LETROZOLO MYLAN GENERICS

1. Denominazione del medicinale

Letrozolo Mylan Generics 2,5 mg, compresse rivestite con film.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 61,5 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere al paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. Le compresse di Letrozolo Mylan Generics 2,5 mg sono di colore giallo scuro, a forma di capsula, leggermente biconvesse, rivestite con film, con impresso “LZ 2,5” su di un lato e “G” sull’altro. 4 INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche  Trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo in fase precoce in donne in post-menopausa con stato recettoriale ormonale positivo.  Trattamento prolungato adiuvante del carcinoma mammario ormono-sensibile invasivo in donne in postmenopausa dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni.  Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormono-sensibile, in fase avanzata, in donne in postmenopausa.  Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in post-menopausa naturale o artificialmente indotta, dopo ripresa o progressione della malattia che siano state trattate in precedenza con antiestrogeni.  Trattamento neo adiuvante in donne in post-menopausa con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo, HER-2 negativo in cui la chemioterapia non è possibile e un immediato intervento chirurgico non è indicato. L’efficacia non è stata dimostrata in pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale negativo. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Pazienti adulte e anziane La dose consigliata di Letrozolo Mylan Generics è di 2,5 mg una volta al giorno. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio nelle pazienti anziane. Nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico, il trattamento con Letrozolo Mylan Generics deve essere continuato finché la progressione tumorale risulta evidente. Nel trattamento adiuvante, e nel trattamento adiuvante esteso il trattamento con Letrozolo deve continuare la terapia per 5 anni o fino alla comparsa di una recidiva a seconda di quello che si verifica prima. Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Nel trattamento neo adiuvante, il trattamento con Letrozolo Mylan Generics deve essere continuato da 4 a 8 mesi in modo da stabilire una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta non è adeguata, il trattamento con Letrozolo Mylan Generics deve essere interrotto e deve essere programmato l’intervento chirurgico e/o devono essere discusse con la paziente ulteriori alternative terapeutiche. Popolazione pediatrica Letrozolo Mylan Generics non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti. La sicurezza e l’efficacia di Letrozolo Mylan Generics nei bambini e negli adolescenti fino a 17 anni non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Compromissione renale Non è richiesto alcun adattamento della dose di letrozolo nelle pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥10 ml/min. I dati disponibili non sono sufficienti in caso di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min (vedere ai paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non è richiesta alcuna modifica della dose di Letrozolo Mylan Generics per le pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A o B). Non sono disponibili dati sufficienti per pazienti con insufficienza epatica grave. Pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) richiedono uno stretto controllo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Letrozolo Mylan Generics deve essere assunto per via orale e può essere assunto con o senza cibo. La dose dimenticata deve essere presa non appena il paziente lo ricorda. Tuttavia, se è quasi tempo per la dose successiva (entro 2 o 3 ore), la dose deve essere saltata, e il paziente deve tornare al suo consueto schema di dosaggio. Le dosi non devono essere raddoppiate perché con dosi giornaliere di più 2,5 mg della dose raccomandata, è stata osservata sovra-proporzionalità all’ esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.2). 4.3. Controindicazioni  Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1  Stato ormonale pre-menopausale  Gravidanza (vedere paragrafo 4.6)  Allattamento (vedere paragrafo 4.6) 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Stato menopausale In pazienti in cui lo stato di post-menopausa non è chiaro, prima di iniziare il trattamento con Letrozolo Mylan Generics devono essere valutati i livelli di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo stimolante (FSH) e/o estradiolo. Solo le donne con stato ormonale post-menopausale possono ricevere Letrozolo Mylan Generics. Compromissione renale Letrozolo non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Il potenziale rapporto rischio beneficio per queste pazienti deve essere attentamente considerato prima della somministrazione di letrozolo. Compromissione epatica In pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C), l'esposizione sistemica e l'emivita terminale sono approssimativamente doppie rispetto ai volontari sani. Queste pazienti devono quindi essere tenute sotto stretto controllo (vedere paragrafo 5.2). Effetti sulle ossa Letrozolo è un potente riduttore del livello di estrogeni. Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture o con rischio aumentato di osteoporosi, devono essere sottoposte ad una valutazione della densità minerale ossea,

