LAMOTRIGINA EG

1. Denominazione del medicinale

Lamotrigina EG 5 mg compresse dispersibili Lamotrigina EG 25 mg compresse dispersibili Lamotrigina EG 50 mg compresse dispersibili Lamotrigina EG 100 mg compresse dispersibili Lamotrigina EG 200 mg compresse dispersibili

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa dispersibile di Lamotrigina EG 5 mg contiene 5 mg di lamotrigina. Ogni compressa dispersibile di Lamotrigina EG 25 mg contiene 25 mg di lamotrigina. Ogni compressa dispersibile di Lamotrigina EG 50 mg contiene 50 mg di lamotrigina. Ogni compressa dispersibile di Lamotrigina EG 100 mg contiene 100 mg di lamotrigina. Ogni compressa dispersibile di Lamotrigina EG 200 mg contiene 200 mg di lamotrigina. Eccipiente con effetto noto Ogni compresssa dispersibile di Lamotrigina EG 5 mg contiene 0,06 mg di sodio. Ogni compresssa dispersibile di Lamotrigina EG 25 mg contiene 0,12 mg di sodio. Ogni compresssa dispersibile di Lamotrigina EG 50 mg contiene 0,24 mg di sodio. Ogni compresssa dispersibile di Lamotrigina EG 100 mg contiene 0,47 mg di sodio. Ogni compresssa dispersibile di Lamotrigina EG 200 mg contiene 0,94 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa dispersibile. Lamotrigina EG 5 mg: compressa bianca, rotonda, biconvessa, con barra di frattura su un lato. Lamotrigina EG 25 mg: compressa bianca, rotonda, piatta, contrassegnata da “25” su un lato. Lamotrigina EG 50 mg: compressa bianca, rotonda, piatta, contrassegnata da “50” su un lato. Lamotrigina EG 100 mg: compressa bianca, rotonda, piatta, contrassegnata da “100” su un lato. Lamotrigina EG 200 mg: compressa bianca, rotonda, piatta, contrassegnata da “200” su un lato. Le compresse dispersibili di Lamotrigina EG 5 mg possono essere divise in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Epilessia Adulti ed adolescenti a partire dai 13 anni di età - Monoterapia o trattamento aggiuntivo delle crisi parziali e delle crisi generalizzate, incluse le crisi tonicocloniche. - Crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut. Lamotrigina EG viene somministrato come terapia aggiuntiva ma può essere il medicinale antiepilettico con cui iniziare nella sindrome di Lennox-Gastaut. Bambini e adolescenti con età compresa tra i 2 e i 12 anni - Trattamento aggiuntivo delle crisi parziali e delle crisi generalizzate, comprese le crisi tonico-cloniche e le crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.

2 - Monoterapia delle crisi di assenza tipiche. Disturbo bipolare Adulti di età pari o superiore ai 18 anni - Prevenzione degli episodi depressivi nei pazienti con disturbo bipolare di tipo I che presentano prevalentemente episodi depressivi (vedere paragrafo 5.1). Lamotrigina EG non è indicato per il trattamento acuto degli episodi maniacali o depressivi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Se la dose calcolata di lamotrigina (ad esempio nel trattamento di bambini con epilessia o pazienti con insufficienza epatica) non equivale a compresse intere, la dose che deve essere somministrata è uguale al numero più basso di compresse intere. Ripresa della terapia Quando viene ripresa la terapia con lamotrigina in pazienti che per qualunque motivo l'avevano interrotta, il medico deve valutare la necessità di utilizzare una titolazione posologica ad incrementi successivi per raggiungere la dose di mantenimento, dal momento che il rischio di eruzione cutanea grave è associato alla somministrazione di elevate dosi iniziali ed al superamento della posologia prevista dalla titolazione raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Più ampio è l'intervallo di tempo dalla dose precedente, maggiormente va considerato l'utilizzo della titolazione posologica ad incrementi successivi per raggiungere la dose di mantenimento. Quando l'intervallo dall'interruzione della somministrazione di lamotrigina supera le cinque emivite (vedere paragrafo 5.2), generalmente la titolazione della dose di lamotrigina per raggiungere la dose di mantenimento deve seguire lo schema posologico appropriato. Si raccomanda che la somministrazione di lamotrigina non venga ripresa in pazienti che l'avevano interrotta a causa di rash associato ad un precedente trattamento con lamotrigina, a meno che il potenziale beneficio sia chiaramente superiore al rischio. Epilessia Di seguito viene riportata la posologia raccomandata per la titolazione della dose e per la dose di mantenimento negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore ai 13 anni (Tabella 1) e nei bambini e negli adolescenti da 2 a 12 anni (Tabella 2). A causa del rischio di eruzione cutanea, non si devono superare le dosi iniziali e le dosi successive per la titolazione (vedere paragrafo 4.4). Qualora vengano sospesi medicinali antiepilettici assunti in concomitanza o qualora altri medicinali, antiepilettici o meno, vengano aggiunti a regimi di trattamento contenenti lamotrigina, deve essere preso in considerazione l'effetto che ciò può avere sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5). Tabella 1: Adulti e adolescenti di età pari o superiore ai 13 anni – regime terapeutico raccomandato nell'epilessia Regime terapeutico Settimane 1 + 2 Settimane 3 + 4 Dose di mantenimento usuale Monoterapia: 25 mg/die (una volta al giorno) 50 mg/die (una volta al giorno) 100 − 200 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 50-100 mg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. In alcuni pazienti sono stati richiesti 500

3 mg/die per ottenere la risposta desiderata. Terapia in associazione CON valproato (inibitore della glucuronazione della lamotrigina - vedere paragrafo 4.5): Questo regime di dosaggio deve essere usato in associazione a valproato indipendentemente da qualsiasi altro medicinale concomitante 12.5 mg/die (somministrati come 25 mg a giorni alterni) 25 mg/die (una volta al giorno) 100 − 200 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 25-50 mg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Terapia in associazione SENZA valproato e CON induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): Questo regime di dosaggio deve essere usato senza valproato ma con: Fenitoina Carbamazepina Fenobarbital Primidone Rifampicina Lopinavir/ritonavir 50 mg/die (una volta al giorno) 100 mg/die (suddivisi in due dosi) 200 - 400 mg/die (suddivisi in due dosi) Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 100 mg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. In alcuni pazienti sono stati richiesti 700 mg/die per ottenere la risposta desiderata. Terapia in associazione SENZA valproato e SENZA induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): Questo regime di dosaggio deve essere usato con altri medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronidazione della lamotrigina 25 mg/die (una volta al giorno) 50 mg/die (una volta al giorno) 100 - 200 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 50-100 mg ogni una-due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Nei pazienti che assumono medicinali per i quali non siano attualmente note le interazioni farmacocinetiche con lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), deve essere seguito lo schema posologico raccomandato per lamotrigina in concomitanza con valproato. Tabella 2: Bambini ed adolescenti di età compresa tra 2 e 12 anni - regime terapeutico raccomandato nell'epilessia (dose totale giornaliera in mg/kg di peso corporeo/die) Regime terapeutico Settimane 1 + 2 Settimane 3 + 4 Dose di mantenimento usuale Monoterapia delle crisi di assenza tipiche: 0.3 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) 0.6 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) 1-15 mg/kg/die (una volta al giorno o in due dosi suddivise) Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 0.6 mg/kg/die ogni una-du

4 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale, con una dose di mantenimento massima di 200 mg/die. Terapia in associazione CON valproato (inibitore della glucuronazione della lamotrigina - vedere paragrafo 4.5): Questo regime di dosaggio deve essere usato in associazione con valproato indipendentemente da qualsiasi altro medicinale concomitante 0.15 mg/kg/die* (una volta al giorno) 0.3 mg/kg/die (una volta al giorno) 1 − 5 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 0.3 mg/kg/die ogni una-due settimane fino al raggiungimento della dose ottimale, con una posologia di mantenimento massima di 200 mg/die Terapia in associazione SENZA valproato e CON induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): Questo regime di dosaggio deve essere usato senza valproato ma con: Fenitoina Carbamazepina fenobarbital Primidone Rifampicina Lopinavir/ritonavir 0.6 mg/kg/die (suddivisi in due dosi) 1.2 mg/kg/die (suddivisi in due dosi) 5 - 15 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 1.2 mg/kg/die ogni una-due settimane fino al raggiungimento della dose ottimale, con una posologia di mantenimento massima di 400 mg/die Terapia in associazione SENZA valproato e SENZA induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): Questo regime di dosaggio deve essere usato con altri medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina 0.3 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) 0.6 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) 1 - 10 mg/kg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) Per raggiungere la posologia di mantenimento, le dosi possono essere aumentate al massimo di 0.6 mg/kg/die ogni una-due settimane fino al raggiungimento della dose ottimale, con una posologia di mantenimento massima di 200 mg/die Nei pazienti che assumono medicinali per i quali non siano attualmente note le interazioni farmacocinetiche con lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), deve essere seguito lo schema posologico raccomandato per lamotrigina in concomitanza con valproato. * Se la dose giornaliera calcolata nei pazienti che assumono valproato è pari o superiore a 2,5 mg, ma inferiore a 5 mg, la compressa dispersibile da 5 mg di Lamotrigina EG può essere assunta a giorni alterni per le prime due settimane. Se la dose giornaliera calcolata nei pazienti che assumono valproato è inferiore a 2,5 mg, Lamotrigina EG non deve essere somministrato.

