KYNTHEUM

1. Denominazione del medicinale

Kyntheum 210 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni siringa preriempita contiene 210 mg di brodalumab in 1,5 ml di soluzione. 1 ml di soluzione contiene 140 mg di brodalumab. Brodalumab è un anticorpo monoclonale umano prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile) La soluzione è da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente gialla e priva di particelle.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Kyntheum è indicato per il trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo, negli adulti che sono candidati alla terapia sistemica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Kyntheum deve essere usato sotto la guida e la supervisione di un medico specialista con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi. Posologia La dose raccomandata è 210 mg somministrata mediante iniezione sottocutanea alle settimane 0, 1 e 2, seguita da 210 mg ogni 2 settimane. Nei pazienti che non hanno mostrato nessuna risposta dopo 12-16 settimane di trattamento, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento. Alcuni pazienti con una risposta iniziale parziale possono successivamente migliorare, continuando il trattamento oltre le 16 settimane. Anziani (65 anni e oltre) Nei pazienti anziani l’adattamento della dose non è raccomandato(vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale ed epatica Kyntheum non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. Non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla dose. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Kyntheum nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione Kyntheum è da somministrare mediante iniezione sottocutanea. Ogni siringa preriempita è esclusivamente monouso. Kyntheum non deve essere iniettato in aree in cui la cute è dolorabile, contusa, arrossata, indurita, ispessita, squamosa o affetta da psoriasi. La siringa preriempita non deve essere agitata. Dopo aver ricevuto adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione sottocutanea, se il medico lo ritiene opportuno, i pazienti possono somministrarsi Kyntheum da soli. I pazienti devono essere istruiti a iniettarsi l’intera quantità di Kyntheum secondo le istruzioni riportate nel foglio illustrativo. Le istruzioni dettagliate per l’uso sono incluse alla fine del foglio illustrativo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Morbo di Crohn attivo. Infezioni attive, clinicamente rilevanti (per esempio, tubercolosi attiva; vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Malattia infiammatoria intestinale (inclusi morbo di Crohn e colite ulcerosa) Con gli inibitori dell’IL-17, sono stati segnalati nuovi casi o esacerbazioni di malattia infiammatoria intestinale. Pertanto, brodalumab non è raccomandato nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente sviluppa segni e sintomi di malattia infiammatoria intestinale o manifesta un’esacerbazione di una malattia infiammatoria intestinale preesistente, il trattamento deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento medico appropriato. Idea e comportamento suicida Nei pazienti trattati con brodalumab sono stati segnalati idea e comportamento suicida, incluso il suicidio riuscito. La maggior parte dei pazienti con comportamento suicida presentava un’anamnesi di depressione e/o idea o comportamento suicida. Non è stata stabilita un’associazione causale tra il trattamento con brodalumab e l’aumentato rischio di idea e comportamento suicida. Per i pazienti con anamnesi di depressione e/o idea o comportamento suicida o per i pazienti che sviluppano tali sintomi, il rischio e il beneficio del trattamento con brodalumab devono essere attentamente pesati . I pazienti, le persone che prestano le cure e i familiari devono essere informati della necessità di prestare attenzione all’insorgenza o al peggioramento di depressione, idea suicida, ansia o altri cambiamenti dell’umore e, nel caso tali eventi si manifestassero, di contattare il personale sanitario. Se un paziente presenta nuovi sintomi o peggioramento dei sintomi di depressione e/o idea o comportamento suicida, si raccomanda di interrompere il trattamento. Reazioni da ipersensibilità Nell’esperienza successiva all’immissione in commercio, sono stati segnalati rari casi di reazioni anafilattiche. In caso di reazione anafilattica, o qualsiasi altra reazione allergica grave, la somministrazione di brodalumab deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata.

