KRUPIL

1. Denominazione del medicinale

KRUPIL 2,5 mg compresse KRUPIL 5 mg compresse KRUPIL 10 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Compresse Ogni compressa con:ene ramipril 2,5 mg. Ogni compressa con:ene ramipril 5 mg. Ogni compressa con:ene ramipril 10 mg. Per l’elenco completo degli eccipien:, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeuFche

- TraGamento dell’ipertensione - Prevenzione cardiovascolare: riduzione dalla morbilità e mortalità cardiovascolare in pazien: con: • Patologie cardiovascolari aterotrombo:che conclamate (pregresse patologie coronariche o ictus, o patologie vascolari periferiche) o • Diabete con almeno un faGore di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1) - TraGamento delle patologie renali: • Nefropa:a glomerulare diabe:ca incipiente, definita dalla presenza di microalbuminuria • Nefropa:a glomerulare diabe:ca conclamata, definita da macroproteinuria in pazien: con almeno un faGore di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1) • Nefropa:a glomerulare non diabe:ca conclamata definita da macroproteinuria ≥ 3 g/die (vedere paragrafo 5.1) - TraGamento dell’insufficienza cardiaca sintoma:ca. - Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità dopo la fase acuta dell’infarto miocardico in pazien: con segni clinici di insufficienza cardiaca quando iniziato dopo 48 ore dall’insorgenza dell’infarto miocardico acuto.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Si raccomanda che KRUPIL venga assunto ogni giorno alla stessa ora.

KRUPIL può essere assunto prima, durante o dopo i pas:, perché l’assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilità (vedere paragrafo 5.2) KRUPIL deve essere deglu:to con un liquido e non deve essere mas:cato o sbriciolato. Adul: Pazien: in traGamento con un diure:co Dopo l’inizio del traGamento con KRUPIL si può verificare ipotensione; questa è più probabile in pazien: traGa: contemporaneamente con diure:co. Per ques: pazien: è raccomandata quindi cautela in quanto possono presentare deplezione di volume plasma:co e/o di sali. Il diure:co dovrebbe essere sospeso, se possibile, 2 o 3 giorni prima dell’inizio della terapia con KRUPIL (vedere paragrafo 4.4). Nei pazien: ipertesi nei quali il diure:co non è stato sospeso la terapia con KRUPIL deve essere iniziata con la dose 1,25 mg. Si devono monitorare la funzione renale e il potassio sierico. Il dosaggio successivo di KRUPIL deve essere aggiustato in base al valore di pressione arteriosa che si vuole raggiungere. Ipertensione La dose deve essere individualizzata in accordo con il profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) ed il controllo della pressione arteriosa. KRUPIL può essere usato in monoterapia o in combinazione con altre classi di farmaci an:pertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Dose iniziale Il traGamento con KRUPIL deve essere iniziato gradualmente, con una dose iniziale raccomandata di 2,5 mg al giorno. PazienF con una iperaLvazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono presentare un calo eccessivo della pressione arteriosa dopo l’assunzione della dose iniziale. Per quesF pazienF si raccomanda una dose iniziale di 1,25 mg, e che l’inizio del traSamento avvenga soSo il controllo del medico (vedere paragrafo 4.4). Titolazione e dose di mantenimento La dose può essere raddoppiata ad intervalli di 2-4 se_mane in modo da raggiungere progressivamente il valore di pressione arteriosa richiesto; la dose massima di KRUPIL è di 10 mg al giorno. La dose viene di solito assunta in mono somministrazione giornaliera. Prevenzione cardiovascolare Dose iniziale La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg di KRUPIL una volta al giorno. Titolazione e dose di mantenimento Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del trincio a_vo. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo una o due se_mane di traGamento e - dopo ulteriori due o tre se_mane - di incrementarla fino al raggiungimento della dose target di mantenimento di 10 mg di KRUPIL una volta al giorno. Vedere anche la posologia descriGa sopra per i pazien: traGa: con un diure:co. Tra3amento delle patologie renali In pazien6 con diabete e microalbuminuria: Dose iniziale La dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di KRUPIL una volta al giorno. Titolazione e dose di manteniment