prima dell’inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante prolungato e devono essere monitorate durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente (vedere al paragrafo 4.8). Nel trattamento adiuvante potrebbe essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) sulla base del profilo di sicurezza della paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Tendine e rottura del tendine Possono verificarsi tendinite e rotture del tendine (raro). Devono essere avviati un attento monitoraggio dei pazienti e misure appropriate (ad esempio l’immobilizzazione) per il tendine interessato (vedere paragrafo 4.8). Altre avvertenze La somministrazione concomitante di Letrozolo Mylan Generics con tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni deve essere evitata in quanto queste sostanze possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. Pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere Letrozolo Mylan Generics. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Il metabolismo del letrozolo è mediato in parte dal CYP2A6 e dal CYP3A4. La cimetidina, un inibitore debole aspecifico degli enzimi CYP450, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. L’effetto degli inibitori potenti di CYP450 non è noto. Ad oggi non vi è esperienza clinica sull’uso di Letrozolo Mylan Generics in combinazione con estrogeni o altri agenti antineoplastici, oltre che il tamoxifene. Il tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo. In aggiunta la somministrazione concomitante di tamoxifene con il letrozolo ha dimostrato di ridurre sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri agenti anti-estrogeni o estrogeni deve essere evitata. In vitro, il letrozolo inibisce l’isoforma 2A6 e, moderatamente l’isoforma 2C19 del citocromo P450, ma la rilevanza clinica non è nota. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare il letrozolo in concomitanza con medicinali la cui eliminazione dipende soprattutto da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è ristretto (es. fenitoina, clopidrogel). 4.6. Fertilità, Gravidanza ed allattamento Donne in stato peri-menopausale o potenzialmente fertili. Letrozolo Mylan Generics deve essere usato solo in donne con uno stato di post-menopausa definito chiaramente (vedere paragrafo 4.4). Poiché vi sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con letrozolo nonostante un chiaro stato post-menopausale all’inizio della terapia, il medico deve discutere di una contraccezione adeguata in caso di necessità. Gravidanza Sulla base dei dati sull’uomo in cui ci sono stati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale, genitali ambigui), Letrozolo Mylan Generics può causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Letrozolo Mylan Generics è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi4.3 e 5.3). Allattamento Non è noto se il letrozolo/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Letrozolo Mylan Generics è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità L’azione farmacologica del letrozolo è di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l’inibizione della sintesi degli estrogeni determina come risposta aumenti nei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH stimolano a loro volta la crescita follicolare e possono indurre l’ovulazione. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari Letrozolo altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Si raccomanda di prestare attenzione quando si guidano veicoli o si usano macchinari poiché, l’uso di Letrozolo, è stato associato a stanchezza e capogiri ed è stata riportata, poco frequentemente, sonnolenza. 4.8. Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Le frequenze delle reazioni avverse per Letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con Letrozolo nella fase metastatica e circa l’80% delle pazienti in trattamento adiuvante, così come nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si sono manifestate durante le prime settimane di trattamento. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgia, nausea ed affaticamento aumento della sudorazione e nausea Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con Letrozolo sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in Tabella 1. Elenco in tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse per Letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di Letrozolo. Tabella 1 Le reazioni avverse sono classificate all’interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune >10%, comune da ≥1% a <10%, non comune da ≥0.1% a< 1%, raro da ≥0.01% a <0.1%, molto raro <0.01%, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni e infestazioni Non comuni Infezione del tratto urinario Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non comuni Dolore tumorale1 (non applicabile per il trattamento adiuvante e per il trattamento adiuvante prolungato) Patologie del sistema emolinfopoietico Non comuni Leucopenia Disturbi del sistema immunitario Non nota Reazioni Anafilattiche Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comuni Ipercolesterolemia Comuni Anoressia, aumento dell’appetito Disturbi psichiatrici Comuni Depressione Non comuni Ansia (incluso nervosismo), irritabilità Patologie del sistema nervoso Comuni Cefalea, capogiri Non comuni Sonnolenza, insonnia, deficit di memoria, disestesia (incluso parestesia, ipoestesia, alterazione del gusto), disturbi del gusto, accidente cerebrovascolare, sindrome de

tunnel carpale Patologie dell’occhio Non comuni Cataratta, irritazione agli occhi, vista offuscata Patologie cardiache Comune Palpitazioni1 Non comuni Tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica) Patologie vascolari Molto comuni Vampate Comune Ipertensione Non comuni Tromboflebite (inclusi tromboflebite venose superficiale e profonda) Rari: Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comuni Dispnea, tosse Patologie gastrointestinali Comuni Nausea, vomito, dispepsia1 , costipazione, diarrea, dolore addominale Non comuni stomatite1 , secchezza delle fauci Patologie epatobiliari Non comuni Aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia, ittero Non nota Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni Aumento della sudorazione Comuni Alopecia, eruzione cutanea (inclusi eruzione eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare), cute secca Non comuni Prurito, orticaria Non nota Angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comuni Artralgia Comuni Mialgia, dolore alle ossa1 , osteoporosi, fratture ossee, artrite Non comune Tendinite Raro Rottura del tendine Non nota Dito a scatto Patologie renali ed urinarie Non comuni Aumento della frequenza urinaria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comuni Sanguinamenti vaginali Non comuni Leucorrea, secchezza vaginale, dolore al seno Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuni Affaticamento (inclusa astenia, malessere) Comuni edema periferico, dolore al petto Non comuni Edema generale, Piressia, secchezza della mucosa, sete Esami diagnostici Comuni Aumento di peso Non comuni Perdita di peso 1 Reazioni avverse al farmaco segnalate solo nel trattamento della fase metastatica Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra Letrozolo verso tamoxifene in monoterapia e tra Letrozolo - tamoxifene in trattamento sequenziale: Tabella 2 Monoterapia adiuvante con letrozolo verso tamoxifene in monoterapia – eventi avversi con differenze significative: Letrozolo tasso di incidenza Tamoxifene tasso di incidenz

