LEQVIO

1. Denominazione del medicinale

Leqvio 284 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni siringa preriempita contiene inclisiran sodico equivalente a 284 mg di inclisiran in 1,5 mL di soluzione. Ogni mL contiene inclisiran sodico equivalente a 189 mg di inclisiran. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile). La soluzione è chiara, da incolore a giallo paglierino ed essenzialmente senza particelle.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Leqvio è indicato in adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta: • in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per l’LDL-C con la dose massima tollerata di una statina, oppure • in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata è di 284 mg di inclisiran somministrata come una singola iniezione sottocutanea: all’inizio, nuovamente a 3 mesi, e successivamente ogni 6 mesi. Dosi dimenticate Se una dose pianificata viene dimenticata da meno di 3 mesi, inclisiran deve essere somministrato e il dosaggio continuato come da schema di trattamento iniziale del paziente. Se una dose pianificata viene dimenticata da più di 3 mesi, dovrà essere iniziato un nuovo schema di trattamento– inclisiran deve essere somministrato all’inizio, nuovamente a 3 mesi, e successivamente ogni 6 mesi. Trattamento di transizione da anticorpi monoclonali inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9) Inclisiran può essere somministrato immediatamente dopo l’ultima dose di un anticorpo monoclonale inibitore della PCSK9. Per mantenere l’abbassamento della lipoproteina a bassa densità di colesterolo (LDL-C) si raccomanda di somministrare inclisiran entro 2 settimane dopo l’ultima dose di un anticorpo monoclonale inibitore della PCSK9.

Popolazioni particolari Anziani Non sono necessari adattamenti della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non sono necessari adattamenti della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 5.2). Inclisiran deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica severa. Compromissione renale Non sono necessari adattamenti della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa o pazienti con una malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafo 5.2). Vi è un’esperienza limitata con inclisiran in pazienti con compromissione renale severa. Inclisiran deve essere usato con cautela in questi pazienti. Vedere paragrafo 4.4 per le precauzioni da prendere in caso di emodialisi. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di inclisiran in bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso sottocutaneo. Inclisiran è somministrato tramite iniezione sottocutanea nell’addome; siti di iniezione alternativi comprendono il braccio o la coscia. Le iniezioni non devono essere praticate in aree della pelle che presentano una malattia cutanea attiva o lesioni quali ustioni solari, eruzioni cutanee, infiammazione o infezioni cutanee. Ogni dose da 284 mg viene somministrata utilizzando una singola siringa preriempita. Ogni siringa preriempita è solo monouso. Inclisiran è destinato alla somministrazione da parte di un operatore sanitario.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Emodialisi L’effetto dell’emodialisi sulla farmacocinetica di inclisiran non è stato studiato. Considerando che inclisiran è eliminato per via renale, l’emodialisi non deve essere praticata per almeno 72 ore dopo la somministrazione di inclisiran. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Inclisiran non è un substrato per i comuni trasportatori di medicinali e, anche se non sono stati condotti studi in vitro, non si prevede che sia un substrato per il citocromo P450. Inclisiran non è un inibitore o induttore degli enzimi del citocromo P450 o di trasportatori comuni ad altri medicinali. Perciò si prevede che inclisiran non abbia interazioni clinicamente significative con altri medicinali. Sulla base dei limitati dati disponibili, non si prevedono interazioni clinicamente significative con atorvastatina, rosuvastatina o con altre statine.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di inclisiran in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di inclisiran durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se inclisiran/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di inclisiran nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Leqvio, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di inclisiran sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Leqvio non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le sole reazioni avverse associate a inclisiran sono state le reazioni in sede di iniezione (8,2%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi (Tabella 1). Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); rara (≥1/10 000, <1/1 000); molto rara (<1/10 000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1 Reazioni avverse riportate in pazienti trattati con inclisiran Classificazione per sistemi ed organi Reazione avversa Categoria di frequenza Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni avverse in sede di iniezione1 Comune 1 Vedere paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate”