Il dosaggio deve esser gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio a_vo. Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 2,5 mg dopo due se_mane e dopo ulteriori due se_mane a 5 mg. In pazien6 con diabete ed almeno un fa3ore di rischio cardiovascolare Dose iniziale La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg di KRUPIL una volta al giorno. Titolazione e dose di mantenimento Il dosaggio deve esser gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio a_vo. Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 5 mg di KRUPIL dopo una o due se_mane e quindi a 10 mg di KRUPIL dopo ulteriori due o tre se_mane. La dose giornaliera target è 10 mg. In pazien6 con nefropa6a non diabe6ca, definita da macroproteinuria ≥3g/die. Dose iniziale La dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di KRUPIL una volta al giorno. Titolazione e dose di mantenimento Il dosaggio deve esser gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio a_vo. Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 2,5 mg dopo due se_mane e quindi a 5 mg dopo ulteriori due se_mane. Insufficienza cardiaca sintoma6ca Dose iniziale In pazien: stabilizza: con terapia diure:ca, la dose iniziale raccomandata è 1,25 mg al giorno. Titolazione e dose di mantenimento KRUPIL deve essere :tolato mediante il raddoppio della dose ogni una o due se_mane fino ad una dose massima giornaliera di 10 mg. Sono preferibili due somministrazioni al giorno. Prevenzione secondaria in pazien6 con pregresso infarto miocardico acuto e con insufficienza cardiaca Dose iniziale Dopo 48 ore dall’infarto del miocardio, in pazien: clinicamente ed emodinamicamente stabili, la dose iniziale è 2,5 mg due volte al giorno per tre giorni. Se la dose iniziale da 2,5 mg non è tollerata, deve essere somministrata una dose da 1,25 mg due volte al giorno per due giorni prima di aumentarla a 2,5 mg e a 5 mg due volte al giorno. Se la dose non può essere aumentata a 2,5 mg due volte al giorno il traGamento deve essere interroGo. Vedere anche la posologia descriGa sopra i pazien: traGa: con un diure:co. Titolazione e dose di mantenimento La dose giornaliera è successivamente aumentata raddoppiandola ad intervalli da uno a tre giorni fino alla dose di mantenimento di 5 mg due volte al giorno. Quando possibile, la dose di mantenimento viene suddivisa in due somministrazioni al giorno. Se la dose non può essere aumentata a 2,5 mg due volte al giorno il traGamento deve essere interroGo.

Non esiste ancora un’esperienza sufficiente nel traGamento di pazien: con un’insufficienza cardiaca grave (NYHA IV) immediatamente dopo infarto del miocardio. Se si decide di traGare ques: pazien: si raccomanda di iniziare la terapia con una dose da 1,25 mg una volta al giorno e di esercitare par:colare cautela in ogni incremento di dose. Popolazioni speciali Pazienti con funzionalità renale compromessa La dose giornaliera in pazien: con insufficienza renale deve essere basata sulla clearance della crea:nina (vedere paragrafo 5.2): • Se la clearance della crea:nina è ≥ 60 ml/min, non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/die); la dose massima giornaliera è di 10 mg; • Se la clearance della crea:nina è compresa tra 30-60ml/min non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/die); la dose massima giornaliera è 5 mg; • Se la clearance della crea:nina è compresa tra 10-30 ml/min, la dose iniziale è 1,25 mg/die e la dose massima giornaliera è 5 mg; • In pazien: ipertesi in emodialisi ramipril è scarsamente dializzabile; la dose iniziale è 1,25 mg/die e la dose massima giornaliera è di 5 mg; la specialità medicinale deve essere somministrata poche ore dopo l’effeGuazione della dialisi. Pazienti con ridotta funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2) Nei pazien: con insufficienza epa:ca il traGamento con KRUPIL deve essere iniziato solo soGo controllo medico e la dose massima giornaliera di KRUPIL è 2,5 mg. Pazienti anziani La dose iniziale deve essere la più bassa e la successiva :tolazione deve essere molto graduale a causa della maggiore probabilità di effe_ indesidera: in par:colare in pazien: molto anziani o debilita:. Deve essere presa in considerazione una dose iniziale ridoGa di ramipril di 1,25 mg. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ramipril nei bambini non è stata ancora stabilita. I da: al momento disponibili per KRUPIL sono riporta: nei paragrafi 4.8, 5.1, 5.2 e 5,3 ma non può essere faGa alcuna raccomandazione specifica riguardante la posologia. Modo di somministrazione Uso orale.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio a_vo, ad uno dei qualsiasi eccipien: o ad altri ACE-inibitori (inibitore dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina) (vedere paragrafo 6.1). - Riscontro anamnes:co di angioedema (ereditario, idiopa:co o pregresso angioedema con ACE inibitori o AIIRAs). - Uso concomitante di terapia con sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). - TraGamen: extracorporei che portano il sangue a contaGo con superfici caricate nega:vamente (vedere paragrafo 4.5). - Stenosi bilaterale significa:va dell'arteria renale o stenosi unilaterale in pazien: con rene unico funzionante. - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - Ramipril non deve essere usato in pazien: con ipotensione o emodinamicamente instabili.