N=2448 N=2447 Durata trattamento (media 5 anni) Qualsiasi momento dopo randomizzazion e (Media 8 anni) Durata trattamento (media 5 anni) Qualsiasi momento dopo randomizzazion e (Media 8 anni) Fratture ossee 10.2% 14.7% 7.2% 11.4% Osteoporosi 5.1% 5.1% 2.7% 2.7% Eventi tromboembolici 2.1% 3.2% 3.6% 4.6% Infarto miocardio 1.0% 1.7% 0.5% 1.1% Iperplasia endometriale / tumoure endometriale 0.2% 0.4% 2.3% 2.9% Nota: “Durata del trattamento” include 30 giorni dopo l’ultima dose. “Qualsiasi momento” include il periodo di follow-up dopo completamento e interruzione dello studio. Le differenze si basano sul tasso di rischio e intervallo di confidenza del 95%. Tabella 3 Trattamento sequenziale verso letrozolo in monoterapia – eventi avversi con differenza significative: Letrozolo monoterapia letrozolo→ tamoxifene tamoxifene→ letrozolo N=1535 N=1527 N=1541 5 anni 2 anni → 3 anni 2 anni → 3 anni Fratture ossee 10.0% 7.7%* 9.7% Disturbi della proliferazione endometriale 0.7% 3.4%** 1.7%** Ipercolesterolemia 52.5% 44.2%* 40.8%* Vampate 37.6% 41.7%** 43.9%** Sanguinamenti vaginali 6.3% 9.6%** 12.7%** * Significativamente minore rispetto a letrozolo in monoterapia ** Significativamente maggiore rispetto a letrozolo in monoterapia Note: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse cardiache Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per letrozolo e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs. 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,6%); ipertensione (5,6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transiente (2,1% vs. 1,9%). Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene sono stati riportati rispettivamente per letrozolo (durata mediana del trattamento di 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs. 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs. 1,0%); infarto del miocardio (1,0% vs. 0,7%); eventi tromboembolici* (0,9% vs. 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% vs. 0,8%). Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significative nei due gruppi di trattamento. Reazioni avverse scheletriche Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2.

Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, significativamente più pazienti trattate con Letrozolo Mylan Generics hanno riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo placebo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni per Letrozolo, rispetto a 3 anni per il placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Sono stati segnalati casi isolati di sovradosaggio con letrozolo. Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: Terapie endocrine. Ormone antagonista e agenti correlati: inibitore dell’aromatasi Codice ATC: L02BG04. Effetti farmacodinamici L’eliminazione dell’effetto proliferativo cellulare mediato da estrogeni è un prerequisito per la successiva risposta tumorale nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni e sia utilizzata la terapia endocrina. Nelle donne in postmenopausa gli estrogeni derivano principalmente dall’azione dell’enzima aromatasi che converte gli androgeni surrenali –principalmente l’androstenedione ed il testosterone - in estrone ed estradiolo. La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso può pertanto essere ottenuta mediante l’inibizione specifica dell’enzima aromatasi. Il letrozolo è un inibitore non steroideo dell’aromatasi. Esso inibisce l’enzima aromatasi legandosi competitivamente all’eme del citocromo P450 dell’aromatasi, con conseguente riduzione della biosintesi estrogenica in tutti i tessuti dove è presente. Nelle donne sane in postmenopausa la somministrazione di dosi singole di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5mg di letrozolo sopprimono i livelli sierici di estrone e di estradiolo rispettivamente del75% 78% e del 78% rispetto ai valori iniziali. La soppressione massima viene raggiunta entro 48-78 h. Nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, somministrazioni giornaliere di 0,1 mg-5 mg sopprimono le concentrazioni plasmatiche basali di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% in tutte le pazienti trattate. A dosi pari a 0,5 mg e oltre, molti valori di estrone ed estrone solfato risultano inferiori alla soglia di sensibilità della metodica del saggio; il che significa che, a queste dosi, si ottiene una maggiore soppressione della produzione estrogenica. Tale soppressione è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento in tutte le pazienti. L'inibizione dell'attività dell’aromatasi da parte del letrozolo è altamente specifica. Non è stata rilevata alcuna compromissione della steroidogenesi surrenalica. Non sono state rilevate alterazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossi-progesterone e ACTH, nonché della attività della renina plasmatica nelle pazienti in postmenopausa trattate alla dose giornaliera di0,1 mg-5 mg di letrozolo. Il test di stimolazione con ACTH, eseguito dopo 6 e 12 settimane di trattamento con somministrazioni giornaliere di 0,1 mg - 0,25 mg - 0,5 mg1 mg - 2,5 mg e 5 mg, non ha documentato alcuna riduzione della produzione di aldosterone o di cortisolo. Conseguentemente, non è stato necessario somministrare integratori a base di glucocorticoidi e mineralcorticoidi.

Non è stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) in donne sane in postmenopausa dopo un'unica somministrazione di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg di letrozolo, nonché delle concentrazioni plasmatiche di androstenedione nelle pazienti in postmenopausa trattate con somministrazioni giornaliere di 0,1 mg-5 mg; questo indica che il blocco della biosintesi di estrogeni non determina accumulo di precursori androgenici. Né i livelli plasmatici di LH e FSH, né la funzione tiroidea, valutata in base al TSH ed all’uptake di T3 e T4, vengono influenzati dal letrozolo. Trattamento adiuvante Studio BIG 1-98 BIG 1-98 è uno studio multicentrico, in doppio cieco in cui più di 8.000 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase precoce con recettori ormonali positivi sono state randomizzate ad uno dei seguenti trattamenti: A. tamoxifene per 5 anni; B. letrozolo per 5 anni; C. tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni; D. letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia (DFS); gli endpoints secondari di efficacia erano tempo alle metastasi a distanza (TDM), sopravvivenza libera da malattia a distanza (DDFS), sopravvivenza globale (OS), sopravvivenza libera da malattia sistemica (SDFS), tasso di carcinoma invasivo mammario controlaterale e tempo alla recidiva di carcinoma mammario. Risultati di efficacia al follow-up mediano di 26 e 60 mesi I dati in Tabella 4 riflettono i risultati del Primary Core Analysis (PCA) basati sui dati dei gruppi in monoterapia (A and B) e sui dati dei due gruppi in cui era previsto lo switch (C and D) ad un trattamento della durata mediana di 24 mesi ed un follow-up mediano di 26 mesi e ad un trattamento della durata mediana di 32 mesi ed un follow-up mediano di 60 mesi. Le frequenze per la DFS a 5-anni erano dell’84% per letrozolo e dell’81,4% per il tamoxifene. Tabella 4 Primary Core Analysis: Sopravvivenza libera da malattia e globale, ad un follow-up mediano di 26 mesi e ad un follow-up mediano di 60 mesi (Popolazione ITT) Tabella 4 Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale (ITT population) Primary Core Analysis follow-up mediano26 mesi follow-up mediano 60 mesi Letrozolo N=4003 Tamoxifene N=4007 HR1 (95% CI) P Letrozol oN=400 3 Tamoxifene N=4007 HR1 (95% CI) P Sopravvivenza libera da malattia (endpoint primario) – eventi (definizione da protocollo2 ) 351 428 0.81 (0.70, 0.93) 0.003 585 664 0.86 (0.77, 0.96) 0.008 Sopravvivenza globale (endpoint secondario) decessi 166 192 0.86 (0.70, 1.06) 330 374 0.87 (0.75, 1.01) HR = Hazard ratio; CI = Confidence interval 1 Log rank test, stratificato per randomizzazione e uso terapico (si/no) 2 eventi DFS: recidiva locoregionale, metastasi a distanza, cancro invasivo mammario controlaterale, secondo tumore maligno primario (non al seno), decesso per qualsiasi causa senza un precedente evento tumorale. Risultati ad un follow-up mediano di 96mesi (solo gruppi in monoterapia) L’analisi dei gruppi in monoterapia (MAA) con aggiornamento a lungo termine dell’efficacia della monoterapia con letrozolo rispetto alla monoterapia con tamoxifene (durata mediana del trattamento adiuvante: 5 anni) e presentata nella Tabella 5. Tabella 5 Analisi dei gruppi in Monoterapia: sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale ad un follow-up mediano di 96mesi (popolazione ITT)

Letrozolo N=2463 Tamoxifene N=2459 Hazard Ratio1 (95% CI) ValoreP Eventi di sopravvivenza libera da malattia (endpoint primario) 2 626 698 0.87(0.78,0,97) 0.01 Tempo per metastasi a distanza (endpoint secondario) 301 342 0,86(0.74,1.01) 0.06 Sopravvivenza globale (endpoint secondario) - decessi 393 436 0,89(0,74,1,01) 0.08 Analisi di dati censorizzati di DFS3 626 649 0,83(0,74,0,92) Analisi di dati censorizzati di OS3 393 419 0.81 (0.70, 0.93) 1 Log rank test, stratificato per randomizzazione e uso chemioterapia (si/no) 2 eventi DFS: recidiva locoregionale, metastasi a distanza, cancro invasivo mammario controlaterale, secondo tumore maligno primario (non al seno), decesso per qualsiasi causa senza un precedente evento tumorale. 3 osservazioni nel gruppo di trattamento con tamoxifene nel momento di switch selettivo a letrozolo Analisi dei trattamenti sequenziali (STA) L’analisi dei Trattamenti Sequenziali (STA) affronta il secondo quesito primario dello studio BIG 1-98, volto a determinare se la sequenza letrozolo e tamoxifene risulta essere superiore alla monoterapia con letrozolo. Non sono state osservate differenze significative nella DFS, OS, SDFS, o DDFS tra lo switch e la monoterapia (Tabella 6). Tabella 6 Analisi dei trattamenti sequenziali per la sopravvivenza libera da malattia con letrozolo come iniziale agente endogeno (STA per la popolazione sottoposta a switch) N Numero di eventi1 Hazard ratio2 (97.5% confidence interval) Cox model Pvalue [Letrozole →] Tamoxifene 1460 254 1.03 (0.84, 1.26) 0.72 Letrozole 1464 249 1 Definizione da Protocollo, comprendente i secondi tumori maligni primari non del seno dopo lo switch di terapia / oltre i due anni 2 Aggiustata per l’uso di chemioterapia Non ci sono state differenze significative nella DFS, OS, SDFS o DDFS in nessuna delle STA dai confronti a coppie randomizzate (Tabella 7). Tabella 7 Analisi dei Trattamenti sequenziali dalla randomizzazione (STA-R) della sopravvivenza libera da malattia (popolazione ITT STA-R) Letrozole → tamoxifen Letrozole Numero di pazienti 1540 1546 Numero di pazienti con eventi DFS (secondo la definizione da protocollo) 330 319

Hazard ratio 1 (99% CI) 1.04 (0.85, 1.27) Letrozole → tamoxifen Tamoxifen 2 Numero di pazienti 1540 1548 Numero di pazienti con eventi DFS (secondo la definizione da protocollo) 330 353 Hazard ratio 1 (99% CI) 0.92 (0.75, 1.12) 1 aggiustato per l’uso di chemioterapia (si/no) 2 626 (40%) pazienti selettivamente trasferite a letrozolo dopo l’apertura del gruppo di trattamento con tamoxifene nel 2005 Lo studio D2407 è uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico sulla sicurezza effettuato dopo l’approvazione, disegnato per confrontare gli effetti del trattamento adiuvante con letrozolo e tamoxifene sulla densità minerale ossea (BMD) e i profili lipidici serici. Un totale di 262 pazienti era stato assegnato o al trattamento con letrozolo per 5 anni o a quello con tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni. A 24 mesi si è notata una differenza statisticamente significativa nell’endpoint primario; la densità minerale ossea (BMD) a livello della colonna lombare (L2-L4) ha mostrato una diminuzione mediana del 4,1% nel gruppo di trattamento con letrozolo rispetto ad un aumento mediano dello 0,3% nel gruppo di trattamento con tamoxifene. Nessuna paziente con una BMD normale al basale è diventata osteoporotica durante i 2 anni di trattamento e solo 1 paziente con osteopenia al basale (punteggio T di -1,9) ha sviluppato osteoporosi durante il periodo di trattamento (valutazione da revisione centralizzata). I risultati per la BMD totale dell’anca erano simili a quelli osservati per la colonna lombare ma meno pronunciati. Non ci sono state differenze significative nella percentuale di fratture – 15% nel gruppo di trattamento con letrozolo, 17% nel gruppo di trattamento con tamoxifene. I livelli mediani del colesterolo totale nel gruppo di trattamento con tamoxifene erano diminuiti del 16% dopo 6 mesi rispetto al basale e questa diminuzione è stata mantenuta nelle visite successive fino a 24 mesi. Nel gruppo di trattamento con letrozolo, i livelli di colesterolo totali erano relativamente stabili nel tempo, mostrando una differenza statisticamente significativa in favore del tamoxifene in ciascun time-point. Trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene (MA-17) In uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo (MA-17), che ha coinvolto più di 5.100 donne in postmenopausa con cancro primitivo della mammella con stato recettoriale positivo o sconosciuto che avevano completato il trattamento adiuvante con tamoxifene (da 4,5 a 6 anni) sono state randomizzate al trattamento con letrozolo o con placebo per 5 anni. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia, definita come l’intervallo tra la randomizzazione e il primo evento di recidiva loco-regionale, metastasi a distanza o carcinoma mammario controlaterale. La prima analisi ad interim programmata ad un follow-up mediano di circa 28 mesi (il 25% dei pazienti era seguito per almeno 38 mesi), ha dimostrato che Letrozolo ha significativamente ridotto il rischio di recidiva di cancro mammario del 42% rispetto al placebo (HR 0,58; 95% IC 0,45, 0,76; P=0,00003). Il beneficio in favore di letrozolo è stato osservato indipendentemente dallo stato linfonodale. Non ci sono state differenze significative nella sopravvivenza globale: Letrozolo 51 decessi; placebo 62; HR 0,82; 95% IC 0,56, 1,19). Di conseguenza, dopo la prima analisi ad interim lo studio è continuato in aperto e, i pazienti nel gruppo di trattamento con placebo sono stati autorizzati al passaggio a Letrozolo per 5 anni. Oltre il 60% delle pazienti eleggibili (libere da malattia all’apertura dello studio) ha scelto di passare a Letrozolo. L’analisi finale ha incluso 1.551 donne che sono passate dal placebo a Letrozolo in un periodo mediano di 31 mesi (intervallo d

12 a 106 mesi) dopo il completamento della terapia adiuvante con tamoxifene. La durata mediana del trattamento con Letrozolo era di 40 mesi. Le analisi finali condotte ad un follow-up mediano di 62 mesi hanno confermato la significativa riduzione del rischio di recidiva di carcinoma mammario con Letrozolo. Tabella 8 Periodo libero da malattia e sopravvivenza globale (Popolazione ITT modificata) follow-up mediano28 months follow-up mediano 62 mesi Letrozolo N=2582 Placebo N=2586 HR (95% CI) 2 P value Letrozolo N=2582 Placebo N=2586 HR (95% CI) 2 P value Sopravvivenza libera da malattia 3 Eventi 92 (3.6%) 155 (6.0%) 0.58 (0.45, 0.76) 0.00003 209 (8.1%) 286 (11.1%) 0.75 (0.63, 0.89) Tasso DFS 4 anni 94.4% 89.8% 94.4% 91.4% Sopravvivenza libera da malattia3 , inclusi decessi per qualsiasi causa Eventi 122 (4.7%) 193 (7.5%) 0.62 (0.49, 0.78) 344 (13.3%) 402 (15.5%) 0.89 (0.77, 1.03) Tasso DFS 5 anni 90.5% 80.8% 88.8% 86.7% Metastasi a distanza Eventi 57 (2.2%) 93 (3.6%) 0.61 (0.44, 0.84) 142 (5.5%) 169 (6.5%) 0.88 (0.70, 1.10) Sopravvivenza globale decessi 51 (2.0%) 62 (2.4%) 0.82 (0.56, 1.19) 236 (9.1%) 232 (9.0%) 1.13 (0.95, 1.36) Decessi 4 - - - - - - 236 5 (9.1%) 170 6 (6.6%) 0.78 (0.64, 0.96) HR = Hazard ratio; CI = Confidence Interval 1 Quando lo studio è stato aperto nel 2003, 1551 pazienti nel gruppo di trattamento randomizzato con placebo (60% di queste erano eleggibili per il passaggio, ad esempio erano libere da malattia) sono passate al trattamento con letrozolo ad un tempo mediano di 31 mesi dopo la randomizzazione. Le analisi qui presentate ignorano il crossover selettivo. 2 Stratificati in base allo stato del recettore, lo stato linfonodale e precedente chemioterapia adiuvante. 3 Definizione da protocollo di eventi di sopravvivenza libera da malattia: recidiva loco-regionale, metastasi a distanza o carcinoma mammario controlaterale. 4 Analisi esplorative dei tempi di follow-up alla data del passaggio (se verificatosi) nel gruppo di trattamento con placebo. 5 Follow-up mediano di 62 mesi. 6 Follow-up mediano fino al passaggio (se verificatosi) 37 mesi. Nel sottostudio per la valutazione dell’osso MA-17 in cui sono stati somministrati in concomitanza calcio e vitamina D, si è verificata una maggiore riduzione della densità minerale ossea (BMD) rispetto al basale con letrozolo confrontata con il placebo. La sola differenza statisticamente significativa verificatasi a 2 anni era nella BMD totale dell’anca (diminuzione mediana con letrozolo di 3,8% verso diminuzione mediana con placebo di 2,0%).

Nel sottostudio per la valutazione dei lipidi MA-17 non ci sono state differenze statisticamente significative tra il letrozolo e il placebo nel colesterolo totale o in qualsiasi frazione lipidica. Nel sottostudio aggiornato per la valutazione della qualità della vita non ci sono state differenze significative tra i trattamenti riguardo il punteggio di sintesi della componente fisica o mentale, o in qualsiasi dominio di punteggio nella scala SF-36. Nella scala MENQOL, una significativa maggioranza di donne nel gruppo di trattamento con letrozolo rispetto a quelle che hanno ricevuto il placebo sono state più disturbate (generalmente nel primo anno di trattamento) da quei sintomi che derivano dalla deprivazione degli estrogeni – vampate e secchezza vaginale. Il sintomo che ha recato maggior disturbo nella maggior parte delle pazienti in entrambi i gruppi di trattamento è stato il dolore muscolare, con una differenza statisticamente significativa in favore del placebo. Trattamento neoadiuvante Uno studio in doppio cieco (P024) è stato condotto in 337 pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario randomizzate per ricevere ognuna letrozolo 2,5 mg per 4 mesi o tamoxifene per 4 mesi. Al basale tutte le pazienti avevano tumori allo stadio T2-T4c, N0-2, M0, ER e/o PgR positivo e nessuna delle pazienti poteva essere eleggibile per la chirurgia conservativa del seno. Sulla base della valutazione clinica sono state registrate risposte obiettive nel 55% del gruppo di trattamento con letrozolo verso il 36% del gruppo di trattamento con tamoxifene (P<0,001). Questo risultato è stato consistentemente confermato dall’ecografia (letrozolo 35% verso tamoxifene 25%, P=0,04) e dalla mammografia (letrozolo 34% verso tamoxifene 16%, P<0,001). In totale il 45% delle pazienti nel gruppo di trattamento con letrozolo verso il 35% delle pazienti nel gruppo di trattamento con tamoxifene (P=0,02) sono state sottoposte a chirurgia conservativa del seno. Durante i 4-mesi del periodo di trattamento preoperatorio, il 12% delle pazienti trattate con letrozolo e il 17% delle pazienti trattate con tamoxifene hanno avuto una progressione della malattia alla valutazione clinica. Trattamento di prima linea Uno studio controllato in doppio cieco è stato condotto per confrontare letrozolo 2,5 mg e tamoxifene 20 mg come terapia di prima linea in donne in postmenopausa con cancro mammario avanzato. In 907 donne, letrozolo è risultato superiore a tamoxifene per il tempo alla progressione (endpoint primario) ed il tasso di risposte obiettive, il tempo al fallimento del trattamento ed il beneficio clinico. I risultati ottenuti sono riassunti nella Tabella 9: Tabella 9 Risultati ad un follow-up mediano di 32 mesi variabile Statistico Letrozole N=453 Tamoxifen N=454 Tempo alla progressione Mediana (95% CI per mediana) Hazard ratio (HR) (95% CI for HR) P 9.4 mesi (8.9, 11.6 mesi) 6.0 mesi (5.4, 6.3 mesi) 0.72 (0.62, 0.83) < 0.0001 Tasso di risposta (ORR) CR + PR (95% CI per tasso) Odds ratio (95% CI per odds ratio) P 145 (32%) (28,36%) 95 (21%) (17,25%) 1.78 (1.32, 2.40) 0.0002 Il tempo alla progressione è stato significativamente più lungo e il tasso di risposta significativamente più elevato per letrozolo indipendentemente dal fatto che fosse stata somministrata una terapia adiuvante antiestrogenica o meno. Il tempo alla progressione è stato significativamente più lungo per letrozolo indipendentemente dal sito dominante di malattia. Il tempo mediano alla progressione è stato di 12,1 mesi per Letrozolo e di 6,4 mesi per tamoxifene nelle pazienti con sede di malattia solo nei tessuti molli e una mediana di 8,3 mesi per Letrozolo e di 4,6 mesi per tamoxifene nelle pazienti con metastasi viscerali. Il disegno dello studio permetteva alle pazienti di effettuare alla progressione di malattia il cross-over all'altro trattamento o l'interruzione dello studio. Approssimativamente il 50% delle pazienti ha eseguito il cross-ove

che è stato di fatto completato entro 36 mesi. Il tempo mediano al cross-over è stato di 17 mesi (da letrozolo a tamoxifene) e di 13 mesi (da tamoxifene a letrozolo). La sopravvivenza globale mediana per letrozolo come trattamento di prima linea del carcinoma mammario in stadio avanzato è risultata di 34 mesi rispetto a 30 mesi per tamoxifene (logrank P=0,53, non significativo). La mancanza di un vantaggio per letrozolo sulla sopravvivenza globale può essere spiegata con il disegno crossover dello studio. Trattamento di seconda linea: In pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, precedentemente trattate con antiestrogeni, sono state condotte due sperimentazioni cliniche, controllate, di confronto tra due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) e, rispettivamente, megestrolo acetato e aminoglutetimide. Il tempo di progressione della malattia, non è risultato significativamente diverso tra letrozolo (2,5 mg) e megestrolo acetato (P=0,07). Si sono osservate differenze statisticamente significative a favore del letrozolo (2,5 mg) rispetto al megestrolo acetato per quanto riguarda il grado di risposta -obiettiva del tumore (24% vs. 16%; P=0,04) e la durata dell’effetto terapeutico(P=0,04). La sopravvivenza globale non è risultata statisticamente significativa tra i due gruppi (P=0,2). Nel secondo studio, il grado di risposta non è risultato statisticamente significativo tra letrozolo (2,5 mg) e aminoglutetimide (P=0,06). Il letrozolo 2,5 mg è risultato statisticamente superiore all’aminoglutetimide per quanto riguarda il tempo alla progressione (P=0,008), tempo al fallimento del trattamento (P=0,003) e la sopravvivenza globale (P=0,002). Cancro mammario maschile L’uso di letrozolo nell’uomo con cancro mammario non è stato studiato. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Il letrozolo è assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastroenterico (biodisponibilità media assoluta: 99,9%). Il cibo riduce lievemente la velocità di assorbimento (tmax mediano: 1 ora a digiuno rispetto a 2 ore dopo il pasto; e Cmax mediano: 129  20,3 nmol/l a digiuno rispetto a 98,7  18,6 nmol/l dopo il pasto), ma l’entità dell’assorbimento (AUC) non varia. Si ritiene che tale modesto effetto sulla velocità di assorbimento non abbia rilevanza clinica e pertanto il letrozolo può essere assunto indipendentemente dai pasti. Distribuzione Il legame del letrozolo alle proteine plasmatiche è di circa 60%, di cui la maggior parte (55%) è legata all’albumina. La concentrazione negli eritrociti è pari a circa l’80% del livello plasmatico. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C circa l’82% della radioattività plasmatica è rappresentato dal composto immodificato; pertanto, l’esposizione sistemica ai metaboliti è bassa. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e diffusamente nei tessuti. Il suo volume di distribuzione apparente allo steady-state è di circa 1,87  0,47 l/kg. Biotrasformazione La principale via di escrezione del letrozolo è rappresentata dalla clearance metabolica con formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo, il carbinolo (CLm = 2,1 l/h). Tale clearance è tuttavia relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 90 l/h). È stato documentato che gli isoenzimi 3A4 e 2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo in questo metabolita. La formazione di metaboliti minori e l'escrezione diretta per via renale e fecale hanno un ruolo di secondo piano nell’ambito della escrezione globale del letrozolo. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontarie sane in postmenopausa, l’88,2  7,6% della radioattività è stata recuperata nelle urine ed il 3,8%0,9% nelle feci entro 2 settimane. Almeno il 75% della radioattività recuperata nelle urine fino a 216 ore (84,7 7,8% della dose) è stato attribuito al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati ed il 6% a letrozolo immodificato.

Eliminazione L’apparente emivita plasmatica di eliminazione terminale è di circa da 2 a 4 giorni. Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg lo steady-state è stato raggiunto entro 2,6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono circa 7 volte più elevate delle concentrazioni rilevate dopo una singola somministrazione di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte più alte rispetto ai valori allo steady-state previsti in base alle concentrazioni rilevate dopo una dose unica; questo suggerisce che vi è una lieve mancanza di linearità della farmacocinetica del letrozolo dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Dato che i livelli allo steady-state vengono mantenuti nel tempo, si può concludere che non vi è accumulo continuo di letrozolo. Linearità/non linearità La farmacocinetica di letrozolo era proporzionale alla dose dopo dosi orali singole fino a 10 mg (range di dosaggio: 0,01-30 mg) e dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (range di dosaggio: 0,1 - 5 mg). Dopo una dose singola orale di 30 mg c'è stato un lieve aumento sovraporzionale rispetto al dosaggio nel valore dell’AUC. La sovraproporzionalità è probabile che sia il risultato di una saturazione di processi metabolici di eliminazione. I livelli di steady sono stati raggiunti dopo 1-2 mesi a tutti i regimi di dosaggio testati (0,1-5,0 mg al giorno). Popolazioni speciali Pazienti anziani L’età non ha effetti sulla farmacocinetica del letrozolo. Compromissione renale Nell’ambito di uno studio in 19 volontarie con vari gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina delle 24 h 9.116 ml/min) non sono state rilevate modificazioni della farmacocinetica del letrozolo dopo una singola somministrazione di 2,5 mg. Oltre a questo studio che ha valutato l’influenza della compromissione renale sul letrozolo, è stata effettuata un’analisi covariata sui dati di due studi pivotal (Studio AR/BC2 e Studio AR/BC3). La clearance della creatinina (CLcr) calcolata [Studio AR/BC2: range: 19 - 187 mL/min; Studio AR/BC3: range: 10 -180 mL/min] non ha dimostrato una associazione statisticamente significativa tra i livelli plasmatici minimi di letrozolo allo steady-state (Cmin). Inoltre, i dati dello Studio AR/BC2 e dello Studio AR/BC3 nel carcinoma mammario metastatico in seconda linea non hanno mostrato alcuna evidenza di un effetto negativo del letrozolo sulla CLcr o su una compromissione della funzione renale. Pertanto, nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con compromissione renale (CLcr ≥ 10 ml/min). Poche informazioni sono disponibili nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (CLcr<10 mL/min). Compromissione epatica In uno studio simile su soggetti con vari gradi di funzionalità epatica, i valori medi di AUC, nelle volontarie con una moderata compromissione della funzionalità epatica (classe B secondo la scala Child-Pugh) sono stati superiori del 37% rispetto a quelli dei soggetti normali, ma ancora entro i limiti osservati in soggetti senza compromissione della funzionalità epatica. La farmacocinetica di letrozolo è stata valutata in uno studio di confronto in cui, dopo somministrazione di una dose singola orale in 8 soggetti di sesso maschile con cirrosi epatica e insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh) e in volontari sani (N=8), l’area sotto la curva (AUC) e l’emivita (t½) sono aumentate rispettivamente del 95 e 187%.Pertanto, letrozolo deve essere somministrato con cautela a pazienti con grave compromissione epatica e dopo attenta considerazione del rapporto rischio/beneficio. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Nell’ambito di una serie di studi tossicologici preclinici condotti con specie animali standard non vi è stata alcuna evidenza di tossicità sistemica o a carico di organi bersaglio. La tossicità acuta del letrozolo è stata bassa nei roditori esposti a dosi fino a 2000 mg/kg. Nel cane il letrozolo ha indotto segni di tossicità moderata a dosi fino a 100 mg/kg. In studi tossicologici per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane, aventi una durata fino a 12 mesi, i principali reperti osservati possono essere attribuiti all'attività farmacologica del composto. La dose priva di effetti avversi è risultata pari a 0,3 mg/kg in entrambe le specie.

La somministrazione orale del letrozolo a ratti femmine ha comportato una riduzione nel rapporto accoppiamento e gravidanza e un aumento delle perdite pre-impianto. Studi sul potenziale mutageno del letrozolo condotti sia in vitro che in vivo non hanno documentato alcuna evidenza di genotossicità. In uno studio di carcinogenesi nel ratto della durata di 104 settimane non sono stati rilevati tumori correlati al trattamento nei ratti maschi. Nelle ratte è stata riscontrata una riduzione dell'incidenza di tumori mammari di natura sia benigna che maligna a tutte le dosi impiegate di letrozolo. In uno studio di carcinogenesi su topi della durata di 104-settimane, non sono stati rilevati tumori correlati al trattamento nei topi maschi. In topi di sesso femminile, è stato osservato un incremento generalmente dose correlato nell'incidenza di tumori benigni delle cellule della teca granulosa ovarica con tutte le dosi di letrozolo testate. Questi tumori sono stati considerati correlati all’inibizione farmacologica della sintesi degli estrogeni e possono essere causati da un aumento di LH derivante dalla diminuzione degli estrogeni circolanti. In ratte e coniglie gravide il letrozolo si è dimostrato embriotossico e fetotossico a seguito di somministrazione orale a dosi clinicamente rilevanti. Nelle ratte che hanno partorito feti vivi, c’è stato un aumento dell’incidenza di malformazioni fetali comprendenti testa a cupola e fusione vertebrale cervicale/centrale. Non è stato osservato nel coniglio nessun aumento di malformazioni fetali. Non è noto se queste malformazioni siano state una conseguenza indiretta delle proprietà farmacologiche (inibizione della biosintesi degli estrogeni) o di un effetto diretto del farmaco (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Le osservazioni emerse dagli studi preclinici sono limitate a quelle associate ad azioni farmacologiche note, ed è questo l’unico problema di sicurezza per la specie umana derivante dai dati degli studi effettuati sull’animale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa: Sodio amido-glicolato Lattosio monoidrato Amido di mais Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172). Ipromellosa (E464) Polidestrosio Macrogol Chinolina gialla (E104) Triacetina Titanio biossido (E171) 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo prodotto non richiede particolari condizioni di temperatura per la conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitor

Blister di PVC-PVdC/alluminio o flaconi HDPE con chiusura in PP, in confezioni da 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120, 180, 200 e 500 compresse. Blister divisibile per dose unitaria PVC/PVdC/alluminio in confezione 30x1 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

“2,5 mg compresse rivestite con film” 7 compresse in blister PVC-PVDC/AL “2,5 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC-PVDC/AL “2,5 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister PVC-PVDC/AL “2,5 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PVC-PVDC/AL “2,5 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC-PVDC/AL “2,5 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC-PVDC/AL “2,5 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister PVC-PVDC/AL “2,5 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PVC-PVDC/AL “2,5 mg compresse rivestite con film” 84 compresse in blister PVC-PVDC/AL “2,5 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PVC-PVDC/AL “2,5 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PVC-PVDC/AL “2,5 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC-PVDC/AL “2,5 mg compresse rivestite con film” 112 compresse in blister PVC-PVDC/AL “2,5 mg compresse rivestite con film” 120 compresse in blister PVC-PVDC/A

“2,5 mg compresse rivestite con film” 180 compresse in blister PVC-PVDC/AL “2,5 mg compresse rivestite con film” 200 compresse in blister PVC-PVDC/AL “2,5 mg compresse rivestite con film” 500 compresse in blister PVC-PVDC/AL “2,5 mg compresse rivestite con film” 7 compresse in flacone HDPE “2,5 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in flacone HDPE “2,5 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in flacone HDPE “2,5 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in flacone HDPE “2,5 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in flacone HDPE “2,5 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in flacone HDPE “2,5 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in flacone HDPE “2,5 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in flacone HDPE “2,5 mg compresse rivestite con film” 84 compresse in flacone HDPE “2,5 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in flacone HDPE “2,5 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in flacone HDPE “2,5 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE “2,5 mg compresse rivestite con film” 112 compresse in flacone HDPE “2,5 mg compresse rivestite con film” 120 compresse in flacone HDPE “2,5 mg compresse rivestite con film” 180 compresse in flacone HDPE “2,5 mg compresse rivestite con film” 200 compresse in flacone HDP

“2,5 mg compresse rivestite con film” 500 compresse in flacone HDPE

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 08 luglio 2011 Data del rinnovo più recente: 01 giugno 2015

10. Data di revisione del testo