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse in sede di iniezione Negli studi registrativi si sono verificate reazioni in sede di iniezione nell’8,2% e nell’1,8% dei pazienti trattati rispettivamente con inclisiran e placebo. In ciascun gruppo la proporzione di pazienti che ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse in sede di iniezione è stata rispettivamente dello 0,2% e dello 0,0%. Tutte le reazioni avverse sono state di intensità lieve o moderata, transitorie e si sono risolte senza conseguenze. Le reazioni avverse che si sono manifestate più frequentemente in sede di iniezione in pazienti trattati con inclisiran sono state reazioni in sede di iniezione (3,1%), dolore in sede di iniezione (2,2%), eritema in sede di iniezione (1,6%) ed eruzione cutanea in sede di iniezione (0,7%). Popolazioni particolari Anziani Dei 1 833 pazienti trattati con inclisiran negli studi registrativi, 981 (54%) avevano 65 anni di età o superiore, mentre 239 (13%) avevano 75 anni di età o superiore. Non sono state osservate differenze significative nella sicurezza tra questi pazienti e quelli più giovani. Immunogenicità Negli studi registrativi 1 830 pazienti sono stati testati per anticorpi anti-farmaco. Positività confermata è stata rilevata nell’1,8% (33/1 830) dei pazienti prima della somministrazione e nel 4,9% (90/1 830) dei pazienti durante i 18 mesi di trattamento con inclisiran. Nei pazienti che sono risultati positivi per gli anticorpi anti-inclisiran, non sono state rilevate differenze clinicamente significative di efficacia clinica, sicurezza o dei profili farmacodinamici di inclisiran. Valori di laboratorio Negli studi clinici di fase III, si sono avuti aumenti più frequenti delle transaminasi sieriche epatiche tra >1x il limite superiore della norma (ULN) e ≤3x ULN nei pazienti trattati con inclisiran (ALT: 19,7% e AST: 17,2%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (ALT: 13,6% e AST: 11,1%). Questi aumenti non sono progrediti fino a superare la soglia clinicamente rilevante di 3x ULN, erano asintomatici e non erano associati a reazioni avverse o altre evidenze di disfunzione epatica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono state osservate reazioni avverse in volontari sani che hanno ricevuto inclisiran a dosi fino a tre volte la dose terapeutica. Nessun trattamento specifico per il sovradosaggio di inclisiran risulta disponibile. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere avviate misure di supporto a seconda delle necessità.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi, altre sostanze modificatrici dei lipidi, codice ATC: C10AX16 Meccanismo d’azione Inclisiran è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante, a doppio filamento, interferente breve (siRNA), coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria (GalNAc) per facilitare la captazione da parte degli epatociti. Negli epatociti, inclisiran utilizza il meccanismo di interferenza dell’RNA e dirige la degradazione catalitica dell’mRNA per la proproteina convertasi subtilisina kexina tipo 9. Questo aumenta il riciclo del recettore dell’LDL-C e l’espressione sulla superficie della cellula dell’epatocita, che aumenta la captazione dell’LDL-C e diminuisce i livelli LDL-C in circolo. Effetti farmacodinamici A seguito di una somministrazione singola sottocutanea di 284 mg di inclisiran, la riduzione di LDL-C era evidente entro 14 giorni post-dose. Le riduzioni medie di 49-51% per LDL-C sono state osservate tra 30 e 60 giorni post-dose. Al giorno 180, i livelli LDL-C erano ancora ridotti del 53% circa. Efficacia e sicurezza clinica Negli studi clinici e in alcune pubblicazioni, la dose di 284 mg di inclisiran è equivalente e indicata come 300 mg di inclisiran sale sodico. L’efficacia di inclisiran è stata valutata in 3 studi di fase III in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) (malattia coronarica, malattia cerebrovascolare o arteriopatia periferica), con equivalenti di rischio ASCVD (diabete mellito di tipo 2, ipercolesterolemia familiare, o rischio a 10 anni del 20% o maggiore di avere un evento cardiovascolare valutato con il punteggio del rischio di Framingham o equivalente) e/o ipercolesterolemia familiare (FH). I pazienti stavano assumendo la massima dose tollerata di statina con o senza altre terapie ipolipemizzanti e richiedevano un’ulteriore riduzione di LDL-C (pazienti non in grado di raggiungere il loro obiettivo di trattamento). Approssimativamente il 17% dei pazienti era intollerante alle statine. Ai pazienti erano state somministrate iniezioni sottocutanee di 284 mg di inclisiran o di placebo al giorno 1, al giorno 90, al giorno 270 e al giorno 450. I pazienti sono stati seguiti fino al giorno 540. L’effetto di inclisiran sulla morbilità e mortalità cardiovascolare non è ancora stato stabilito. Nell’analisi aggregata di fase III, inclisiran somministrato per via sottocutanea ha diminuito il LDL-C tra 50% e 55% già al giorno 90 (Figura 1), e questo si è mantenuto durante la terapia a lungo termine. La riduzione massima di LDL-C è stata raggiunta al giorno 150 dopo una seconda somministrazione. Un piccolo ma statisticamente significativo aumento delle riduzioni dell’LDL-C fino al 65% è stato associato a livelli basali più bassi di LDL-C (approssimativamente <2 mmol/l [77 mg/dl]), a livelli basali più alti della PCSK9 e a dosi o intensità maggiori delle statine.

Figura 1 Variazione percentuale media del LDL-C rispetto al basale in pazienti con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista trattati con inclisiran verso placebo (analisi aggregata) ASCVD e equivalenti di rischio ASCVD Sono stati condotti due studi su pazienti con ASCVD e con equivalenti di rischio ASCVD (ORION-10 e ORION-11). I pazienti stavano assumendo la massima dose tollerata di statine con o senza altre terapie ipolipemizzanti, come ezetimibe, e richiedevano un’ulteriore riduzione di LDL-C. Considerando che è atteso che l’abbassamento di LDL-C migliori i risultati cardiovascolari, gli endpoint co-primari in ciascun studio erano la variazione percentuale dell’LDL-C dal basale al giorno 510 rispetto al placebo e la variazione percentuale aggiustata per il tempo di LDL-C dal basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540, per stimare l’effetto integrato sull’LDL-C nel corso del tempo. ORION-10 era uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo i 18-mesi condotto in 1 561 pazienti con ASCVD. L’età media al basale era di 66 anni (intervallo: da 35 a 90 anni), il 60% dei pazienti aveva ≥65 anni, il 31% erano donne, l’86% bianchi, il 13% neri, l’1% asiatici e il 14% era di etnia ispanica o latina. Il livello medio di LDL-C al basale era di 2,7 mmol/L (105 mg/dl). Il sessantanove per cento (69%) stava assumendo statine ad alta intensità, il 19% statine a media intensità, l’1% statine a bassa intensità e l’11% non era in terapia con statine. Le statine più comunemente somministrate erano atorvastatina e rosuvastatina. Inclisiran ha ridotto significativamente la variazione percentuale media di LDL-C dal basale al giorno 510 rispetto a placebo del 52% (IC 95%: -56%, -49%; p<0,0001) (Tabella 2). Inclisiran ha ridotto significativamente anche la variazione percentuale aggiustata per il tempo di LDL-C dal basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540 del 54% rispetto a placebo (IC 95%: -56%, -51%; p<0,0001). Per ulteriori risultati, vedere Tabella 2. Inclisiran Placebo Variazione percentuale media dal basale N° di pazienti Placebo Inclisiran Mes

Tabella 2 Variazione percentuale media rispetto al basale e differenza verso placebo dei parametri lipidici al giorno 510 in ORION-10 Gruppo in trattamento LDL-C Colesterolo totale Non-HDL-C Apo-B Lp(a)* Valore basale medio in mg/dl** 105 181 134 94 122 Giorno 510 (variazione percentuale media rispetto al basale) Placebo (n=780) 1 0 0 -2 4 Inclisiran (n=781) -51 -34 -47 -45 -22 Differenza verso placebo (media LS) (IC 95%) -52 (-56, -49) -33 (-35, -31) -47 (-50, -44) -43 (-46, -41) -26 (-29, -22) *Al giorno 540; variazione media percentuale nei valori Lp(a) **Valore basale medio in nmol/L per Lp(a) Al giorno 510, il target per LDL-C di <1,8 mmol/L (70 mg/dl) era stato raggiunto dall’84% dei pazienti con ASCVD trattati con inclisiran rispetto al 18% dei pazienti trattati con placebo. Sono state osservate riduzioni coerenti e statisticamente significative (p<0,0001) nella variazione percentuale di LDL-C dal basale al giorno 510 e nella variazione percentuale aggiustata per il tempo di LDL-C dal basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540 tra tutti i sottogruppi di pazienti, indipendentemente dai dati demografici di base, caratteristiche della patologia di base (inclusi genere, età, indice di massa corporea, etnia e uso di statine al basale), comorbilità e regioni geografiche. ORION-11 era uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo di 18 mesi che ha valutato 1 617 pazienti con ASCVD o con equivalenti di rischio ASCVD. Più del 75% dei pazienti stava già ricevendo un trattamento di base con statine ad alta intensità, l’87% dei pazienti aveva ASCVD e il 13% aveva equivalenti di rischio ASCVD. L’età media al basale era di 65 anni (intervallo: da 20 a 88 anni), il 55% dei pazienti aveva ≥65 anni, il 28% erano donne, il 98% bianchi, l’1% neri, l’1% asiatici e l’1% avevano etnia ispanica o latina. La media di LDL-C al basale era di 2,7 mmol/L (105 mg/dl). Il settantotto percento (78%) stava assumendo statine ad alta densità, il 16% stava assumendo statine a media densità, lo 0,4% stava assumendo statine a bassa densità e il 5% non assumeva statine. Le statine più comunemente somministrate erano atorvastatina e rosuvastatina. Inclisiran ha ridotto significativamente la variazione percentuale media di LDL-C dal basale al giorno 510 rispetto al placebo del 50% (IC 95%: -53%, -47%; p<0,0001) (Tabella 3). Inclisiran ha ridotto significativamente anche la variazione percentuale aggiustata per il tempo di LDL-C dal basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540 del 49% comparata con placebo (IC 95%: -52%, -47%; p<0,0001). Per ulteriori risultati, vedere Tabella 3.

Tabella 3 Variazione percentuale media rispetto al basale e differenza verso placebo dei parametri lipidici al giorno 510 in ORION-11 Gruppo in trattamento LDL-C Colesterolo totale Non-HDL-C Apo-B Lp(a)* Valore basale medio in mg/dl** 105 185 136 96 107 Giorno 510 (variazione percentuale media rispetto al basale) Placebo (n=807) 4 2 2 1 0 Inclisiran (n=810) -46 -28 -41 -38 -19 Differenza verso placebo (media LS) (IC 95%) -50 (-53, -47) -30 (-32, -28) -43 (-46, -41) -39 (-41, -37) -19 (-21, -16) *Al giorno 540; variazione media percentuale nei valori Lp(a) **Valore basale medio in nmol/L per Lp(a) Al giorno 510, il target per LDL-C di <1,8 mmol/L (70 mg/dl) era stato raggiunto dall’82% dei pazienti con ASCVD trattati con inclisiran rispetto al 16% dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti con equivalenti di rischio ASCVD, l’LDL-C target <2,6 mmol/L (100 mg/dl) era stato raggiunto dal 78% dei pazienti trattati con inclisiran rispetto al 31% dei pazienti trattati con placebo. È stata osservata una variazione percentuale coerente e statisticamente significativa (p<0,05) di LDL-C dal basale al giorno 510 e una variazione percentuale aggiustata per il tempo di LDL-C dal basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540 in tutti i sottogruppi di pazienti, indipendentemente dai dati demografici di base, caratteristiche della patologia di base (inclusi genere, età, indice di massa corporea, etnia e uso di statine al basale), comorbilità e regioni geografiche. Ipercolesterolemia familiare eterozigote ORION-9 era uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo di 18 mesi con 482 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH). Tutti i pazienti stavano assumendo la massima dose tollerata di statine con o senza altre terapie ipolipemizzanti, come ezetimibe, e richiedevano un’ulteriore riduzione di LDL-C. La diagnosi di HeFH è stata effettuata sia con genotipizzazione sia con criteri clinici (“definite FH” usando sia i criteri Simon Broome o quelli di WHO/Dutch Lipid Network). Gli endpoint co-primari erano la variazione percentuale in LDL-C dal basale al giorno 510 relativamente a placebo, e la variazione percentuale aggiustata per il tempo di LDL-C dal basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540 per stimare l’effetto integrato su LDL-C nel corso del tempo. Gli endpoint secondari chiave erano la variazione assoluta in LDL-C dal basale al giorno 510, la variazione assoluta in LDL-C aggiustata per il tempo dopo il giorno 90 e fino al giorno 540 e la variazione percentuale dal basale al giorno 510 di PCSK9, colesterolo totale, Apo-B, e non-HDL-C. Endpoint secondari addizionali includevano la responsività individuale a inclisiran e la proporzione di pazienti che avevano raggiunto i target lipidici globali per il loro livello di rischio di ASCVD. L’età media al basale era di 55 anni (intervallo: da 21 a 80 anni), il 22% dei pazienti aveva età ≥65 anni, il 53% erano donne, il 94% erano bianchi, il 3% neri, il 3% asiatici e il 3% erano di etnia ispanica o latina. La media al basale di LDL-C era 4,0 mmol/L (153 mg/dl). Il settantaquattro percento (74%) stava assumendo statine ad alta intensità, il 15% stava assumendo statine a media intensità e il 10% non assumeva statine. Il cinquantadue percento (52%) dei pazienti era trattato con ezetimibe. Le statine più comunemente somministrate erano atorvastatina e rosuvastatina. Inclisiran ha ridotto significativamente la variazione percentuale media di LDL-C dal basale al giorno 510 rispetto a placebo del 48% (IC 95%: -54%, -42%; p<0,0001) (Tabella 4). Inclisiran ha ridotto significativamente anche la variazione percentuale aggiustata per il tempo di LDL-C dal basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540 del 44% rispetto al placebo (IC 95%: -48%, -40%; p<0,0001). Per ulteriori risultati, vedere Tabella 4.

Tabella 4 Variazione percentuale media rispetto al basale e differenza verso placebo dei parametri lipidici al giorno 510 in ORION-9 Gruppo di trattamento LDL-C Colesterolo totale Non-HDL-C Apo-B Lp(a)* Valore basale medio in mg/dl** 153 231 180 124 121 Giorno 510 (variazione percentuale media rispetto al basale) Placebo (n=240) 8 7 7 3 4 Inclisiran (n=242) -40 -25 -35 -33 -13 Differenza verso placebo (media LS) (IC 95%) -48 (-54, -42) -32 (-36, -28) -42 (-47, -37) -36 (-40, -32) -17 (-22, -12) *Al giorno 540; variazione media percentuale nei valori Lp(a) **Valore basale medio in nmol/L per Lp(a) Al giorno 510, il 52,5% dei pazienti con ASCVD trattati con inclisiran ha raggiunto il target LDL-C di <1,8 mmol/L (70 mg/dl) rispetto all’1,4% dei pazienti con ASCVD trattati con placebo, mentre nel gruppo con equivalenti di rischio ASCVD il 66,9% dei pazienti trattati con inclisiran ha raggiunto il target LDL-C di <2,6 mmol/L (100 mg/dl) rispetto all’8,9% dei pazienti trattati con placebo. È stata osservata una variazione percentuale coerente e statisticamente significativa (p<0,05) di LDL-C dal basale al giorno 510 e una variazione percentuale aggiustata per il tempo di LDL-C dal basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540 in tutti i sottogruppi di pazienti, indipendentemente dai dati demografici di base, caratteristiche della patologia di base (inclusi genere, età, indice di massa corporea, etnia e uso di statine al basale), comorbilità e regioni geografiche. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con inclisiran in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del colesterolo elevato (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a singola somministrazione sottocutanea, l’esposizione sistemica a inclisiran è aumentata approssimativamente in modo dose proporzionale oltre un intervallo da 24 mg a 756 mg. Al regime posologico raccomandato di 284 mg, la concentrazione plasmatica ha raggiunto il picco approssimativamente 4 ore dopo la dose, con una Cmax media di 509 ng/mL. Le concentrazioni hanno raggiunto livelli non rilevabili entro 48 ore dopo la somministrazione. L'area sotto la curva media di concentrazione-tempo plasmatica dalla dose estrapolata all’infinito è risultata 7 980 ng*h/mL. Evidenze farmacocinetiche a seguito di somministrazioni sottocutanee multiple di inclisiran sono risultate similari a quelle a seguito di una somministrazione singola della dose. Distribuzione Inclisiran in vitro si lega per l’87% alle proteine a concentrazioni plasmatiche rilevanti. In seguito ad una singola dose sottocutanea di 284 mg di inclisiran in adulti sani, il volume apparente di distribuzione è pari a circa 500 litri. Sulla base di dati non clinici si è osservato che inclisiran ha un alto assorbimento e selettività per il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo.

Biotrasformazione Inclisiran è metabolizzato primariamente dalle nucleasi a nucleotidi più corti inattivi di lunghezza variabile. Inclisiran non è un substrato per i trasportatori comuni di medicinali e, sebbene non siano stati condotti studi in vitro, non si prevede che sia un substrato per il citocromo P450. Eliminazione L'emivita di eliminazione terminale di inclisiran è di circa 9 ore e non si verifica alcun accumulo con dosaggio multiplo. Il sedici per cento (16%) di inclisiran viene eliminato attraverso il rene. Linearità/Non linearità Nello studio clinico di fase I è stato osservato un aumento approssimativamente dose proporzionale di esposizione a inclisiran dopo la somministrazione di dosi sottocutanee di inclisiran nell’intervallo da 24 mg a 756 mg. Nessun accumulo e nessuna variazione tempo-dipendente sono state osservate dopo dosi sottocutanee multiple di inclisiran. Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che) Nello studio clinico di fase I è stata osservata una dissociazione tra i parametri farmacocinetici di inclisiran e gli effetti farmacodinamici di LDL-C. Il trasporto selettivo di inclisiran agli epatociti, dove è incorporato nel complesso silenziatore indotto da RNA (RISC), risulta in una lunga durata d’azione, oltre alla summenzionata emivita di 9 ore basata sull’eliminazione plasmatica. L’effetto massimo di riduzione dell’LDL-C è stato osservato con una dose da 284 mg, con dosi più alte non si producono effetti maggiori. Popolazioni particolari Compromissione renale L'analisi farmacocinetica dei dati di uno studio dedicato alla compromissione renale ha riportato un aumento di Cmax di inclisiran di circa 2,3, 2,0 e 3,3 volte e un aumento dell’area sotto la curva (AUC) di inclisiran di circa 1,6, 1,8 e 2,3 volte, rispettivamente in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CrCL] da 60 mL/min a 89 mL/min), moderata (CrCL da 30 mL/min a 59 mL/min) e severa (CrCL da 15 mL/min a 29 mL/min), rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Nonostante la maggiore esposizione plasmatica transitoria di oltre 48 ore, la riduzione di LDL-C era simile in tutti i gruppi di funzione renale. Sulla base della modellizzazione farmacodinamica della popolazione, non si raccomanda alcun adattamento della dose nei pazienti con malattia renale in fase terminale. Sulla base di valutazioni farmacocinetiche, farmacodinamiche e di sicurezza, non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. L'effetto dell'emodialisi sulla farmacocinetica di inclisiran non è stato studiato. Considerando che inclisiran è eliminato per via renale, non dovrebbe essere praticata l’emodialisi per almeno 72 ore dopo la somministrazione di Leqvio. Compromissione epatica L'analisi farmacocinetica dei dati di uno studio dedicato alla compromissione epatica ha segnalato un aumento di Cmax di inclisiran di circa 1,1 e 2,1 volte e un aumento dell’AUC di inclisiran di circa 1,3 volte e 2,0, rispettivamente in pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) e moderata (Child-Pugh classe B) rispetto a pazienti con funzione epatica normale. Nonostante la maggiore esposizione plasmatica transitoria di inclisiran, le riduzioni di LDL-C erano simili tra i gruppi di pazienti trattati con inclisiran con funzione epatica normale e compromissione epatica lieve. Nei pazienti con compromissione epatica moderata i livelli di base della PCSK9 erano nettamente inferiori e la riduzione di LDL-C era inferiore a quella osservata nei pazienti con funzione epatica normale. Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (Child-Pugh classe A e B). Leqvio non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C).

Altre popolazioni particolari Un'analisi farmacodinamica di popolazione è stata condotta su dati provenienti da 4 328 pazienti. Età, peso corporeo, sesso, etnia e clearance della creatinina non hanno influenzato significativamente la farmacodinamica di inclisiran. Non sono raccomandati adattamenti della dose per i pazienti con queste caratteristiche demografiche.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi tossicologici a dose ripetuta condotti su ratti e scimmie, le dosi senza effetto avverso osservabile (NOAEL) identificate sono state quelle più elevate somministrate per via sottocutanea che hanno prodotto esposizioni notevolmente superiori alla massima esposizione umana. Le osservazioni microscopiche provenienti da studi tossicologici includevano vacuolizzazione negli epatociti di ratti e nei macrofagi linfonodali delle scimmie e presenza di granulociti basofili negli epatociti delle scimmie e nei reni di ratti e scimmie. Queste osservazioni non sono state associate a variazioni nei parametri clinici di laboratorio e non sono state considerate avverse. Inclisiran non è risultato cancerogeno nei ratti Sprague Dawley o nei topi TgRasH2 trattati con inclisiran a dosi sufficientemente superiori alle dosi cliniche. Nessun potenziale mutageno o clastogeno di inclisiran è stato riscontrato in una serie di test, tra cui un saggio di mutagenicità batterica, un saggio in vitro di aberrazione cromosomica nei linfociti del sangue periferico umano e un saggio in vivo del micronucleo del midollo osseo nel ratto. Gli studi di riproduzione effettuati su ratti e conigli non hanno rivelato nessuna evidenza di danno al feto dovuto a inclisiran alle dosi più elevate somministrate, che hanno prodotto un'esposizione notevolmente superiore alla massima esposizione umana. Inclisiran non ha influenzato la fertilità o le prestazioni riproduttive di ratti maschi e femmine esposti a inclisiran prima della gestazione e durante la gestazione. Le dosi erano associate ad esposizioni sistemiche di molte volte superiori all'esposizione umana a dosi cliniche. Inclisiran è stato osservato nel latte di ratti in allattamento; tuttavia, non vi è alcuna prova di assorbimento sistemico nei neonati di ratti in allattamento.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acqua per preparazioni iniettabili Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) (E524) Acido fosforico concentrato (per l’aggiustamento del pH) (E338)

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Non congelare.

13

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita 1,5 mL di soluzione in siringa preriempita (vetro di Tipo I) con tappo a stantuffo (gomma bromobutilica rivestita con fluorotec) con ago e copriago rigido. Confezione da una siringa preriempita. Siringa preriempita con dispositivo di protezione dell’ago 1,5 mL di soluzione in siringa preriempita (vetro di Tipo I) con tappo a stantuffo (gomma bromobutilica rivestita con fluorotec) con ago e copriago rigido, con dispositivo di protezione dell’ago. Confezione da una siringa preriempita con dispositivo di protezione dell’ago. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Leqvio deve essere ispezionato visivamente prima della somministrazione. La soluzione deve essere chiara, da incolore a giallo paglierino ed essenzialmente senza particelle. Se la soluzione contiene particolato visibile, la soluzione non deve essere usata. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/20/1494/001 EU/1/20/1494/002

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 09 dicembre 2020 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu/

ALLEGATO II A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6336 Langkampfen Austria Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH Biochemiestrasse 10 6336 Langkampfen Austria Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Norimberga Germania Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberga Germania Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).