L'uso concomitante di KRUPIL con medicinali contenen: aliskiren è controindicato nei pazien: affe_ da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Popolazioni speciali • Gravidanza La terapia con ACE inibitori, come ramipril, o Antagonis: del receGore dell’Angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazien: che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a traGamen: an:ipertensivi alterna:vi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore/ AIIRAs. Quando viene diagnos:cata una gravidanza, il traGamento con ACE inibitori/AIIRAs deve essere interroGo immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alterna:va (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). • Pazien6 par6colarmente a rischio di ipotensione - Pazien6 con iperaIvazione del sistema renina-angiotensinaaldosterone I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando l’ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in: - pazien: con ipertensione grave; - pazien: con insufficienza cardiaca conges:zia scompensata; - pazien: con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aor:ca o mitralica); - pazien: con stenosi unilaterale dell'arteria renale con secondo rene funzionante; - pazien: in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazien: in traGamento con i diure:ci); - pazien: con cirrosi epa:ca e/o ascite; - durante interven: chirurgici importan: o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione. In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il traGamento (tuGavia nei pazien: con insufficienza cardiaca tale azione corre_va deve essere aGentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico). - Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonis: del receGore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS aGraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonis: del receGore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo soGo la supervisione di uno specialista e con uno streGo e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli eleGroli: e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonis: del receGore dell'angiotensina II non devono essere usa: contemporaneamente in pazien: con nefropa:a diabe:ca.

- Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto miocardico - Pazien6 a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta La fase iniziale del traGamento richiede un aGento controllo medico. Pazien6 anziani Vedere paragrafo 4.2. Chirurgia Se possibile, si raccomanda di interrompere il traGamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril un giorno prima dell’intervento chirurgico. Monitoraggio della funzione renale La funzione renale deve essere valutata prima e durante il traGamento e la dose deve essere aggiustata in par:colare nelle prime se_mane di traGamento. In pazien: con compromissione renale è richiesto un monitoraggio par:colarmente aGento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di compromissione della funzione renale, in par:colare in pazien: con insufficienza cardiaca conges:zia o dopo trapianto di rene. Angioedema Sono sta: segnala: casi di angioedema in pazien: in traGamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8). Questo rischio di angioedema (ad es. rigonfiamento delle vie aeree e della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) potrebbe aumentare nei pazien: che assumono contemporaneamente medicinali che possono causare angioedema come inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin) (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus); vildaglip:n o inibitori della neprilisina (NEP) (come racecadotril). L'associazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell'aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). In caso di angioedema, KRUPIL deve essere interroGo. Deve essere prontamente is:tuito un traGamento di emergenza. I pazien: devono essere tenu: soGo osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia. Nei pazien: in terapia con ACE inibitori, incluso KRUPIL, è stato riportato angioedema intes:nale (vedere paragrafo 4.8). Ques: pazien: hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito). Reazioni anafila_che durante terapie desensibilizzan: La probabilità e la gravità di reazioni anafila_che o anafilaGoidi in seguito a contaGo con veleno di inse_ o di altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di KRUPIL. Monitoriaggio eleGroli:co: Iperkaliemia Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazien: traGa: con ACE inibitori incluso KRUPIL. I pazien: a rischio di iperkaliemia includono i sogge_ con insufficienza renale, età >70 anni, con diabete mellito non controllato o quelli che u:lizzano sali di potassio, diure:ci risparmiatori di potassio o altri principi a_vi che fanno aumentare il livello plasma:co del potassio, o condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l’uso di una delle sopraccitate sostanze è ritenuto necessario è raccomandato un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Monitoraggio eleGroli:co: Iponatriemia Sindrome da inappropriata secrezione di ormone an:-diure:co (SIADH) e conseguente iponatriemia è stata osservata in alcuni pazien: traGa: con ramipril. Si raccomanda che i livelli sierici di sodio siano regolarmente monitora: nei pazien: anziani e in altri pazien: a rischio di iponatriemia. Neutropenia/agranulocitos

Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, così come trombocitopenia e anemia, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permeGere l’individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del traGamento e in pazien: con compromessa funzionalità renale, nei pazien: con concomitan: patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli traGa: con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ema:co (vedere paragrafi 4.5 e 4.8) Differenze etniche Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazien: neri rispeGo a quelli non neri. Come altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispeGo a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione a basso livello di renina. Tosse Con l’uso di ACE inibitori, è stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse è non produ_va, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse. Eccipien: con effe_ no: Questo medicinale con:ene meno di 1mmol (23mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I da: degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) aGraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonis: del receGore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di even: avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispeGo all'uso di un singolo agente a_vo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Associazioni controindicate L'uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il traGamento con ramipril non deve essere iniziato prima di 36 ore dall'ul:ma dose di sacubitril/valsartan. Sacubitril/valsartan non deve essere usato prima di 36 ore dall'ul:ma dose di KRUPIL. TraGamen: extracorporei che portano al contaGo tra sangue e superfici con carica nega:va quali dialisi o emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindica: a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilaGoidi 8vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo :po di traGamento, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differen: o una classe di an:pertensivi differente. Precauzioni per l’uso Sali di potassio, eparina, diure6ci risparmiatori di potassio e altri principi aIvi che aumentano i livelli di potassio nel sangue (inclusi gli antagonis6 dell’Angiotensina II, trimetoprim e in combinazione a dose fissa con sulfametoxazolo, tacrolimus, ciclosporina): può verificarsi iperkaliemia, quindi è richiesto un monitoraggio aGento dei livelli sierici del potassio. Farmaci an6pertensivi (ad es. diure6ci) ed altri farmaci a potenziale effe3o an6pertensivo (ad es. nitra6, an6depressivi triciclici, aneste6ci, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina,

doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per i diure:ci). Vasopressori simpa6comime6ci ed altre sostanze (ad es. isoproterenolo, dobutamide, dopamide, adrenalina) che possono ridurre l’effe3o an6pertensivo di KRUPIL: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa. Allopurinolo, immunosoppressori, cor6costeroidi, procainamide, citosta6ci e altri farmaci che possono alterare il quadro ema6co: aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4). Sali di li6o: l’escrezione di li:o può essere ridoGa dagli ACE-inibitori e quindi la tossicità del li:o può essere aumentata. I livelli sierici di li:o devono essere controlla:. An6diabe6ci inclusa insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Pertanto, si raccomanda un monitoraggio della glicemia. Farmaci an6nfiammatori non steroidei ed acido ace6lsalicilico: deve essere prevista una possibile riduzione dell’effeGo an:pertensivo di KRUPIL. Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della kaliemia. Inibitori di mTOR o vildaglip6n: è possibile un aumento del rischio di angioedema in pazien: che assumono contemporaneamente medicinali quali gli inibitori di mTOR (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildaglip:n. Occorre cautela all'inizio della terapia (vedere paragrafo 4.4). Inibitori della neprilisina (NEP): un aumento del rischio di angioedema è stato segnalato con l'uso concomitante di ACE inibitori e un NEP inibitore come racecadotril (vedere paragrafo 4.4). Sacubitril/valsartan: L'uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema.

4.6 FerFlità, gravidanza e allaSamento

Gravidanza KRUPIL non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risulta: conclusivi; tuGavia, non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazien: che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a traGamen: an:pertensivi alterna:vi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene accertata una gravidanza, il traGamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interroGo e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alterna:va. È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori/Antagonis: del ReceGore dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridoGa funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 “Da: preclinici di sicurezza”).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neona: le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere aGentamente monitora: per l’ipotensione, l’oliguria e l’iperkaliemia (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4). Alla3amento Poiché le informazioni sull’uso di ramipril durante l’allaGamento sono insufficien: (vedere paragrafo 5.2), KRUPIL non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a traGamen: alterna:vi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allaGamento, specialmente quando si allaGa un neonato o un neonato pretermine.

4.7 EffeL sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alcuni effe_ indesidera: (per es. sintomi del calo pressorio quali capogiri) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità siano par:colarmente importan: (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli). Questo può verificarsi in modo par:colare all’inizio del traGamento o quando si sta sos:tuendo un’altra terapia. Dopo la prima dose o incremento di dose non è consigliabile guidare o usare macchinari per diverse ore.

4.8 EffeL indesideraF

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di ramipril include tosse secca persistente e reazioni dovute all’ipotensione. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema, iperkaliemia, compromissione epa:ca o renale, pancrea::, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi. Tabella delle reazioni avverse La frequenza degli effe_ indesidera: è definita u:lizzando la seguente convenzione: Molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, < 1/100); rari (≥1/10.000, < 1/1.000); molto rari (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei da: disponibili). All’interno dei gruppi di frequenza, gli effe_ indesidera: sono elenca: in ordine decrescente di gravità.

Classificazion e per sistemi e organi Comuni Non comuni Rari Molto rari Non nota Patologie del sistema emolinfopoiet ico Eosinofilia Diminuzion e del numero dei globuli bianchi (quale neutropeni a o agranulocit osi), diminuzion e del numero dei globuli rossi, diminuzion e della concentrazi one di emoglobin a, diminuzion e del numero delle piastrine. Depressio ne del midollo osseo, pancitope nia, anemia emoli:ca. Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafila_c he o anafilaGoi di, an:corpi an:nucleo aumenta: Patologie endocrine Sindrome da secrezione inappropri ata di ormone an:diure: co (SIADH) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Potassio ema:co aumentato Anoressia, diminuzione dell’appe:to Sodio ema:co diminuit

