora a rischio Tempo 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Ribociclib 334 294 277 257 240 227 207 196 188 176 164 132 97 46 17 11 1 0 Placebo 334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7 2 0 Tempo (mesi) Probabilità (%) di non avere l’ event

Tabella 10 MONALEESA-2 - Risultati di efficacia (ORR, CBR) sulla base della valutazione dell’investigatore (cut-off 02 Gennaio 2017) Analisi Kisqali più letrozolo (%, 95% IC) Placebo più letrozolo (%, 95% IC) Valore di pc Set completo di analisi [FAS] N=334 N=334 Tasso di risposta globalea 42,5 (37,2; 47,8) 28,7 (23,9; 33,6) 9,18 × 10-5 Tasso di beneficio clinicob 79,9 (75,6; 84,2) 73,1 (68,3; 77,8) 0,018 Pazienti con malattia misurabile n=257 n=245 Tasso di risposta globalea 54,5 (48,4; 60,6) 38,8 (32,7; 44,9) 2,54 × 10-4 Tasso di beneficio clinicob 80,2 (75,3; 85,0) 71,8 (66,2; 77,5) 0,018 a ORR: Tasso di risposta globale = percentuale di pazienti con risposta completa + risposta parziale b CBR: Tasso di beneficio clinico = percentuale di pazienti con risposta completa + risposta parziale (+ malattia stabile o risposta non completa/malattia non in progressione ≥24 settimane) c I valori p sono ottenuti dal test Cochran-Mantel-Haenszel chi-square unilaterale Analisi finale di OS I risultati di questa analisi finale dell’OS sulla popolazione complessiva dello studio sono forniti nella Tabella 11 e nella Figura 3. Tabella 11 MONALEESA-2 – Risultati di Efficacia (OS) (10 Giugno 2021 cut-off) Sopravvivenza globale, popolazione complessiva dello studio Kisqali più letrozolo N=334 Placebo più letrozolo N=334 Numero di eventi – n [%] 181 (54,2) 219 (65,6) OS Mediana [mesi] (95% IC) 63,9 (52,4; 71,0) 51,4 (47,2; 59,7) Hazard ratioa (95% IC) 0,765 (0,628; 0,932) Valore di pb 0,004 Tasso di OS libera da eventi, (%) (95% IC) 24 mesi 86,6 (82,3; 89,9) 85,0 (80,5; 88,4) 60 mesi 52,3 (46,5; 57,7) 43,9 (38,3; 49,4) 72 mesi 44,2 (38,5; 49,8) 32,0 (26,8; 37,3) CI=intervallo di confidenza a Hazard ratio è ottenuto dal modello stratificato di Cox PH b valore di p è ottenuto dal log rank test unilaterale (p<0,0219 per richiedere un’efficacia superiore). Stratificazione eseguita per stato di metastasi polmonari e/o epatiche come da IR

Figura 3 MONALEESA-2 – Curva di Kaplan-Meier di OS nella popolazione totale (cut-off 10 Giugno 2021) Il log-rank test e il modello Cox PH sono stratificati per metastasi epatiche e/o polmonari secondo IRT. Il valore P unilaterale è ottenuto dal log rank test stratificato. Studio CLEE011E2301 (MONALEESA-7) Kisqali è stato valutato in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico di fase III, in donne pre e perimenopausali, per il trattamento di cancro della mammella avanzato con HR positivo e HER2 negativo in associazione a un NSAI o tamoxifene più goserelin versus placebo in associazione a un NSAI o tamoxifene più goserelin. I pazienti nello studio MONALEESA-7 non avevano ricevuto un precedente trattamento endocrino nel contesto del cancro al seno avanzato. Un totale di 672 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 1:1 per ricevere sia Kisqali 600 mg più NSAI/tamoxifene più goserelin (n=335) o placebo più NSAI/tamoxifene più goserelin (n=337), stratificati in base a: presenza di metastasi epatiche e/o polmonari (Sì [n=344 (51,2%)] rispetto a No [n=328 (48,8%)]), precedente chemioterapia per malattia avanzata (Sì [n=120 (17,9%)] rispetto a No [n=552 (82,1%)]) e partner di associazione endocrina (NSAI e goserelin [n=493 (73,4%)] rispetto a tamoxifene e goserelin [n=179 (26,6%)]). Le caratteristiche demografiche e quelle della malattia di base erano bilanciate e comparabili tra i bracci dello studio. Kisqali è stato somministrato per via orale alla dose di 600 mg al giorno per 21 giorni consecutivi, seguiti da 7 giorni di pausa del trattamento in associazione a NSAI (letrozolo 2,5 mg o anastrozolo 1 mg) o tamoxifene (20 mg) per via orale una volta al giorno per 28 giorni e goserelin (3,6 mg) per via sottocutanea ogni 28 giorni, fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Alle pazienti non è stato autorizzato il passaggio dal placebo a Kisqali durante lo studio o dopo la progressione della malattia. Non è stato inoltre consentito il passaggio a partner di associazione endocrina. Le pazienti arruolate in questo studio avevano un’età mediana di 44 anni (range da 25 a 58) e il 27,7% delle pazienti aveva meno di 40 anni. La maggior parte delle pazienti incluse erano caucasiche (57,7%), asiatiche (29,5%) o di colore (2,8%) e quasi tutte le pazienti (99,0%) presentavano un performance status ECOG di 0 o 1 al basale. Prima dell’arruolamento nello studio di queste 672 pazienti, il 14% delle pazienti aveva ricevuto una precedente chemioterapia per malattia metastatica, il 32,6% delle pazienti aveva ricevuto chemioterapia in adiuvante e il 18,0% in neoadiuvante; Il 39,6% ha ricevuto terapia endocrina nel contesto adiuvante e lo 0,7% in ambito neoadiuvante. Nello studio E2301 il 40,2% delle pazienti aveva una malattia metastatica de novo, il 23,7% aveva solo una malattia ossea e il 56,7% aveva una malattia viscerale. Probabilità di non avere l’ evento (%) tempi censorizzati Ribociclib (N = 334) Placebo (N = 334) Numero di eventi Ribociclib: 181, Placebo: 219 Hazard Ratio = 0,765 95% IC [0,628, 0,932] Kaplan-Meier mediana Ribociclib: 63.9mesi Placebo: 51.4 mesi Valore di p nel Log-rank test = 0,004 Tempo (mesi) Numero di pazienti ancora a rischio Tempo Ribociclib Placeb

Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario all’analisi primaria condotta dopo 318 eventi di sopravvivenza libera da progressione (PFS) sulla base della valutazione dello sperimentatore utilizzando i criteri RECIST v1.1 nell’analisi completa (tutte le pazienti randomizzate). I risultati di efficacia primaria sono stati supportati dai risultati di PFS basati sulla valutazione radiologica centrale indipendente in cieco. Il tempo mediano di follow-up al momento dell’analisi primaria di PFS era di 19,2 mesi. Nella popolazione complessiva dello studio, i risultati di efficacia hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nelle pazienti trattate con Kisqali più NSAI/tamoxifene più goserelin rispetto alle pazienti trattate con placebo più NSAI/tamoxifene più goserelin (hazard ratio 0,553; IC 95%: 0,441; 0,694, log-rank test unilaterale stratificato, valore di p 9.83x10-8 ) con un effetto clinicamente significativo del trattamento. La PFS mediana era di 23,8 mesi (IC 95%: 19,2; NE) per le pazienti trattate con Kisqali più NSAI/tamoxifene con goserelin e 13,0 mesi (IC 95%: 11,0; 16,4) per le pazienti trattate con placebo più NSAI/tamoxifene più goserelin. La distribuzione di PFS è riassunta nella curva di Kaplan Meier per PFS nella Figura 4. Figura 4 MONALEESA-7 – Curva di Kaplan-Meier di PFS nella popolazione complessiva sulla base della valutazione dello sperimentatore I risultati per la PFS basati sulla valutazione radiologica centrale indipendente in cieco di un sottogruppo scelto casualmente di circa il 40% delle pazienti randomizzate sono stati di supporto ai risultati di efficacia primaria sulla base della valutazione dello sperimentatore (hazard ratio di 0,427; IC 95%: 0,288; 0,633). Al momento dell’analisi primaria di PFS i dati di sopravvivenza complessiva non erano maturi con 89 (13%) di decessi (HR 0,916 [IC 95%: 0,601; 1,396]). Il tasso di risposta globale (ORR) secondo la valutazione dello sperimentatore basato sui criteri RECIST v1.1 era più alto nel braccio di trattamento con Kisqali (40,9%; IC 95%: 35,6; 46,2) rispetto al braccio di trattamento con placebo (29,7%; IC 95%: 24,8; 34,6; p=0,00098). Il tasso di beneficio clinico osservato (CBR) era più alto nel braccio di trattamento con Kisqali (79,1%; IC 95%: 74,8: 83,5) rispetto al braccio di trattamento con placebo (69,7%; IC 95%: 64,8: 74,6; p=0,002). Tempo (mesi) Probabilità (%) di non avere l’ evento Tempi censorizzati Ribociclib (N=335) Placebo (N=337) Numero di eventi Ribociclib: 131, Placebo: 187 Hazard Ratio = 0,553 95% IC [0,441; 0,694] Kaplan-Meier mediana Ribociclib: 23,8 mesi Placebo: 13,0 mesi Valore di p nel Log-rank test = 9,83*10^(-8) Numero di pazienti ancora a rischio Tempo (mesi) Ribociclib Placeb

Nell’analisi pre-specificata del sottogruppo di 495 pazienti che avevano ricevuto Kisqali o placebo in associazione a NSAI più goserelin, la PFS mediana era di 27,5 mesi (IC 95%: 19,1; NE) nel sottogruppo Kisqali più NSAI e 13,8 mesi (IC 95%): 12,6; 17.4) nel sottogruppo placebo più NSAI [HR: 0,569; IC del 95%: 0,436; 0,743]. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 12 e le curve di Kaplan-Meier per la PFS sono fornite nella Figura 5. Tabella 12 MONALEESA-7 – Risultati di efficacia (PFS) nelle pazienti trattate con NSAI Kisqali più NSAI più goserelin N=248 Placebo più NSAI più goserelin N=247 Sopravvivenza libera da progressionea PFS mediana [mesi] (95% IC) 27,5 (19,1; NE) 13,8 (12,6; 17,4) Hazard ratio (95% IC) 0,569 (0,436; 0,743) CI=intervallo di confidenza; N=numero dipazienti; NE = Non stimabile. a – PFS basata sulla valutazione radiologica dello sperimentatore Figura 5 MONALEESA-7 – curva Kaplan-Meier di PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore nelle pazienti che hanno ricevuto NSAI I risultati di efficacia del tasso di risposta globale (ORR) e il tasso di beneficio clinico (CBR) secondo la valutazione dello sperimentatore basata sui criteri RECIST v1.1, sono forniti nella Tabella 13. Probabilità di non avere l’ evento (%) Tempo (mesi) Tempi censorizzati Ribociclib (N=248) Placebo (N=247) Numero di eventi Ribociclib: 92, Placebo: 132 Hazard Ratio = 0,569 95% IC [0,436; 0,743] Kaplan-Meier mediana Ribociclib: 27,5 mesi Placebo: 13,8 mesi Numero di pazienti ancora a rischio Tempo (mesi) Ribociclib Placeb

Tabella 13 MONALEESA-7 – Risultati di efficacia (ORR, CBR) sulla base della valutazione dello sperimentatore nelle pazienti che hanno ricevuto NSAI Analisi Kisqali più NSAI più goserelin (%, 95% IC) Placebo più NSAI più goserelin (%, 95% IC) Set completo di analisi [FAS] N=248 N=247 Tasso di risposta globale (ORR)a 39,1 (33,0; 45,2) 29,1 (23,5; 34,8) Tasso beneficio clinico (CBR)b 80,2 (75,3; 85,2) 67,2 (61,4; 73,1) Pazienti con malattia misurabile n=192 n=199 Tasso di risposta globalea 50,5 (43,4; 57,6) 36,2 (29,5; 42,9) Tasso beneficio clinicob 81,8 (76,3; 87,2) 63,8 (57,1; 70,5) a ORR: proporzione di pazienti con risposta completa + risposta parziale b CBR: proporzione di pazienti con risposta completa + risposta parziale + (malattia stabile o risposta non completa/Malattia non in progressione ≥24 settimane) I risultati nel sottogruppo Kisqali più NSAI erano consistenti nei sottogruppi per età, etnia, con precedente terapia adiuvante/neoadiuvante o terapie ormonali, coinvolgimento epatico e/o polmonare e malattia metastatica solo ossea. Nella Tabella 14 e nelle figure 6 e 7 vengono riportati dati più maturi aggiornati di sopravvivenza globale (cut-off 30 novembre 2018). Nella seconda analisi di sopravvivenza globale, lo studio ha raggiunto i suoi end-point secondari dimostrando un miglioramento significativo della sopravvivenza globale. Tabella 14 MONALEESA-7 – Risultati di efficacia (OS) (cut-off 30 Novembre 2018) Analisi aggiornata Sopravvivenza globale, popolazione studio globale Kisqali 600 mg N=335 Placebo N=337 Numero di eventi – n [%] 83 (24,8) 109 (32,3) OS mediana [mesi] (IC 95%) NE (NE; NE) 40,9 (37,8; NE) Hazard ratio (IC 95%) 0,712 (0,535; 0,948) Valore di pa 0,00973 Sopravvivenza globale, sottogruppo NSAI Kisqali 600 mg n=248 Placebo n=247 Numero di eventi – n [%] 61 (24,6) 80 (32,4) OS mediana [mesi] (IC 95%) NE (NE; NE) 40,7 (37,4; NE) Hazard ratio (IC 95%) 0,699 (0,501; 0,976) IC=intervallo di confidenza, NE=non stimabile, N=numero di pazienti; a il valore di p è ottenuto dal Log-rank test stratificato per metastasi al polmone e/o fegato, precedente chemioterapia per la malattia in stadio avanzato, e partner endocrino per IRT (tecnologia di risposta interattiva).

Figura 6 MONALEESA-7 – Curva di Kaplan Meier di analisi finale di OS (cut-off 30 Novembre 2018) Log-rank test modello di Cox sono stratificati per metastasi al polmone e/o fegato, precedente chemioterapia per la malattia in stadio avanzato, e partner endocrino in combinazione per IRT. Figura 7 MONALEESA-7 – Curva di Kaplan Meier di finale di OS in pazienti che hanno ricevuto NSAI (cut-off 30 Novembre 2018) Hazard ratio è basata sul modello di Cox non stratificato. Probabilità (%) di non averel’ evento Tempi censorizzati Ribociclib (N=335) Placebo (N=337) Numero di eventi Ribociclib: 83, Placebo: 109 Hazard Ratio = 0,712 95% IC [0,535; 0,948] Mediana Kaplan-Meier Ribociclib: NE Placebo: 40,9 mesi Valore di p nel Log-rank test = 0,00973 Tempo (mesi) Numero di pazienti ancora a rischio Tempo (mesi) Ribociclib Placebo Probabilità di non avere l’ evento(%) Tempi censorizzati Ribociclib (N=248) Placebo (N=247) Numero di eventi Ribociclib: 61, Placebo: 80 Hazard Ratio = 0,699 95% IC [0,501; 0,976] Mediana Kaplan-Meier Ribociclib: NE Placebo: 40,7 mesi Tempo (mesi) Numero di pazienti ancora a rischio Tempo (mesi) Ribociclib Placeb

Inoltre, la probabilità di progressione alla successiva linea di trattamento o morte (PFS2) nei pazienti che avevano ricevuto in precedenza ribociclib nello studio era inferiore rispetto ai pazienti nel braccio placebo con HR di 0,692 (IC 95%: 0,548; 0,875) nella popolazione complessiva dello studio. La PFS2 mediana era di 32,3 mesi (IC 95%: 27,6; 38,3) nel braccio placebo e non è stata raggiunta (IC 95%: 39,4; NE) nel braccio con ribociclib. Risultati simili sono stati osservati nel sottogruppo NSAI, con HR di 0,660 (IC 95%: 0,503; 0,868) e una PFS2 mediana di 32,3 mesi (IC 95%: 26,9; 38,3) nel braccio placebo rispetto a non raggiunto (IC 95%: 39,4; NE) nel braccio ribociclib. Studio CLEE011F2301 (MONALEESA-3) Kisqali è stato valutato in uno studio clinico di fase III, randomizzato 2:1 in doppio cieco, controllato con placebo, in 726 donne in postmenopausa, con cancro della mammella avanzato HR positivo e HER2 negativo, che non avevano ricevuto precedenti trattamenti endocrini o che avevano ricevuto una sola linea di trattamento endocrina precedente, in associazione a fulvestrant versus fulvestrant da solo. Le pazienti arruolate in questo studio avevano un’età mediana di 63 anni (range da 31 a 89). Il 46,7% delle pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni, compresi il 13,8% dei pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Le pazienti arruolate erano caucasiche (85,3%), asiatiche (8,7%) o di colore (0,7%) e quasi tuttele pazienti (99,7%) presentavano un performance status ECOG pari a 0 o 1. In questo studio sono state arruolatepazienti di prima e seconda linea (di cui il 19,1% aveva una malattia metastatica de novo). Prima di essere arruolate nello studio il 42,7% delle pazienti aveva ricevuto la chemioterapia nel contesto adiuvante e il 13,1% in quello neoadiuvante, mentre il 58,5% aveva ricevuto la terapia endocrina inadiuvante, il 1,4% inneoadiuvante e il 21% aveva ricevuto una precedente terapia endocrina in uno stadio avanzato. Nello studio F2301 il 21,2% aveva una malattia solo ossea e il 60,5% aveva una malattia viscerale. Analisi primaria Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario all’analisi primaria condotta dopo 361 eventi di sopravvivenza libera da progressione (PFS) sulla base della valutazione dello sperimentatore e utilizzando i criteri RECIST v1.1 nel set completo di analisi (tutte le pazienti randomizzate, cut-off al 3 Novembre 2017). Il tempo mediano di follow-up al momento dell’analisi PFS primaria era di 20,4 mesi. I risultati di efficacia primaria hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nelle pazienti trattate con Kisqali più fulvestrant rispetto alle pazienti che hanno ricevuto placebo più fulvestrant nel set completo di analisi (hazard ratio di 0,593; 95% IC: 0,480; 0,732; test di classificazione unilaterale stratificato valore di p 4,1x10-7 ), con una riduzione stimata del 41% del rischio relativo di progressione o morte a favore del braccio di trattamento con Kisqali più fulvestrant. I risultati di efficacia primaria sono stati supportati da un controllo centrale di un campione casuale del 40% degli esami di imaging attraverso una valutazione radiologica centrale indipendente in cieco (hazard ratio di 0,492; IC al 95%: 0,345; 0,703). Un aggiornamento descrittivo della PFS è stato eseguito al momento della seconda analisi ad interim di OS, e i risultati aggiornati della PFS sulla popolazione complessiva e sui sottogruppi basati su una precedente terapia endocrina sono riassunti nella Tabella 15 e la curva di Kaplan-Meier è riportata nella Figura 8.

Tabella 15 MONALEESA-3 (F2301) – Risultati aggiornati di PFS basati sulla valutazione dello sperimentatore (cut-off 3 Giugno 2019) Kisqali più fulvestrant N=484 Placebo più fulvestrant N=242 Sopravvivenza libera da progressione sulla popolazione complessiva Numero di eventi - n [%] 283 (58,5) 193 (79,8) PFS mediana [mesi] (95% IC) 20,6 (18,6; 24) 12,8 (10,9; 16,3) Hazard ratio (95% IC) 0,587 (0,488; 0,705) Sottogruppo in prima lineaa Kisqali più fulvestrant n=237 Placebo più fulvestrant n=128 Numero di eventi - n [%] 112 (47,3) 95 (74,2) PFS Mediana [mesi] (95% IC) 33,6 (27,1; 41,3) 19,2 (14,9; 23,6) Hazard ratio (95% IC) 0,546 (0,415; 0,718) Sottogruppo in seconda linea o recidiva precoceb Kisqali più fulvestrant n=237 Placebo più fulvestrant n=109 Numero di eventi - n [%] 167 (70,5) 95 (87,2) PFS Mediana [mesi] (95% IC) 14,6 (12,5; 18,6) 9,1 (5,8; 11,0) Hazard ratio (95% IC) 0,571 (0,443; 0,737) CI=intervallo di confidenza a pazienti con cancro della mammella avanzato de novo senza precedente terapia endocrina e pazienti recidivati dopo 12 mesi dal completamento della terapia endocrina (neo)adiuvante. b pazienti con malattia recidivata durante la terapia o entro 12 mesi dal completamento della terapia endocrina (neo)adiuvante e pazienti con progressione dopo una linea di terapia endocrina per malattia avanzata. Figura 8 MONALEESA-3 (F2301) – Curva di Kaplan-Meier di PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore (set completo di analisi [FAS]) (cut-off 3 Giugno 2019) I risultati di efficacia per il tasso di risposta globale (ORR) e il tasso di beneficio clinico (CBR) secondo la valutazione dello sperimentatore, sulla base di RECIST v1.1, sono forniti nella Tabella 16. 10 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 Placebo Ribociclib 484 403 364 346 323 305 282 258 239 225 205 198 181 174 159 156 149 127 92 65 29 11 4 0 242 195 168 156 144 134 116 106 98 88 82 68 62 59 51 47 45 41 21 13 6 2 1 0 Tempo (mesi) Probabilità di non avere l’evento (%) Tempi censorizzati Ribociclib+Fulvestrant (N = 484) Placebo+Fulvestrant (N = 242) N. di eventi Ribociclib+Fulvestrant: 283, Placebo+Fulvestrant: 193 Hazard Ratio = 0,587 95% IC [0,488; 0,705] Mediana Kaplan-Meier Ribociclib+Fulvestrant: 20.,6 Mesi Placebo+Fulvestrant: 12,8 Mes

Tabella 16 MONALEESA-3 – Risultati di efficacia (ORR, CBR) basati sulla valutazione dello sperimentatore (cut-off 3 Novembre 2017) Analisi Kisqali più fulvestrant (%, 95% IC) Placebo più fulvestrant (%, 95% IC) Set completo di analisi [FAS] N=484 N=242 Tasso di risposta globale (ORR)a 32,4 (28,3; 36,6) 21,5 (16,3; 26,7) Tasso di beneficio clinico (CBR)b 70,2 (66,2; 74,3) 62,8 (56,7; 68,9) Pazienti con malattia misurabile n=379 n=181 Tasso di risposta globalea 40,9 (35,9; 45,8) 28,7 (22,1; 35,3) Tasso di beneficio clinicob 69,4 (64,8; 74,0) 59,7 (52,5; 66,8) a ORR: proporzione di pazienti con risposta completa + risposta parziale b CBR: proporzione di pazienti con risposta completa + risposta parziale + (malattia stabile o risposta non completa/malattia non progressiva ≥24 settimane) Gli Hazard Ratio dell’analisi pre-specificata di sottogruppo, per le pazienti trattate con Kisqali più fulvestrant, hanno mostrato un beneficio consistente nei diversi sottogruppi, tra cui: età, precedente trattamento (precoce o avanzato), precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante o terapie ormonali, interessamento epatico e/o polmonare e malattia metastatica solo ossea. Analisi di OS Nella seconda analisi di OS lo studio ha raggiunto il suo endpoint secondario, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo dell’OS. I risultati di questa analisi finale di OS sulla popolazione complessiva dello studio e l’analisi dei sottogruppi sono riportati nella Tabella 17 e nella Figura 9. Tabella 17 MONALEESA-3 (F2301) – Risultati di efficacia (OS) (cut-off 3 Giugno 2019) Kisqali più fulvestrant Placebo più fulvestrant Popolazione complessiva di studio N=484 N=242 Numero di eventi - n [%] 167 (34,5) 108 (44,6) OS mediana [mesi] (95% IC) NE, (NE; NE) 40 (37; NE) HR (95% CI)a 0,724 (0,568; 0,924) Valore di pb 0,00455 Sottogruppo in prima linea n=237 n=128 Numero di eventi - n [%] 63 (26,6) 47 (36,7) HR (95% CI)c 0,700 (0,479; 1,021) Sottogruppo in seconda linea o recidiva precoce n=237 n=109 Numero di eventi - n [%] 102 (43,0) 60 (55,0) HR (95% CI)c 0,730 (0,530; 1,004) NE = non stimabile a Hazard ratio è ottenuta dal modello Cox PHstratificato per metastasi polmonari e/o epatiche, precedente terapia endocrina. b Valore di p unilaterale è ottenuto dal Log-rank test stratificato per metastasi polmonari e/o epatiche, precedente terapia endocrina per IRT. Il valore di p è unilaterale ed è riferito ad una soglia di 0,01129, come determinato dall’alpha spending function di Lan-DeMets (secondo il metodo O’Brien-Fleming) per un livello di significatività complessiva di 0,025. c Hazard ratio è ottenuta dal modello non stratificato Cox PH.

Figura 9 MONALEESA-3 (F2301) – Curva di Kaplan-Meier di OS (set completo di analisi [FAS]) (cut off 3 Giugno 2019) Il test log-rank e il modello di Cox sono stratificati per metastasi polmonari e/o epatiche, precedente chemioterapia per malattia avanzata e partner di combinazione endocrina per IRT Il tempo alla progressione in seguito alla successiva linea di terapia o alla morte (PFS2) nei pazienti del braccio con Kisqali è stato più lungo rispetto a quello dei pazienti del braccio con placebo (HR: 0,670 [IC 95%: 0,542; 0,830]) nella popolazione complessiva dello studio. La PFS2 mediana è stata di 39,8 mesi (IC 95%: 32,5; NE) per il braccio Kisqali e 29,4 mesi (IC 95%: 24,1; 33,1) per il braccio placebo. Pazienti anziani Sul totale delle pazienti che ha ricevuto Kisqali negli studi MONALEESA-2 e MONALEESA-3, i sottogruppi di pazienti ≥65 anni e ≥75 anni erano ben rappresentati (vedere paragrafo 5.1). Complessivamente non sono state osservate differenze in termini di sicurezza o efficacia di Kisqali tra queste pazienti e le pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con compromissione renale Nei tre studi registrativi (MONALEESA-2, MONALEESA-3 e MONALEESA-7), 510 (53,8%) pazienti con funzionalità renale normale, 341 (36%) pazienti con compromissione renale lieve e 97 (10,2%) pazienti con compromissione renale moderata sono stati trattati con ribociclib. Non è stato arruolato nessun paziente con compromissione renale severa. I risultati della PFS sono stati coerenti nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata che hanno ricevuto ribociclib alla dose iniziale di 600 mg rispetto a quelli con funzionalità renale normale. Il profilo di sicurezza è stato generalmente coerente tra le coorti renali (vedere paragrafo 4.8). Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kisqali per il cancro al seno in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). N. di eventi Ribociclib+Fulvestrant: 167, Placebo+Fulvestrant: 108 Hazard Ratio = 0,724 95% IC [0,568; 0,924] Mediana Kaplan-Meier Ribociclib+Fulvestrant: NE Placebo+Fulvestrant: 40,0 mesi Valore di p nel Log-rank= 0,00455 Tempi censorizzati Ribociclib+Fulvestrant (N = 484) Placebo+Fulvestrant (N = 242) 242 233 227 223 218 213 207 199 194 187 184 174 169 159 155 147 141 134 107 64 37 14 3 0 0 10 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 484 470 454 444 436 428 414 402 397 389 374 365 348 334 326 309 300 287 237 159 92 41 14 2 0 Tempo (mesi) Probabilità di non avere l’evento (%) Placebo Ribocicli

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di ribociclib è stata studiata nelle pazienti con cancro avanzato in seguito a dosi orali giornaliere da 50 mg a 1 200 mg. I soggetti sani hanno ricevuto dosi singole per via orale che vanno da 400 mg a 600 mg o dosi giornaliere ripetute (8 giorni) a 400 mg. Assorbimento La media geometrica della biodisponibilità assoluta di ribociclib dopo una singola dose orale di 600 mg è stata del 65,8% nei soggetti sani. Il tempo per raggiungere la Cmax (Tmax) dopo la somministrazione orale di ribociclib era tra 1 e 4 ore. Ribociclib ha mostrato un aumento dell’esposizione (Cmax e AUC) leggermente sovra-proporzionale nell’intervallo di dosi studiate (50 a 1 200 mg). A seguito di somministrazioni ripetute una volta al giorno, lo steady state è stato generalmente raggiunto dopo 8 giorni e ribociclib si è accumulato con una media geometrica del tasso di accumulo di 2,51 (range: 0,97 a 6,40). Effetto del cibo Rispetto al digiuno, la somministrazione orale di una singola dose di 600 mg di ribociclib compresse rivestite con film con pasti ad alto contenuto di grassi, ad alto contenuto calorico non ha avuto effetto sulla velocità e sul grado di assorbimento di ribociclib. Distribuzione In vitro il legame di ribociclib alle proteine plasmatiche umane è stato di circa il 70% ed è stato indipendente dalla concentrazione (10 a 10 000 ng/ml). In vivo ribociclib era equamente distribuito tra i globuli rossi e il plasma con un rapporto sangue-plasma medio di 1,04. Il volume apparente di distribuzione allo steady state (Vss/F) è stato di 1 090 L sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione. Biotrasformazione Studi in vitro e in vivo hanno mostrato che ribociclib nell’uomo è eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico soprattutto attraverso il CYP3A4. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 600 mg [14 C] di ribociclib nell’uomo, le principali vie metaboliche di ribociclib comprendevano l’ossidazione (dealchilazione, C e/o N-ossigenazione, ossidazione (-2H)) e una combinazione di tali reazioni di ossidazione. La fase II di coniugazione dei metaboliti di fase I di ribociclib comprendeva la N-acetilazione, solfatazione, coniugazione della cisteina, glicosilazione e glicuronazione. Ribociclib era il composto principale circolante nel plasma. I principali metaboliti circolanti includevano il metabolita M13 (CCI284, N-idrossilazione), M4 (LEQ803, N-demetilazione), e M1 (glucuronazione secondaria). L’attività clinica (farmacologica e di sicurezza) di ribociclib è dovuta principalmente al farmaco originario, con un contributo trascurabile da parte dei metaboliti circolanti. Ribociclib era ampiamente metabolizzato, con percentuale di farmaco immodificato rilevato nelle feci e nelle urine pari, rispettivamente, al 17,3% e 12,1%. Il metabolita LEQ803 è stato escreto in quantità significativa e la percentuale rilevata nelle feci e nelle urine rappresentava approssimativamente il 13,9% e il 3,74% della dose somministrata. Sia nelle feci che nelle urine sono stati rilevati numerosi altri metaboliti in quantità minori (≤2,78% della dose somministrata).

Eliminazione La media geometrica dell’effettiva emivita plasmatica (basata sul tasso di accumulo) è stata di 32,0 ore (63% CV) e la media geometrica della clearance orale apparente (CL/F) è stata di 25,5 L/ora (66% CV) allo stadio stazionario alla dose di 600 mg nelle pazienti con cancro avanzato. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, si prevede che l’esposizione a ribociclib in pazienti con cancro della mammella in fase iniziale sia leggermente inferiore rispetto a quella dei pazienti con cancro della mammella avanzato trattati con la stessa dose. La media geometrica dell’emivita terminale plasmatica apparente (T1/2) di ribociclib variava da 29,7 a 54,7 ore e la media geometrica CL/F di ribociclib variava da 39,9 a 77,5 L/ora alla dose di 600 mg in studi condotti in soggetti sani. Ribociclib e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso le feci, con un piccolo contributo della via renale. In 6 soggetti maschi sani, a seguito di una singola dose orale di [14 C] ribociclib, il 91,7% della dose radioattiva totale somministrata è stata recuperata entro 22 giorni; le feci sono la via principale di escrezione (69,1%), con il 22,6% della dose recuperata nelle urine. Linearità/Non linearità L’esposizione a ribociclib mostra un aumento dell’esposizione (Cmax e AUC) leggermente sovraproporzionale nell’intervallo di dosi da 50 mg a 1 200 mg sia in seguito a dose singola che in seguito a dosi ripetute. Quest’analisi è limitata dalle piccole dimensioni della maggior parte delle coorti di dose con una maggioranza dei dati provenienti dalla coorte con dose da 600 mg. Popolazioni speciali Compromissione renale L’effetto della funzionalità renale sulla farmacocinetica di ribociclib è stato valutato in uno studio sulla compromissione renale che comprendeva 14 soggetti sani con funzionalità renale normale (Glomerular Filtration Rate assoluto [aGFR] ≥90 ml/min), 8 soggetti con compromissione renale moderata (aGFR da 60 a <90 ml/min), 6 soggetti con compromissione renale moderata (aGFR 30 a <60 ml/min), 7 soggetti con compromissione renale severa (aGFR 15 a 30< ml/min) e 3 soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (aGFR <15 ml/min) alla dose singola di ribociclib di 400 mg. L’AUCinf è aumentata di 1,6 volte, 1,9 volte e 2,7 volte, e la Cmax è aumentata di 1,8 volte, 1,8 volte e 2,3 volte in soggetti con compromissione renale lieve, moderata e severa, rispetto all’esposizione in soggetti con funzionalità renale normale. Poiché gli studi di efficacia e sicurezza di ribociclib includevano un’ampia percentuale di pazienti con compromissione renale lieve (vedere paragrafo 5.1), i dati dei soggetti con compromissione renale moderata o severa nello studio sull’insufficienza renale sono stati confrontati anche con i dati aggregati dei soggetti con funzionalità renale normale e compromissione renale lieve. Rispetto ai dati aggregati per i soggetti con funzionalità renale normale e compromissione renale lieve, l’AUCinfè aumentata di 1,6 volte e 2,2 volte e la Cmax è aumentata di 1,5 volte e 1,9 volte nei soggetti con compromissione renale moderata e severa, rispettivamente. Non è stata calcolata la differenza per i soggetti con ESRD a causa del numero ridotto di soggetti, ma i risultati indicano un aumento simile o leggermente maggiore dell’esposizione a ribociclib rispetto ai soggetti con compromissione renale severa. L’effetto della funzionalità renale sulla farmacocinetica di ribociclib è stato valutato anche in pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico inclusi in studi di efficacia e sicurezza in cui ai pazienti veniva somministrata la dose iniziale di 600 mg (vedere paragrafo 5.1). In un’analisi di sottogruppi di dati di farmacocinetica da studi su pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico dopo somministrazione orale di 600 mg di ribociclib come dose singola o a dosi ripetute, l’AUCinf e Cmax di ribociclib in pazienti con lieve (n = 57) o moderata (n = 14) compromissione renale era paragonabile all’AUCinf e alla Cmax nei pazienti con funzionalità renale normale (n = 86), indicando che non vi sono effetti clinicamente significativi della compromissione renale lieve o moderata sull’esposizione a ribociclib.

Compromissione epatica In base a uno studio di farmacocinetica in pazienti non affetti da cancro con compromissione epatica, una compromissione epatica lieve non ha effetti sull’esposizione di ribociclib (vedere paragrafo 4.2). L’esposizione media di ribociclib era aumentata di meno di 2 volte nelle pazienti con compromissione epatica moderata (rapporto media geometrica [GMR]: 1,44 per Cmax; 1,28 per AUCinf) e severa (GMR: 1,32 per Cmax; 1,29 per AUCinf) (vedere paragrafo 4.2). In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione che includeva 160 pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico con funzionalità epatica normale e 47 pazienti con compromissione epatica lieve, una compromissione epatica lieve non ha effetti sull’esposizione di ribociclib, sostenendo ulteriormente i risultati dello studio dedicato condotto in pazienti con compromissione epatica. Ribociclib non è stato studiato in pazienti con cancro della mammella con compromissione epatica moderata o severa. Effetto dell’età, peso, sesso e etnia L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che l’età, il peso corporeo o il sesso non hanno effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione sistemica di ribociclib tali da richiedere una modifica della dose. I dati relativi a differenze di farmacocinetica dovute all’etnia sono stati troppo limitati per trarre conclusioni. Dati di interazione in vitro Effetto di ribociclib sugli enzimi del citocromo P450 In vitro, ribociclib è un inibitore reversibile del CYP1A2, CYP2E1 e CYP3A4/5 e un inibitore tempodipendente del CYP3A4/5, a concentrazioni clinicamente rilevanti. Le valutazioni in vitro hanno indicato che ribociclib non inibisce le attività del CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Ribociclib non è un inibitore tempo-dipendente del CYP1A2, CYP2C9, e CYP2D6. Dati in vitro indicano che Kisqali non è un induttore degli enzimi del UGT o degli enzimi del CYP come CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 attraverso PXR (pregnane X receptor). Pertanto, è improbabile che Kisqali possa influenzare i substrati di questi enzimi. Dati in vitro non sono sufficienti ad escludere una potenziale induzione da parte di ribociclib del CYP2B6 attraverso CAR (constitutive androstane receptor). Effetto dei trasportatori su ribociclib In vitro ribociclib è un substrato della P-gp, in base ai dati sul bilancio di massa è improbabile che l’inibizione di P-gp o BCRP possa influenzare il grado di assorbimento orale di ribociclib alle dosi terapeutiche. In vitro ribociclib non è un substrato dei trasportatori epatici OATP1B1, OATP1B3 o OCT-1. Effetto di ribociclib sui trasportatori Valutazioni in vitro hanno indicato che ribociclib può potenzialmente inibire l’attività di trasportatori di farmaci P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 e BSEP. In vitro ribociclib non ha inibito OAT1, OAT3 o MRP2 a concentrazioni cliniche rilevanti.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sicurezza farmacologica Studi in vivo sulla sicurezza cardiaca nei cani hanno dimostrato un prolungamento dell’intervallo QT correlato alla dose e alla concentrazione ad un’esposizione che può essere raggiunta in pazienti alla dose raccomandata di 600 mg. Vi è anche la possibilità di indurre contrazioni ventricolari premature (PVCs) ad esposizioni elevate (approssimativamente 5 volte la Cmax clinica attesa). Tossicità a dosi ripetute Studi di tossicità a dosi ripetute (3 settimane di trattamento/1 settimana di sospensione) fino a una durata di 27 settimane nei ratti e di 39 settimane nei cani, hanno mostrato che il sistema epatobiliare (cambiamenti proliferativi, colestasi, calcoli nella cistifellea simili alla sabbia, e bile ispessita) è il principale organo bersaglio per la tossicità da ribociclib. Gli organi bersaglio associati all’azione farmacologica di ribociclib in studi a dosi ripetute sono il midollo osseo (ipocellularità), sistema linfoide (deplezione linfoide), mucosa intestinale (atrofia), pelle (atrofia), ossa (ridotta formazione ossea), rene (degenerazione e rigenerazione simultanea delle cellule epiteliali tubulari) e testicoli (atrofia). Oltre ai cambiamenti atrofici osservati nei testicoli, che hanno mostrato una tendenza alla reversibilità, tutti gli altri cambiamenti sono totalmente reversibili dopo un periodo senza trattamento di 4 settimane. L’esposizione a ribociclib in studi di tossicità negli animali era generalmente inferiore o uguale a quella osservata in pazienti trattate con dosi multiple di 600 mg/die (sulla base della AUC). Tossicità per la riproduzione/Fertilità Ribociclib ha mostrato tossicità fetale e teratogenicità a dosi che non presentavano tossicità materna nei topi o nei conigli. In seguito all’esposizione prenatale, è stata osservata un’aumentata incidenza di perdita post impianto e riduzione dei pesi dei feti nei ratti e ribociclib è risultato teratogeno nei conigli a esposizioni inferiori o 1,5 volte l’esposizione nell’uomo, rispettivamente, alla dose massima raccomandata di 600 mg/die nelle pazienti con cancro della mammella avanzato o metastatico sulla base dell’AUC. Nei ratti sono stati notati ridotti pesi fetali accompagnati da alterazioni scheletriche considerati transitori e/o relativi a pesi fetali più bassi. Nei conigli, ci sono stati effetti negativi sullo sviluppo embrionale fetale come evidenziato da un’aumentata incidenza di anomalie fetali (malformazioni e varianti esterne, viscerali e scheletriche) e della crescita fetale (peso del feto inferiore). Questi risultati includevano lobi polmonari ridotti/piccoli e vaso supplementare sull’arco aortico, ernia diaframmatica, lobo accessorio assente o lobi polmonari (in parte) fusi e lobo accessorio polmonare ridotto/piccolo (30 e 60 mg/kg), tredicesima costola supplementare/rudimentale e deformazione dell’osso ioide e riduzione del numero di falangi del pollice. Non c’è stata evidenza di mortalità embrio-fetale. In uno studio sulla fertilità nelle femmine di ratto, ribociclib non ha influenzato la funzione riproduttiva, la fertilità o lo sviluppo embrionale precoce a qualsiasi dose fino a 300 mg/kg/die (che è probabilmente un’esposizione inferiore o uguale all’esposizione clinica delle pazienti alla più alta dose raccomandata di 600 mg/die sulla base dell’AUC). Ribociclib non è stato valutato negli studi sulla fertilità maschile. Tuttavia, cambiamenti atrofici nei testicoli sono stati segnalati in studi di tossicità su ratti e cani, ad esposizioni inferiori o uguali all’esposizione umana alla dose giornaliera massima raccomandata di 600 mg/die sulla base dell’AUC. Questi effetti possono essere collegati ad un effetto diretto anti-proliferativo sulle cellule germinali testicolari con conseguente atrofia dei tubuli seminiferi. Ribociclib e i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte materno di ratto. L’esposizione a ribociclib era superiore nel latte materno rispetto al plasma.

Genotossicità Gli studi di genotossicità in sistemi batterici in vitro e in mammiferi in vitro e in vivo con e senza attivazione metabolica non hanno rivelato alcuna evidenza di un potenziale genotossico di ribociclib. Carcinogenesi Ribociclib è stato valutato per la carcinogenicità in uno studio della durata di due anni nei ratti. La somministrazione orale di ribociclib per 2 anni ha portato ad un incremento dell’incidenza di tumori epiteliali dell’endometrio ed iperplasia ghiandolare e squamosa nell’utero/cervice di ratti femmina a dosi ≥300 mg/kg/die così come un aumento dell’incidenza di tumori follicolari delle ghiandole tiroidee di ratti maschi alla dose di 50 mg/kg/die. L’esposizione media allo steady state (AUC0-24h) nei ratti femmine e maschi nei quali sono state osservate alterazioni neoplastiche è stata rispettivamente di 1,2 e 1,4 volte quella raggiunta nei pazienti alla dose raccomandata di 600 mg/die. L’esposizione media allo steady state (AUC0-24h) nei ratti femmine e maschi nei quali sono state osservate alterazioni neoplastiche è stata rispettivamente di 2,2 e 2,5 volte quella raggiunta nei pazienti alla dose raccomandata di 400 mg/die. Ulteriori alterazioni proliferative non neoplastiche sono state: aumento di foci alterati a livello epatico (cellule basofile e chiare) e iperplasia delle cellule interstiziali testicolari (Leydig) nei ratti maschi rispettivamente alla dose di ≥5 mg/kg/die e 50 mg/kg/die. È probabile che il meccanismo per gli effetti sulla tiroide nei ratti maschi implichi un’induzione di enzimi microsomiali specifici dei roditori nel fegato, considerata non rilevante per l’uomo. Gli effetti sull’utero/cervice e sulle cellule interstiziali testicolari (Leydig) sono correlati alla prolungata ipoprolattinemia secondaria all’inibizione da parte del CDK4 della funzionalità delle cellule lattotrofiche nell’ipofisi, che altera l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Ogni potenziale incremento del rapporto estrogeni/progesterone nell’uomo mediante questo meccanismo sarebbe compensato da un’azione inibitoria della concomitante terapia antiestrogenica sulla sintesi degli estrogeni poiché Kisqali nell’uomo è indicato in associazione ad agenti che riducono gli estrogeni. Considerate le importati differenze tra i roditori e gli umani riguardo la sintesi ed il ruolo della prolattina, non si prevede che questo meccanismo di azione possa avere conseguenze negli umani.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Crospovidone tipo A Idrossipropilcellulosa basso-sostituita Magnesio stearato Silice colloidale anidra Film di rivestimento Ferro ossido nero (E172) Ferro ossido rosso (E172) Lecitina di soia (E322) Polivinile alcool (parzialmente idrolizzato) Talco Titanio diossido (E171) Gomma xantana

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

18 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

PVC/PCTFE (Polivinile cloruro/policlorotrifluoroetilene) o PA/alu/PVC (poliammide/alluminio/polivinile cloruro) blister contenenti 14 o 21 compresse rivestite con film. Confezioni unitarie contenenti 21, 42 o 63 compresse rivestite con film e confezioni multiple contenenti 63 (3 confezioni da 21), 126 (3 confezioni da 42) o 189 (3 confezioni da 63) compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22 agosto 2017 Data del rinnovo più recente: 04 aprile 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile (i) del rilascio dei lotti Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Norimberga Germania Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova Ulica 57 1526 Ljubljana Slovenia Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova Ulica 57 1000 Ljubljana Slovenia Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberga Germania Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). • Obbligo di condurre attività post-autorizzative Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: Descrizione Tempistica 1. Studio di efficacia post-autorizzativa (PAES): al fine di caratterizzare ulteriormente l’efficacia di Kisqali in associazione ad un inibitore dell’aromatasi per il trattamento adiuvante di pazienti con cancro della mammella in fase iniziale positivo per il recettore ormonale (HR) e negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano (HER2) ad alto rischio di recidiva, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare un follow-up a 5 anni di iDFS e OS nello studio NATALEE. Giugno 2027