Infezioni Brodalumab può aumentare il rischio di infezioni. In pazienti affetti da psoriasi, durante il periodo di 12 settimane dello studio clinico controllato con placebo, sono state osservate infezioni gravi nello 0,5% dei pazienti trattati con brodalumab (vedere paragrafo 4.8). In pazienti con un’infezione cronica o con anamnesi di infezione ricorrente, si deve usare cautela quando si prende in considerazione l’uso di brodalumab . I pazienti devono essere istruiti a chiedere un parere medico se si manifestano segni o sintomi che possono essere indice di un’infezione. Se un paziente sviluppa un’infezione grave, deve essere attentamente controllato e brodalumab non deve essere somministrato finché l’infezione non si risolve. Brodalumab non deve essere somministrato a pazienti con tubercolosi attiva. In pazienti con tubercolosi latente, si deve prendere in considerazione una terapia anti-tubercolare prima di iniziare il trattamento. Vaccinazioni Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda che i pazienti abbiano completato tutte le immunizzazioni, in conformità alle linee guida locali di immunizzazione . I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con brodalumab (vedere paragrafo 4.5). Non ci sono dati disponibili sulla risposta a vaccini vivi, o sul rischio di infezione, o di trasmissione di un’infezione, dopo la somministrazione di vaccini vivi a pazienti trattati con brodalumab. Vaccinazione di neonati La vaccinazione di neonati con vaccini vivi dopo il terzo trimestre di esposizione a brodalumab deve essere valutata con un medico (vedere anche paragrafo 4.6). Terapia immunosoppressiva concomitante La sicurezza e l’efficacia di brodalumab in associazione con immunosoppressori, compresi gli agenti biologici, o con la fototerapia, non sono state valutate.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con brodalumab (vedere paragrafo 4.4). La formazione degli enzimi del CYP450 può essere alterata dall’aumento dei livelli di alcune citochine (per es., IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) durante l’infiammazione cronica. Sebbene non sia stato segnalato un ruolo delle interleuchine (IL)-17A e IL-17RA nella regolazione degli enzimi del CYP450, l’effetto di brodalumab sull’attività del CYP3A4/3A5 è stato valutato in uno studio di interazione malattia-farmaco-farmaco. In pazienti affetti da psoriasi a placche, da moderata a grave, una singola dose sottocutanea di 210 mg di brodalumab ha aumentato del 24% l’esposizione a midazolam, un substrato del CYP3A4/3A5. Sulla base dell’entità della variazione dell’esposizione a midazolam, non è necessario un adeguamento della dose dei substrati del CYP3A4/3A5 quando somministrati in concomitanza con brodalumab.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 12 settimane dopo il trattamento.

Gravidanza In donne in gravidanza, non esistono dati relativi all’uso di brodalumab, o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativamente alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È noto che le IgG2 umane attraversano la barriera placentare e brodalumab è una IgG2 umana, pertanto ha il potenziale di essere trasmessa dalla madre al feto in fase di sviluppo. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Kyntheum durante la gravidanza. Poiché il metabolismo di brodalumab non è noto nei neonati, il rapporto beneficio/rischio dell’esposizione del neonato a vaccini vivi dopo l’esposizione a Kyntheum, nel terzo trimestre, deve essere discusso con un medico. Allattamento Non è noto se brodalumab sia escreto nel latte materno. Brodalumab è un anticorpo monoclonale e ci si attende che sia presente nel primo latte e, successivamente, a basse concentrazioni. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere /astenersi dalla terapia con Kyntheum, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non ci sono dati disponibili sull’effetto di brodalumab sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti sugli organi riproduttivi maschili e femminili e su conta, motilità e morfologia degli spermatozoi (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Kyntheum non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state artralgia (4,6%), cefalea (4,3%), stanchezza (2,6%), diarrea (2,2%) e dolore orofaringeo (2,1%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici e nell’esperienza successiva all’immissione in commercio (Tabella 1) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (System Organ Class, SOC) del MedDRA. All’interno di ciascuna SOC, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente per ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Elenco delle reazioni avverse negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione Indesiderata Infezioni ed infestazioni Comune Influenza Infezioni da Tinea (incluse tinea pedis, tinea versicolor, tinea cruris) Non comune Infezioni da Candida (incluse infezioni orali, genitali ed esofagee) Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Neutropenia Patologie del sistema immunitario Raro Reazione anafilattica* Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Patologie dell’occhio Non comune Congiuntivite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dolore orofaringeo Patologie gastrointestinali Comune Diarrea Nausea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Artralgia Mialgia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Stanchezza Reazioni in sede di iniezione (incluse eritema, dolore, prurito, lividura, emorragia in sede di iniezione) * dall’esperienza successiva all’immissione in commercio Descrizione di reazioni indesiderate selezionate Malattia infiammatoria intestinale Con gli inibitori dell’IL-17, sono stati segnalati nuovi casi o esacerbazioni della malattia infiammatoria intestinale (inclusi morbo di Crohn e colite ulcerosa) (vedere paragrafo 4.4). Infezioni Durante il periodo di 12 settimane dello studio clinico, controllato con placebo, sulla psoriasi a placche, sono state segnalate infezioni nel 28,2% dei pazienti trattati con brodalumab, rispetto al 23,4% dei pazienti trattati con placebo. La maggioranza delle infezioni è consistita in nasofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori, faringite, infezioni delle vie urinarie, bronchite, influenza e sinusite, che non hanno richiesto l’interruzione del trattamento. Si sono manifestate infezioni gravi nello 0,5% dei pazienti trattati con brodalumab e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con brodalumab, sono stati osservati tassi più elevati di infezioni micotiche, prevalentemente infezioni da candida, non gravi, della cute e delle mucose, rispetto ai pazienti trattati con placebo, rispettivamente, 2,5% e 1,0%. Fino alla 52a settimana, i tassi di eventi per 100 anni-paziente per le infezioni erano di 134,7 per i pazienti trattati con brodalumab e di 124,1 per i pazienti trattati con ustekinumab. I tassi di eventi per 100 anni-paziente per le infezioni gravi erano di 2,4 per i pazienti trattati con brodalumab e di 1,2 per i pazienti trattati con ustekinumab. Negli studi clinici è stato osservato un caso grave di meningite criptococcica e un caso grave di infezione coccidica (vedere paragrafo 4.4). Neutropenia Durante il periodo di 12 settimane dello studio clinico controllato con placebo, è stata osservata neutropenia nello 0,9% di pazienti trattati con brodalumab, rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei casi di neutropenia associati a brodalumab è stata lieve, transitoria e reversibile. Nello 0,5% dei pazienti trattati con brodalumab, sono stati segnalati eventi di neutropenia di grado 3 (da <1.0 × 109 /L a 0.5 × 109 /L), rispetto allo 0% dei pazienti trattati con ustekinumab o con placebo. Nei pazienti trattati sia con brodalumab che con placebo, non è stato segnalato alcun evento d

7 neutropenia di grado 4 (<0,5 × 109 /L), ma sono stati riportati nello 0,2% dei pazienti trattati con ustekinumab. Alla neutropenia non sono state associate infezioni gravi. Immunogenicità Nel corso di studi clinici sulla psoriasi, fino a 52 settimane, il 2,2% (88/3935) dei pazienti trattati con brodalumab ha sviluppato anticorpi anti-brodalumab (lo 0,3% dei pazienti presentava anticorpi anti-brodalumab, al basale). Nessuno di questi pazienti ha sviluppato anticorpi neutralizzanti. Allo sviluppo di anticorpi anti-brodalumab non sono state associate evidenze di alterazione del profilo farmacocinetico, della risposta clinica o del profilo di sicurezza. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici, sono state somministrate dosi fino a 700 mg, per via endovenosa, senza osservare la comparsa di tossicità limitante la dose. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per evidenziare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire immediatamente una terapia sintomatica adeguata.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC12 Meccanismo d’azione Brodalumab è un anticorpo monoclonale IgG2 ricombinante interamente umano che si lega con alta affinità all’IL-17RA umana e blocca le attività biologiche delle citochine pro-infiammatorie IL-17A, IL-17F, l’eterodimero IL-17A/F, IL-17C e IL-17E (anche nota come IL-25), determinando l’inibizione dell’infiammazione e dei sintomi clinici associati alla psoriasi. L’IL-17RA è una proteina espressa sulla superficie cellulare ed è un componente necessario dei complessi recettoriali utilizzati da numerose citochine della famiglia IL-17. È stato evidenziato che i livelli di citochine della famiglia IL-17 aumentano nella psoriasi. Lֹ’IL-17A, l’IL-17F e l’eterodimero IL-17A/F hanno attività pleiotropica, inclusa l’induzione di mediatori pro-infiammatori dalle cellule epiteliali, dalle cellule endoteliali e dai fibroblasti, quali IL-6, GROα e G-CSF che promuovono l’infiammazione tissutale. È stato dimostrato che l’IL-17C induce nei cheratinociti risposte simili all’IL-17A e all’IL-17F. Il blocco di IL-17RA inibisce le risposte indotte dalla citochina IL-17 e determina una normalizzazione dell’infiammazione cutanea. Effetti farmacodinamici Nella psoriasi a placche si osservano livelli elevati dell’espressione genica di IL-17A, IL-17C e IL-17F. Nella psoriasi a placche si osservano inoltre livelli elevati dell’espressione di IL-12B e IL-23A, i geni delle due sottounità di IL-23, un attivatore a monte dell’espressione di IL-17A e IL-17F. Il trattamento con brodalumab in pazienti affetti da psoriasi ha mostrato di ridurre i livelli di IL-17A, i marcatori della proliferazione cellulare e lo spessore epidermico nelle biopsie cutanee delle lesioni, fino a 12 settimane dopo il trattamento, fino ai livelli delle biopsie cutanee di aree senza lesioni.

Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia e la sicurezza di brodalumab sono state valutate in 4.373 pazienti adulti affetti da psoriasi a placche in tre studi internazionali, randomizzati, in doppio cieco, di fase 3, controllati con placebo (AMAGINE-1, AMAGINE-2 e AMAGINE-3). AMAGINE-2 e AMAGINE-3 erano controllati anche con prodotto di confronto attivo (ustekinumab). Tutti e tre gli studi comprendevano una fase di induzione controllata con placebo di 12 settimane, un periodo, in doppio cieco, di 52 settimane e un’estensione, in aperto, a lungo termine. I pazienti arruolati erano candidati idonei alla terapia sistemica, incluse fototerapia e terapie sistemiche biologiche e non biologiche. Circa il 21% dei soggetti presentava un’anamnesi di artrite psoriasica. Circa il 30% dei soggetti era stato trattato in precedenza con un biologico e il 13% dei soggetti non aveva risposto ai biologici. I pazienti erano prevalentemente uomini (70%) e bianchi (91%), con età media di 45 anni (da 18 a 86 anni), il 6,4% dei quali era di età ≥65 anni e lo 0,3% era di età >75 anni. Tra i gruppi di trattamento, il punteggio basale dell’indice di gravità dell’area della psoriasi (Psoriasis Area Severity Index, PASI) era compreso tra 9,4 e 72 (mediana: 17,4) e, al basale, la superficie corporea colpita (Body Surface Area, BSA) era compresa tra 10 e 97 (mediana: 21). Il punteggio sPGA (static Physician Global Assessment), al basale, era compreso tra “3 (moderata)” (58%) e “5 (molto severa)” (5%). AMAGINE-1 è stato condotto in 661 pazienti. Lo studio comprendeva una fase di induzione di 12 settimane, in doppio cieco, controllata con placebo, seguita da una fase di sospensione e di ritrattamento, in doppio cieco, fino a 52 settimane. I pazienti randomizzati per brodalumab sono stati trattati con 210 mg o 140 mg alla settimana 0 (giorno 1), alla 1a settimana e alla 2a settimana e, successivamente, con la stessa dose ogni 2 settimane. Alla 12a settimana, i pazienti originariamente randomizzati per brodalumab e che avevano raggiunto il successo secondo il punteggio sPGA (0 o 1), sono stati nuovamente randomizzati per il trattamento con placebo o per la prosecuzione di brodalumab alla dose somministrata loro durante la fase di induzione. I pazienti originariamente randomizzati per il placebo e quelli che non avevano soddisfatto i criteri per la nuova randomizzazione, sono stati trattati con 210 mg di brodalumab, ogni due settimane, a partire dalla 12a settimana. Per i pazienti con ricomparsa della malattia, il ritrattamento era disponibile alla 16a settimana o successivamente ; un trattamento di salvataggio era disponibile dopo 12 settimane di ritrattamento. AMAGINE-2 e AMAGINE-3 erano studi identici controllati con placebo e con ustekinumab, condotti, rispettivamente, in 1.831 e 1.881 pazienti. Entrambi gli studi comprendevano una fase di induzione di 12 settimane, in doppio cieco, controllata con placebo e con ustekinumab, seguita da una fase di mantenimento, in doppio cieco, fino a 52 settimane. I pazienti randomizzati per brodalumab,nella fase di induzione sono stati trattati con 210 mg o 140 mg alla settimana 0 (giorno 1), alla 1a settimana e alla 2a settimana e, successivamente, alla stessa dose ogni 2 settimane. I pazienti randomizzati per ustekinumabe con peso ≤100 kg, sono stati trattati con 45 mg, mentre quelli con peso >100 kg con 90 mg, alle settimane 0, 4a e 16a e, successivamente, alla stessa dose ogni 12 settimane. Alla 12a settimana, i pazienti originariamente randomizzati per brodalumab sono stati nuovamente randomizzati per il trattamento con 210 mg ogni 2 settimane, con 140 mg ogni 2 settimane, con 140 mg ogni 4 settimane o con 140 mg ogni 8 settimane durante la fase di mantenimento. I pazienti originariamente randomizzati per il placebo sono stati trattati con 210 mg di brodalumabogni 2 settimane a partire dalla 12a settimana. Alla 12a settimana, i pazienti del gruppo ustekinumab hanno continuato il trattamento con ustekinumab e, successivamente, sono passati abrodalumab 210 mg ogni 2 settimane alla 52a settimana. Il trattamento di salvataggio era disponibile alla 16a settimana o, successivamente, per i pazienti con una risposta inadeguata corrispondente ad un singolo punteggio di sPGA ≥3 o di punteggi persistenti di sPGA di 2, per un periodo superiore ad almeno 4 settimane.

Tabella 2: Sintesi dei principali risultati di efficacia AMAGINE-1 AMAGINE-2 e AMAGINE-3 Placebo Brodalumab 210 mg Q2W Placebo Brodalumab 210 mg Q2W Ustekinumab n randomizzati 220 222 624 1.236 613 n completato 12 a settimana 209 212 601 1.205 594 n in mantenimento 84 83 NA 339 590 n-completato 52 a settimana 2 74 NA 236 300 PASI Punteggio basale PASI (media±DS) 19,7±7,7 19,4±6,6 20,2±8,4 20,3±8,3 20,0±8,4 PASI 75 alla settimana 12 (%) 3 83* 7 86* 70* PASI 75 alla settimana 52 (%) 0 87* NA 65 48 sPGA (%) sPGA 0 o 1 alla 12a settimana 1 76* 4 79* 59* sPGA 0 o 1 alla 52a settimana 0 83* NA 65 45 PSI Punteggio basale PSI (media±DS) 19,0±6,7 18,9±6,7 18,8±6,9 18,7±7,0 18,8±6,9 Soggetti con risposta PSI alla settimana 12 (%) 4 61* 7 64* 54* Q2W (every 2 weeks) = ogni 2 settimane PSI (Psoriasis Symptom Inventory) = questionario sui sintomi della psoriasi. Risposta PSI: punteggio totale ≤8 senza punteggi delle voci >1; DS: deviazione standard. Per l’inserimento (imputation) dei dati mancanti sono utilizzati i dati inseriti di mancata risposta. In considerazione della nuova randomizzazione per altri regimi posologici valutati, nei vari bracci il valore di nin mantenimento è notevolmente inferiore rispetto al valore di n-randomizzati. Negli studi AMAGINE-2 e AMAGINE-3, la fase di mantenimento non includeva il placebo. *Valore p rispetto al placebo corrispondente, aggiustato per i fattori di stratificazione <0,001 Negli studi di fase 3, la risposta PASI 75, a 2 settimane, era compresa tra il 20% e il 25% rispetto al placebo (da 0% a 0,6%) e a ustekinumab (da 3% a 3,5%).

Figura 1: PASI 100 durante la fase di induzione e di mantenimento per brodalumabe ustekinumab (AMAGINE-2 e AMAGINE-3, aggregati) N = numero di pazienti, al basale, presentati alla 12a settimana e alla 52a settimana Q2W (every 2 weeks) = ogni 2 settimane *I pazienti sono stati trattati con ustekinumab nella fase di induzione e hanno proseguito il trattamento con ustekinumab nella fase di mantenimento **I pazienti sono stati trattat,i nella fase di induzione, con 210 mg di brodalumab, ogni 2 settimane, e sono stati nuovamente randomizzati, nella fase di mantenimento, con 210 mg di brodalumab, ogni 2 settimane NRI= Non-responder imputation (Dati inseriti di mancata risposta) In tutti e tre gli studi clinici, l’analisi per età, sesso, etnia, uso precedente di terapia sistemica o fototerapia, uso precedente di biologici e mancata risposta ai biologici, non ha evidenziato, in questi sottogruppi, differenze di risposta, rispetto a brodalumab, in tutti i principali obiettivi (endpoints) [PASI 75, PASI 100, successo sPGA (0 o 1) e sPGA di cute chiara (0)], . Insieme agli obiettivi di efficacia primari (primary endpoints), sono stati osservati miglioramenti clinicamente importanti dell’indice di gravità della psoriasi del cuoio capelluto (Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) alla 12a settimana (AMAGINE-1) e nell’indice di gravità della psoriasi delle unghie (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) alle 12a e 52a settimane (AMAGINE-1, -2 e -3). Qualità della vita/esiti segnalati dai pazienti Nella Tabella 2 è riportata la percentuale di pazienti che, alla 12a settimana, ha ottenuto un punteggio del questionario dei sintomi di psoriasi (Psoriasis Symptom Inventory, PSI) di 0 (assenti) o 1 (lievi) per ogni voce (pizzicore, bruciore, dolore pungente, dolore, arrossamento, sfaldamento , screpolatura e desquamazione). Negli studi AMAGINE-1, -2 e -3, la percentuale di pazienti che, alla 12a settimana, ha ottenuto un punteggio dell’indice dermatologico della qualità della vita (DLQI, Dermatology Life Quality Index) di 0 o 1 è stata pari, rispettivamente, al 56%, 61%, 59% nel gruppo trattato con brodalumab 210 mg, al 5%, 5%, 7% nel gruppo trattato con placebo, (valore p aggiustato <0,001) e al 44% nei gruppi trattati con ustekinumab (AMAGINE-2 e -3).

Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con brodalumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la psoriasi a placche (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Sulla base di un modello farmacocinetico di popolazione, il rapporto di accumulo stimato dopo 20 settimane di somministrazione è di 2,5 volte. In pazienti affetti da psoriasi a placche, da moderata a severa, dopo una singola somministrazione per via sottocutanea di brodalumab, alla dose di 210 mg, la concentrazione sierica massima (Cmax) media era di 13,4 mcg/ml (deviazione standard [DS] = 7,29 mcg/ml). Il tempo mediano per la concentrazione massima (Tmax) era di 3,0 giorni (intervallo: da 2,0 a 4,0 giorni) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUClast) media, all’ultima concentrazione misurabile era di 111 mcg*giorno/ml (DS = 64,4 mcg*giorno/ml). La biodisponibilità sottocutanea di brodalumab stimata dal modello farmacocinetico della popolazione era del 55%. I parametri farmacocinetici osservati durante lo stato stazionario (steady state) (10a -12a settimana) erano: area sotto la curva concentrazione-tempo media, allo stato stazionario (steady state) nell’intervallo di somministrazione (AUCtau) di 227,4 mcg*giorno/ml (DS = 191,7 mcg*giorno/ml), che corrisponde a una concentrazione media (Cav,ss) di 16,2 mcg/ml; alla 12a settimana, la Cmax media era di 20,9 mcg/ml (DS = 17,0 mcg/ml) e la concentrazione sierica minima (Cvalle) media era di 9,8 mcg/ml (DS = 11,2 mcg/ml). Distribuzione Sulla base di un modello farmacocinetico di popolazione, allo stato stazionario (steady state), il volume di distribuzione medio stimato di brodalumab era di circa 7,24 L. Biotrasformazione Ci si aspetta che Brodalumab, quale anticorpo monoclonale IgG2 umano, sia degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche in un modo simile alle IgG endogene. Eliminazione Dopo somministrazioni per via sottocutanea di 210 mg, brodalumab presenta una farmacocinetica non lineare, tipica di un anticorpo monoclonale che presenta una distribuzione del farmaco target-mediata. La clearance di brodalumab diminuisce con l’aumentare della dose e l’esposizione aumenta in modo più che proporzionale alla dose. Per un aumento di 3 volte della dose SC di brodalumab, da 70 a 210 mg, nel siero, allo stato stazionario, la Cmax e l’AUC0-t di brodalumab sono aumentate, rispettivamente, di 18 e 25 volte. In pazienti affetti da psoriasi a placche, dopo una singola somministrazione per via sottocutanea di 210 mg di brodalumab, la clearance apparente (CL/F) è di 2,95 L/giorno. Il modello farmacocinetico di popolazione ha previsto che nel 95% dei pazienti le concentrazioni sieriche di brodalumab, allo stato stazionario (Steady state), sarebbero scese al di sotto del limite di quantificazione (0,05 mcg/ml), 63 giorni dopo l’interruzione della somministrazione di 210 mg di brodalumab, ogni 2 settimane. Tuttavia, le concentrazioni di brodalumab inferiori al limite inferiore di quantificazione, LLOQ (Lower Limit of Quantification) erano associate a un’occupazione del recettore dell’IL-17 fino all’81%.

Sulla base di un modello farmacocinetico di popolazione, allo stato stazionario (steady state), dopo una dose di 210 mg per via sottocutanea, ogni 2 settimane, l’emivita stimata di brodalumab era di 10,9 giorni . Impatto del peso sulla farmacocinetica Il modello farmacocinetico di popolazione ha indicato che l’esposizione diminuiva all’aumentare del peso corporeo. L’adeguamento della dose non è raccomandato. Pazienti anziani Il modello farmacocinetico di popolazione, sulla base di 259 (6%) pazienti che avevano un’età compresa tra 65 e 74 anni e 14 (0,3%) pazienti che avevano un’età ≥75 anni, nell’ambito di una popolazione PK totale di 4.271, pazienti affetti da psoriasi a placche, ha indicato che l’età non determina alcun effetto sulla farmacocinetica di brodalumab. Compromissione renale o epatica Per i pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa, non sono disponibili dati di farmacocinetica . Si stima che l’eliminazione renale di brodalumab immodificato, un anticorpo monoclonale IgG, sia bassa e di scarsa importanza. Ci si aspetta che brodalumab sia eliminato prevalentemente per catabolismo e non si prevede che la clearance sia influenzata dalla compromissione epatica. Altre popolazioni La farmacocinetica di brodalumab era simile tra i pazienti giapponesi e i non giapponesi affetti da psoriasi. L’analisi sulla farmacocinetica di popolazione ha indicato che il sesso non determinava alcun effetto sulla farmacocinetica di brodalumab. Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che) Un modello farmacocinetico/farmacodinamico di popolazione, sviluppato utilizzando tutti i dati disponibili, ha indicato che dopo una dose di 210 mg ogni 2 settimane, si prevede che il 90% di tutti i pazienti manterrà una concentrazione minima superiore al valore IC90 stimato di 1,51 mcg/ml. Sulla base di un’analisi esplorativa descrittiva, non si è osservata nessuna correlazione tra l’esposizione e l’incidenza di eventi gravi di infezioni e infestazioni, infezioni da Candida, infezioni virali e idea e comportamento suicidi. L’analisi del rapporto tra esposizione e risposta indica che concentrazioni più elevate di brodalumab sono correlate a risposte PASI e sPGA migliori.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo, sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute (inclusi gli obiettivi di sicurezza farmacologica –pharmacology endopintse gli obiettivi correlati alla valutazione della fertilità –fertility-related endpoints-) e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con brodalumab. Tuttavia, nelle scimmie cinomolgo (cynomolgus monkeys) dopo la somministrazione settimanale di dosi sottocutanee di 90 mg/kg di brodalumab per 6 mesi (AUC di esposizione 47 volte più elevata che nei pazienti umani trattati con 210 mg di brodalumab, ogni 2 settimane), non sono state osservate alterazioni proliferative. Il potenziale mutageno di brodalumab non è stato valutato; tuttavia, non ci si attende che gli anticorpi monoclonali alterino il DNA o i cromosomi.

Nelle scimmie cinomolgo (cynomolgus monkeys), dopo la somministrazione di brodalumab a livelli di dose fino a 90 mg/kg, una volta alla settimana per 6 mesi (esposizione/AUC fino a 47 volte più elevata rispetto ai pazienti umani trattati con 210 mg di brodalumab,ogni 2 settimane), non si sono osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili e femminili e su conta, motilità e morfologia degli spermatozoi. Nelle scimmie cinomolgo, quando brodalumab è stato somministrato per via sottocutanea per l’intera gravidanza a livelli di esposizione fino a 27 volte più elevati di quelli raggiunti nei pazienti umani trattati con 210 mg di brodalumab, ogni 2 settimane, in base all’area sotto la curva di concentrazione (AUC, area under the concentration curve), non si sono osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale o postnatale (fino a 6 mesi di età). Le concentrazioni sieriche nei neonati di scimmia e nei feti di coniglio hanno indicato un passaggio considerevole di brodalumab dalla madre al feto al termine della gravidanza. Nelle scimmie cinomolgo, dopo somministrazioni settimanali di brodalumab per via sottocutanea, a livelli di dose fino a 90 mg/kg, per 6 mesi, gli effetti correlati a brodalumab erano limitati a reazioni in sede di iniezione e infiammazione mucocutanea compatibile con la modulazione farmacologica della sorveglianza dell’ospite nei confronti della microflora commensale. Non si sono osservati effetti sull’immunofenotipo del sangue periferico e il dosaggio della risposta anticorpale dipendente dai linfociti T. In un test di tolleranza locale condotto su conigli, dopo l’iniezione sottocutanea di una formulazione contenente brodalumab, alla concentrazione clinica di 140 mg/ml, si è osservato edema da moderato a severo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Prolina Glutammato Polisorbato 20 Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Kyntheum può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 25°C) una volta, nell’imballaggio esterno, per un periodo singolo massimo di 14 giorni. Dopo che Kyntheum è stato estratto dal frigorifero e ha raggiunto la temperatura ambiente (fino a 25°C) deve essere utilizzato entro 14 giorni o smaltito.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

1,5 ml di soluzione in una siringa preriempita di vetro di tipo I, con ago in acciaio inossidabile da 27 G x ½”, coperto con un cappuccio elastomerico dell'ago.

Kyntheum è disponibile in confezioni singole contenenti 2 siringhe preriempite e in confezioni multiple contenenti 6 (3 confezioni da 2) siringhe preriempite. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Per evitare fastidio in sede di iniezione, è necessario attendere almeno 30 minuti affinchè la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente prima di iniettare il medicinale. La siringa preriempita non deve essere riscaldata in nessun altro modo. La siringa preriempita non deve essere agitata. Il cappuccio dell’ago posto sulla siringa preriempita non deve essere rimosso mentre si attende che questa raggiunga la temperatura ambiente. Prima della somministrazione, è necessario controllare visivamente che Kyntheum non contenga particelle e non presenti alterazione del colore. Questo prodotto medicinale non deve essere usato se la soluzione è torbida o contiene grumi, scaglie o particelle oppure se il colore è alterato. La siringa preriempita non deve essere usata se è caduta su una superficie dura. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Danimarca

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/16/1155/001 EU/1/16/1155/002

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 17 Luglio 2017 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu/.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico Immunex Rhode Island Corporation 40 Technology Way, West Greenwich, Rhode Island, 02817 Stati Uniti Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti Laboratoires LEO 39 route de Chartres 28500 Vernouillet Francia LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Danimarca Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo de

17 profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).