Per assicurare il mantenimento della dose terapeutica, si deve monitorare il peso del bambino e la dose deve essere rivista in caso di cambiamenti del peso corporeo. È probabile che pazienti da due a sei anni di età richiedano dosi di mantenimento ai limiti superiori della posologia raccomandata. Se con il trattamento aggiuntivo si raggiunge il controllo dell'epilessia, i medicinali antiepilettici somministrati in concomitanza possono essere sospesi ed i pazienti possono continuare il trattamento con lamotrigina in monoterapia. Si deve tenere in considerazione che con la dose da 5 mg delle compresse dispersibili di Lamotrigina EG attualmente disponibile, non è possibile iniziare in modo accurato la terapia con lamotrigina utilizzando le linee guida per le dosi raccomandate nei pazienti pediatrici con peso inferiore ai 17 kg. Bambini con meno di 2 anni di età Vi sono dati limitati sull'efficacia e la sicurezza di lamotrigina come terapia aggiuntiva delle crisi parziali nei bambini di età da 1 mese a 2 anni (vedere paragrafo 4.4). Non vi sono dati in bambini al di sotto di 1 mese di età. Pertanto l'uso di Lamotrigina EG non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai due anni. Se, in base alla necessità clinica, viene comunque presa la decisione del trattamento, vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2. Disturbo bipolare Nelle tabelle di seguito viene riportata la posologia raccomandata per la titolazione della dose e per la dose di mantenimento negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni. Il regime posologico di transizione comporta l'incremento della dose di lamotrigina fino al livello di mantenimento da raggiungere nell'arco di sei settimane (vedere Tabella 3), raggiunto il quale, se clinicamente indicato, altri medicinali psicotropi e/o antiepilettici possono essere sospesi (vedere Tabella 4). Gli aggiustamenti posologici a seguito dell'aggiunta di altri medicinali psicotropi e/o antiepilettici sono anche indicati di seguito (Tabella 5). A causa del rischio di eruzione cutanea, non si devono superare le dosi iniziali e le dosi successive per la titolazione (vedere paragrafo 4.4). Tabella 3: Adulti di età pari o superiore a 18 anni - regime terapeutico raccomandato per il raggiungimento della dose totale giornaliera di mantenimento della stabilizzazione nel trattamento del disturbo bipolare Regime terapeutico Settimane 1 + 2 Settimane 3 + 4 Settimana 5 Dose di stabilizzazione da raggiungere (Settimana 6) * Monoterapia con lamotrigina OPPURE terapia aggiuntiva SENZA valproato e SENZA induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): Questo regime di dosaggio deve essere usato con altri medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina 25 mg/die (una volta al giorno) 50 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) 100 mg/die (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) 200 mg/die - dose usuale da raggiungere per una risposta ottimale (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) Negli studi clinici sono state usate dosi comprese nel range 100400 mg/die Terapia in associazione CON valproato (inibitore della glucuronazione della lamotrigina - vedere paragrafo 4.5): Questo regime di dosaggio deve essere usato in associazione 12.5 mg/die (somministrati 25 mg/die (una volta al 50 mg/die (una volta al 100 mg/die - dose usuale da raggiungere pe

6 a valproato indipendentemente da qualsiasi altro trattamento concomitante come 25 mg a giorni alterni) giorno) giorno oppure suddivisi in due dosi) una risposta ottimale (una volta al giorno oppure suddivisi in due dosi) Una dose massima di 200 mg/die può essere usata in base alla risposta clinica Terapia in associazione SENZA valproato e CON induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): Questo regime di dosaggio deve essere usato senza valproato ma con: Fenitoina Carbamazepina fenobarbital Primidone Rifampicina Lopinavir/ritonavir 50 mg/die (una volta al giorno) 100 mg/die (suddivisi in due dosi) 200 mg/die (suddivisi in due dosi) 300 mg/die alla settimana 6, se necessario aumentando fino alla usuale dose da raggiungere pari a 400 mg/die alla settimana 7, per ottenere la risposta ottimale (suddivisi in due dosi) Nei pazienti che assumono medicinali per i quali non siano attualmente note le interazioni farmacocinetiche con lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), deve essere seguito lo schema posologico raccomandato per lamotrigina in concomitanza con valproato. *La dose di stabilizzazione da raggiungere varierà a seconda della risposta clinica. Tabella 4: Adulti di età pari o superiore a 18 anni - regime terapeutico totale giornaliero per il mantenimento della stabilizzazione a seguito di sospensione di altri medicinali assunti in concomitanza nel trattamento del disturbo bipolare Una volta che la dose giornaliera di mantenimento della stabilizzazione è stata raggiunta, gli altri medicinali possono essere sospesi come descritto di seguito. Regime terapeutico Attuale dose di stabilizzazione di lamotrigina (prima della sospensione) Settimana 1 (inizio della sospensione) Settimana 2 Settimana 3 in poi* Sospensione di valproato (inibitore della glucuronazione di lamotrigina - vedere paragrafo 4.5), in base alla dose preesistente di lamotrigina: Quando valproato viene sospeso, raddoppiare la dose di stabilizzazione, senza superare un incremento di più di 100 mg a settimana 100 mg/die 200 mg/die Mantenere questa dose (200 mg/die) (suddivisi in due dosi) 200 mg/die 300 mg/die 400 mg/die Mantenere questa dose (400 mg/die)

Sospensione di induttori della glucuronazione di lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), in base alla dose preesistente di lamotrigina: Questo regime di dosaggio deve essere usato quando vengono sospesi i seguenti medicinali: Fenitoina Carbamazepina Fenobarbitale Primidone Rifampicina Lopinavir/ritonavir 400 mg/die 400 mg/die 300 mg/die 200 mg/die 300 mg/die 300 mg/die 225 mg/die 150 mg/die 200 mg/die 200 mg/die 150 mg/die 100 mg/die Sospensione di medicinali che NON inibiscono o inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): Questo regime di dosaggio deve essere usato quando vengono sospesi altri medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina Mantenere la preesistente dose di stabilizzazione raggiunta (200 mg/die; in due dosi suddivise) (range 100-400 mg/die) Nei pazienti che assumono medicinali per i quali non siano attualmente note le interazioni farmacocinetiche con lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), lo schema posologico raccomandato per lamotrigina è di mantenere inizialmente la dose attuale e aggiustare il trattamento di lamotrigina in base alla risposta clinica. * La dose può essere aumentata a 400 mg/die se necessario Tabella 5: Adulti di età pari o superiore a 18 anni - schema per l'aggiustamento della posologia giornaliera di lamotrigina in seguito ad aggiunta di altri medicinali nel trattamento del disturbo bipolare Non vi sono esperienze cliniche nell'aggiustamento posologico di lamotrigina a seguito dell'aggiunta di altri medicinali. Tuttavia, sulla base degli studi di interazione con altri medicinali, si possono fare le seguenti raccomandazioni: Regime terapeutico Attuale dose di stabilizzazione di lamotrigina (prima della sospensione) Settimana 1 (inizio dell'aggiunta) Settimana 2 Settimana 3 in poi Aggiunta di valproato (inibitore della glucuronazione di lamotrigina - vedere paragrafo 4.5), in base alla dose preesistente di lamotrigina: Questo regime di dosaggio deve essere usato in associazione con valproato indipendentemente da qualsiasi altro medicinale concomitante 200 mg/die 100 mg/die Mantenere questa dose (100 mg/die) 300 mg/die 150 mg/die Mantenere questa dose (150 mg/die) 400 mg/die 200 mg/die Mantenere questa dose (200 mg/die) Aggiunta di medicinali induttori della glucuronazione della lamotrigina in pazienti che NON assumono valproato (vedere paragrafo 4.5), in base alla dose preesistente di lamotrigina:

Questo regime di dosaggio deve essere usato quando i seguenti medicinali sono aggiunti, senza valproato: Fenitoina Carbamazepina Fenobarbital Primidone Rifampicina Lopinavir/ritonavir 200 mg/die 200 mg/die 300 mg/die 400 mg/die 150 mg/die 150 mg/die 225 mg/die 300 mg/die 100 mg/die 100 mg/die 150 mg/die 200 mg/die Aggiunta di medicinali che NON inibiscono o inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5): Questo regime di dosaggio deve essere usato quando vengono aggiunti altri medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina Mantenere la dose di stabilizzazione raggiunta in fase di titolazione (200 mg/die; range 100-400 mg/die) Nei pazienti che assumono medicinali per i quali non siano attualmente note le interazioni farmacocinetiche con lamotrigina (vedere paragrafo 4.5), deve essere seguito lo schema posologico raccomandato per lamotrigina in concomitanza con valproato. Sospensione di lamotrigina in pazienti con disturbo bipolare Negli studi clinici, in seguito a sospensione improvvisa del trattamento con lamotrigina, non si è verificato un aumento di incidenza, gravità o tipologia di reazioni avverse rispetto a placebo. Pertanto i pazienti possono sospendere l'assunzione di lamotrigina senza una riduzione scalare della dose. Bambini e adolescenti con meno di 18 anni L'uso di lamotrigina non è indicato nei bambini al di sotto dei 18 anni in quanto uno studio randomizzato di “withdrawal“ non ha dimostrato un'efficacia significativa e ha mostrato un aumento delle segnalazioni di suicidalità (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Raccomandazioni generali relative alla posologia di Lamotrigina EG in speciali popolazioni di pazienti Donne che assumono contraccettivi ormonali L'uso di una combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 microgrammi/150 microgrammi) aumenta la clearance della lamotrigina di circa due volte, dando luogo ad una riduzione dei livelli plasmatici di lamotrigina. Dopo la fase di titolazione posologica, possono essere necessarie dosi di mantenimento di lamotrigina più elevate (fino a due volte) per ottenere una risposta terapeutica ottimale. Durante la settimana senza pillola è stato osservato un aumento dei livelli di lamotrigina di due volte. Non possono essere esclusi eventi avversi dosedipendenti. Pertanto, si deve prendere in considerazione, come terapia di prima linea, l'uso di una contraccezione che non preveda la settimana senza pillola (ad esempio, contraccettivi ormonali in modo continuo o metodi non ormonali; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Inizio della terapia con contraccettivi ormonali in pazienti che già assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono induttori della glucuronazione della lamotrigina In molti casi sarà necessario aumentare le dosi di mantenimento di lamotrigina fino a due volte (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Si raccomanda che a partire dal momento in cui il contraccettivo ormonale viene assunto, la dose di lamotrigina venga aumentata da 50 a 100 mg/die ogni settimana, in base alla risposta clinica individuale.