Classificazion e per sistemi e organi Comuni Non comuni Rari Molto rari Non nota Disturbi psichiatrici Umore depresso, ansia, nervosismo, irrequietezz a, disturbi del sonno inclusa sonnolenza Stato confusional e Disturbi dell’aGenzi one Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiri Ver:gini, parestesia, ageusia, disgeusia Tremore, disordini dell’equilib rio Ischemia cerebrale quale ictus ischemico e aGacco ischemico transitorio , alterazioni delle capacità psicomoto rie, sensazione di bruciore, parosmia Patologie dell’occhio Disturbi della vista inclusa visione offuscata Congiun:vi te Patologie dell’orecchio e del labirinto Danni all’udito, :nnito Patologie cardiache Ischemia miocardica quale angina pectoris o infarto del miocardio, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferic

Classificazion e per sistemi e organi Comuni Non comuni Rari Molto rari Non nota Patologie vascolari Ipotensione, pressione arteriosa ortosta:ca diminuita, sincope Rossore Stenosi vascolare, ipoperfusio ne, vasculite Fenomeno di Raynaud Patologie respiratorie, toraciche e medias:niche Tosse secca non produ_va, bronchite, sinusite, dispnea Broncospas mo incluso aggravamen to dell’asma, conges:one nasale Patologie gastrointes:n ali Infiammazio ne gastrointes: nale, disturbi della diges:one, disturbi addominali, dispepsia, diarrea, nausea, vomito Pancrea:te (con gli ACE inibitori sono sta: riporta: molto eccezionalm ente casi ad esito fatale), aumento degli enzimi pancrea:ci, angioedema del piccolo intes:no, dolore nella parte alta dell’addome quale gastrite, s:psi, secchezza della bocca. Glossite Axe, stoma:: Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epa:ci e/o della bilirubina coniugata IGero colesta:co, danno epatocellul are Insufficien za epa:ca acuta, epa:te colesta:ca o citoli:ca (l’esito fatale è stato molto eccezional e)

Classificazion e per sistemi e organi Comuni Non comuni Rari Molto rari Non nota Patologie della cute e del tessuto soGocutaneo Rash in par:colare maculopapulare Angioedema ; in casi veramente eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree dovuta all’angioede ma può avere esito fatale; prurito, iperidrosi. Derma:te esfolia:va, or:caria, onicolisi Fotosensibilizza zione Necrolisi epidermic a tossica, sindrome di StevensJohnson, eritema mul:form e, pemfigo, aggravame nto della psoriasi, derma:te psoriasifor me, esantema o enantema pemfigoid e o lichenoide, alopecia Patologie del sistema muscoloschel etrico e del tessuto conne_vo Spasmi muscolari, mialgia Artralgi

Classificazion e per sistemi e organi Comuni Non comuni Rari Molto rari Non nota Patologie renali e urinarie Danno renale inclusa insufficienza renale acuta, aumento della produzione di urine, peggiorame nto di proteinuria preesistente , urea ema:ca aumentata , crea:nina ema:ca aumentata Patologie dell’appara-to riprodu_vo e della mammella Impotenza ere_le transitoria, diminuzione della libido Ginecoma s:a Patologie sistemiche e condizioni rela:ve alla sede di somministrazi one Dolore al peGo, affa:camento Piressia Asteni

Popolazione pediatrica La sicurezza di ramipril e stata monitorata in 325 bambini e adolescen:, di età compresa tra 216 anni in 2 studi clinici. Anche se la natura e la gravità degli even: avversi sono simili a quelli degli adul:, la frequenza dei seguen: even: è maggiore nei bambini: Tachicardia, conges:one nasale e rinite, “comune” (cioè ≥ 1/100, < 1/10) nella popolazione pediatrica, e “non comune” (cioè ≥ 1/1000, < 1/100) nella popolazione adulta. Congiun:vite “comune” (cioè ≥ 1/100, < 1/10) nella popolazione pediatrica e “raro” (cioè ≥ Tremore e or:caria “non comune” (cioè ≥ 1/1.000, < 1/100) nella popolazione pediatrica, e “raro” (cioè ≥ 1/10.000, < 1/1.000) nella popolazione adulta. Il profilo di sicurezza globale per ramipril nei pazien: pediatrici non differisce significa:vamente dal profilo di sicurezza negli adul:. Segnalazione delle reazioni avverse sospeGe La segnalazione delle reazioni avverse sospeGe che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permeGe un monitoraggio con:nuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospeGa tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzoall'indirizzo hGps://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi I sintomi associa: al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli eleGroli:, scompenso renale. Ges:one I pazien: devono essere aGentamente monitora: e il traGamento deve essere sintoma:co e di supporto. Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorben:) e misure per ripris:nare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonis: alfa 1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita a_vo di ramipril è scarsamente rimosso dalla circolazione generale con l’emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeu:ca: ACE-inibitori; codice A.T.C.: C09AA05 Meccanismo d'azione. Il ramiprilato, metabolita a_vo del profarmaco ramipril, inibisce l'enzima dipep:dilcarbossipep:dasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasma:co e :ssutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad a_vità vasocostriGrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatatore bradichinina. La ridoGa formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione. Poiché l’angiotensina II s:mola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone. La risposta media agli ACE inibitori dei pazien: neri (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispeGo a quella dei pazien: non neri. EffeI farmacodinamici. Proprietà an:pertensive:

La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasma:co renale, né la filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazien: ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione ereGa che in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazien: l'azione an:ipertensiva si manifesta dopo 1 o 2 ore dall'assunzione, raggiunge il massimo effeGo dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore. L'effeGo an:ipertensivo massimo del traGamento con:nuo con ramipril si o_ene generalmente dopo 3-4 se_mane di traGamento. È stato dimostrato che l'effeGo an:ipertensivo si man:ene per terapie protraGe fino a 2 anni. L'interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa. Insufficienza cardiaca: Ramipril ha mostrato di essere efficace, in aggiunta alla terapia convenzionale con diure:ci e glucosidi cardiaci, in pazien: con classi funzionali II-IV definite dalla New-York Heart Associa:on. Il farmaco ha avuto effe_ benefici sull’emodinamica cardiaca (diminuzione della pressione di riempimento dei ventricoli sinistro e destro, riduzione della resistenza vascolare totale periferica, aumento della portata cardiaca, e miglioramento dell’indice cardiaco). Riduce inoltre l’a_vazione neuroendocrina. Efficacia e sicurezza clinica Prevenzione cardiovascolare/nefroprotezione: E’ stato condoGo uno studio di prevenzione controllato con placebo (lo studio HOPE) in cui ramipril è stato aggiunto alla terapia standard in più di 9.200 pazien:. Pazien: con un aumentato rischio di patologie cardiovascolari conseguen: a patologie cardiovascolari aterotrombo:che (coronaropa:a, ictus o patologie vascolari periferiche) o diabete mellito con almeno un faGore di rischio aggiun:vo (microalbuminuria documentata, ipertensione, livello del colesterolo totale elevato, basso livello di colesterolo HDL, o fumo), sono sta: inclusi nello studio. Lo studio ha mostrato che il ramipril diminuisce in maniera sta:s:camente significa:va l’incidenza dell’infarto miocardico, la morte per cause cardiovascolari e l’ictus, da soli o combina: (even: primari combina:). Studio HOPE: principali risultaF Ramipril Placebo Rischio rela:vo (intervallo di confidenza 95%) p-value % % TuL i pazienF n = 4.645 n = 4.652 Evento primario combinato 14,0 17,8 0,78 (0,70 – 0,86) <0,001 Infarto del miocardio 9,9 12,3 0,80 (0,70 – 0,90) <0,001 Morte per cause cardiovascolari 6,1 8,1 0,74 (0,64 – 0,87) <0,001 Ictus 3,4 4,9 0,68 (0,56 – 0,84) <0,001 Endpoint secondari Morte per ogni causa 10,4 12,2 0,84 (0,75 – 0,95) 0,005 Necessità di rivascolarizzazione 16,0 18,3 0,85 (0,77 – 0,94) 0,002

Ospedalizzazione per angina instabile 12,1 12,3 0,98 (0,87 – 1,10) NS Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca 3,2 3,5 0,88 (0,70 – 1,10) 0,25 Complicazioni collegate al diabete 6,4 7,6 0,84 (0,72 – 0,98) 0,03 Lo studio MICRO – HOPE, un soGo studio predefinito dallo studio HOPE, ha valutato l’effeGo dell’aggiunta del ramipril 10 mg all’aGuale regime verso placebo in 3.577 pazien: con età ≥ 55 anni (senza limite superiore di età), la maggioranza con diabete di :po 2 (e almeno un altro faGore di rischio CV) normotesi o ipertesi. L’analisi primaria dei risulta: ha mostrato che 117 (6,5%) partecipan: traGa: con ramipril e 149 (8,4%) traGa: con placebo hanno sviluppato nefropa:a conclamata, che corrisponde a una Riduzione del Rischio Rela:vo (RRR) del 24%; 95% IC [3-40], p = 0.027. Lo studio REIN, mul:centrico randomizzato, in doppio cieco a gruppi paralleli, controllato con placebo, era mirato a dimostrare l’effeGo del traGamento con ramipril sulla velocità di diminuzione della funzione glomerulare (GFR) in 352 pazien: normotesi o ipertesi (18-70 anni di età) con proteinuria lieve (cioè escrezione urinaria di proteine > 1 e < 3 g/24 ore) o grave (≥3 g/24 ore) dovuta a nefropa:a cronica di origine non diabe:ca. Entrambe le soGopopolazioni sono state stra:ficate in modo prospe_co. L’analisi principale dei pazien: affe_ dalla proteinuria più grave (strato prematuramente separato a causa del beneficio riscontrato nel gruppo del ramipril) ha mostrato che la velocità media della diminuzione del GFR per mese è stata più bassa con ramipril rispeGo al placebo; - 0,54 (0,66) vs.-0,88 (1,03) ml/min/mese, p = 0,038. La differenza tra gruppi è stata 0,34 [0,030,65] per mese, e circa 4 ml/min/anno; il 23,1% dei pazien: nel gruppo del ramipril ha raggiunto l’endpoint secondario combinato di raddoppiamento della concentrazione basale della crea:nina sierica e/o di insufficienza renale terminale (ESRD) (necessità di dialisi o di trapianto renale) contro il 45,5% nel gruppo del placebo (p = 0,02). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Due grandi studi randomizza: e controlla: (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combina:on with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del receGore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condoGo in pazien: con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito :po 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condoGo in pazien: con diabete mellito :po 2 e nefropa:a diabe:ca. Ques: studi non hanno dimostrato alcun significa:vo effeGo benefico sugli esi: e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispeGo alla monoterapia. Ques: risulta: sono per:nen: anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonis: del receGore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonis: del receGore dell'angiotensina II non devono quindi essere usa: contemporaneamente in pazien: con nefropa:a diabe:ca. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del receGore dell'angiotensina II in pazien: con diabete mellito di :po 2 e mala_a renale cronica, mala_a cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interroGo precocemente a causa di un aumentato rischio di even: avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono sta: entrambi numericamente più frequen: nel gruppo aliskire

