LENDORMIN

1. Denominazione del medicinale

LENDORMIN 0,25 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa contiene: Principio attivo: brotizolam 0,25 mg Eccipienti con effetti noti: lattosio, sodio Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa divisibile

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento a breve termine dell'insonnia. Le benzodiazepine sono indicate solamente quando l’insonnia è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Si raccomandano i seguenti dosaggi: Adulti: 0,25 mg Anziani: 0,125 mg - 0,25 mg Il trattamento deve essere iniziato alla minima dose raccomandata. La dose raccomandata di 0,25 mg non deve essere superata a causa dell’aumento del rischio di insorgenza di effetti indesiderati a carico del SNC.

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. 2 Popolazioni speciali Nei seguenti gruppi di pazienti deve essere considerata la riduzione della dose:- pazienti con funzionalità epatica ridotta (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) - pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) - pazienti con insufficienza respiratoria cronica con ipercapnia, a causa del rischio di depressione respiratoria soprattutto durante la notte (vedere paragrafo 4.4) Le compresse possono essere divise in due metà uguali. I dati disponibili dimostrano che l’aggiustamento della dose non è necessario in caso di funzionalità renale ridotta (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Il medicinale deve essere assunto con una modesta quantità di liquido appena prima di andare a letto. Dopo l’assunzione di brotizolam, il paziente deve assicurarsi di avere un periodo di 6-7 ore per riposare o dormire. Durata del trattamento Il trattamento deve essere il più breve possibile. La durata del trattamento varia da pochi giorni a un massimo di due settimane. Si raccomanda la riduzione graduale della dose che deve essere adattata su base individuale (vedere paragrafo 4.4). In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; ciò non deve avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente.

4.3 Controindicazioni

Lendormin è controindicato in pazienti con: - miastenia grave - insufficienza respiratoria grave - sindrome da apnea notturna - - insufficienza epatica grave - ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o ad altre benzodiazepine. Le forme farmaceutiche disponibili sono adatte solo per gli adulti e non sono stati eseguiti studi nei bambini. Pertanto, Lendormin è controindicato nei bambini e negli adolescenti fino ai 18 anni di età. L’uso del medicinale è controindicato in caso di rare condizioni ereditarie che possono essere incompatibili con uno degli eccipienti (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Tolleranza Dopo un uso ripetuto per alcune settimane, si può verificare una certa perdita di efficacia agli effetti ipnotici delle benzodiazepine a breve durata d’azione. Dipendenz

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. 3 Si possono sviluppare dipendenza fisica e psichica. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento; è inoltre maggiore nei pazienti con una storia di abuso di alcol o di droga, nei quali brotizolam non deve essere utilizzato. Quando brotizolam è utilizzato in concomitanza con alcol, possono accentuarsi sedazione, fatica e riduzione della concentrazione (vedere paragrafo 4.5). Nei casi in cui si sia sviluppata dipendenza fisica, la brusca interruzione del trattamento sarà accompagnata dai sintomi da astinenza. Questi sintomi da astinenza comprendono ad esempio cefalea, dolori muscolari, ansia e, tensione estrema, irrequietezza, confusione o irritabilità. In casi gravi possono verificarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore o al contatto fisico, allucinazioni o crisi epilettiche. Uno dei primi sintomi dello sviluppo di dipendenza è il verificarsi di un fenomeno di rimbalzo in cui i sintomi che hanno portato al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma aggravata dopo la sospensione del trattamento del medicinale. Tale effetto può essere accompagnato da altre reazioni che includono cambiamenti d'umore, ansia e irrequietezza. Poiché il rischio di sintomi da astinenza o di rimbalzo è maggiore dopo la brusca sospensione del trattamento, si raccomanda di diminuire gradualmente il dosaggio. Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere paragrafo 4.2.) ma non deve superare le due settimane. La riduzione graduale della dose deve essere adattata su base individuale. Può essere utile informare il paziente, all'inizio del trattamento, che questo sarà di durata limitata e spiegare esattamente come il dosaggio dovrà essere progressivamente diminuito. Inoltre, è importante che il paziente sia a conoscenza della possibilità che si verifichino fenomeni di rimbalzo, riducendo così al minimo l'ansia provocata da tali sintomi nel caso questi dovessero insorgere nella fase di sospensione del medicinale. Vi sono indicazioni per prevedere che, nel caso vengano usate benzodiazepine con una breve durata d'azione, i sintomi da astinenza possono manifestarsi nell'intervallo fra una dose e l’altra, soprattutto se il dosaggio è alto. Amnesia Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda che può manifestarsi anche a dosaggi terapeutici ed il rischio aumenta con i dosaggi più alti. Gli effetti relativi all’amnesia anterograda possono essere associati ad anomalie del comportamento. Questa condizione si manifesta più spesso diverse ore dopo l'assunzione del medicinale; quindi, per ridurre tale rischio, si deve raccomandare ai pazienti di avere un periodo sufficiente di sonno non interrotto, generalmente di 7-8 ore (vedere paragrafo 4.8). Depressione L’uso di benzodiazepine può smascherare una depressione pre-esistente. Reazioni psichiatriche e paradosse Durante l'uso di benzodiazepine possono verificarsi: irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delirio, collera, incubi notturni, allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato e effetti avversi comportamentali. Qualora ciò si verificasse, l'uso del medicinale deve essere sospeso. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini e negli anziani. Gruppi specifici di pazienti Per gli anziani e i pazienti con ridotta funzionalità epatica si deve considerare l’assunzione di una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2).

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. 4 La stessa precauzione riguarda i pazienti con insufficienza respiratoria cronica con ipercapnia, a causa del rischio di depressione respiratoria soprattutto durante la notte. Brotizolam da solo non è raccomandato per il trattamento di psicosi. Brotizolam non deve essere usato da solo per il trattamento della depressione o dell'ansia associata alla depressione in quanto in tali pazienti potrebbero far precipitare comportamenti suicidari. Brotizolam non deve essere usato in pazienti con storia di abuso di alcol o droghe. Le benzodiazepine non sono indicate nei pazienti con grave insufficienza epatica, poiché questi medicinali possono far precipitare un'encefalopatia (vedere paragrafo 4.3). Rischio dall’uso concomitante di oppioidi: L'uso concomitante di Lendormin ed oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi, quali le benzodiazepine o medicinali correlati ad esse come il Lendormin, con gli oppioidi, deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono disponibili alternative terapeutiche. Se si decide di prescrivere Lendormin in concomitanza con gli oppioidi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere il più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla posologia nel paragrafo 4.2). I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tal proposito, si raccomanda vivamente che i pazienti e chi li assiste siano informati riguardo a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Informazioni importanti su alcuni eccipienti Questo medicinale contiene lattosio ed sodio Lendormin contiene 82,75 mg di lattosio monoidrato per compressa, che corrisponde alla massima dose giornaliera raccomandata. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Oppioidi: L'uso concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine e medicinali correlati ad esse come Lendormin con gli oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Quando brotizolam è prescritto insieme con altri deprimenti del SNC, può verificarsi un potenziamento degli effetti a livello nervoso centrale. Tali potenziali interazioni devono essere considerate con una varietà di agenti inclusi gli antipsicotici (neurolettici), gli ipnotici, gli ansiolitici, i sedativi, gli antidepressivi, gli analgesici narcotici, gli anti-epilettici, gli anestetici e gli antistaminici sedativi. Nel caso di analgesici narcotici, il potenziamento dell’euforia può portare ad un aumento della dipendenza psichica. Quando brotizolam è usato in associazione con alcol, possono aumentare la sedazione, l’affaticamento e la diminuzione della concentrazione (vedere la sezione “Alcol” del paragrafo 5.2). Studi di interazione in vitro suggeriscono un significativo contributo da parte del CYP 3A4 sul metabolismo epatico di brotizolam. Le potenziali interazioni farmacocinetiche con altri medicinali e la conseguente alterazione dell'attività di brotizolam devono pertanto essere tenute in considerazione quando brotizolam è somministrato insieme co

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. 5 induttori come la rifampicina (potenziale mancanza di efficacia di brotizolam) o inibitori come il ketoconazolo (potenziale aumento della tossicità di brotizolam) del CYP 3A4. L'assunzione contemporanea di alcol non è raccomandata. L'effetto sedativo può aumentare quando il medicinale è assunto in concomitanza con l’alcol. Ciò influenza la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza e allattamento Non sono disponibili dati sufficienti su brotizolam per valutare la sicurezza del medicinale durante la gravidanza e l'allattamento. Di conseguenza, l’uso di brotizolam non è raccomandato durante la gravidanza e l’allattamento. Se il medicinale viene prescritto a una donna in età fertile, deve essere avvertita di contattare il medico per la sospensione del medicinale, nel caso intenda intraprendere una gravidanza o sospetti di essere incinta. Sebbene sia non raccomandato se brotizolam viene somministrato in fase avanzata di gravidanza o durante il travaglio si possono prevedere sul neonato effetti quali ipotermia, ipotonia e depressione respiratoria moderata (Floppy Infant Syndrome o ipotonia del lattante), causati dall'azione farmacologica del medicinale. Inoltre, i bambini nati da madri che assumevano benzodiazepine cronicamente durante le ultime fasi della gravidanza, possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio di sviluppare sintomi da astinenza nel periodo post-natale. Poiché le benzodiazepine sono escrete nel latte materno, l’uso di brotizolam non è raccomandato per le madri che allattano al seno. Fertilità Per brotizolam non sono disponibili dati clinici sulla fertilità. Studi non clinici effettuati con brotizolam non hanno mostrato effetti avversi sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sull’effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati che durante il trattamento si possono verificare effetti indesiderati quali sedazione, amnesia, riduzione delle capacità psico-motorie. La compromissione psico-motoria può aumentare il rischio di cadute e di incidenti stradali. L'assunzione concomitante di alcol e/o di medicinali deprimenti il SNC può potenziare questa compromissione. Nel caso di insufficiente durata del sonno, la probabilità di riduzione della vigilanza è aumentata. Si deve pertanto raccomandare cautela nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari. Se il paziente manifesta uno di questi effetti, devono essere evitate attività potenzialmente pericolose come guidare o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La maggior parte degli effetti indesiderati osservati finora sono correlati all’azione farmacologica del medicinale. Questi effetti sono presenti in modo predominante all’inizio della terapia e solitamente regrediscono con la prosecuzione del trattamento. Il rischio di dipendenza (ad esempio effetto rebound, alterazioni dell’umore, ansia e irrequietezza) aumenta con la durata della terapia con brotizolam, la quale non deve eccedere le due settimane. Per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati sono stati raggruppati i dati provenienti da studi in cui complessivamente 2.603 soggetti, volontari sani adulti e pazienti, sono stati trattati con brotizolam per un periodo compreso tra 1 giorno e 26 settimane.

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. 6 Le frequenze di seguito elencate si riferiscono a 1.259 soggetti, volontari sani e pazienti, trattati con brotizolam al dosaggio raccomandato di 0,25 mg. Frequenze in accordo alla classificazione MedDRA: Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥ 1/100 < 1/10 Non comune ≥ 1/1.000 < 1/100 Raro ≥ 1/10.000 < 1/1.000 Molto raro < 1/10.000 Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. Disturbi psichiatrici Non comune: Incubi, dipendenza da farmaco, depressione, alterazione dell’umore, ansia, disturbi emozionali, comportamenti anomali, agitazione, disturbo della libido. Raro: Stato confusionale, irrequietezza. Patologie del sistema nervoso Comune: Sonnolenza, cefalea. Non comune: Vertigini, sedazione, atassia, amnesia anterograda, demenza* # , alterazione mentale* # , riduzione delle capacità psico-motorie* # . Raro: Riduzione dei livelli di coscienza. Patologie dell’occhio Non comune: Diplopia. Patologie gastrointestinali Comune: Disturbi gastrointestinali. Non comune: Secchezza della bocca. Patologie epatobiliari Non comune: Disturbi epatici, ittero. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: Reazioni cutanee. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: Debolezza muscolare. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: Sindrome da astinenza, reazioni paradosse, “effetti di rimbalzo”, irritabilità, sensazione di affaticamento. Esami diagnostici Non comune: Anomalie nei test di funzionalità epatica. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Incidenti stradali * # , cadute * # . *) Questi effetti indesiderati non sono stati osservati durante gli studi clinici tra i 1.259 soggetti esposti a brotizolam alla dose di 0,25 mg.

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. 7 # ) Effetto di classe delle benzodiazepine. Dipendenza L'uso (anche alle dosi terapeutiche) può portare allo sviluppo di dipendenza fisica: la sospensione della terapia può causare astinenza o fenomeni di rimbalzo (vedere paragrafo 4.4). Si può verificare dipendenza psichica. Sono stati riportati casi di abuso di benzodiazepine. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione al sito https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Come con altre benzodiazepine, il sovradosaggio non dovrebbe rappresentare un pericolo mortale a meno che non siano state assunte contemporaneamente ad altri deprimenti del SNC (incluso l'alcol). Nel trattamento del sovradosaggio di qualsiasi medicinale, si deve tenere presente che possono essere state assunte più sostanze. In caso di sovradosaggio di benzodiazepine per uso orale, bisogna indurre il vomito (entro 1 ora) se il paziente è cosciente oppure effettuare una lavanda gastrica, con protezione delle vie respiratorie, se il paziente è in stato di incoscienza. Se lo svuotamento dello stomaco non dovesse portare ad alcun vantaggio, somministrare carbone attivo per ridurre l'assorbimento. Le funzioni cardiovascolari e respiratorie devono essere attentamente monitorate nell'unità di terapia intensiva. Il sovradosaggio con benzodiazepine si manifesta solitamente con vari gradi di depressione del SNC, che variano dall'obnubilamento al coma. Nei casi di lieve entità, i sintomi includono obnubilamento, confusione mentale e letargia; nei casi più gravi i sintomi possono includere atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, raramente coma e molto raramente morte. Il flumazenil può essere usato come antidoto. Prima dell’uso si deve consultare il relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ipnotici e sedativi, derivati benzodiazepinici. Codice ATC N05CD09. Brotizolam è una etrazepina che si fissa specificamente e con alta affinità ai recettori benzodiazepinici del sistema nervoso centrale. Riduce il tempo necessario per addormentarsi e il numero dei risvegli diminuiscono, aumenta la durata del sonno. Alle dosi raccomandate, sono state rilevate modifiche nell’architettura del sonno in giovani adulti mediante la misurazione dell’attività elettroencefalografica: nelle prime sei ore di sonno, vengono ridotte la durata media e la percentuale di sonno REM.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbiment

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. 8 Brotizolam somministrato per via orale è assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale. Dopo una singola dose orale da 0,25 mg, si è osservata una concentrazione massima plasmatica media di 5,5 ± 0,7 ng / ml raggiunta in 45 ± 12 min. L'assorbimento avviene con un evidente processo di primo passaggio con una emivita di assorbimento mediamente di 14,9 ± 8,5 min. La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione orale è approssimativamente del 70%. Distribuzione Brotizolam si lega per l'89-95% alle proteine plasmatiche, e ha una emivita apparente di distribuzione da 7 a 26 min. Le aree sottese dalle curve di concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) mostrano valori compresi tra 31,0 ± 5,7 ng h / ml e 56,6 ± 21,3 ng h / ml. Brotizolam è ben distribuito nel corpo umano, con un volume medio apparente di distribuzione di circa 0,66 l / kg. Negli animali, brotizolam attraversa la barriera placentare e viene anche escreto nel latte materno. Metabolismo Brotizolam è metabolizzato tramite reazioni ossidative nel fegato dal CYP 3A4; il percorso metabolico preferito è l'idrossilazione ai differenti siti di reazione della molecola brotizolam, e cioè il gruppo metile e l’anello diazepinico. Tutti i metaboliti idrossilati sono quasi completamente coniugati all'acido glucuronico e/o all’acido solforico. I metaboliti idrossilati sono meno attivi rispetto al composto di origine, e si ritiene non contribuiscano agli effetti clinici. Eliminazione Circa due terzi di brotizolam somministrato per via orale sono eliminati per via renale, il rimanente con le feci. Meno dell'1% della dose somministrata si ritrova immodificato nelle urine. I principali metaboliti di brotizolam l’α-idrossibrotizolam e il 6-idrossibrotizolam possono essere rilevati nelle urine a concentrazioni pari al 27% e 7%, rispettivamente. Nelle urine possono essere rilevati anche altri metaboliti altamente polari, probabilmente con più di un gruppo idrossi, nonché una sostanza meno polare di brotizolam. L'emivita media di eliminazione di brotizolam dal plasma è breve e varia tra le 3 e le 8 ore nei soggetti sani. Brotizolam è stato classificato come una benzodiazepina a breve durata d'azione. I valori di clearance orale media apparente di brotizolam ottenuti dopo una dose orale di 0,25 mg erano compresi tra 128,36 e 188,37 ml/ min. Le differenze osservate possono essere attribuite ai metodi di determinazione utilizzati, vale a dire RIA (Radio Immuno Assay), GLC (Gas-Liquid Chromatography). L'assunzione giornaliera di 0,25 mg di brotizolam non ha portato ad accumulo o a modifiche della farmacocinetica di brotizolam in confronto alla somministrazione singola. Relazioni farmacocinetiche in gruppi speciali di popolazione: Anziani In seguito a somministrazione orale di 0,25 mg, il tempo medio alla concentrazione plasmatica di picco nei pazienti anziani (età media 82 anni) è leggermente superiore a quello osservato in soggetti più giovani (età media 23 anni), ovvero 1,7 ore contro 1,1 ore. La concentrazione media al picco nei pazienti anziani dopo la stessa dose per via orale è di circa 5,6 ng / ml, e non mostra alcuna differenza con quella calcolata in studi condotti su soggetti giovani sani. L'emivita di eliminazione orale è nettamente superiore a quella osservata nei volontari giovani (9,1 ore contro 5,0 ore, p <0,02). La biodisponibilità assoluta di brotizolam nei pazienti anziani è di circa il 66%. Dopo la somministrazione continua di una dose di 0,25 mg di brotizolam per tre settimane, non si è osservato né accumulo né una più rapida eliminazione di medicinale. Brotizolam dimostra una farmacocinetica lineare fino alla dose di 1,5 mg.

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. 9 Insufficienza renale Le proprietà farmacocinetiche di brotizolam rimangono sostanzialmente invariate in pazienti con vari gradi di insufficienza renale (clearance della creatinina <15 ml / min, 15 - 45 ml / min e 45 - 80 ml / min). L’emivita media di eliminazione dal sangue è stata stimata rispettivamente in 8,15 ore, 6,90 ore e 7,61 ore in pazienti con lieve, moderata e grave insufficienza renale. Insufficienza epatica Il tempo al picco di assorbimento e al picco di concentrazione di brotizolam in pazienti con cirrosi epatica sono simili a quelli osservati in soggetti sani mentre l’emivita risulta allungata. Il legame con le proteine e la clearance di brotizolam libero sono più bassi di quelli osservati nei soggetti sani, mentre il valore medio di emivita di eliminazione è di 12,8 ore (9,4 - 25 ore). Alcol Il concomitante consumo di alcol determina una diminuzione significativa della clearance di brotizolam (1,85 ml/min/kg contro 2,19 ml/ min/kg), un aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco (5,3 ng/ml contro 4,3 ng/ml) e una emivita di eliminazione finale prolungata (5,2 ore contro 4,4 ore).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Brotizolam ha una tossicità acuta molto bassa: i valori di DL50 orale sono > 10 g/kg nel topo e nel ratto e > 2 g/kg nel coniglio e nel cane. Manifestazioni cliniche includono atassia e sedazione in tutte le specie studiate. In studi di tossicità a dose orale ripetuta nei ratti (con sonda gastrica o additivo alimentare) per un massimo di 13 settimane, il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato di 0,3 mg/kg/die e superiore. Non si è verificato nessun decesso. Oltre all’effetto sedativo i ratti trattati con 100 mg/kg/die e con dosi maggiori hanno mostrato aggressività. Si è sviluppata una tolleranza al medicinale. Al termine del periodo di trattamento, i ratti trattati con 400 mg/kg/die e con dosi più alte mostravano epatomegalia e aumento del colesterolo sierico. All’interruzione del trattamento si sono verificati segni di astinenza. Tutti gli effetti conseguenti al trattamento erano reversibili. I ratti trattati con 400 mg/kg/die, equivalenti a circa 12.000 volte la MRHD (Maximum Recommended Human Dose) su base mg/m², hanno evidenziato un aumento della mortalità a causa delle cattive condizioni generali, nonché risultati istopatologici di fosfolipidosi nel polmone, pielonefrite e atrofia dei testicoli. Le scimmie (tipo Rhesus) hanno tollerato 1 mg/kg/die per 12 mesi (NOAEL). Alle dosi medie (di 10 o 7 mg/kg/die per 3 o 12 mesi), sono state osservate atassia, ridotta attività e sonnolenza. L’aumento di appetito ha determinato l’aumento di peso corporeo e i conseguenti effetti secondari. A dosi elevate (di 100 o 50 mg/kg/die), sono stati osservati spasmi muscolari con iperreflessia. Dopo l’interruzione del trattamento sono stati osservati segni di astinenza. Nello studio a 3 mesi tutti i s intomi riscontrati sono risultati reversibili. Brotizolam non è risultato embriotossico, né teratogeno a dosi orali fino a 30 mg/kg/die (ratto) e 9 mg/kg/die (coniglio). Nel ratto sono stati osservati effetti embriotossici a dosi tossiche nella madre, pari a 250 mg/kg/die e superiori (equivalenti a circa 8.000 volte la MRDH su base mg/m 2 ). La fertilità non viene compromessa a dosi fino a 10 mg/kg/die. In uno studio sullo sviluppo perie post-natale condotto nel ratto la NOAEL era di 0,05 mg/kg/die. A dosi di 2,5 mg/kg/die (equivalente a 80 volte la MRDH su base mg/m 2 ) e a dosi maggiori che hanno causato sedazione e un più ridotto aumento di peso corporeo nelle femmine, la vitalità dei cuccioli durante l’allattamento è risultata ridotta. A 10 mg/kg/die e a dosi superiori è stato osservato un aumento della mortalità della prole.

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. 10 I risultati degli studi di mutagenicità effettuati (test di Ames, test del micronucleo di midollo osseo nei topi, test citogenetici nel midollo osseo di criceto cinese e “dominant lethal test” nei topi) hanno avuto esito negativo. Brotizolam non ha mostrato alcun potenziale tumorigeno negli studi di carcinogenesi nel topo trattato con dosi fino a 200 mg/kg. Nello studio nel ratto, la NOAEL è risultata di 10 mg/kg/die. A 200 mg/kg/die sono stati riscontrati cambiamenti iperplastici e neoplastici a livello tiroideo, nel timo e nell'utero, ma sono considerati specie-specifici, legati allo stress o incidentali e quindi non rilevanti per l'uso del medicinale nell'uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato, amido di mais, sodio amido glicolato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in Al/PVC - PVDC opaco. Astuccio da 30 compresse divisibili.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Per liberare una compressa è necessario premere sul blister dalla parte in plastica. 7 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8 20139 Milano

8. Numero dell'autorizzazione all’immissione in commercio

A.I.C. n.: 026343018

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. 11 Data della prima autorizzazione: 29.09.1988 Data del rinnovo più recente: 01.06.2010

10. Data di revisione del testo