Gli incrementi di dose non devono superare questo valore, a meno che la risposta clinica non consenta l’applicazione di incrementi posologici più consistenti. Si consideri la misurazione delle concentrazioni sieriche di lamotrigina prima e dopo l'inizio dei contraccettivi ormonali, a conferma del mantenimento delle concentrazioni al basale di lamotrigina. Se necessario, la dose deve essere adattata. Nelle donne che assumono un contraccettivo ormonale che include una settimana di sospensione del trattamento ("settimana senza pillola"), il monitoraggio dei livelli sierici di lamotrigina deve essere effettuato durante le 3 settimane di trattamento attivo, ovvero dal giorno 15 al giorno 21 del ciclo della pillola. Pertanto, si deve prendere in considerazione, come terapia di prima linea, l'uso di una contraccezione che non preveda la settimana senza pillola (ad esempio, contraccettivi ormonali in modo continuo o metodi non ormonali; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Sospensione dei contraccettivi ormonali in pazienti che già assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono induttori della glucuronazione della lamotrigina La dose di mantenimento di lamotrigina dovrà essere ridotta nella maggior parte dei casi di ben il 50% (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose giornaliera di lamotrigina di 50-100 mg ogni settimana (in una percentuale che non superi il 25% della dose giornaliera totale alla settimana) per un periodo di 3 settimane, a meno che la risposta clinica non indichi altrimenti. Si consideri la misurazione delle concentrazioni sieriche di lamotrigina prima e dopo la sospensione dei contraccettivi ormonali, a conferma del mantenimento delle concentrazioni al basale di lamotrigina. Nelle donne che vogliono sospendere un contraccettivo ormonale che include una settimana di sospensione del trattamento ("settimana senza pillola"), il monitoraggio dei livelli sierici di lamotrigina deve essere effettuato durante le 3 settimane di trattamento attivo, ovvero dal giorno 15 al giorno 21 del ciclo della pillola. Campioni per la valutazione dei livelli di lamotrigina dopo la sospensione permanente della pillola anticoncezionale non devono essere raccolti durante la prima settimana dopo l'interruzione della pillola. Inizio del trattamento con lamotrigina in pazienti che già assumono contraccettivi ormonali La titolazione della dose deve avvenire attenendosi alle normali raccomandazioni posologiche descritte nelle tabelle Avvio e sospensione di contraccettivi ormonali in pazienti che già prendono dosi di mantenimento di lamotrigina e ASSUMONO induttori della glucuronazione della lamotrigina Può non essere necessario un adattamento della dose di mantenimento consigliata di lamotrigina. Uso con atazanavir/ritonavir Non è necessario alcun aggiustamento per l'incremento della dose raccomandata di lamotrigina quando lamotrigina è già in aggiunta alla terapia con atazanavir/ritonavir. Nei pazienti che già assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e non prendono induttori della glucuronidazione, può essere necessario aumentare la dose di lamotrigina se in aggiunta a atazanavir/ritonavir, o diminuire la dose se la terapia con atazanavir/ritonavir è interrotta. Un monitoraggio della lamotrigina nel plasma deve essere svolto prima e durante le 2 settimane dopo l’inizio o la sospensione della terapia con atazanavir/ritonavir, per vedere se è necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina (vedere paragrafo 4.5). Uso con lopinavir/ritonavir Non è necessario alcun aggiustamento per l'incremento della dose raccomandata di lamotrigina quando lamotrigina è già in aggiunta alla terapia con lopinavir/ritonavir. Nei pazienti che già assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e non prendono induttori della glucuronidazione, può essere necessario aumentare la dose di lamotrigina se in aggiunta a lopinavir/ritonavir, o diminuire la dose se la terapia con lopinavir/ritonavir è interrotta. Un monitoraggio della lamotrigina nel plasma deve essere svolto prima e durante le 2 settimane dopo l’inizio o la sospensione della terapia con lopinavir/ritonavir, per vedere se è necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali Popolazione anziana (con più di 65 anni) Non è necessario alcun adattamento della dose rispetto allo schema posologico raccomandato. I parametri farmacocinetici della lamotrigina in questo gruppo di età non differiscono significativamente da quelli di una popolazione adulta giovane (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale Si deve usare cautela quando si somministra Lamotrigina EG a pazienti con insufficienza renale. Per i pazienti con insufficienza renale terminale, le dosi iniziali di lamotrigina devono essere stabilite in base ai medicinali assunti in concomitanza dal paziente; dosi di mantenimento ridotte possono essere efficaci per pazienti con significativa compromissione della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica La titolazione iniziale e le dosi di mantenimento devono essere in genere ridotte di circa il 50% in pazienti con moderata compromissione della funzione epatica (Child-Pugh grado B) e del 75% nei casi di grave compromissione della funzione epatica (Child-Pugh grado C). Le dosi di titolazione e di mantenimento devono essere regolate in base alla risposta clinica (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Le compresse dispersibili di Lamotrigina EG possono essere disciolte in una piccola quantità di acqua (almeno sufficiente a coprire l'intera compressa) o deglutite intere con un po’ d'acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Eruzione cutanea Sono state segnalate reazioni avverse cutanee, che generalmente si sono verificate entro le prime otto settimane dall'inizio del trattamento con lamotrigina. La maggioranza dei casi di eruzione cutanea sono di lieve entità ed auto-limitanti, tuttavia sono stati anche segnalati casi gravi che hanno richiesto ospedalizzazione e l'interruzione del trattamento con lamotrigina. Questi hanno incluso eruzioni cutanee potenzialmente pericolose per la vita come sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), conosciuta anche come sindrome da ipersensibilità (HSS) (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti adulti arruolati in studi clinici che hanno utilizzato gli schemi posologici di lamotrigina attualmente raccomandati, l'incidenza di eruzioni cutanee gravi è di circa 1 ogni 500 pazienti affetti da epilessia. Circa la metà di questi casi sono stati segnalati come sindrome di Stevens-Johnson (1 su 1000). Negli studi clinici in pazienti con disturbo bipolare, l'incidenza di eruzioni cutanee gravi è di circa di 1 su 1000. Il rischio di eruzioni cutanee gravi è maggiore nei bambini rispetto agli adulti. I dati disponibili di alcuni studi indicano che l'incidenza di eruzione cutanea associata ad ospedalizzazione in bambini è compresa da 1 su 300 a 1 su 100. Nei bambini la manifestazione iniziale di una eruzione cutanea può essere scambiata per un'infezione, il medico deve prendere in considerazione la possibilità di una reazione al trattamento con lamotrigina in bambini che sviluppino sintomi di eruzione cutanea e febbre durante le prime otto settimane di terapia. Inoltre il rischio complessivo di eruzione cutanea appare essere fortemente associato con: - elevate dosi iniziali di lamotrigina, che superino le dosi raccomandate per la titolazione posologica della terapia con lamotrigina (vedere paragrafo 4.2) - uso concomitante di valproato (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda cautela anche quando vengono trattati pazienti con anamnesi di allergia o eruzione cutanea in seguito ad assunzione di altri medicinali antiepilettici, in quanto la frequenza di eruzione cutanea non grave dopo trattamento con lamotrigina è risultata circa tre volte maggiore in questi pazienti rispetto a quelli che non presentavano tale reperto anamnestico. Tutti i pazienti (adulti e bambini) che manifestano eruzione cutanea devono essere prontamente valutati e lamotrigina sospesa immediatamente, a meno che l'eruzione cutanea sia chiaramente non correlata al trattament

11 con lamotrigina. Si raccomanda che la somministrazione di lamotrigina non venga ripresa nei pazienti che l'avevano interrotta a causa di eruzione cutanea associata a un precedente trattamento con lamotrigina, a meno che il potenziale beneficio superi chiaramente il rischio. Se il paziente ha sviluppato SJS, TEN o DRESS con l'uso di lamotrigina, in questo paziente il trattamento con lamotrigina non deve in alcun momento essere iniziato di nuovo. È stata anche segnalata eruzione cutanea nel contesto di una sindrome di ipersensibilità associata con un insieme variabile di sintomi sistemici, quali febbre, linfoadenopatia, edema facciale, alterazione dei parametri ematologici ed epatici e meningite asettica (vedere paragrafo 4.8). La sindrome si presenta con un'ampia gamma di gravità clinica e può, raramente, portare a coagulazione intravascolare disseminata e all'insufficienza multiorgano. È importante osservare che manifestazioni precoci di ipersensibilità (ad esempio febbre, linfoadenopatia) si possono comunque verificare senza alcuna evidenza di eruzione cutanea. Se tali segni e sintomi dovessero manifestarsi, il paziente deve essere immediatamente valutato e lamotrigina sospeso fino a quando non sia stato possibile stabilire una eziologia alternativa. La meningite asettica è stata in molti casi reversibile con la sospensione del farmaco, ma si è ripresentata in un certo numero di casi con la ri-esposizione alla lamotrigina. La ri-esposizione ha determinato un rapido ritorno dei sintomi che frequentemente sono stati più gravi. La lamotrigina non deve essere iniziata di nuovo nei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di meningite asettica associata al precedente trattamento con lamotrigina. ECG tipo-Brugada Nei pazienti trattati con lamotrigina sono stati riportati anormalità aritmogena ST-T e pattern ECG tipico di Brugada. L'uso di lamotrigina deve essere valutato attentamente nei pazienti con sindrome di Brugada. Linfoistiocitosi Emofagocitica (HLH) In pazienti che assumevano lamotrigina è stata segnalata HLH (vedere paragrafo 4.8). L’HLH è caratterizzata da segni e sintomi quali febbre, eruzione cutanea, sintomi neurologici, epatosplenomegalia, linfoadenopatia, citopenia, ferritina sierica elevata, ipertrigliceridemia e anomalie della funzione epatica e della coagulazione. I sintomi si verificano generalmente entro 4 settimane dall’inizio del trattamento, l’HLH può essere pericolosa per la vita. I pazienti devono essere informati dei sintomi associati alla HLH e devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente al medico se manifestano questi sintomi durante la terapia con lamotrigina. Valuti immediatamente i pazienti che sviluppano questi segni e sintomi e prenda in considerazione una diagnosi di HLH. Lamotrigina deve essere tempestivamente sospesa a meno che possa essere stabilita una diversa eziologia. Peggioramento clinico e rischio di suicidio In pazienti trattati con farmaci antiepilettici per varie indicazioni sono stati segnalati ideazione e comportamento suicida. Una meta-analisi di studi randomizzati, controllati con placebo, con farmaci antiepilettici ha anche mostrato un piccolo aumento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto ed i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio per lamotrigina. Pertanto i pazienti devono essere monitorati per segni di ideazione e comportamenti suicidari e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si prende cura dei pazienti) devono essere avvertiti di chiedere consiglio al medico se dovessero emergere segni di ideazione e comportamento suicidari. Nei pazienti con disturbo bipolare, che assumano o meno medicinali per il disturbo bipolare, incluso lamotrigina, può comparire un peggioramento dei sintomi depressivi e/o la comparsa di propensione al suicidio. Pertanto i pazienti che ricevono lamotrigina per il disturbo bipolare devono essere strettamente controllati per il peggioramento del quadro clinico (incluso lo sviluppo di nuovi sintomi) e la propensione al suicidio, soprattutto all'inizio di un ciclo di trattamento o al momento di modifiche posologiche. Alcuni pazienti, quali quelli con anamnesi positiva per comportamento o pensieri suicidari, giovani adulti, e quei pazienti che manifestano un livello significativo di ideazione suicidaria prima dell'inizio del trattamento, possono essere a rischio maggiore di pensier

12 suicidari o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Si deve prendere in considerazione la modifica del regime terapeutico, inclusa la possibilità di sospendere il medicinale, in pazienti che manifestino peggioramento clinico (incluso lo sviluppo di nuovi sintomi) e/o la comparsa di ideazioni/comportamenti suicidari, soprattutto se questi sintomi sono gravi, ad insorgenza improvvisa, o non erano presenti tra i sintomi iniziali del paziente. Contraccettivi ormonali Effetti dei contraccettivi ormonali sulla efficacia della lamotrigina L'uso di una combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 µg/150 µg) aumenta la clearance della lamotrigina di circa due volte, dando luogo ad una riduzione dei livelli plasmatici di lamotrigina (vedere paragrafo 4.5). Una riduzione dei livelli di lamotrigina è stata associata ad una perdita del controllo delle crisi convulsive. Dopo la fase di titolazione posologica, in molti casi possono essere necessarie dosi di mantenimento di lamotrigina più elevate (fino a due volte) per ottenere una risposta terapeutica ottimale. Quando si interrompono i contraccettivi ormonali, la clearance della lamotrigina può essere dimezzata. Aumenti delle concentrazioni di lamotrigina possono essere associati ad eventi avversi dose-dipendenti. I pazienti devono essere monitorati a questo riguardo. Nelle donne che non assumono in concomitanza medicinali induttori della glucuronazione della lamotrigina e che assumono un contraccettivo ormonale che prevede una settimana di sospensione del trattamento (ad esempio "settimana senza pillola"), si possono presentare graduali aumenti transitori dei livelli plasmatici di lamotrigina durante la settimana di sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Variazioni dei livelli di lamotrigina di tale entità possono essere associate ad effetti avversi. Pertanto si deve prendere in considerazione, come trattamento di prima linea, l'uso di una contraccezione che non preveda la settimana senza pillola (ad esempio, contraccettivi ormonali in modo continuo o metodi non-ormonali). L'interazione tra altri contraccettivi orali o trattamenti ormonali sostitutivi e lamotrigina non sono stati studiati, sebbene essi possano influenzare in modo simile i parametri farmacocinetici di lamotrigina. Effetti della lamotrigina sull’efficacia dei contraccettivi ormonali Uno studio di interazione su 16 volontari sani ha mostrato che quando lamotrigina ed un contraccettivo ormonale (combinazione etinilestradiolo/levonorgestrel) sono somministrati in associazione, vi è un modesto aumento della clearance del levonorgestrel e modifiche dei livelli sierici di FSH e LH (vedere paragrafo 4.5). L'impatto di tali modifiche sull'attività ovulatoria ovarica non è noto. Tuttavia non si può escludere la possibilità che tali modifiche comportino una diminuzione della efficacia contraccettiva in alcune pazienti che assumono preparazioni ormonali in concomitanza con lamotrigina. Pertanto le pazienti devono essere avvertite di riferire immediatamente eventuali modificazioni del ciclo mestruale, quali perdite ematiche improvvise. Diidrofolato reduttasi Poiché la lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi, è possibile una interferenza con il metabolismo dei folati durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.6). Tuttavia, trattamenti prolungati con lamotrigina non hanno evidenziato significativi cambiamenti della concentrazione dell'emoglobina, del volume corpuscolare medio e delle concentrazioni sieriche ed intraeritrocitarie dei folati (trattamenti fino ad un anno) o intraeritrocitarie dei folati (trattamenti fino a 5 anni). Insufficienza renale Negli studi in dose singola in soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale, le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina non sono risultate alterate in maniera significativa. Tuttavia, poiché ci si deve attendere un accumulo del metabolita glucuronide, si raccomanda di usare cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza renale. Pazienti che assumono altre preparazioni contenenti lamotrigina Lamotrigina EG non deve essere somministrato a pazienti in corso di trattamento con qualsiasi altra preparazione contenente lamotrigina senza prima aver consultato il medico. Sviluppo nei bambini Non vi sono dati sull'effetto della lamotrigina sulla crescita, sulla maturazione sessuale e sugli sviluppi cognitivo, emotivo e comportamentale nei bambini.

Precauzioni relative all'epilessia Come per altri farmaci antiepilettici, l'improvvisa sospensione di lamotrigina può provocare crisi di rimbalzo. Ad esclusione dei casi in cui sia necessaria una immediata sospensione per motivi di sicurezza (ad esempio eruzione cutanea) la posologia di lamotrigina deve essere ridotta gradualmente nel giro di due settimane. Sono segnalati in letteratura casi nei quali crisi convulsive gravi, incluso lo stato di male epilettico, possono portare a rabdomiolisi, insufficienza multiorgano e coagulazione intravascolare disseminata, talvolta con esito fatale. Casi simili si sono verificati in concomitanza con l'utilizzo di lamotrigina. Può essere osservato un peggioramento clinicamente significativo della frequenza delle crisi anziché un miglioramento. In pazienti con più di un tipo di crisi, il beneficio osservato nel controllo di un tipo di crisi deve essere valutato in confronto a qualsiasi peggioramento osservato in un altro tipo di crisi. Le crisi miocloniche possono essere aggravate dalla lamotrigina. I dati suggeriscono che la risposta ad una associazione contenente induttori enzimatici sia inferiore alla risposta ad una associazione contenente agenti antiepilettici non induttori enzimatici. La causa non è chiara. Nei bambini che assumono lamotrigina per il trattamento di assenze tipiche, l'efficacia può non essere mantenuta in tutti i pazienti. Precauzioni relative al disturbo bipolare Bambini ed adolescenti con meno di 18 anni di età Il trattamento con antidepressivi è associato ad un aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario in bambini e adolescenti affetti da disturbi depressivi maggiori ed altri disturbi psichiatrici. Lamotrigina EG contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa dispersibile, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti. La UDP-glucuroniltranferasi è stata identificata quale enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina. Non vi sono prove che la lamotrigina causi induzione o inibizione clinicamente significativa degli enzimi epatici ossidativi che metabolizzano i farmaci, ed è improbabile che vi siano interazioni tra la lamotrigina ed i medicinali metabolizzati dal citocromo P450. La lamotrigina può causare induzione del suo stesso metabolismo, ma l'effetto è modesto ed è improbabile che abbia conseguenze significative sul piano clinico. Tabella 6: Effetti di altri medicinali sulla glucuronidazione di lamotrigina Medicinali che inibiscono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina Medicinali che inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina Medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina Valproato Fenitoina Oxcarbazepina Carbamazepina Felbamato Fenobarbital Gabapentin Primidone Levetiracetam Rifampicina Pregabalin Lopinavir/ritonavir Topiramato Combinazione Etinilestradiolo/levonorgestrel** Zonisamid

Atazanavir/ritonavir* Litio Bupropione Olanzapina Aripiprazolo * Per le dosi guida (vedere paragrafo 4.2) ** Altri contraccettivi ormonali e trattamenti ormonali sostitutivi non sono stati studiati, ma è possibile che influenzino in modo simile i parametri farmacocinetici di lamotrigina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Interazioni che riguardano i medicinali antiepilettici Il valproato inibisce la glucuronazione della lamotrigina riducendo il metabolismo e aumentandone l'emivita media di circa due volte. Nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con valproato, deve essere utilizzato l'appropriato regime terapeutico (vedere paragrafo 4.2). Alcuni medicinali antiepilettici che inducono gli enzimi epatici (come la fenitoina, la carbamazepina, il fenobarbital ed il primidone) inducono la glucuronazione di lamotrigina e ne accelerano il metabolismo. Nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o primidone, deve essere utilizzato l'appropriato regime terapeutico (vedere paragrafo 4.2). Sono stati segnalati casi di effetti a carico del sistema nervoso centrale, compresi vertigini, atassia, diplopia, visione offuscata e nausea, in pazienti che assumono carbamazepina, in seguito all'introduzione della terapia con lamotrigina. Questi eventi si risolvono di solito con una riduzione della dose di carbamazepina. Un effetto simile è stato osservato durante uno studio con lamotrigina ed oxcarbazepina in volontari sani adulti, anche se non è stata studiata la riduzione della dose. Vi sono segnalazioni in letteratura di riduzione dei livelli di lamotrigina quando lamotrigina era stata somministrata in associazione con oxcarbazepina. Tuttavia, in uno studio prospettico su volontari sani adulti, trattati con 200 mg di lamotrigina e 1200 mg di oxcarbazepina, l'oxcarbazepina non ha modificato il metabolismo della lamotrigina e la lamotrigina non ha modificato il metabolismo della oxcarbazepina. Pertanto nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con oxcarbazepina, deve essere utilizzato il regime terapeutico di lamotrigina in terapia aggiuntiva senza valproato e senza induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.2). In uno studio su volontari sani, la somministrazione contemporanea di felbamato (1200 mg due volte al giorno) e di lamotrigina (100 mg due volte al giorno per 10 giorni) non ha mostrato di avere effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di lamotrigina. Sulla base di una analisi retrospettiva dei livelli plasmatici in pazienti che ricevevano lamotrigina con o senza gabapentin, gabapentin non ha mostrato di modificare la clearance apparente di lamotrigina. Le potenziali interazioni farmacologiche tra levetiracetam e lamotrigina sono state definite valutando in studi clinici controllati con placebo le concentrazioni sieriche dei due medicinali. Questi dati indicano che la lamotrigina non influenza la farmacocinetica di levetiracetam e che levetiracetam non influenza la farmacocinetica di lamotrigina. Le concentrazioni plasmatiche minime allo stato stazionario di lamotrigina non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di pregabalin (200 mg 3 volte al giorno). Non vi sono interazioni farmacocinetiche tra lamotrigina e pregabalin. Il topiramato non ha causato modifiche nelle concentrazioni plasmatiche di lamotrigina. La somministrazione di lamotrigina ha dato luogo ad un aumento del 15% delle concentrazioni di topiramato. In uno studio in pazienti con epilessia, la somministrazione concomitante di zonisamide (da 200 a 400 mg al giorno) e di lamotrigina (da 150 a 500 mg al giorno) per 35 giorni non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di lamotrigina. Sebbene siano state riportate modifiche nelle concentrazioni plasmatiche di altri medicinali antiepilettici, studi controllati non hanno mostrato alcuna evidenza che lamotrigina influisca sulle concentrazioni plasmatiche d

15 medicinali antiepilettici assunti in concomitanza. Studi in vitro indicano che la lamotrigina non spiazza gli altri medicinali antiepilettici dai siti di legame proteico. Interazioni che riguardano altri medicinali psicoattivi La farmacocinetica del litio, valutata dopo somministrazione due volte al giorno di 2 g di gluconato di litio anidro per sei giorni a 20 soggetti sani, non è risultata alterata dalla somministrazione contemporanea di 100 mg/die di lamotrigina. Dosi orali multiple di bupropione non hanno avuto effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica di una singola dose di lamotrigina in 12 soggetti, il bupropione ha indotto solo un lieve incremento dell'AUC della lamotrigina glucuronide. In uno studio su volontari sani adulti, 15 mg di olanzapina hanno ridotto i valori medi di AUC e di Cmax di lamotrigina del 24% e del 20% rispettivamente. Non si ritiene che un effetto di tale entità possa essere, in genere, clinicamente rilevante. La lamotrigina alla dose di 200 mg non modifica la farmacocinetica di olanzapina. Dosi orali multiple di lamotrigina 400 mg al giorno non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di una dose singola di 2 mg di risperidone in 14 volontari sani adulti. A seguito della somministrazione contemporanea di risperidone 2 mg con lamotrigina, 12 volontari su 14 hanno riferito sonnolenza, rispetto ad 1 volontario su 20 con risperidone somministrato da solo, e nessuno con lamotrigina somministrata da sola. In uno studio su 18 pazienti adulti con disturbo bipolare di tipo I, che ricevevano un regime stabile di lamotrigina (100-400 mg al giorno), le dosi di aripiprazolo sono state aumentate da 10 mg al giorno alla dose prevista di 30 mg al giorno nel corso di un periodo di 7 giorni ed hanno continuato una volta al giorno per ulteriori 7 giorni. È stata osservata una riduzione media del 10% circa della Cmax e della AUC di lamotrigina. Non ci si attende che un effetto di tale ampiezza abbia conseguenze cliniche. Studi in vitro indicano che la formazione del metabolita primario di lamotrigina, 2-N-glucuronide, è stata minimamente inibita dalla co-incubazione di amitriptilina, bupropione, clonazepam, aloperidolo o lorazepam. Questi studi suggeriscono anche che è improbabile che il metabolismo della lamotrigina sia influenzato da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone. Inoltre, uno studio sul metabolismo del bufuralolo utilizzando preparati di microsomi epatici umani, suggerisce che la lamotrigina non ridurrebbe la clearance di farmaci metabolizzati in modo predominante dal CYP2D6. Interazioni che riguardano contraccettivi ormonali Effetto dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina In uno studio su 16 volontari di sesso femminile, la somministrazione di un contraccettivo orale combinato contenente 30 µg etinilestradiolo/150 µg levonorgestrel ha causato un aumento di circa due volte della clearance orale della lamotrigina, determinando una riduzione dei valori di AUC e di Cmax della lamotrigina in media del 52% e del 39%, rispettivamente. Le concentrazioni sieriche di lamotrigina sono aumentate durante la settimana di sospensione del contraccettivo (inclusa la "settimana senza pillola"), con concentrazioni pre-dose alla fine della settimana senza pillola, che erano, in media, circa due volte più elevate rispetto al periodo di assunzione concomitante con il contraccettivo (vedere paragrafo 4.4). Il solo utilizzo di contraccettivi ormonali non rende necessario l’aggiustamento della dose raccomandata nella linea guida per la titolazione, ma, quando si inizia o si interrompe un trattamento con contraccettivi ormonali, in molti casi sarà necessario aumentare o diminuire la dose di mantenimento di lamotrigina (vedere paragrafo 4.2). Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali In uno studio su 16 volontari di sesso femminile, la somministrazione allo stato stazionario di 300 mg di lamotrigina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di etinilestradiolo, componente del contraccettivo orale combinato. È stato osservato un modesto aumento della clearance orale dell'altro componente, levonorgestrel, determinando una riduzione dei valori medi di AUC e di Cmax di levonorgestrel rispettivamente in media del 19% e del 12%. La misurazione dei livelli sierici di FSH, LH ed estradiolo durante lo studio ha evidenziato una certa perdita della soppressione dell'attività ormonale ovarica in alcune donne, sebbene la misurazione del progesterone sierico non abbia mostrato alcuna evidenza ormonale di ovulazione in nessuno dei 16 soggetti. L'impatto del modesto aumento della clearance del levonorgestrel e delle modificazioni dei valori di FSH e LH sierici sulla attivit

16 ovulatoria ovarica non è noto (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti di lamotrigina a dosi diverse da 300 mg/die non sono stati studiati e non sono stati condotti studi con altre preparazioni a base di ormoni femminili. Interazioni che riguardano altri medicinali In uno studio su 10 volontari maschi, la rifampicina ha aumentato la clearance della lamotrigina e ne ha diminuito l'emivita, a causa della induzione degli enzimi epatici responsabili della glucuronazione. Nei pazienti che assumono una terapia concomitante con rifampicina deve essere utilizzato l'appropriato regime terapeutico (vedere paragrafo 4.2). In uno studio in volontari sani, lopinavir/ritonavir hanno approssimativamente dimezzato le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina, probabilmente tramite induzione della glucuronazione. In pazienti che ricevono in concomitanza una terapia con lopinavir/ritonavir, deve essere utilizzato il regime terapeutico appropriato (vedere paragrafo 4.2). In uno studio in volontari sani adulti, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) somministrato per 9 giorni ha ridotto l'AUC e la Cmax plasmatica di lamotrigina (singola dose da 100 mg) rispettivamente in media del 32% e del 6%. Nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con atazanavir/ritonavir, deve essere usato l'appropriato regime terapeutico (vedere paragrafo 4.2). Dati provenienti da una valutazione in vitro dimostrano che la lamotrigina, ma non il metabolita N(2)-glucuronide, è un inibitore dell'Organic Transporter 2 (OCT 2) a concentrazioni potenzialmente clinicamente rilevanti. Questi dati dimostrano che la lamotrigina è un inibitore in vitro di OCT 2 più potente della cimetidina, con valori di IC50 di 53,8 μM e 186 μM, rispettivamente. La somministrazione concomitante di lamotrigina con medicinali escreti per via renale che sono substrati di OCT 2 (ad esempio metformina, gabapentin e vareniclina) può risultare in un aumento dei livelli plasmatici di questi medicinali. Il significato clinico di ciò non è stato chiaramente definito, tuttavia deve essere prestata attenzione nei pazienti ai quali sono somministrati in concomitanza questi medicinali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Rischio correlato ai medicinali antiepilettici in generale Alle donne in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica. Il trattamento antiepilettico deve essere rivalutato quando la paziente pianifica una gravidanza. L'improvvisa interruzione della terapia antiepilettica nelle donne in trattamento per epilessia deve essere in ogni caso evitata, in quanto può portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive che possono avere gravi conseguenze per la madre e per il nascituro. Deve essere privilegiata la monoterapia ogni volta che sia possibile in quanto una politerapia antiepilettica può essere associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici impiegati in associazione. Rischio correlato alla lamotrigina Gravidanza Numerosi dati su donne in gravidanza esposte alla lamotrigina in monoterapia durante il primo trimestre di gravidanza (più di 8700) non suggeriscono un sostanziale aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori, inclusa schisi orale. Studi nell'animale hanno mostrato effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Se la terapia con lamotrigina è considerata necessaria durante la gravidanza si consiglia di somministrare la dose terapeutica più bassa possibile. La lamotrigina esercita un lieve effetto inibitorio sulla diidrofolico riduttasi e può pertanto teoricamente portare ad un aumento di rischio di danno embriofetale riducendo i livelli di acido folico. Si può prendere in considerazione l’assunzione di acido folico quando si programma una gravidanza e nelle prime fasi della gravidanza. I cambiamenti fisiologici che si verificano nel corso della gravidanza possono influire sui livelli e/o sull’effetto terapeutico della lamotrigina. Vi sono stati casi di diminuzione dei livelli plasmatici di lamotrigina durante l

17 gravidanza, con un potenziale rischio di perdita del controllo delle crisi convulsive. Dopo la nascita i livelli di lamotrigina possono aumentare rapidamente, con il rischio di eventi avversi dose-dipendenti. Pertanto le concentrazioni sieriche di lamotrigina devono essere monitorate prima, durante e dopo la gravidanza, e immediatamente dopo la nascita. Se necessario, la dose deve essere adattata per mantenere le concentrazioni sieriche di lamotrigina agli stessi livelli di prima della gravidanza, o adattata in base alla risposta clinica. Inoltre, dopo la nascita, si deve monitorare la comparsa di effetti indesiderati dose-dipendenti. Allattamento È stato segnalato che la lamotrigina passa nel latte materno in concentrazioni altamente variabili, dando luogo a livelli totali di lamotrigina nel bambino fino a circa il 50% di quelli della madre. Pertanto, in alcuni bambini che vengono allattati al seno, le concentrazioni sieriche di lamotrigina possono raggiungere livelli ai quali si manifestano effetti farmacologici. I potenziali benefici dell'allattamento al seno devono essere valutati in confronto al potenziale rischio di effetti avversi nel bambino. Se una donna decide di allattare al seno mentre è in terapia con lamotrigina, il bambino deve essere monitorato per la comparsa di effetti avversi quali sedazione, eruzione cutanea e scarso aumento di peso. Fertilità Esperimenti condotti su animali non hanno rivelato alcun effetto sulla fertilità dovuto a lamotrigina (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Poiché la risposta a tutti i medicinali impiegati nella terapia antiepilettica può essere soggetta a variazioni individuali, i pazienti che assumono lamotrigina per il trattamento dell'epilessia devono consultare il medico in merito alle implicazioni relative alle guida di veicoli e all'epilessia. Non sono stati condotti studi relativamente alla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari. Due studi in volontari hanno mostrato che l'effetto della lamotrigina sul coordinamento motorio visivo fine, sui movimenti oculari, sull'oscillazione del corpo e sugli effetti sedativi soggettivi non differisce da quello del placebo. Negli studi clinici condotti con lamotrigina sono stati riscontrati effetti indesiderati di tipo neurologico come vertigini e diplopia. Pertanto i pazienti, prima di guidare veicoli e usare macchinari, devono osservare gli effetti che la terapia con lamotrigina ha su di loro.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati relativi all'epilessia ed al disturbo bipolare sono basati sui dati disponibili da studi clinici controllati e altre esperienze cliniche e sono elencati nella tabella di seguito. Le categorie di frequenza sono derivate da studi clinici controllati (epilessia in monoterapia (identificata con il simbolo †) e disturbo bipolare (identificato con il simbolo §)). Quando, tra i dati degli studi clinici in epilessia e disturbo bipolare, le categorie di frequenza differiscono viene riportata la frequenza più cautelativa. Tuttavia quando non sono disponibili dati da studi clinici controllati, le categorie di frequenza sono state ottenute da altre esperienze cliniche. È stata utilizzata la seguente convenzione per la classificazione degli effetti indesiderati: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Evento avverso Frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico Anomalie ematologiche1, incluse neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica, agranulocitosi, linfoistiocitosi emofagocitica (HLH). Molto raro Linfoadenopatia1 Non nota Disturbi del sistema immunitario Sindrome di ipersensibilità2 (inclusi sintomi come febbre, linfoadenopatia, edema facciale, anomalie del sangue e del fegato, coagulazione intravascolare disseminata, insufficienza multiorgano). Molto raro Ipogammaglobulinemia Non nota Disturbi psichiatrici Aggressività, irritabilità Comune Confusione, allucinazioni, tic Molto raro Incubi Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea†§ Molto comune Sonnolenza†§, capogiri†§, tremore†, insonnia†, agitazione§ Comune Atassia† Non comune Nistagmo† Raro Instabilità, disturbi del movimento, peggioramento del morbo di Parkinson3, effetti extrapiramidali, coreoatetosi†, aumento nella frequenza delle crisi convulsive Molto raro Meningite asettica (vedere paragrafo 4.4) Raro Patologie dell'occhio Diplopia†, visione offuscata† Non comune Congiuntivite Raro Patologie gastrointestinali Nausea†, vomito†, diarrea†, secchezza della bocca§ Comune Patologie epatobiliari Insufficienza epatica, disfunzione epatica4, incremento nei valori degli esami di funzione epatica Molto raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea5†§ Molto comune Alopecia Non comune Sindrome di Stevens–Johnson§ Raro Necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Molto raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia§ Comune Reazioni lupus-simili Molto raro Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza†, dolore§, dolore dorsale§ Comune Descrizione delle reazioni avverse selezionate 1 Le anomalie ematologiche e la linfoadenopatia possono essere associate o meno ad una sindrome d

19 ipersensibilità (vedere Disturbi del sistema immunitario). 2 Eruzione cutanea è stata anche segnalata nel contesto di una sindrome di ipersensibilità associata a un insieme variabile di sintomi sistemici, quali febbre, linfoadenopatia, edema facciale, alterazioni dei parametri ematologici ed epatici. La sindrome si presenta con un'ampia gamma di gravità clinica e può, raramente, portare a coagulazione intravascolare disseminata e all'insufficienza multiorgano. È importante osservare che manifestazioni precoci di ipersensibilità (ad esempio febbre, linfoadenopatia) si possono comunque verificare senza alcuna evidenza di rash. Se tali segni e sintomi dovessero manifestarsi, il paziente deve essere immediatamente valutato e lamotrigina sospeso fino a quando non sia stato possibile stabilire una eziologia alternativa. 3 Questi effetti sono stati segnalati durante altre esperienze cliniche. È stato riportato che lamotrigina può peggiorare i sintomi parkinsoniani in pazienti con preesistente morbo di Parkinson e sono stati segnalati casi isolati di effetti extrapiramidali e di coreoatetosi in pazienti senza questa patologia di base. 4 La disfunzione epatica generalmente compare in associazione con reazioni di ipersensibilità, ma sono stati segnalati casi isolati senza segni evidenti di ipersensibilità. 5 Negli studi clinici negli adulti, si sono verificate eruzioni cutanee fino all'8-12% dei pazienti che assumevano lamotrigina e nel 5-6% dei pazienti che assumevano placebo. Le eruzioni cutanee hanno determinato la sospensione del trattamento con lamotrigina nel 2% dei pazienti. L'eruzione cutanea, che generalmente si presenta come maculopapulare, appare generalmente entro otto settimane dall'inizio del trattamento e si risolve con la sospensione di lamotrigina (vedere paragrafo 4.4). Sono state segnalate eruzioni cutanee gravi, potenzialmente pericolose per la vita, comprese la sindrome di StevensJohnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Sebbene nella maggioranza dei pazienti queste reazioni regrediscano con la sospensione del trattamento con lamotrigina, in alcuni casi possono residuare cicatrici permanenti e vi sono stati rari casi associati ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Inoltre il rischio complessivo di eruzione cutanea appare essere fortemente associato con: - elevate dosi iniziali di lamotrigina, che superino le dosi raccomandate per la titolazione posologica della terapia con lamotrigina (vedere paragrafo 4.2) - uso concomitante di valproato (vedere paragrafo 4.2). Eruzione cutanea è stata anche segnalata come parte di una sindrome di ipersensibilità associata ad un quadro clinico variabile di sintomi sistemici (vedere Disturbi del sistema immunitario). Vi sono state segnalazioni di riduzione della densità ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in trattamento a lungo termine con lamotrigina. Il meccanismo con il quale la lamotrigina influisce sul metabolismo osseo non è stato identificato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni È stata segnalata ingestione acuta di dosi superiori di 10-20 volte rispetto alla dose terapeutica massima che ha incluso casi fatali. Il sovradosaggio ha dato luogo a sintomi comprendenti nistagmo, atassia, alterazione della coscienza, convulsioni da grande male e coma. In pazienti in sovradosaggio è stato anche osservato allargamento del QRS (ritardo nella conduzione intraventricolare). L'allargamento della durata del QRS a più di 100 msec pu

20 essere associata ad una più grave tossicità. Trattamento In caso di sovradosaggio il paziente deve essere ospedalizzato e sottoposto ad appropriata terapia di sostegno. Se indicata, deve essere effettuata una terapia finalizzata a ridurre l'assorbimento (carbone attivato). Ulteriori trattamenti devono essere indicati clinicamente. Non vi è esperienza di trattamento del sovradosaggio con l'emodialisi. In sei volontari con insufficienza renale, il 20% della lamotrigina è stato rimosso dal corpo durante una sessione di emodialisi della durata di 4 ore (vedere paragrafo 5.2).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri antiepilettici, codice ATC: N03AX09. Meccanismo d’azione I risultati di studi farmacologici suggeriscono che la lamotrigina è un bloccante, frequenza e voltaggio dipendente, dei canali del sodio voltaggio-dipendenti. Produce un blocco delle scariche ripetitive prolungate dei neuroni ed inibisce il rilascio di glutammato (neurotrasmettitore che svolge un ruolo chiave nella genesi delle crisi epilettiche). Questi effetti probabilmente contribuiscono alle proprietà anticonvulsivanti della lamotrigina. Al contrario, il meccanismo con il quale la lamotrigina esercita la sua azione terapeutica nel disturbo bipolare non è stato stabilito, anche se probabilmente sono importanti le interazioni con i canali del sodio voltaggio-dipendenti. Effetti farmacodinamici In studi effettuati su volontari sani per valutare gli effetti sul sistema nervoso centrale, i risultati ottenuti usando dosi di 240 mg di lamotrigina non differivano da quelli ottenuti con placebo, mentre sia 1000 mg di fenitoina che 10 mg di diazepam riducevano, ciascuno, in modo significativo il coordinamento motorio visivo fine ed i movimenti oculari, aumentavano l'oscillazione del corpo e producevano effetti sedativi soggettivi. In un altro studio, singole dosi orali di 600 mg di carbamazepina riducevano in modo significativo il coordinamento motorio visivo fine ed i movimenti oculari, aumentavano l'oscillazione del corpo e la frequenza cardiaca, mentre i risultati con lamotrigina a dosi di 150 mg e 300 mg non differivano dal placebo. Efficacia e sicurezza clinica nei bambini di età da 1 a 24 mesi L'efficacia e la sicurezza della terapia aggiuntiva delle crisi parziali in pazienti di età da 1 a 24 mesi è stata valutata in un piccolo studio di sospensione in doppio cieco controllato con placebo. Il trattamento è stato iniziato in 177 soggetti con uno schema posologico di titolazione simile a quello dei bambini da 2 a 12 anni. Le compresse di lamotrigina da 2 mg rappresentano la più bassa dose disponibile, di conseguenza lo schema posologico standard è stato in alcuni casi adattato durante la fase di titolazione (ad esempio, somministrando una compressa da 2 mg a giorni alterni quando la dose calcolata era inferiore a 2 mg). I livelli sierici sono stati misurati alla fine della settimana 2 di titolazione e la dose successiva veniva ridotta o non aumentata se la concentrazione superava 0,41 µg/ml la concentrazione attesa negli adulti nel medesimo tempo. In alcuni pazienti alla fine della settimana 2 è stato necessario ridurre la dose fino al 90%. Trentotto responders (riduzione della frequenza delle crisi >40%) sono stati randomizzati al placebo o alla continuazione della lamotrigina. La proporzione di soggetti con fallimento terapeutico è stata dell'84% (16/19 soggetti) nel braccio placebo e del 58% (11/19 soggetti) nel braccio lamotrigina. La differenza non era statisticamente significativa: 26,3%, IC 95% - 2,6% <> 50,2%, p=0,07. Complessivamente 256 soggetti di età tra 1 e 24 mesi sono stati esposti alla lamotrigina a dosi tra 1 e 15 mg/kg/die fino a 72 settimane. Il profilo di sicurezza della lamotrigina in bambini di età tra 1 mese e 2 anni era simile a quello dei bambini più grandi, ad eccezione di un peggioramento clinicamente significativo delle crisi (>=50%) riportato più spesso nei bambini al di sotto dei 2 anni (26%) rispetto ai bambini più grandi (14%). Efficacia e sicurezza clinica nella sindrome di Lennox-Gastaut Non vi sono dati sulla monoterapia delle crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.

Efficacia clinica nella prevenzione di episodi di disturbo dell'umore in pazienti con disturbo bipolare. L'efficacia della lamotrigina nella prevenzione di episodi di disturbo dell'umore in pazienti con disturbo bipolare di tipo I è stata valutata in due studi. Lo studio SCAB2003 è uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco e double-dummy, di confronto con placebo e litio, che ha valutato dosi fisse di lamotrigina nella prevenzione a lungo termine delle recidive e delle ricorrenze di depressione e/o mania in pazienti con disturbo bipolare di tipo I che avevano presentato recentemente, o presentavano al momento, un episodio depressivo maggiore. I pazienti, una volta stabilizzati con lamotrigina in monoterapia o in terapia di associazione, sono stati randomizzati a uno dei seguenti cinque gruppi di trattamento: lamotrigina (50, 200, 400 mg/die), litio (livelli sierici 0,8-1,1 mmol/l) o placebo per un massimo di 76 settimane (18 mesi). L'endpoint primario è stato il “tempo decorso sino all'intervento per disturbo dell'umore (Time to Intervention for a Mood Episode: TIME)” laddove per intervento si intende la farmacoterapia aggiuntiva o la terapia elettroconvulsiva. Lo studio SCAB2006 ha un disegno simile a quello dello studio SCAB2003, ma si differenziava da quest'ultimo per la valutazione della lamotrigina a dosi flessibili (da 100 a 400 mg/die) e per l'inclusione di pazienti con disturbo bipolare di tipo I che avevano presentato recentemente, o che presentavano al momento, un episodio maniacale. I risultati sono mostrati in tabella 7. Tabella 7: Sintesi dei risultati degli studi che hanno valutato l'efficacia della lamotrigina nella prevenzione di episodi di disturbi dell'umore in pazienti con disturbo bipolare di tipo I Percentuale di pazienti liberi da eventi alla settimana 76 Studio SCAB2003 Bipolare I Studio SCAB2006 Bipolare I Criteri di inclusione Episodio di depressione maggiore Episodio di mania maggiore Lamotrigina Litio Placebo Lamotrigina Litio Placebo Liberi da intervento 0.22 0.21 0.12 0.17 0.24 0.04 Valore di p del test Log rank 0.004 0.006 - 0.023 0.006 - Liberi da depressione 0.51 0.46 0.41 0.82 0.71 0.40 Valore di p del test Log rank 0.047 0.209 - 0.015 0.167 - Liberi da mania 0.70 0.86 0.67 0.53 0.64 0.37 Valore di p del test Log rank 0.339 0.026 - 0.280 0.006 - Nelle analisi di supporto del tempo al primo episodio depressivo e del tempo al primo episodio maniacale/ipomaniacale o misto, in pazienti trattati con lamotrigina il tempo al primo episodio depressivo era significativamente più lungo rispetto ai pazienti trattati con placebo, e le differenze tra i trattamenti in relazione al tempo agli episodi maniacali/ipomaniacali o misti non erano statisticamente significative. L'efficacia della lamotrigina in associazione con stabilizzanti dell'umore non è stata studiata in modo adeguato. Bambini (10-12 anni di età) e adolescenti (13-17 anni di età) Uno studio randomizzato di “withdrawal”, multicentrico, a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di lamotrigina a rilascio immediato come terapia aggiuntiva di mantenimento nel ritardare episodi di disturbi dell’umore in bambini/e ed adolescenti (età pari a 10-17 anni) con diagnosi di disturbo bipolare di tipo I e con remissione o miglioramento dall’episodio bipolare nel corso del trattamento con lamotrigina in associazione con medicinali antipsicotici o altri stabilizzatori dell’umore usati in concomitanza. Il risultato dell’analisi di efficacia primaria (tempo al verificarsi di un evento bipolare – TOBE) non ha raggiunto la significativita statistica (p=0,0717), pertanto l’efficacia non è stata dimostrata. Inoltre, i dati di sicurezza hanno mostrato un aumento delle segnalazioni di comportamenti suicidari nei pazienti trattati con lamotrigina: 5% (4 pazienti) nel braccio con lamotrigina in confronto a 0 nel braccio con placebo (vedere paragrafo 4.2).

Studio dell'effetto di lamotrigina sulla conduzione cardiaca. Uno studio in volontari sani adulti ha valutato l'effetto di dosi ripetute di lamotrigina (fino a 400 mg/die) sulla conduzione cardiaca, misurata con ECG a 12 derivazioni. Non vi è stato alcun effetto clinicamente significativo della lamotrigina sull'intervallo QT, in confronto al placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La lamotrigina è rapidamente e completamente assorbita dall'intestino con un metabolismo di primo passaggio non significativo. Le concentrazioni plasmatiche al picco compaiono approssimativamente 2,5 ore dopo la somministrazione orale di lamotrigina. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è leggermente ritardato dopo assunzione di cibo, ma la quantità assorbita non viene modificata. Esiste una considerevole variabilità inter-individuale nelle concentrazioni massime allo stato stazionario, ma le concentrazioni nel singolo individuo variano raramente. Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche è del 55% circa; è molto improbabile che lo spiazzamento dalle proteine plasmatiche causi effetti tossici. Il volume di distribuzione è di 0,92-1,22 L/kg. Biotrasformazione La UDP-glucuroniltranferasi è stata identificata quale enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina. La lamotrigina induce il proprio metabolismo in misura modesta, dipendente dalla dose. Tuttavia non vi sono evidenze che la lamotrigina modifichi la farmacocinetica di altri medicinali antiepilettici ed i dati disponibili suggeriscono che è improbabile la comparsa di interazioni tra lamotrigina e farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450. Eliminazione La clearance plasmatica apparente nei soggetti sani è di circa 30 ml/min. La clearance della lamotrigina è principalmente metabolica, con successiva eliminazione del metabolita glucurono-coniugato nelle urine. Meno del 10% è escreta immodificata nelle urine. Solo il 2% circa dei metaboliti è escreto nelle feci. La clearance e l'emivita sono indipendenti dalla dose. L'emivita plasmatica apparente in soggetti sani si stima sia di circa 33 ore (range 14-103 ore). In uno studio con soggetti con sindrome di Gilbert, la clearance apparente media era ridotta del 32% in confronto ai controlli normali, ma i valori erano all'interno del range relativo alla popolazione generale. L'emivita della lamotrigina è influenzata in maniera significativa dalla terapia concomitante. Quando è somministrata in associazione a medicinali che inducono la glucuronazione, come la carbamazepina e la fenitoina, l'emivita media è ridotta approssimativamente a 14 ore, mentre, quando è associata al solo valproato di sodio, l'emivita è aumentata ad un valore medio di circa 70 ore (vedere paragrafo 4.2). Linearità La farmacocinetica di lamotrigina è lineare fino a 450 mg, la più alta dose singola testata. Speciali popolazioni di pazienti Bambini La clearance, adattata al peso corporeo, è maggiore nei bambini che negli adulti, con i valori più alti rilevati nei bambini di età inferiore ai cinque anni. L'emivita di lamotrigina è generalmente più breve nei bambini rispetto agli adulti, con un valore medio di circa 7 ore quando somministrata con medicinali inducenti gli enzimi metabolizzanti, quali carbamazepina e fenitoina, ed è aumentata a valori medi di 45-50 ore quando somministrata in concomitanza con il solo valproato (vedere paragrafo 4.2). Bambini da 2 a 26 mesi In 143 pazienti pediatrici di età da 2 a 26 mesi, con peso da 3 a 16 kg, la clearance era ridotta rispetto ai bambin

23 più grandi con lo stesso peso corporeo, che ricevevano dosi orali per kg di peso corporeo simili a quelle dei bambini di età superiore ai 2 anni. L'emivita media è stata stimata pari a 23 ore nei bambini di età inferiore a 26 mesi in terapia con induttori enzimatici, 136 ore in caso di co-somministrazione con valproato e 38 ore in soggetti trattati senza inibitori/induttori enzimatici. La variabilità interindividuale della clearance orale era alta nel gruppo di pazienti pediatrici da 2 a 26 mesi (47%). I livelli di concentrazione sierica attesi nei bambini da 2 a 26 mesi erano in genere nello stesso range di quello dei bambini più grandi, sebbene livelli più grandi di Cmax possono probabilmente essere osservati in alcuni bambini con peso corporeo al di sotto di 10 kg. Pazienti anziani I risultati di un'analisi di farmacocinetica su una popolazione che includeva pazienti giovani ed anziani, affetti da epilessia e arruolati negli stessi studi clinici, hanno mostrato che la clearance di lamotrigina non si modifica a livelli clinicamente rilevanti. Dopo dosi singole di lamotrigina, la clearance apparente è risultata diminuita del 12%, da 35 ml/min all'età di 20 anni fino a 31 ml/min a 70 anni. Dopo 48 settimane di trattamento la riduzione è risultata del 10%, da 41 a 37 ml/min tra il gruppo dei giovani e degli anziani. Inoltre la farmacocinetica della lamotrigina è stata studiata in 12 soggetti anziani sani dopo somministrazione di una dose singola da 150 mg di lamotrigina. La clearance media nell'anziano (0,39 ml/min/kg) si colloca nell’intervallo di valori medi della clearance (da 0,31 a 0,65 ml/min/kg), ottenuti in nove studi in adulti non anziani dopo somministrazione di dosi singole da 30 a 450 mg. Compromissione renale Una singola dose da 100 mg di lamotrigina è stata somministrata a dodici volontari con insufficienza renale cronica e ad altri sei soggetti sottoposti ad emodialisi. La clearance media è risultata di 0,42 ml/min/kg (nell'insufficienza renale cronica), 0,33 ml/min/kg (tra le emodialisi) e 1,57 ml/min/kg (durante le emodialisi), in confronto a 0,58 ml/min/kg nei volontari sani. L'emivita plasmatica media è stata di 42,9 ore (nell'insufficienza renale cronica), di 57,4 ore (tra le emodialisi) e 13,0 ore (durante le emodialisi), in confronto a 26,2 ore nei volontari sani. In media circa il 20% (range = 5,6-35,1) della quantità di lamotrigina presente nell'organismo è stato eliminato nel corso di una seduta di emodialisi della durata di 4 ore. Per questa popolazione di pazienti le dosi iniziali di lamotrigina devono essere basate sui medicinali somministrati concomitantemente al paziente; dosi ridotte di mantenimento possono risultare efficaci per i pazienti con significativa riduzione della funzione renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica Uno studio di farmacocinetica a dose singola è stato condotto in 24 soggetti con insufficienza epatica di vario grado e in 12 soggetti sani come controlli. La mediana della clearance apparente della lamotrigina è risultata pari a 0,31; 0,24 o 0,10 ml/min/kg rispettivamente, in pazienti affetti da insufficienza epatica di Grado A, B o C (classificazione Child-Pugh), in confronto a 0,34 ml/min/kg nei controlli sani. Le dosi iniziali, incrementali e di mantenimento devono generalmente essere ridotte nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano speciali pericoli per l’essere umano sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, della tossicità in caso di ripetuta somministrazione, della genotossicità, del potenziale cancerogeno. Nell’ambito di studi sulla riproduzione e sulla fase evolutiva di roditori e conigli non sono stati osservati effetti teratogeni, ma sono stati riscontrati un ridotto peso fetale e un ritardo nell’ossificazione dello scheletro, ai livelli di esposizione bassi o simili a quelli attesi nell’esposizione clinica. Non essendo stati testati livelli di esposizione più alti negli animali a causa della tossicità materna, il potenziale teratogeno della lamotrigina non è stato caratterizzato al di sopra dell’esposizione clinica. Nel ratto è stato osservato un aumento della mortalità fetale e post-natale quando lamotrigina è stata somministrata nel periodo più avanzato della gestazione e durante l'inizio del periodo post-natale. Tali effetti sono stati osservati ai livelli clinici di esposizione attesi. Nei ratti giovani, sono stati osservati un effetto sull'apprendimento nel test del labirinto di Biel, un leggero ritardo nella separazione balano-prepuziale e nella pervietà vaginale, una riduzione del peso corporeo post-natale negli animali F1, a livelli di esposizione maggiori di circa due volte quelli terapeutici nell'uomo adulto.

Gli esperimenti condotti sugli animali non hanno rivelato alcun effetto sulla fertilità dovuto a lamotrigina. La lamotrigina ha ridotto i livelli di acido folico fetale nei ratti. Si ritiene che la carenza di acido folico sia associata a un aumento del rischio di malformazioni congenite negli animali come pure negli umani. La lamotrigina ha causato una inibizione dose-dipendente della corrente di coda dei canali hERG nelle cellule embrionali umane di rene. La IC50 è stata di circa nove volte superiore la concentrazione libera terapeutica massima. La lamotrigina non causa prolungamento del QT nell'animale a livelli di esposizione fino a circa due volte la concentrazione libera terapeutica massima. In uno studio clinico, non vi è stato un effetto clinicamente significativo della lamotrigina sull'intervallo QT in volontari sani adulti (vedere paragrafo 5.1).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Crospovidone Acesulfame potassico (E950) Aroma di arancia Mannitolo (E421) Silice colloidale anidra Sodio stearilfumarato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

10, 14, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 90, 100 e 200 compresse in un blister AL/AL. 10, 14, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 100 e 200 compresse in un blister AL/PVC/Aclar. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A. Via Pavia, 6 - 20136 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/AL AIC 036780017 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/AL AIC 036780029

Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/AL AIC 036780031 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/AL AIC 036780043 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/AL AIC 036780056 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/AL AIC 036780068 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/AL AIC 036780070 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/AL AIC 036780082 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/AL AIC 036780094 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/AL AIC 036780106 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/AL AIC 036780118 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/AL AIC 036780233 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/AL AIC 036780245 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/AL AIC 036780258 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/AL AIC 036780260 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/AL AIC 036780272 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/AL AIC 036780284 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/AL AIC 036780296 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/AL AIC 036780308 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/AL AIC 036780310 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/AL AIC 036780322 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/AL AIC 036780334 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/AL AIC 036780450 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/AL AIC 036780462 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/AL AIC 036780474 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/AL AIC 036780486 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/AL AIC 036780498 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/AL AIC 036780500 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/AL AIC 036780512 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/AL AIC 036780524 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/AL AIC 036780536 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/AL AIC 036780548 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/AL AIC 036780551 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/AL AIC 036780676 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/AL AIC 036780688 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/AL AIC 036780690 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/AL AIC 036780702 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/AL AIC 036780714 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/AL AIC 036780726 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/AL AIC 036780738 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/AL AIC 036780740 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/AL AIC 036780753 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/AL AIC 036780765 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/AL AIC 036780777 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/AL AIC 036780892 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/AL AIC 036780904 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/AL AIC 036780916 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/AL AIC 036780928 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/AL AIC 036780930 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/AL AIC 036780942 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/AL AIC 036780955 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/AL AIC 036780967 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/AL AIC 036780979 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/AL AIC 036780981 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/AL AIC 036781084 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780120 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780132 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780144 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780157

Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780169 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780171 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780183 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780195 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780207 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 100cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780219 Lamotrigina EG 5 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780221 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780346 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780359 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780361 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780373 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780385 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780397 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780409 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780411 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780423 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780435 Lamotrigina EG 25 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780447 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780563 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780575 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780587 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780599 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780601 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780613 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780625 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780637 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780649 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780652 Lamotrigina EG 50 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780664 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780789 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780791 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780803 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780815 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780827 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780839 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780841 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780854 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780866 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780878 Lamotrigina EG 100 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780880 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 10 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036781019 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 14 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036781021 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 21 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036781033 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 28 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036781045 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 30 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036781058 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 42 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036781060 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 50 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036781072 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 56 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036780993 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 90 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036781096 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 100 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036781108 Lamotrigina EG 200 mg Compresse dispersibili, 200 cpr AL/PVC/Aclar AIC 036781110

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

9 maggio 2006/21 febbraio 2011

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10. Data di revisione del testo