rispeGo al gruppo placebo e gli even: avversi e gli even: avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono sta: riporta: più frequentemente nel gruppo aliskiren rispeGo al gruppo placebo. Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto Lo studio AIRE ha incluso più di 2.000 pazien: con segni clinici transitori/persisten: di insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico documentato. Il traGamento con ramipril è iniziato 3-10 giorni dopo l’infarto miocardico acuto. Lo studio ha indicato che dopo un tempo medio di follow-up di 15 mesi la mortalità nei pazien: traGa: con ramipril è stata del 16,9% mentre nei pazien: traGa: con placebo è stata del 22,6%. Ciò significa una riduzione assoluta di mortalità di 5,7% e una riduzione del rischio rela:vo di 27% (CI di 95% [11-40%]). Popolazione pediatrica In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha coinvolto 244 pazien: pediatrici affe_ da ipertensione (73% ipertensione primaria), di età compresa tra 6-16 anni, i pazien: hanno ricevuto in base al peso corporeo dosi basse, medie o alte di ramipril in modo da raggiungere le concentrazioni plasma:che di ramiprilato corrisponden: ai dosaggi negli adul: di 1,25 mg, 5 mg e 20 mg. Al termine di 4 se_mane, ramipril è risultato inefficace nel ridurre la pressione arteriosa sistolica, ma alla dose più elevata ha abbassato la pressione arteriosa diastolica. Sia le dosi medie che le dosi alte di ramipril hanno mostrato una significa:va riduzione della pressione sistolica e diastolica nei bambini con ipertensione confermata. Questo effeGo non è stato osservato in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, a dosi incrementali, interroGo dopo 4 se_mane, su 218 pazien: pediatrici di età compresa tra 6-16 anni (75% ipertensione primaria), dove le pressioni sistolica e diastolica hanno dimostrato un modesto rebound, ma non un ritorno sta:s:camente significa:vo al valore basale, in tu_ e tre i livelli di dosi di ramipril testate in base al peso [bassa dose (0,625 mg - 2,5 mg), dose media (2,5 mg - 10 mg) o alta dose (5 mg - 20 mg)]. Il ramipril non ha mostrato una relazione dose/risposta lineare nella popolazione pediatrica studiata

5.2 Proprietà farmacocineFche

Assorbimento Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel traGo gastrointes:nale: il picco della concentrazione plasma:ca di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significa:vo dalla presenza di cibo nel traGo gastrointes:nale. La biodisponibilità del metabolita a_vo ramiprilato, dopo somministrazione orale, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%. Le concentrazioni plasma:che di picco del ramiprilato, unico metabolita a_vo del ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasma:che del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giorno di traGamento circa. Distribuzione Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%. Biotrasformazione Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, a forma acida della dichetopiperazina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato.

Eliminazione L’escrezione dei metaboli: è principalmente per via renale. Le concentrazioni plasma:che del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame all’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasma:che molto basse. Dopo somministrazione di dosi mul:ple giornaliere di ramipril, l’emivita effe_va delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato Una singola dose orale di ramipril ha prodoGo un livello non rilevabile di ramipril e del rela:vo metabolita nel laGe materno. TuGavia, l’effeGo della somministrazione di dosi mul:ple non è noto. Pazien: con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2) L’escrezione renale di ramiprilato è ridoGa nei pazien: con insufficienza renale e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della crea:nina. Ciò determina concentrazioni plasma:che elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispeGo ai pazien: con una normale funzione renale. Pazien: con insufficienza epa:ca (vedere paragrafo 4.2) In pazien: con funzione epa:ca alterata, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dall’a_vità delle esterasi epa:che; in ques: pazien: i livelli plasma:ci del ramipril risultano aumenta:. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in ques: pazien:, tuGavia, non sono differen: da quelle osservate nei sogge_ con funzione epa:ca normale. AllaGamento Una singola dose orale di ramipril ha prodoGo un livello non rilevabile di ramipril e del suo metabolita nel laGe materno. TuGavia, l'effeGo della somministrazione di dosi mul:ple non è noto. Popolazione pediatrica Il profilo farmacocine:co del ramipril e stato studiato in 30 pazien: pediatrici ipertesi, di età compresa tra 2 e 16 anni, di peso ≥ 10 kg. Dopo somministrazioni di dosi da 0,05 a 0,2 mg/kg, il ramipril è stato rapidamente e in gran parte metabolizzato a ramiprilato. Picchi di concentrazione plasma:ca di ramiprilato si sono verifica: entro 2-3 ore. La clearance del ramiprilato è altamente correlata al logaritmo del peso corporeo (p < 0,01) e alla dose (p < 0,001). La clearance e il volume di distribuzione sono aumenta: con l’età dei bambini in ciascun gruppo di dosaggio. Con una dose di 0,05 mg/kg nei bambini si sono raggiun: livelli di esposizione analoghi a quelli osserva: negli adul: traGa: con 5 mg di ramipril. Con una dose di 0,2 mg/kg nei bambini si sono osserva: livelli di esposizione superiori alla dose massima raccomandata di 10 mg al giorno negli adul:.

5.3 DaF preclinici di sicurezza

La somministrazione orale del ramipril si è rivelata priva di tossicità acuta nei roditori e nei cani. Sono sta: condo_ studi che prevedevano la somministrazione orale cronica in ra_, cani e scimmie. Sono state rilevate alterazioni degli eleGroli: plasma:ci nelle tre specie. Come espressione dell’a_vità farmacodinamica del ramipril, è stato evidenziato un ingrandimento pronunciato dell’apparato juxtaglomerulare nel cane e nella scimmia a par:re da dos

giornaliere di 250 mg/Kg. Ra_, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/Kg rispe_vamente senza effe_ nocivi. Un danno renale irreversibile è stato osservato nei ra_ molto giovani traGa: con una singola dose di ramipril. Studi di tossicologia riprodu_va nel raGo, nel coniglio e nella scimmia non hanno rilevato proprietà teratogene. La fer:lità non è stata modificata nei ra_ maschi o femmine. La somministrazione di ramipril a ra_ femmina durante il periodo di gestazione e di allaGamento ha prodoGo, alle dosi giornaliere di 50 mg/Kg di peso corporeo o più alte, un danno renale irreversibile (dilatazione della pelvi renali) nella prole. Il test di mutagenicità, condoGo u:lizzando vari sistemi di prova, non ha fornito prove che il ramipril possieda proprietà mutagene o genotossiche.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienF

2,5 mg compresse ipromellosa amido di mais pregela:nizzato cellulosa microcristallina sodio stearilfumarato ossido di ferro giallo E172. 5 mg compresse ipromellosa amido di mais pregela:nizzato cellulosa microcristallina sodio stearilfumarato ossido di ferro rosso E 172. 10 mg compresse ipromellosa amido di mais pregela:nizzato cellulosa microcristallina sodio stearilfumarato.

6.2 IncompaFbilità

Non per:nente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni parFcolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC bianco opaco e alluminio, termosalda:. KRUPIL 2,5 mg compresse, 28 compresse divisibili KRUPIL 5 mg compresse, 14 compresse divisibili KRUPIL 5 mg compresse, 28 compresse divisibili KRUPIL 10 mg compresse; 28 compresse divisibil

6.6 Precauzioni parFcolari per lo smalFmento e la manipolazione

Nessuna istruzione par:colare per lo smal:mento. Il medicinale non u:lizzato ed i rifiu: deriva: da tale medicinale devono essere smal:: in conformità alla norma:va locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

So.Se.PHARM S.r.l. Via dei Castelli Romani, 22 00071 Pomezia (Roma)

8. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

KRUPIL 2,5 mg compresse – 28 compresse A.I.C. n.: 038273013 KRUPIL 5 mg compresse – 14 compresse A.I.C. n.: 038273025 KRUPIL 5 mg compresse – 28 compresse A.I.C. n.: 038273049 KRUPIL 10 mg compresse – 28 compresse A.I.C. n.: 038273037

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Prima autorizzazione: 21 Agosto 2009

10. Data di revisione del testo: