1. Denominazione del medicinale
Levetiracetam Krka 250 mg compresse rivestite con film.
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di levetiracetam. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film. Azzurro chiaro, oblunghe, 13,2 x 6,1 x 5,3 mm.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Levetiracetam Krka è indicato come monoterapia nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi. Levetiracetam è indicato quale terapia aggiuntiva • nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza secondaria generalizzazione in adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età con epilessia • nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Mioclonica Giovanile • nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Generalizzata Idiopatica.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Crisi ad esordio parziale Il dosaggio raccomandato per la monoterapia (a partire dai 16 anni di età) e per la terapia aggiuntiva è lo stesso, come indicato di seguito. Tutte le indicazioni Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) del peso di 50 kg o superiore La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento. Tuttavia, potrà essere somministrata una dose iniziale inferiore di 250 mg due volte al giorno su valutazione del medico della riduzione delle crisi rispetto ai possibili effetti indesiderati. Questa potrà essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo due settimane.
Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino ad un massimo di 1500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere fatti con aumenti o diminuzioni di 250 mg o 500 mg due volte al giorno ogni due fino a quattro settimane. Adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore a 50 kg e bambini da 1 mese di età Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica, la formulazione ed il dosaggio più appropriati in base al peso, all’età e alla dose. Per gli aggiustamenti del dosaggio in base al peso, fare riferimento al paragrafo Popolazione pediatrica. Interruzione Se si deve interrompere il trattamento con levetiracetam, si raccomanda una sospensione graduale (ad es. negli adulti e negli adolescenti di peso superiore a 50 kg: diminuzione di 500 mg due volte al giorno ad intervalli di tempo compresi tra due e quattro settimane; negli infanti di età superiore ai 6 mesi, nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 50 kg: la diminuzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane; nei neonati (di età inferiore ai 6 mesi): la diminuzione della dose non deve superare i 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane). Popolazioni speciali Anziani (dai 65 anni in poi) Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con ridotta funzione renale (vedere “Pazienti con ridotta funzione renale” più sotto). Compromissione renale La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzione renale. Per i pazienti adulti, fare riferimento alla successiva tabella e modificare la posologia come indicato. Per utilizzare questa tabella posologica è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando, per adulti e adolescenti di peso superiore o uguale a 50 kg, la seguente formula: [140-età (anni)] x peso (kg) CLcr (ml/min) = ----------------------------------------- (x 0,85 per le donne) 72 x creatinina sierica (mg/dl) Inoltre, la CLcr è aggiustata per l'area della superficie corporea (ASC) come segue: CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1,73 m2 ) = ------------------------------- x 1,73 ASC del soggetto (m2 ) Aggiustamento posologico per pazienti adulti e adolescenti di peso superiore a 50 kg con funzione renale compromessa Gruppo Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2 ) Dose e frequenza Normale Lieve Moderato Grave Pazienti con malattia renale allo stadio finale sottoposti a dialisi (1) ≥ 80 50-79 30-49 < 30 - da 500 a 1500 mg due volte al dì da 500 a 1000 mg due volte al dì da 250 a 750 mg due volte al dì da 250 a 500 mg due volte al dì da 500 a 1000 mg una volta al dì (2) (1) Una dose di carico pari a 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetiracetam. (2) Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg.
Per i bambini con compromissione renale, la dose di levetiracetam deve essere adattata sulla base della funzione renale dal momento che la clearance del levetiracetam è correlata alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio eseguito in pazienti adulti con ridotta funzione renale. Nei giovani adolescenti, nei bambini e nei neonati, la CLcr, in ml/min/1,73 m2 , può essere stimata dalla determinazione della creatinina sierica (in mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz): Altezza (cm) x ks CLcr (ml/min/1,73 m2 ) =------------------------------------------ Creatinina sierica (mg/dl) ks= 0,45 nei neonati a termine di età fino a 1 anno; ks= 0,55 nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle femmine adolescenti; ks= 0,7 nei maschi adolescenti. Aggiustamento posologico per neonati, bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg con funzione renale compromessa. Gruppo Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2 ) Dose e frequenza (1) Neonati da 1 mese a meno di 6 mesi Infanti da 6 a 23 mesi, bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg Normale ≥ 80 Da 7 a 21 mg/kg due volte al giorno Da 10 a 30 mg/kg due volte al giorno Lieve 50-79 Da 7 a 14 mg/kg due volte al giorno Da 10 a 20 mg/kg due volte al giorno Moderato 30-49 Da 3,5 a 10,5 mg/kg due volte al giorno Da 5 a 15 mg/kg due volte al giorno Grave < 30 Da 3,5 a 7 mg/kg due volte al giorno Da 5 a 10 mg/kg due volte al giorno Pazienti sottoposti a dialisi con malattia renale allo stadio terminale -- Da 7 a 14 mg/kg una volta al giorno (2) (4) Da 10 a 20 mg/kg una volta al giorno (3) (5) (1) Per dosi al di sotto di 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg quando la dose raccomandata non è raggiungibile assumendo più compresse e per i pazienti che non sono in grado di ingerire le compresse deve essere usata una soluzione orale. (2) Si raccomanda una dose di carico di 10,5 mg/kg il primo giorno di trattamento con levetiracetam. (3) Si raccomanda una dose di carico di 15 mg/kg il primo giorno di trattamento con levetiracetam. (4) Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 3,5 a 7 mg/kg. (5) Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg. Compromissione epatica Non è richiesto adeguamento posologico nei pazienti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato. In pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina può far sottostimare il grado di insufficienza renale. Pertanto quando la clearance della creatinina è < 60 ml/min/1,73 m2 si raccomanda una riduzione del 50 % della dose di mantenimento giornaliera. Popolazione pediatrica Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica, la presentazione e il dosaggio più appropriati in base all’età, al peso e alla dose. La formulazione in compressa non è adatta per l’uso nei neonati e nei bambini al di sotto dei 6 anni. Una soluzione orale è la formulazione preferita per l’uso in questa popolazione. In aggiunta, la dose disponibil
delle compresse non è appropriata per il trattamento iniziale nei bambini che pesano meno di 25 kg, per i pazienti non in grado di deglutire le compresse o per la somministrazione di dosi inferiori a 250 mg. In tutti i casi riportati, deve essere usata la soluzione orale. Monoterapia La sicurezza e l’efficacia di Levetiracetam Krka somministrato in monoterapia a bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Adolescenti (16 e 17 anni di età) del peso di 50 kg o superiore con crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria con epilessia di nuova diagnosi. Fare riferimento al paragrafo di cui sopra su Adulti (≥18 anni) ed adolescenti (da 12 a 17 anni) del peso di 50 kg o superiore. Terapia aggiuntiva per infanti da 6 a 23 mesi di età, bambini (da 2 a 11 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore ai 50 kg La soluzione orale è la formulazione preferita per l’uso negli infanti e nei bambini al di sotto dei 6 anni di età. Per i bambini di 6 anni e di età superiore deve essere usata la soluzione orale per dosi al di sotto dei 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg quando la dose raccomandata non è raggiungibile assumendo più compresse e per pazienti che non riescono ad ingoiare le compresse. Deve essere usata la dose efficace più bassa per tutte le indicazioni. La dose iniziale per un bambino o un adolescente di 25 kg deve essere 250 mg due volte al giorno con una dose massima di 750 mg due volte al giorno. La dose in bambini di 50 kg o più è la stessa degli adulti per tutte le indicazioni. Fare riferimento al paragrafo di cui sopra su Adulti (≥18 anni) ed adolescenti (da 12 a 17 anni) del peso di 50 kg o superiore per tutte le indicazioni. Terapia aggiuntiva per neonati da 1 mese a meno di 6 mesi di età La soluzione orale è la formulazione da utilizzare nei neonati. Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film devono essere somministrate per via orale, ingerite con una sufficiente quantità di liquido e possono essere prese con o senza cibo. Dopo la somministrazione orale si potrebbe percepire un sapore amaro di levetiracetam. La dose giornaliera va somministrata in due dosi uguali.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad altri derivati pirrolidonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Compromissione renale La somministrazione di levetiracetam in pazienti con compromissione renale può richiedere un aggiustamento posologico. In pazienti con funzione epatica gravemente compromessa si raccomanda di valutare la funzione renale prima di stabilire la posologia (vedere paragrafo 4.2). Lesione renale acuta L'uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta con un tempo di insorgenza che varia da pochi giorni a diversi mesi.
Conta delle cellule ematiche Sono stati descritti rari casi di diminuita conta delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in associazione con la somministrazione di levetiracetam, generalmente all'inizio del trattamento. Si consiglia emocromo completo in pazienti che presentano debolezza accentuata, piressia, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (paragrafo 4.8). Suicidio Casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con antiepilettici (incluso levetiracetam). Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo, condotti con medicinali antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto. Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di depressione e/o ideazione e comportamento suicida, e un trattamento appropriato deve essere preso in considerazione. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in cui emergano segni di depressione e/o ideazione o comportamento suicida, è necessario consultare un medico. Comportamenti anormali e aggressivi Levetiracetam può causare sintomi psicotici e comportamenti anormali comprese irritabilità e aggressività. I pazienti trattati con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di segni psichiatrici che indichino cambiamenti importanti di umore e/o personalità. Se si notano tali comportamenti, si deve considerare la modifica o una sospensione graduale del trattamento. In caso di sospensione del trattamento, bisogna fare riferimento al paragrafo 4.2.
Peggioramento delle crisi convulsive Come per altri tipi di farmaci antiepilettici, levetiracetam può raramente aggravare la frequenza o la gravità delle crisi convulsive. Questo effetto paradosso è stato segnalato principalmente entro il primo mese dopo l’inizio di levetiracetam o l’aumento della dose ed è risultato reversibile dopo l’interruzione del farmaco o la riduzione della dose. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di consultare immediatamente il proprio medico in caso di aggravamento dell’epilessia. La mancanza di efficacia o il peggioramento delle crisi sono stati riportati, ad esempio, in pazienti con epilessia associata a mutazioni del gene codificante per la subunità alfa-8 del canale voltaggio dipendente del sodio (SCN8A). Prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma Rari casi di prolungamento dell’intervallo QT all’ECG sono stati osservati durante la sorveglianza postmarketing. Levetiracetam deve essere usato con cautela in pazienti con prolungamento dell’intervallo QTc, in pazienti trattati contemporaneamente con farmaci che influenzano l’intervallo QTc o in pazienti con patologie cardiache pre-esistenti rilevanti o alterazioni elettrolitiche. Popolazione pediatrica La formulazione in compresse non è adatta per l’uso negli infanti e nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Dai dati disponibili nei bambini non si evince una influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sull’apprendimento, l’intelligenza, la crescita, la funzione endocrina, la pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini non sono noti.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Medicinali antiepilettici I dati provenienti da studi clinici pre-marketing, condotti negli adulti, indicano che levetiracetam non influenzava le concentrazioni sieriche degli antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) e che questi antiepilettici non influenzano la farmacocinetica di levetiracetam. Come negli adulti, nei pazienti pediatrici a cui sono state somministrate dosi fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam, non c’è evidenza di interazioni clinicamente significative con altri medicinali. Una valutazione retrospettiva di interazioni farmacocinetiche in bambini e adolescenti affetti da epilessia (da 4 a 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam somministrato per via orale non aveva influenzato le concentrazioni sieriche allo steady-state di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia i dati hanno suggerito una clearance del levetiracetam del 20% più elevata nei bambini che assumono medicinali antiepilettici con un effetto di induzione enzimatica. Non è richiesto un adattamento della dose. Probenecid Probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un agente bloccante la secrezione tubulare renale, ha mostrato inibire la clearance renale del metabolita primario ma non di levetiracetam. Tuttavia, la concentrazione di questo metabolita rimane bassa. Metotressato È stato riportato che l’assunzione contemporanea di levetiracetam e metotressato porta ad una diminuzione della clearance del metotressato, che risulta in una concentrazione di metotressato nel sangue aumentata/prolungata fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli di metotressato e di levetiracetam nel sangue devono essere attentamente monitorati in pazienti che vengono trattati contemporaneamente con entrambi i medicinali. Contraccettivi orali e altre interazioni farmacocinetiche Levetiracetam 1000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); i parametri endocrini (ormone luteinizzante e progesterone) non sono stati modificati. Levetiracetam 2000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di digossina e warfarin;
tempi di protrombina non sono stati modificati. La somministrazione concomitante di digossina, contraccettivi orali e warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di levetiracetam. Lassativi Sono stati segnalati casi isolati di ridotta efficacia con levetiracetam quando il lassativo osmotico macrogol è stato somministrato in concomitanza con levetiracetam per via orale. Pertanto si deve evitare l’assunzione di macrogol per via orale per un’ora prima e dopo aver preso levetiracetam. Cibo e alcool Il grado di assorbimento di levetiracetam non è stato modificato dal cibo, ma la quota di assorbimento era lievemente ridotta. Non sono disponibili dati sulle interazioni di levetiracetam con alcool.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile Deve essere richiesto il parere di uno specialista nel caso di donne in età fertile. Quando una donna sta pianificando una gravidanza, il trattamento con levetiracetam deve essere riconsiderato. Come con tutti i medicinali antiepilettici, l’improvvisa interruzione di levetiracetam deve essere evitata, in quanto ciò potrebbe portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive che potrebbero avere gravi conseguenze per la donna e per il nascituro. Si deve preferire la monoterapia ogni qualvolta sia possibile, poiché la terapia con più farmaci antiepilettici potrebbe essere associata ad un più alto rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici dati in associazione. Gravidanza Un ampio numero di dati post-marketing in donne in gravidanza esposte alla monoterapia con levetiracetam (più di 1800, in più di 1500 delle quali l’esposizione si è verificata durante il 1° trimestre) non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori. Sono disponibili evidenze limitate sullo sviluppo neurologico di bambini esposti in utero a levetiracetam in monoterapia I dati derivanti da due studi di registro osservazionali basati su popolazioni, condotti su una serie di dati sostanzialmente identica proveniente dai Paesi nordici e comprendente oltre 1 000 bambini nati da donne con epilessia esposti a levetiracetam in monoterapia durante la gravidanza, non suggeriscono un aumento del rischio di disturbi dello spettro autistico o di disabilità intellettiva rispetto ai bambini nati da donne con epilessia non esposti in utero a un farmaco antiepilettico. Il tempo di follow-up medio dei bambini nel gruppo levetiracetam è stato inferiore rispetto al gruppo di bambini non esposti a farmaco antiepilettico (ossia 4,4 anni rispetto ai 6,8 anni in uno degli studi). Levetiracetam può essere usato durante la gravidanza, se, dopo attenta valutazione, ciò viene considerato clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda la più bassa dose efficace. Le alterazioni fisiologiche associate con la gravidanza possono influenzare le concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo trimestre (fino al 60 % della concentrazione basale prima della gravidanza). Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico. Allattamento Levetiracetam è escreto nel latte materno umano. Pertanto, l’allattamento con latte materno non è raccomandato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l’allattamento, il rapporto rischio/beneficio del trattamento deve essere valutato, tenendo in considerazione l’importanza dell’allattamento con latte materno. Fertilità Non è stato rilevato alcun impatto sulla fertilità negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici; il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Levetiracetam ha una influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Data la possibile differente sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi legati all’azione sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o in seguito ad un incremento della dose. Si raccomanda pertanto cautela nei pazienti che sono impegnati in attività che richiedono elevata concentrazione, quali guidare autoveicoli o azionare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari finché non è accertato che la loro abilità ad eseguire queste attività non è influenzata.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono rinofaringite, sonnolenza, emicrania, fatica e capogiro. Il profilo delle reazioni avverse presentate sotto è basato sull’analisi dei dati complessivi derivati da studi clinici controllati con placebo con tutte le indicazioni studiate, con un totale di 3416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono stati integrati con i dati ottenuti con l’uso di levetiracetam in studi di estensione in aperto, nonché con quelli ottenuti dall’esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza di levetiracetam è generalmente simile nei gruppi di età (adulto e pazienti pediatrici) e tra le indicazioni approvate per l’epilessia. Elenco tabellare delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (adulti, adolescenti, bambini ed infanti > 1 mese) e dall’esperienza post-marketing sono elencate nella seguente tabella per Classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità discendente e la loro frequenza è definita come segue: molto comune (1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10000). MedDRA SOC Categoria di frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Infezioni ed infestazioni Rinofaring ite Infezione Patologie del sistema emolinfopoietic o Trombocitope nia, leucopenia Pancitopenia, neutropenia, agranulocitosi Disordini del sistema immunitario Reazione avversa con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)(1) Ipersensibilità (incluso angioedema e anafilassi) Disordini del metabolismo e della nutrizione Anoressia Diminuzione di peso, aumento di peso Iponatriemia Disordini psichiatrici Depressione, ostilità/ aggressione, ansia, insonnia, Tentativo di suicidio, idea suicida, disturbi psicotici, Suicidio completato, disturbo della personalità, Disturbo ossessivo compulsivo(2)
nervosismo/irritab ilità comportament o anormale, allucinazione, collera, stato confusionale, attacco di panico, labilità emotiva/sbalzi di umore, agitazione alterazioni del pensiero, delirium Patologie del sistema nervoso Sonnolenz a, cefalea Convulsioni, disturbi dell’equilibrio, capogiro, letargia, tremore Amnesia, compromissio ne della memoria, coordinazione anormale/atass ia, parestesia, disturbi dell’attenzione Coreoatetosi, discinesia, ipercinesia, alterazione dell’andatura, encefalopatia aggravamento delle crisi convulsive, sindrome neurolettica maligna(3) Patologie dell’occhio Diplopia, visione offuscata Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine Patologie cardiache QT prolungato all’elettrocardiogr amma Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Patologie gastrointestinali Dolore addominale, diarrea, dispepsia, vomito, nausea Pancreatite Patologie epatobiliari Test di funzionalità epatica anormali Insufficienza epatica, epatite Patologie renali e urinarie Lesione renale acuta Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Alopecia, eczema, prurito, Necrolisi epidermica tossica, Sindrome di StevensJohnson, eritema multiforme Patologie del sistema muscoloschelet rico e del Debolezza muscolare, mialgia Rabdomiolisi e creatinfosfochinasi ematica aumentata(3)
tessuto connettivo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne Astenia, affaticamento Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Lesione (1) Vedere il paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate”. (2) Durante la sorveglianza post-marketing sono stati osservati casi molto rari di sviluppo di disturbi ossessivo compulsivi (Obsessive-compulsive disorder, OCD) in pazienti con pregressa anamnesi di OCD o disturbi psichiatrici. (3) La prevalenza è significativamente più elevata nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti non giapponesi. Descrizione di alcune reazioni avverse Reazioni di ipersensibilità multiorgano Reazioni di ipersensibilità multiorgano (note anche come reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS]) sono state segnalate raramente in pazienti trattati con levetiracetam. Le manifestazioni cliniche possono svilupparsi da 2 a 8 settimane dopo l’inizio del trattamento. Queste reazioni sono di espressione variabile, ma tipicamente si presentano con febbre, eruzione cutanea, edema facciale, linfoadenopatie, anomalie ematologiche e possono essere associate al coinvolgimento di diversi sistemi d’organo, soprattutto il fegato. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità multiorgano, levetiracetam deve essere interrotto. Il rischio di anoressia è più alto quando con il levetiracetam viene somministrato il topiramato. In molti casi di alopecia, è stata osservata guarigione quando il levetiracetam è stato interrotto. In alcuni dei casi di pancitopenia è stata identificata soppressione del midollo osseo. Si sono verificati casi di encefalopatia, in genere all'inizio del trattamento (da pochi giorni a qualche mese), e sono risultati reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Popolazione pediatrica In pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, un totale di 190 pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo e in studi di estensione. Sessanta di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In pazienti con età compresa tra i 4 e i 16 anni, un totale di 645 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo e in studi di estensione. 233 di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In entrambe le fasce di età pediatrica, questi dati sono stati integrati con quelli derivati dall’esperienza postmarketing dell’uso di levetiracetam. In aggiunta, 101 bambini di età inferiore ai 12 mesi sono statti esposti in uno studio di sicurezza postautorizzazione. Non sono stati evidenziati nuovi problemi di sicurezza per levetiracetam per i bambini di età inferiore ai 12 mesi con epilessia. Il profilo delle reazioni avverse di levetiracetam è generalmente simile tra i gruppi di età e tra le indicazioni approvate per l’epilessia. I risultati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici in studi clinici controllati con placebo sono stati coerenti con il profilo di sicurezza del levetiracetam negli adulti ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche che sono state più comuni nei bambini che negli adulti. In bambini ed adolescenti con età compresa tra i 4 e 16 anni, il vomito (molto comune 11,2%), l’agitazion
(comune 3,4%), gli sbalzi d’umore (comune 2,1%), la labilità emotiva (comune 1,7%), l’aggressione (comune 8,2%), il comportamento anormale (comune 5,6%), e la letargia (comune 3,9%) sono stati riportati più frequentemente che in altre fasce di età o nel profilo di sicurezza complessivo. Nei neonati e nei bambini con un’età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni sono state più frequentemente riportate irritabilità (molto comune 11,7%) e coordinazione anormale (comune 3,3%) che negli altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo. Uno studio di sicurezza sui pazienti pediatrici, condotto secondo un disegno di non inferiorità, in doppio cieco e controllato verso placebo, ha valutato gli effetti cognitivi e neuro-psicologici di levetiracetam in bambini da 4 a 16 anni di età con crisi ad esordio parziale. Si è concluso che levetiracetam non era differente (non inferiore) dal placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale nel punteggio ottenuto nei subtest “Attenzione e Memoria” della scala di Leiter-R (Memory Screen Composite score) nella popolazione per-protocol. I risultati correlati alle funzioni comportamentali ed emozionali hanno indicato un peggioramento, nei pazienti trattati con levetiracetam, del comportamento aggressivo misurato in maniera standardizzata e sistematica, con l’utilizzo di uno strumento validato (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Tuttavia, i soggetti che hanno assunto levetiracetam nello studio in aperto di follow-up a lungo termine non hanno manifestato, mediamente, un peggioramento delle loro funzioni comportamentali ed emozionali; in particolare, le valutazioni dell’aggressività nei comportamenti non sono peggiorate rispetto al basale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi Sonnolenza, agitazione, aggressione, riduzione del livello di coscienza, depressione respiratoria e coma sono stati osservati con sovradosaggi di levetiracetam. Trattamento del sovradosaggio Dopo un sovradosaggio acuto lo stomaco può essere svuotato mediante lavanda gastrica o induzione del vomito. Non esiste un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio di levetiracetam dovrà essere sintomatico e può includere l’emodialisi. L’efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60% per levetiracetam e del 74% per il metabolita primario.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici. Codice ATC: N03AX14. La sostanza attiva, levetiracetam, è un derivato pirrolidonico (S-enantiomero dell’α-etil-2-oxo-1pirrolidin acetamide), non correlato chimicamente con sostanze ad attività antiepilettica esistenti. Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione di levetiracetam non è stato ancora del tutto spiegato. Esperimenti in vitro ed in vivo suggeriscono che levetiracetam non altera le caratteristiche cellulari di base e la normale neurotrasmissione. Studi in vitro dimostrano che levetiracetam agisce sui livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso la parziale inibizione delle correnti di Ca2+ di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai siti intraneuronali di deposito. In aggiunta inverte parzialmente la riduzione, indotta da zinco e β-carboline, delle correnti indotte da GAB
glicina. Studi in vitro hanno inoltre evidenziato che levetiracetam si lega ad uno specifico sito nel tessuto cerebrale dei roditori. Questo sito di legame è la proteina 2A della vescicola sinaptica, che si ritiene sia coinvolta nella fusione della vescicola e nell’esocitosi del neurotrasmettitore. Levetiracetam e i relativi analoghi mostrano un grado di affinità per il legame alla proteina 2A della vescicola sinaptica che è correlato con la potenza della loro protezione antiepilettica nel modello audiogenico di epilessia nel topo. Questa scoperta suggerisce che l’interazione tra levetiracetam e la proteina 2A della vescicola sinaptica sembra aver parte nel meccanismo d’azione antiepilettica del medicinale. Effetti farmacodinamici Levetiracetam induce un’azione di protezione dagli attacchi epilettici in un ampio spettro di modelli animali di epilessia parziale e generalizzata primaria, senza avere un effetto pro-convulsivante. Il metabolita primario è inattivo. Nell’uomo l’attività in condizioni di epilessia sia parziale che generalizzata (scarica epilettiforme/risposta fotoparossistica) ha confermato l’ampio spettro del profilo farmacologico del levetiracetam. Efficacia e sicurezza clinica Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza secondaria generalizzazione in adulti, adolescenti, bambini ed infanti a partire da 1 mese di età con epilessia. Negli adulti l’efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in 3 studi in doppio cieco, controllati con placebo con dosi di 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg/die, suddivise in 2 somministrazioni, per una durata di trattamento fino a 18 settimane. In un’analisi globale, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi ad esordio parziale per settimana, nel periodo di trattamento a dose stabile (12/14 settimane), uguale o superiore al 50 % rispetto al basale, è stata di 27,7 %, 31,6 % e 41,3 % dei pazienti trattati rispettivamente con 1000, 2000 o 3000 mg di levetiracetam e di 12,6 % per i pazienti trattati con placebo. Popolazione pediatrica L’efficacia di levetiracetam nei pazienti pediatrici (dai 4 ai 16 anni di età) è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 198 pazienti ed ha avuto una durata di trattamento di 14 settimane. In questo studio i pazienti hanno assunto levetiracetam alla dose fissa di 60 mg/kg/die (con due somministrazioni giornaliere). Il 44,6 % dei pazienti trattati con levetiracetam e il 19,6 % dei pazienti trattati con placebo ha avuto, rispetto al basale, una riduzione della frequenza delle crisi ad esordio parziale per settimana uguale o superiore al 50 %. Con il trattamento continuato a lungo termine, l’11,4 % dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi e il 7,2 % è stato libero da crisi per almeno 1 anno. Nei pazienti pediatrici (da 1 mese a meno di 4 anni di età), l’efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha incluso 116 pazienti e ha avuto una durata di trattamento di 5 giorni. In questo studio è stata prescritta ai pazienti una dose giornaliera di 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg o 50 mg/kg di soluzione orale, basandosi sullo schema di titolazione della dose riferito alla loro età. In questo studio sono state utilizzate le seguenti dosi: 20 mg/kg/die, titolata a 40 mg/kg/die, per infanti da un mese a meno di sei mesi di età; 25 mg/kg/die, titolata a 50 mg/kg/die per infanti e bambini da 6 mesi a meno di 4 anni di età. La dose totale giornaliera è stata suddivisa in due somministrazioni al giorno. Il principale parametro dell’efficacia del trattamento è stato il tasso di pazienti responsivi (percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza media giornaliera delle crisi ad esordio parziale ≥50% rispetto ai valori basali), valutato da un esaminatore unico in cieco utilizzando un video EEG per un periodo di 48 ore. L’analisi dell’efficacia è stata effettuata su 109 pazienti che erano stati sottoposti a video EEG per almeno 24 ore, sia durante il periodo basale che durante il periodo di valutazione. Il 43,6 % dei pazienti trattati con levetiracetam e il 19,6 % dei pazienti trattati con placebo sono stati considerati responsivi. I risultati sono coerenti nei diversi gruppi di età. Nel trattamento continuato a lungo termine, l’8,6 % dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi e il 7,8 % è stato libero da crisi per almeno 1 anno. 35 bambini di età inferiore ad 1 anno con crisi ad esordio parziale sono stati esposti in studi clinici controllati placebo, di cui solo 13 avevano un’età <6 mesi.
Monoterapia nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi. L’efficacia del levetiracetam in monoterapia è stata dimostrata in uno studio comparativo di non inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli verso carbamazepina a rilascio controllato (CR), in 576 pazienti di 16 anni di età o più, con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare solo crisi parziali non provocate oppure crisi tonico-cloniche generalizzate. I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina CR 400 – 1200 mg/die o levetiracetam 1000 – 3000 mg/die e il trattamento ha avuto una durata fino a 121 settimane in base alla risposta. La libertà dalle crisi per un periodo di 6 mesi è stata ottenuta nel 73,0 % dei pazienti trattati con levetiracetam e nel 72,8 % dei pazienti trattati con carbamazepina CR; la differenza assoluta corretta tra i trattamenti è stata dello 0,2 % (95 % CI:7,8 - 8,2). Più di metà dei soggetti sono rimasti liberi da crisi per 12 mesi (56,6 % e 58,5 % dei soggetti trattati rispettivamente con levetiracetam e carbamazepina CR). In uno studio che riflette la pratica clinica, il trattamento antiepilettico concomitante ha potuto essere sospeso in un numero limitato di pazienti che avevano risposto alla terapia aggiuntiva con levetiracetam (36 pazienti adulti su 69). Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Mioclonica Giovanile. L’efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 16 settimane, in pazienti a partire dai 12 anni di età o più, affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi miocloniche in differenti sindromi. La maggioranza dei pazienti presentava epilessia mioclonica giovanile. In questo studio, la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/die, somministrata in due dosi separate. Il 58,3 % dei pazienti trattati con levetiracetam e il 23,3 % dei pazienti trattati con placebo ha avuto almeno una riduzione del 50 % dei giorni con crisi miocloniche per settimana. A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 28,6 % dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 6 mesi ed il 21,0 % dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 1 anno. Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche primarie generalizzate in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica. L’efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio di 24 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso adulti, adolescenti e un numero limitato di bambini affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC), in differenti sindromi (epilessia mioclonica giovanile, epilessia giovanile da assenza, epilessia infantile da assenza, oppure epilessia con crisi da Grande Male al risveglio). In questo studio la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/die per adulti ed adolescenti oppure di 60 mg/kg/die per i bambini, somministrata in due dosi separate. Il 72,2 % dei pazienti trattati con levetiracetam e il 45,2 % dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riduzione della frequenza delle crisi PGTC per settimana uguale o superiore al 50 %. A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 47,4 % dei pazienti è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 6 mesi e il 31,5 % è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 1 anno.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Levetiracetam è un composto altamente solubile e permeabile. Il profilo farmacocinetico è lineare con una scarsa variabilità intraed inter-individuale. Non c’è modificazione della clearance dopo somministrazioni ripetute. Non c’è evidenza di alcuna rilevante variabilità circadiana e per sesso e razza. Il profilo farmacocinetico è comparabile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia. Dato il suo completo e lineare assorbimento, i livelli plasmatici di levetiracetam possono essere predetti dalla dose orale espressa come mg/kg di peso corporeo. Perciò non c’è bisogno di monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam.
È stata evidenziata negli adulti e nei bambini una significativa correlazione tra le concentrazioni nella saliva e nel plasma (il rapporto delle concentrazioni saliva/plasma variava in un intervallo da 1 a 1,7 per la formulazione orale in compresse e, dopo 4 ore dall’assunzione, per la formulazione orale in soluzione). Adulti e adolescenti Assorbimento Levetiracetam è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale è prossima al 100 %. Le concentrazioni al picco plasmatico (Cmax) sono raggiunte 1,3 ore dopo l’assunzione. Lo steadystate è raggiunto dopo due giorni di somministrazione di due dosi quotidiane. Le concentrazioni al picco plasmatico (Cmax) sono tipicamente di 31 e 43 μg/ml in seguito rispettivamente ad una singola dose di 1000 mg ed a una dose di 1000 mg ripetuta due volte al giorno. L’entità di assorbimento non è dose dipendente e non è influenzata dal cibo. Distribuzione Non sono disponibili dati sulla distribuzione tissutale nell’uomo. Né levetiracetam né il suo metabolita primario si legano significativamente alle proteine plasmatiche (< 10 %). Il volume di distribuzione di levetiracetam va approssimativamente da 0,5 a 0,7 l/kg, ed è un valore prossimo al volume totale corporeo di acqua. Biotrasformazione Levetiracetam non è ampiamente metabolizzato nell’uomo. La principale via metabolica (24 % della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetamide. La produzione del metabolita primario, ucb L057 non è supportata dalle isoforme del citocromo P450 epatico. L’idrolisi del gruppo acetamide è stata misurabile in numerosi tessuti comprese le cellule ematiche. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo. Sono stati inoltre identificati due metaboliti minori. Uno è stato ottenuto dall’idrossilazione dell’anello pirrolidonico (1,6 % della dose) e l’altro dall’apertura dell’anello pirrolidonico (0,9 % della dose). Altri componenti non noti erano responsabili soltanto dello 0,6 % della dose. In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo metabolita primario. In vitro, levetiracetam ed il suo metabolita primario hanno mostrato di non inibire le attività delle principali isoforme del citocromo P450 epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), della glucuronil transferasi (UGT1A1 e UGT1A6) e dell’epossido idrossilasi. Inoltre, levetiracetam non influenza la glucuronidazione in vitro dell’acido valproico. In colture di epatociti umani, levetiracetam ha avuto un effetto minimo o nullo su CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1. Levetiracetam ha causato una moderata induzione del CYP2B6 e del CYP3A4. I dati in vitro ed i dati in vivo relativi alla interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin, indicano che non è attesa alcuna significativa induzione enzimatica in vivo. Quindi, l’interazione di Levetiracetam con altre sostanze, o viceversa, è improbabile. Eliminazione L’emivita plasmatica negli adulti è di 7±1 ore e non si modifica in relazione alla dose, alla via di somministrazione o alla somministrazione ripetuta. La clearance totale corporea media è di 0,96 ml/min/kg. La principale via di escrezione è la via urinaria, responsabile in media dell’eliminazione del 95 % della dose somministrata (approssimativamente il 93 % della dose viene escreta nelle 48 ore). L’eliminazione fecale rappresenta solo lo 0,3 % della dose.
L’escrezione cumulativa urinaria di levetiracetam e del suo metabolita primario è responsabile rispettivamente dell’eliminazione del 66 % e del 24 % della dose, nell’arco delle prime 48 ore. La clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, indicando che levetiracetam è escreto mediante filtrazione glomerulare con successivo riassorbimento tubulare e che il metabolita primario è escreto anche mediante secrezione tubulare attiva oltre che con filtrazione glomerulare. L’eliminazione di levetiracetam è correlata alla clearance della creatinina. Anziani Nell’anziano l’emivita è aumentata di circa il 40 % (da 10 a 11 ore). Ciò è dovuto alla riduzione della funzionalità renale in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale La clearance corporea apparente sia di levetiracetam che del suo metabolita primario è correlata con la clearance della creatinina. Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato e grave si raccomanda pertanto di aggiustare la dose giornaliera di mantenimento di Levetiracetam Krka, basandosi sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). Nei soggetti adulti anurici con patologia renale allo stadio terminale l’emivita è risultata approssimativamente pari a 25 e 3,1 ore, rispettivamente nei periodi tra le dialisi e durante la dialisi. La frazione di levetiracetam rimossa era del 51 % nel corso di una dialisi tipica di 4 ore. Compromissione epatica In soggetti con compromissione epatica lieve e moderata non è stata rilevata una significativa modificazione della clearance del levetiracetam. Nella maggioranza dei soggetti con compromissione epatica grave, la clearance di levetiracetam è stata ridotta di oltre il 50 % a causa della concomitante compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica Bambini (dai 4 ai 12 anni) In seguito ad una singola somministrazione orale (20 mg/kg) in bambini (da 6 a 12 anni) con epilessia, l’emivita di levetiracetam è risultata di 6,0 ore. La clearance apparente corretta in funzione del peso corporeo è risultata approssimativamente più alta del 30 % rispetto agli adulti con epilessia. In seguito a somministrazione orale per dosi ripetute (da 20 a 60 mg/kg/die) a bambini epilettici (da 4 a 12 anni), il levetiracetam è stato rapidamente assorbito. Il picco di concentrazione plasmatica è stato osservato da 0,5 a 1,0 ore dopo il dosaggio. Sono stati osservati aumenti lineari e proporzionali alla dose per il picco delle concentrazioni plasmatiche e per l’area sotto la curva. L’emivita di eliminazione è risultata pari a circa 5 ore. La clearance corporea apparente è stata di 1,1 ml/min/kg. Infanti e bambini (da 1 mese a 4 anni) A seguito di somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) di soluzione orale 100 mg/ml a bambini epilettici (da 1 mese a 4 anni), il levetiracetam è stato rapidamente assorbito e le concentrazioni plasmatiche di picco sono state osservate circa 1 ora dopo la somministrazione. I risultati farmacocinetici hanno indicato che l’emivita è più breve (5,3 ore) che negli adulti (7,2 ore) e la clearance apparente è risultata più veloce (1,5 ml/min/kg) rispetto agli adulti (0,96 ml/min/kg). Nelle analisi farmacocinetiche di popolazione condotte in pazienti da 1 mese a 16 anni di età, il peso corporeo era significativamente correlato alla clearance apparente (la clearance aumentava all’aumentare del peso corporeo) ed al volume di distribuzione apparente. L’età inoltre ha influenzato entrambi i parametri. Questo effetto è risultato marcato per gli infanti più piccoli, e attenuato con l’aumentare dell’età, per diventare trascurabile intorno ai 4 anni di età.
In entrambe le analisi farmacocinetiche di popolazione, vi è stato un aumento del 20% circa della clearance apparente del levetiracetam quando co-somministrato con un farmaco antiepilettico induttore enzimatico.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità e potenziale cancerogeno. Gli effetti avversi non osservati negli studi clinici, ma visti nel ratto e in minore entità nel topo, a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione nell’uomo e con possibile rilevanza per l’uso clinico, sono stati delle variazioni epatiche indici di risposta adattativa, quali aumento ponderale ed ipertrofia centrolobulare, infiltrazione adiposa ed innalzamento degli enzimi epatici nel plasma. Non sono state osservate reazioni avversesulla fertilità maschile e femminile o sulla capacità riproduttiva nei ratti a dosi fino a 1800 mg/kg/die (6 volte la MRHD (Maximum Recommended Human Daily Dose) in base ai mg/m2 o in base all’esposizione), sia nella generazione parentale che nella generazione F1. Due studi sullo sviluppo embrio-fetale (EFD: Embryo-Fetal Development) sono stati condotti in ratti a 400, 1200 e 3600 mg/kg/die. A 3600 mg/kg/die, in uno solo dei 2 studi EFD, si è registrato un lieve calo di peso fetale associato ad un aumento marginale delle alterazioni scheletriche/anomalie minori. Non si è verificato alcun effetto sulla mortalità embrionale né vi è stato un aumento dell’incidenza di malformazioni. Il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato di 3600 mg/kg/die per ratti femmina gravide (12 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo (MRHD) in base ai mg/m2 ) e 1200 mg/kg/die per i feti. Quattro studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti sui conigli utilizzando dosi di 200, 600, 800, 1200 e 1800 mg/kg/die. La dose di 1800 mg/kg/die ha indotto una marcata tossicità materna e una diminuzione del peso fetale in associazione con una maggiore incidenza di feti con anomalie cardiovascolari/scheletriche. Il NOAEL è stato <200 mg/kg/die per le madri gravide e di 200 mg/kg/die per i feti (equivalente alla MRHD in base ai mg/m2 ). Uno studio sullo sviluppo perie post-natale è stato condotto su ratti con dosi di levetiracetam di 70, 350, 1800 mg/kg/die. Il NOAEL è stato ≥ 1800 mg/kg/die per le femmine F0 e per la generazione F1 per quanto riguarda la sopravvivenza, la crescita e lo sviluppo fino allo svezzamento (6 volte la MRHD in base ai mg/m2 ). Studi in ratti e cani, nell’animale neonato e giovane, hanno dimostrato che non si manifestano effetti avversi in alcuno degli end-point standard di sviluppo o di maturazione a dosi fino a 1800 mg/kg/die (6 – 17 volte la MRHD in base ai mg/m2 ).
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa: Amido di mais Silice colloidale anidra Copovidone Crospovidone Magnesio stearato Rivestimento con film: Ipromellosa Talco Titanio diossido (E171) Macrogol Indigotina lacca (E132)
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
5 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25 °C.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Levetiracetam Krka 250 mg compresse rivestite con film è confezionato in blister in PVC/PVDC-alluminio posti in scatole contenenti 10, 30, 50, 60, 100, 200 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. Numeri dell'autorizzazione all’immissione in commercio
9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 25/12/2014 Data del rinnovo più recente: 09 Giugno 2016
10. Data di revisione del testo
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale
Levetiracetam Krka 500 mg compresse rivestite con film.
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di levetiracetam. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film. Giallo chiaro, oblunga con una linea di rottura su entrambi i lati, 17,2 x 8,2 x 5,7 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Levetiracetam Krka è indicato come monoterapia nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi. Levetiracetam è indicato quale terapia aggiuntiva • nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza secondaria generalizzazione in adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età con epilessia • nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Mioclonica Giovanile • nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Generalizzata Idiopatica.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Crisi ad esordio parziale Il dosaggio raccomandato per la monoterapia (a partire dai 16 anni di età) e per la terapia aggiuntiva è lo stesso, come indicato di seguito. Tutte le indicazioni Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) del peso di 50 kg o superiore La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento. Tuttavia, potrà essere somministrata una dose iniziale inferiore di 250 mg due volte al giorno su valutazione del medico della riduzione delle crisi rispetto ai possibili effetti indesiderati. Questa potrà essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo due settimane.
Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino ad un massimo di 1500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere fatti con aumenti o diminuzioni di 250 mg o 500 mg due volte al giorno ogni due fino a quattro settimane. Adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore a 50 kg e bambini da 1 mese di età Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica, la formulazione ed il dosaggio più appropriati in base al peso, all’età e alla dose. Per gli aggiustamenti del dosaggio in base al peso, fare riferimento al paragrafo Popolazione pediatrica. Interruzione Se si deve interrompere il trattamento con levetiracetam, si raccomanda una sospensione graduale (ad es. negli adulti e negli adolescenti di peso superiore a 50 kg: diminuzione di 500 mg due volte al giorno ad intervalli di tempo compresi tra due e quattro settimane; negli infanti di età superiore ai 6 mesi, nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 50 kg: la diminuzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane; nei neonati (di età inferiore ai 6 mesi): la diminuzione della dose non deve superare i 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane). Popolazioni speciali Anziani (dai 65 anni in poi) Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con ridotta funzione renale (vedere “Pazienti con ridotta funzione renale” più sotto). Compromissione renale La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzionalità renale. Per i pazienti adulti, fare riferimento alla successiva tabella e modificare la posologia come indicato. Per utilizzare questa tabella posologica è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando, per adulti e adolescenti di peso superiore o uguale a 50 kg, la seguente formula: [140-età (anni)] x peso (kg) CLcr (ml/min) = ----------------------------------------- (x 0,85 per le donne) 72 x creatinina sierica (mg/dl) Inoltre, la CLcr è aggiustata per l'area della superficie corporea (ASC) come segue: CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1,73 m2 ) = ------------------------------- x 1,73 ASC del soggetto (m2 ) Aggiustamento posologico per pazienti adulti e adolescenti di peso superiore a 50 kg con funzione renale compromessa Gruppo Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2 ) Dose e frequenza Normale Lieve Moderato Grave Pazienti con malattia renale allo stadio finale sottoposti a dialisi (1) ≥ 80 50-79 30-49 < 30 - da 500 a 1500 mg due volte al dì da 500 a 1000 mg due volte al dì da 250 a 750 mg due volte al dì da 250 a 500 mg due volte al dì da 500 a 1000 mg una volta al dì (2) (1) Una dose di carico pari a 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetiracetam. (2) Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg.
Per i bambini con compromissione renale, la dose di levetiracetam deve essere adattata sulla base della funzione renale dal momento che la clearance del levetiracetam è correlata alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio eseguito in pazienti adulti con ridotta funzione renale. Nei giovani adolescenti, nei bambini e nei neonati, la CLcr, in ml/min/1,73 m2 , può essere stimata dalla determinazione della creatinina sierica (in mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz): Altezza (cm) x ks CLcr (ml/min/1,73 m2 ) =------------------------------------------ Creatinina sierica (mg/dl) ks= 0,45 nei neonati a termine di età fino a 1 anno; ks= 0,55 nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle femmine adolescenti; ks= 0,7 nei maschi adolescenti. Aggiustamento posologico per neonati, bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg con funzione renale compromessa. Gruppo Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2 ) Dose e frequenza (1) Neonati da 1 mese a meno di 6 mesi Infanti da 6 a 23 mesi, bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg Normale ≥ 80 Da 7 a 21 mg/kg due volte al giorno Da 10 a 30 mg/kg due volte al giorno Lieve 50-79 Da 7 a 14 mg/kg due volte al giorno Da 10 a 20 mg/kg due volte al giorno Moderato 30-49 Da 3,5 a 10,5 mg/kg due volte al giorno Da 5 a 15 mg/kg due volte al giorno Grave < 30 Da 3,5 a 7 mg/kg due volte al giorno Da 5 a 10 mg/kg due volte al giorno Pazienti sottoposti a dialisi con malattia renale allo stadio terminale -- Da 7 a 14 mg/kg una volta al giorno (2) (4) Da 10 a 20 mg/kg una volta al giorno (3) (5) (1) Per dosi al di sotto di 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg quando la dose raccomandata non è raggiungibile assumendo più compresse e per i pazienti che non sono in grado di ingerire le compresse deve essere usata una soluzione orale. (2) Si raccomanda una dose di carico di 10,5 mg/kg il primo giorno di trattamento con levetiracetam. (3) Si raccomanda una dose di carico di 15 mg/kg il primo giorno di trattamento con levetiracetam. (4) Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 3,5 a 7 mg/kg. (5) Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg. Compromissione epatica Non è richiesto adeguamento posologico nei pazienti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato. In pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina può far sottostimare il grado di insufficienza renale. Pertanto quando la clearance della creatinina è < 60 ml/min/1,73 m2 si raccomanda una riduzione del 50 % della dose di mantenimento giornaliera. Popolazione pediatrica Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica, la presentazione e il dosaggio più appropriati in base all’età, al peso e alla dose. La formulazione in compressa non è adatta per l’uso nei neonati e nei bambini al di sotto dei 6 anni. Una soluzione orale è la formulazione preferita per l’uso in questa popolazione. In aggiunta, la dose disponibil
delle compresse non è appropriata per il trattamento iniziale nei bambini che pesano meno di 25 kg, per i pazienti non in grado di deglutire le compresse o per la somministrazione di dosi inferiori a 250 mg. In tutti i casi riportati, deve essere usata la soluzione orale. Monoterapia La sicurezza e l’efficacia di Levetiracetam Krka somministrato in monoterapia a bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Adolescenti (16 e 17 anni di età) del peso di 50 kg o superiore con crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria con epilessia di nuova diagnosi. Fare riferimento al paragrafo di cui sopra su Adulti (≥18 anni) ed adolescenti (da 12 a 17 anni) del peso di 50 kg o superiore. Terapia aggiuntiva per infanti da 6 a 23 mesi di età, bambini (da 2 a 11 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore ai 50 kg La soluzione orale è la formulazione preferita per l’uso negli infanti e nei bambini al di sotto dei 6 anni di età. Per i bambini di 6 anni e di età superiore deve essere usata la soluzione orale per dosi al di sotto dei 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg quando la dose raccomandata non è raggiungibile assumendo più compresse e per pazienti che non riescono ad ingoiare le compresse. Deve essere usata la dose efficace più bassa per tutte le indicazioni. La dose iniziale per un bambino o un adolescente di 25 kg deve essere 250 mg due volte al giorno con una dose massima di 750 mg due volte al giorno. La dose in bambini di 50 kg o più è la stessa degli adulti per tutte le indicazioni. Fare riferimento al paragrafo di cui sopra su Adulti (≥18 anni) ed adolescenti (da 12 a 17 anni) del peso di 50 kg o superiore per tutte le indicazioni. Terapia aggiuntiva per neonati da 1 mese a meno di 6 mesi di età La soluzione orale è la formulazione da utilizzare nei neonati. Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film devono essere somministrate per via orale, ingerite con una sufficiente quantità di liquido e possono essere prese con o senza cibo. Dopo la somministrazione orale si potrebbe percepire un sapore amaro di levetiracetam. La dose giornaliera va somministrata in due dosi uguali.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad altri derivati pirrolidonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Compromissione renale La somministrazione di levetiracetam in pazienti con compromissione renale può richiedere un aggiustamento posologico. In pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa si raccomanda di valutare la funzione renale prima di stabilire la posologia (vedere paragrafo 4.2). Lesione renale acuta L'uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta con un tempo di insorgenza che varia da pochi giorni a diversi mesi.
Conta delle cellule ematiche Sono stati descritti rari casi di diminuita conta delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in associazione con la somministrazione di levetiracetam, generalmente all'inizio del trattamento. Si consiglia emocromo completo in pazienti che presentano debolezza accentuata, piressia, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (paragrafo 4.8). Suicidio Casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con antiepilettici (incluso levetiracetam). Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo, condotti con medicinali antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto. Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di depressione e/o ideazione e comportamento suicida, e un trattamento appropriato deve essere preso in considerazione. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in cui emergano segni di depressione e/o ideazione o comportamento suicida, è necessario consultare un medico. Comportamenti anormali e aggressivi Levetiracetam può causare sintomi psicotici e comportamenti anormali comprese irritabilità e aggressività. I pazienti trattati con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di segni psichiatrici che indichino cambiamenti importanti di umore e/o personalità. Se si notano tali comportamenti, si deve considerare la modifica o una sospensione graduale del trattamento. In caso di sospensione del trattamento, bisogna fare riferimento al paragrafo 4.2. Peggioramento delle crisi convulsive Come per altri tipi di farmaci antiepilettici, levetiracetam può raramente aggravare la frequenza o la gravità delle crisi convulsive. Questo effetto paradosso è stato segnalato principalmente entro il primo mese dopo l’inizio di levetiracetam o l’aumento della dose ed è risultato reversibile dopo l’interruzione del farmaco o la riduzione della dose. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di consultare immediatamente il proprio medico in caso di aggravamento dell’epilessia. La mancanza di efficacia o il peggioramento delle crisi sono stati riportati, ad esempio, in pazienti con epilessia associata a mutazioni del gene codificante per la subunità alfa-8 del canale voltaggio dipendente del sodio (SCN8A). Prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma Rari casi di prolungamento dell’intervallo QT all’ECG sono stati osservati durante la sorveglianza postmarketing. Levetiracetam deve essere usato con cautela in pazienti con prolungamento dell’intervallo QTc, in pazienti trattati contemporaneamente con farmaci che influenzano l’intervallo QTc o in pazienti con patologie cardiache pre-esistenti rilevanti o alterazioni elettrolitiche. Popolazione pediatrica La formulazione in compresse non è adatta per l’uso negli infanti e nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Dai dati disponibili nei bambini non si evince una influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sull’apprendimento, l’intelligenza, la crescita, la funzione endocrina, la pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini non sono noti.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Medicinali antiepilettici I dati provenienti da studi clinici pre-marketing, condotti negli adulti, indicano che levetiracetam non influenzava le concentrazioni sieriche degli antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) e che questi antiepilettici non influenzano la farmacocinetica di levetiracetam.
Come negli adulti, nei pazienti pediatrici a cui sono state somministrate dosi fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam, non c’è evidenza di interazioni clinicamente significative con altri medicinali. Una valutazione retrospettiva di interazioni farmacocinetiche in bambini e adolescenti affetti da epilessia (da 4 a 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam somministrato per via orale non aveva influenzato le concentrazioni sieriche allo steady-state di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia i dati hanno suggerito una clearance del levetiracetam del 20% più elevata nei bambini che assumono medicinali antiepilettici con un effetto di induzione enzimatica. Non è richiesto un adattamento della dose. Probenecid Probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un agente bloccante la secrezione tubulare renale, ha mostrato inibire la clearance renale del metabolita primario ma non di levetiracetam. Tuttavia, la concentrazione di questo metabolita rimane bassa. Metotressato È stato riportato che l’assunzione contemporanea di levetiracetam e metotressato porta ad una diminuzione della clearance del metotressato, che risulta in una concentrazione di metotressato nel sangue aumentata/prolungata fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli di metotressato e di levetiracetam nel sangue devono essere attentamente monitorati in pazienti che vengono trattati contemporaneamente con entrambi i medicinali. Contraccettivi orali e altre interazioni farmacocinetiche Levetiracetam 1000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); i parametri endocrini (ormone luteinizzante e progesterone) non sono stati modificati. Levetiracetam 2000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di digossina e warfarin; i tempi di protrombina non sono stati modificati. La somministrazione concomitante di digossina, contraccettivi orali e warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di levetiracetam. Lassativi Sono stati segnalati casi isolati di ridotta efficacia con levetiracetam quando il lassativo osmotico macrogol è stato somministrato in concomitanza con levetiracetam per via orale. Pertanto si deve evitare l’assunzione di macrogol per via orale per un’ora prima e dopo aver preso levetiracetam. Cibo e alcool Il grado di assorbimento di levetiracetam non è stato modificato dal cibo, ma la quota di assorbimento era lievemente ridotta. Non sono disponibili dati sulle interazioni di levetiracetam con alcool.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile Deve essere richiesto il parere di uno specialista nel caso di donne in età fertile. Quando una donna sta pianificando una gravidanza, il trattamento con levetiracetam deve essere riconsiderato. Come con tutti i medicinali antiepilettici, l’improvvisa interruzione di levetiracetam deve essere evitata, in quanto ciò potrebbe portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive che potrebbero avere gravi conseguenze per la donna e per il nascituro. Si deve preferire la monoterapia ogni qualvolta sia possibile, poiché la terapia con più farmaci antiepilettici potrebbe essere associata ad un più alto rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici dati in associazione. Gravidanza Un ampio numero di dati post-marketing in donne in gravidanza esposte alla monoterapia con levetiracetam (più di 1800, in più di 1500 delle quali l’esposizione si è verificata durante il 1° trimestre) non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori. Sono disponibili evidenze limitate sullo sviluppo neurologico di bambini esposti in utero a levetiracetam in monoterapia. I dati derivanti da due studi di registro osservazionali basati su popolazioni, condotti su una serie di dati sostanzialmente identica proveniente dai Paesi nordici e comprendente oltre 1 000 bambini nat
da donne con epilessia esposti a levetiracetam in monoterapia durante la gravidanza, non suggeriscono un aumento del rischio di disturbi dello spettro autistico o di disabilità intellettiva rispetto ai bambini nati da donne con epilessia non esposti in utero a un farmaco antiepilettico. Il tempo di follow-up medio dei bambini nel gruppo levetiracetam è stato inferiore rispetto al gruppo di bambini non esposti a farmaco antiepilettico (ossia 4,4 anni rispetto ai 6,8 anni in uno degli studi). Levetiracetam può essere usato durante la gravidanza, se, dopo attenta valutazione, ciò viene considerato clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda la più bassa dose efficace. Le alterazioni fisiologiche associate con la gravidanza possono influenzare le concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo trimestre (fino al 60 % della concentrazione basale prima della gravidanza). Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico. Allattamento Levetiracetam è escreto nel latte materno umano. Pertanto, l’allattamento con latte materno non è raccomandato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l’allattamento, il rapporto rischio/beneficio del trattamento deve essere valutato, tenendo in considerazione l’importanza dell’allattamento con latte materno. Fertilità Non è stato rilevato alcun impatto sulla fertilità negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici; il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Levetiracetam ha una influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Data la possibile differente sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi legati all’azione sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o in seguito ad un incremento della dose. Si raccomanda pertanto cautela nei pazienti che sono impegnati in attività che richiedono elevata concentrazione, quali guidare autoveicoli o azionare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari finché non è accertato che la loro abilità ad eseguire queste attività non è influenzata.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono rinofaringite, sonnolenza, emicrania, fatica e capogiro. Il profilo delle reazioni avverse presentate sotto è basato sull’analisi dei dati complessivi derivati da studi clinici controllati con placebo con tutte le indicazioni studiate, con un totale di 3416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono stati integrati con i dati ottenuti con l’uso di levetiracetam in studi di estensione in aperto, nonché con quelli ottenuti dall’esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza di levetiracetam è generalmente simile nei gruppi di età (adulto e pazienti pediatrici) e tra le indicazioni approvate per l’epilessia. Elenco tabellare delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (adulti, adolescenti, bambini ed infanti > 1 mese) e dall’esperienza post-marketing sono elencate nella seguente tabella per Classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità discendente e la loro frequenza è definita come segue: molto comune (1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10000).
MedDRA SOC Categoria di frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Infezioni ed infestazioni Rinofaringit e Infezione Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia , leucopenia Pancitopenia, neutropenia, agranulocitosi Disordini del sistema immunitario Reazione avversa con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)(1) Ipersensibilità (incluso angioedema e anafilassi) Disordini del metabolismo e della nutrizione Anoressia Diminuzione di peso, aumento di peso Iponatriemia Disordini psichiatrici Depressione, ostilità/ aggressione, ansia, insonnia, nervosismo/irritabilit à Tentativo di suicidio, idea suicida, disturbi psicotici, comportamento anormale, allucinazione, collera, stato confusionale, attacco di panico, labilità emotiva/sbalzi di umore, agitazione Suicidio completato, disturbo della personalità, alterazioni del pensiero, delirium Disturbo ossessiv o compuls ivo(2) Patologie del sistema nervoso Sonnolenza, cefalea Convulsioni, disturbi dell’equilibrio, capogiro, letargia, tremore Amnesia, compromissione della memoria, coordinazione anormale/atassia, parestesia, disturbi dell’attenzione Coreoatetosi, discinesia, ipercinesia, alterazione dell’andatura, enefalopatia, aggravamento delle crisi convulsive, sindrome neurolettica maligna(3) Patologie dell’occhio Diplopia, visione offuscata Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache QT prolungato all’elettrocardiogramm a Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Patologie gastrointestinali Dolore addominale, diarrea, dispepsia, vomito, nausea Pancreatit
Patologie epatobiliari Test di funzionalità epatica anormali Insufficienza epatica, epatite Patologie renali e urinarie Lesione renale acuta Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Alopecia, eczema, prurito, Necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Debolezza muscolare, mialgia Rabdomiolisi e creatinfosfochinasi ematica aumentata(3) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, affaticamento Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Lesione (1) Vedere il paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate”. (2) Durante la sorveglianza post-marketing sono stati osservati casi molto rari di sviluppo di disturbi ossessivo compulsivi (obsessive-compulsive disorder, OCD) in pazienti con pregressa anamnesi di OCD o disturbi psichiatrici. (3) La prevalenza è significativamente più elevata nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti non giapponesi. Descrizione di alcune reazioni avverse Reazioni di ipersensibilità multiorgano Reazioni di ipersensibilità multiorgano (note anche come reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS]) sono state segnalate raramente in pazienti trattati con levetiracetam. Le manifestazioni cliniche possono svilupparsi da 2 a 8 settimane dopo l’inizio del trattamento. Queste reazioni sono di espressione variabile, ma tipicamente si presentano con febbre, eruzione cutanea, edema facciale, linfoadenopatie, anomalie ematologiche e possono essere associate al coinvolgimento di diversi sistemi d’organo, soprattutto il fegato. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità multiorgano, levetiracetam deve essere interrotto. Il rischio di anoressia è più alto quando con il levetiracetam viene somministrato il topiramato. In molti casi di alopecia, è stata osservata guarigione quando il levetiracetam è stato interrotto. In alcuni dei casi di pancitopenia è stata identificata soppressione del midollo osseo. Si sono verificati casi di encefalopatia, in genere all'inizio del trattamento (da pochi giorni a qualche mese), e sono risultati reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Popolazione pediatrica In pazienti di età compresa tra 1 mese a meno di 4 anni, un totale di 190 pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo e in studi di estensione. Sessanta di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In pazienti con età compresa tra i 4 e i 16 anni, un totale di 645 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo e in studi di estensione. 233 di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. I
entrambe le fasce di età pediatrica, questi dati sono stati integrati con quelli derivati dall’esperienza postmarketing dell’uso di levetiracetam. In aggiunta, 101 bambini di età inferiore ai 12 mesi sono statti esposti in uno studio di sicurezza postautorizzazione. Non sono stati evidenziati nuovi problemi di sicurezza per levetiracetam per i bambini di età inferiore ai 12 mesi con epilessia. Il profilo delle reazioni avverse di levetiracetam è generalmente simile tra i gruppi di età e tra le indicazioni approvate per l’epilessia. I risultati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici in studi clinici controllati con placebo sono stati coerenti con il profilo di sicurezza del levetiracetam negli adulti ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche che sono state più comuni nei bambini che negli adulti. In bambini ed adolescenti con età compresa tra i 4 e 16 anni, il vomito (molto comune 11,2 %), l’agitazione (comune 3,4 %), gli sbalzi d’umore (comune 2,1 %), la labilità emotiva (comune 1,7 %), l’aggressione (comune 8,2 %), il comportamento anormale (comune 5,6 %), e la letargia (comune 3,9 %) sono stati riportati più frequentemente che in altre fasce di età o nel profilo di sicurezza complessivo. Nei neonati e nei bambini con un’età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni sono state più frequentemente riportate irritabilità (molto comune 11,7 %) e coordinazione anormale (comune 3,3 %) che negli altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo. Uno studio di sicurezza sui pazienti pediatrici, condotto secondo un disegno di non inferiorità, in doppio cieco e controllato verso placebo, ha valutato gli effetti cognitivi e neuro-psicologici di levetiracetam in bambini da 4 a 16 anni di età con crisi ad esordio parziale. Si è concluso che levetiracetam non era differente (non inferiore) dal placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale nel punteggio ottenuto nei subtest “Attenzione e Memoria” della scala di Leiter-R (Memory Screen Composite score) nella popolazione per-protocol. I risultati correlati alle funzioni comportamentali ed emozionali hanno indicato un peggioramento, nei pazienti trattati con levetiracetam, del comportamento aggressivo misurato in maniera standardizzata e sistematica, con l’utilizzo di uno strumento validato (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Tuttavia, i soggetti che hanno assunto levetiracetam nello studio in aperto di follow-up a lungo termine non hanno manifestato, mediamente, un peggioramento delle loro funzioni comportamentali ed emozionali; in particolare, le valutazioni dell’aggressività nei comportamenti non sono peggiorate rispetto al basale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi Sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma sono stati osservati con sovradosaggi di levetiracetam. Trattamento del sovradosaggio Dopo un sovradosaggio acuto lo stomaco può essere svuotato mediante lavanda gastrica o induzione del vomito. Non esiste un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio di levetiracetam dovrà essere sintomatico e può includere l’emodialisi. L’efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60% per levetiracetam e del 74% per il metabolita primario.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici. Codice ATC: N03AX14. La sostanza attiva, levetiracetam, è un derivato pirrolidonico (S-enantiomero dell’α-etil-2-oxo-1pirrolidin acetamide), non correlato chimicamente con sostanze ad attività antiepilettica esistenti. Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione di levetiracetam non è stato ancora del tutto spiegato. Esperimenti in vitro ed in vivo suggeriscono che levetiracetam non altera le caratteristiche cellulari di base e la normale neurotrasmissione. Studi in vitro dimostrano che levetiracetam agisce sui livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso la parziale inibizione delle correnti di Ca2+ di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai siti intraneuronali di deposito. In aggiunta inverte parzialmente la riduzione, indotta da zinco e β-carboline, delle correnti indotte da GABA e glicina. Studi in vitro hanno inoltre evidenziato che levetiracetam si lega ad uno specifico sito nel tessuto cerebrale dei roditori. Questo sito di legame è la proteina 2A della vescicola sinaptica, che si ritiene sia coinvolta nella fusione della vescicola e nell’esocitosi del neurotrasmettitore. Levetiracetam e i relativi analoghi mostrano un grado di affinità per il legame alla proteina 2A della vescicola sinaptica che è correlato con la potenza della loro protezione antiepilettica nel modello audiogenico di epilessia nel topo. Questa scoperta suggerisce che l’interazione tra levetiracetam e la proteina 2A della vescicola sinaptica sembra aver parte nel meccanismo d’azione antiepilettica del medicinale. Effetti farmacodinamici Levetiracetam induce un’azione di protezione dagli attacchi epilettici in un ampio spettro di modelli animali di epilessia parziale e generalizzata primaria, senza avere un effetto pro-convulsivante. Il metabolita primario è inattivo. Nell’uomo l’attività in condizioni di epilessia sia parziale che generalizzata (scarica epilettiforme/risposta fotoparossistica) ha confermato l’ampio spettro del profilo farmacologico del levetiracetam. Efficacia e sicurezza clinica Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza secondaria generalizzazione in adulti, adolescenti, bambini ed infanti a partire da 1 mese di età con epilessia. Negli adulti l’efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in 3 studi in doppio cieco, controllati con placebo con dosi di 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg/die, suddivise in 2 somministrazioni, per una durata di trattamento fino a 18 settimane. In un’analisi globale, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi ad esordio parziale per settimana, nel periodo di trattamento a dose stabile (12/14 settimane), uguale o superiore al 50 % rispetto al basale, è stata di 27,7 %, 31,6 % e 41,3 % dei pazienti trattati rispettivamente con 1000, 2000 o 3000 mg di levetiracetam e di 12,6% per i pazienti trattati con placebo. Popolazione pediatrica L’efficacia di levetiracetam nei pazienti pediatrici (dai 4 ai 16 anni di età) è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 198 pazienti ed ha avuto una durata di trattamento di 14 settimane. In questo studio i pazienti hanno assunto levetiracetam alla dose fissa di 60 mg/kg/die (con due somministrazioni giornaliere). Il 44,6 % dei pazienti trattati con levetiracetam e il 19,6 % dei pazienti trattati con placebo ha avuto, rispetto al basale, una riduzione della frequenza delle crisi ad esordio parziale per settimana uguale o superiore al 50 %. Con il trattamento continuato a lungo termine, l’11,4% dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi e il 7,2 % è stato libero da crisi per almeno 1 anno. Nei pazienti pediatrici (da 1 mese a meno di 4 anni di età), l’efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha incluso 116 pazienti e ha avuto una durata di trattamento di 5 giorni. In questo studio è stata prescritta ai pazienti una dose giornaliera di 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg o 50 mg/kg di soluzione orale, basandosi sullo schema di titolazione della dose riferito all
loro età. In questo studio sono state utilizzate le seguenti dosi: 20 mg/kg/die, titolata a 40 mg/kg/die, per infanti da un mese a meno di sei mesi di età; 25 mg/kg/die, titolata a 50 mg/kg/die per infanti e bambini da 6 mesi a meno di 4 anni di età. La dose totale giornaliera è stata suddivisa in due somministrazioni al giorno. Il principale parametro dell’efficacia del trattamento è stato il tasso di pazienti responsivi (percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza media giornaliera delle crisi ad esordio parziale ≥50 % rispetto ai valori basali), valutato da un esaminatore unico in cieco utilizzando un video EEG per un periodo di 48 ore. L’analisi dell’efficacia è stata effettuata su 109 pazienti che erano stati sottoposti a video EEG per almeno 24 ore, sia durante il periodo basale che durante il periodo di valutazione. Il 43,6 % dei pazienti trattati con levetiracetam e il 19,6 % dei pazienti trattati con placebo sono stati considerati responsivi. I risultati sono coerenti nei diversi gruppi di età. Nel trattamento continuato a lungo termine, l’8,6 % dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi e il 7,8 % è stato libero da crisi per almeno 1 anno. 35 bambini di età inferiore ad 1 anno con crisi ad esordio parziale sono stati esposti in studi clinici controllati placebo, di cui solo 13 avevano un’età <6 mesi. Monoterapia nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi. L’efficacia del levetiracetam in monoterapia è stata dimostrata in uno studio comparativo di non inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli verso carbamazepina a rilascio controllato (CR), in 576 pazienti di 16 anni di età o più, con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare solo crisi parziali non provocate oppure crisi tonico-cloniche generalizzate. I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina CR 400 – 1200 mg/die o levetiracetam 1000 – 3000 mg/die e il trattamento ha avuto una durata fino a 121 settimane in base alla risposta. La libertà dalle crisi per un periodo di 6 mesi è stata ottenuta nel 73,0% dei pazienti trattati con levetiracetam e nel 72,8 % dei pazienti trattati con carbamazepina CR; la differenza assoluta corretta tra i trattamenti è stata dello 0,2 % (95% CI:7,8 - 8,2). Più di metà dei soggetti sono rimasti liberi da crisi per 12 mesi (56,6 % e 58,5 % dei soggetti trattati rispettivamente con levetiracetam e carbamazepina CR). In uno studio che riflette la pratica clinica, il trattamento antiepilettico concomitante ha potuto essere sospeso in un numero limitato di pazienti che avevano risposto alla terapia aggiuntiva con levetiracetam (36 pazienti adulti su 69). Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Mioclonica Giovanile. L’efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 16 settimane, in pazienti a partire dai 12 anni di età o più, affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi miocloniche in differenti sindromi. La maggioranza dei pazienti presentava epilessia mioclonica giovanile. In questo studio, la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/die, somministrata in due dosi separate. Il 58,3 % dei pazienti trattati con levetiracetam e il 23,3 % dei pazienti trattati con placebo ha avuto almeno una riduzione del 50 % dei giorni con crisi miocloniche per settimana. A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 28,6 % dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 6 mesi ed il 21,0 % dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 1 anno. Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche primarie generalizzate in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica. L’efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio di 24 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso adulti, adolescenti e un numero limitato di bambini affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC), in differenti sindromi (epilessia mioclonica giovanile, epilessia giovanile da assenza, epilessia infantile da assenza, oppure epilessia con crisi da Grande Male al risveglio). In questo studio la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/die per adulti ed adolescenti oppure di 60 mg/kg/die per i bambini, somministrata in due dosi separate. Il 72,2 % dei pazienti trattati con levetiracetam e il 45,2 % dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riduzione della frequenza delle crisi PGTC per settimana uguale o superiore al 50%. A seguito de
trattamento continuato a lungo termine, il 47,4 % dei pazienti è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 6 mesi e il 31,5 % è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 1 anno.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Levetiracetam è un composto altamente solubile e permeabile. Il profilo farmacocinetico è lineare con una scarsa variabilità intraed inter-individuale. Non c’è modificazione della clearance dopo somministrazioni ripetute. Non c’è evidenza di alcuna rilevante variabilità circadiana e per sesso e razza. Il profilo farmacocinetico è comparabile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia. Dato il suo completo e lineare assorbimento, i livelli plasmatici di levetiracetam possono essere predetti dalla dose orale espressa come mg/kg di peso corporeo. Perciò non c’è bisogno di monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam. È stata evidenziata negli adulti e nei bambini una significativa correlazione tra le concentrazioni nella saliva e nel plasma (il rapporto delle concentrazioni saliva/plasma variava in un intervallo da 1 a 1,7 per la formulazione orale in compresse e, dopo 4 ore dall’assunzione, per la formulazione orale in soluzione). Adulti e adolescenti Assorbimento Levetiracetam è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale è prossima al 100 %. Le concentrazioni al picco plasmatico (Cmax) sono raggiunte 1,3 ore dopo l’assunzione. Lo steadystate è raggiunto dopo due giorni di somministrazione di due dosi quotidiane. Le concentrazioni al picco plasmatico (Cmax) sono tipicamente di 31 e 43 μg/ml in seguito rispettivamente ad una singola dose di 1000 mg ed a una dose di 1000 mg ripetuta due volte al giorno. L’entità di assorbimento non è dose dipendente e non è influenzata dal cibo. Distribuzione Non sono disponibili dati sulla distribuzione tissutale nell’uomo. Né levetiracetam né il suo metabolita primario si legano significativamente alle proteine plasmatiche (< 10 %). Il volume di distribuzione di levetiracetam va approssimativamente da 0,5 a 0,7 l/kg, ed è un valore prossimo al volume totale corporeo di acqua. Biotrasformazione Levetiracetam non è ampiamente metabolizzato nell’uomo. La principale via metabolica (24 % della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetamide. La produzione del metabolita primario, ucb L057 non è supportata dalle isoforme del citocromo P450 epatico. L’idrolisi del gruppo acetamide è stata misurabile in numerosi tessuti comprese le cellule ematiche. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo. Sono stati inoltre identificati due metaboliti minori. Uno è stato ottenuto dall’idrossilazione dell’anello pirrolidonico (1,6 % della dose) e l’altro dall’apertura dell’anello pirrolidonico (0,9 % della dose). Altri componenti non noti erano responsabili soltanto dello 0,6 % della dose. In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo metabolita primario. In vitro, levetiracetam ed il suo metabolita primario hanno mostrato di non inibire le attività delle principali isoforme del citocromo P450 epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), della glucuronil transferasi (UGT1A1 e UGT1A6) e dell’epossido idrossilasi. Inoltre, levetiracetam non influenza la glucuronidazione in vitro dell’acido valproico.
In colture di epatociti umani, levetiracetam ha avuto un effetto minimo o nullo su CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1. Levetiracetam ha causato una moderata induzione del CYP2B6 e del CYP3A4. I dati in vitro ed i dati in vivo relativi alla interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin, indicano che non è attesa alcuna significativa induzione enzimatica in vivo. Quindi, l’interazione di Levetiracetam con altre sostanze, o viceversa, è improbabile. Eliminazione L’emivita plasmatica negli adulti è di 7±1 ore e non si modifica in relazione alla dose, alla via di somministrazione o alla somministrazione ripetuta. La clearance totale corporea media è di 0,96 ml/min/kg. La principale via di escrezione è la via urinaria, responsabile in media dell’eliminazione del 95 % della dose somministrata (approssimativamente il 93 % della dose viene escreta nelle 48 ore). L’eliminazione fecale rappresenta solo lo 0,3 % della dose. L’escrezione cumulativa urinaria di levetiracetam e del suo metabolita primario è responsabile rispettivamente dell’eliminazione del 66 % e del 24 % della dose, nell’arco delle prime 48 ore. La clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, indicando che levetiracetam è escreto mediante filtrazione glomerulare con successivo riassorbimento tubulare e che il metabolita primario è escreto anche mediante secrezione tubulare attiva oltre che con filtrazione glomerulare. L’eliminazione di levetiracetam è correlata alla clearance della creatinina. Anziani Nell’anziano l’emivita è aumentata di circa il 40 % (da 10 a 11 ore). Ciò è dovuto alla riduzione della funzionalità renale in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale La clearance corporea apparente sia di levetiracetam che del suo metabolita primario è correlata con la clearance della creatinina. Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato e grave si raccomanda pertanto di aggiustare la dose giornaliera di mantenimento di Levetiracetam Krka, basandosi sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). Nei soggetti adulti anurici con patologia renale allo stadio terminale l’emivita è risultata approssimativamente pari a 25 e 3,1 ore, rispettivamente nei periodi tra le dialisi e durante la dialisi. La frazione di levetiracetam rimossa era del 51 % nel corso di una dialisi tipica di 4 ore. Compromissione epatica In soggetti con compromissione epatica lieve e moderata non è stata rilevata una significativa modificazione della clearance del levetiracetam. Nella maggioranza dei soggetti con compromissione epatica grave, la clearance di levetiracetam è stata ridotta di oltre il 50 % a causa della concomitante compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica Bambini (dai 4 ai 12 anni) In seguito ad una singola somministrazione orale (20 mg/kg) in bambini (da 6 a 12 anni) con epilessia, l’emivita di levetiracetam è risultata di 6,0 ore. La clearance apparente corretta in funzione del peso corporeo è risultata approssimativamente più alta del 30 % rispetto agli adulti con epilessia. In seguito a somministrazione orale per dosi ripetute (da 20 a 60 mg/kg/die) a bambini epilettici (da 4 a 12 anni), il levetiracetam è stato rapidamente assorbito. Il picco di concentrazione plasmatica è stato osservato da 0,5 a 1,0 ore dopo il dosaggio. Sono stati osservati aumenti lineari e proporzionali alla dose per il picco delle concentrazioni plasmatiche e per l’area sotto la curva. L’emivita di eliminazione è risultata pari a circa 5 ore. La clearance corporea apparente è stata di 1,1 ml/min/kg. Infanti e bambini (da 1 mese a 4 anni)
A seguito di somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) di soluzione orale 100 mg/ml a bambini epilettici (da 1 mese a 4 anni), il levetiracetam è stato rapidamente assorbito e le concentrazioni plasmatiche di picco sono state osservate circa 1 ora dopo la somministrazione. I risultati farmacocinetici hanno indicato che l’emivita è più breve (5,3 ore) che negli adulti (7,2 ore) e la clearance apparente è risultata più veloce (1,5 ml/min/kg) rispetto agli adulti (0,96 ml/min/kg). Nelle analisi farmacocinetiche di popolazione condotte in pazienti da 1 mese a 16 anni di età, il peso corporeo era significativamente correlato alla clearance apparente (la clearance aumentava all’aumentare del peso corporeo) ed al volume di distribuzione apparente. L’età inoltre ha influenzato entrambi i parametri. Questo effetto è risultato marcato per gli infanti più piccoli, e attenuato con l’aumentare dell’età, per diventare trascurabile intorno ai 4 anni di età. In entrambe le analisi farmacocinetiche di popolazione, vi è stato un aumento del 20% circa della clearance apparente del levetiracetam quando co-somministrato con un farmaco antiepilettico induttore enzimatico.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità e potenziale cancerogeno. Gli effetti avversi non osservati negli studi clinici, ma visti nel ratto e in minore entità nel topo, a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione nell’uomo e con possibile rilevanza per l’uso clinico, sono stati delle variazioni epatiche indici di risposta adattativa, quali aumento ponderale ed ipertrofia centrolobulare, infiltrazione adiposa ed innalzamento degli enzimi epatici nel plasma. Non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità maschile e femminile o sulla capacità riproduttiva nei ratti a dosi fino a 1800 mg/kg/die (6 volte la MRHD (Maximum Recommended Human Daily Dose) in base ai mg/m2 o in base all’esposizione), sia nella generazione parentale che nella generazione F1. Due studi sullo sviluppo embrio-fetale (EFD: Embryo-Fetal Development) sono stati condotti in ratti a 400, 1200 e 3600 mg/kg/die. A 3600 mg/kg/die, in uno solo dei 2 studi EFD, si è registrato un lieve calo di peso fetale associato ad un aumento marginale delle alterazioni scheletriche/anomalie minori. Non si è verificato alcun effetto sulla mortalità embrionale né vi è stato un aumento dell’incidenza di malformazioni. Il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato di 3600 mg/kg/die per ratti femmina gravide (12 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo (MRHD) in base ai mg/m2 ) e 1200 mg/kg/die per i feti. Quattro studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti sui conigli utilizzando dosi di 200, 600, 800, 1200 e 1800 mg/kg/die. La dose di 1800 mg/kg/die ha indotto una marcata tossicità materna e una diminuzione del peso fetale in associazione con una maggiore incidenza di feti con anomalie cardiovascolari/scheletriche. Il NOAEL è stato <200 mg/kg/die per le madri gravide e di 200 mg/kg/die per i feti (equivalente alla MRHD in base ai mg/m2 ). Uno studio sullo sviluppo perie post-natale è stato condotto su ratti con dosi di levetiracetam di 70, 350, 1800 mg/kg/die. Il NOAEL è stato ≥ 1800 mg/kg/die per le femmine F0 e per la generazione F1 per quanto riguarda la sopravvivenza, la crescita e lo sviluppo fino allo svezzamento (6 volte la MRHD in base ai mg/m2 ). Studi in ratti e cani, nell’animale neonato e giovane, hanno dimostrato che non si manifestano effetti avversi in alcuno degli end-point standard di sviluppo o di maturazione a dosi fino a 1800 mg/kg/die (6 – 17 volte la MRHD in base ai mg/m2 ).
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa:
Amido di mais Silice colloidale anidra Copovidone Crospovidone Magnesio stearato Rivestimento con film: Ipromellosa Talco Titanio diossido (E171) Macrogol Ossido di ferro giallo (E172)
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
5 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25 °C.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Levetiracetam Krka 500 mg compresse rivestite con film è confezionato in blister in PVC/PVDC-alluminio posti in scatole contenenti 10, 30, 50, 60, 100, 200 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. Numeri dell'autorizzazione all’immissione in commercio
9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 25/12/2014
Data del rinnovo più recente: 09 Giugno 2016
10. Data di revisione del testo
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale
Levetiracetam Krka 1000 mg compresse rivestite con film.
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 1000 mg di levetiracetam. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film. Bianche, oblunghe, con una linea di rottura su entrambi i lati, 22,3 x 10,5 x 7,0 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Levetiracetam Krka è indicato come monoterapia nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi. Levetiracetam è indicato quale terapia aggiuntiva • nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza secondaria generalizzazione in adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età con epilessia • nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Mioclonica Giovanile • nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Generalizzata Idiopatica.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Crisi ad esordio parziale Il dosaggio raccomandato per la monoterapia (a partire dai 16 anni di età) e per la terapia aggiuntiva è lo stesso, come indicato di seguito. Tutte le indicazioni Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) del peso di 50 kg o superiore La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento. Tuttavia, potrà essere somministrata una dose iniziale inferiore di 250 mg du
volte al giorno su valutazione del medico della riduzione delle crisi rispetto ai possibili effetti indesiderati. Questa potrà essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo due settimane. Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino ad un massimo di 1500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere fatti con aumenti o diminuzioni di 250 mg o 500 mg due volte al giorno ogni due fino a quattro settimane. Adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore a 50 kg e bambini da 1 mese di età Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica, la formulazione ed il dosaggio più appropriati in base al peso, all’età e alla dose. Per gli aggiustamenti del dosaggio in base al peso, fare riferimento al paragrafo Popolazione pediatrica. Interruzione Se si deve interrompere il trattamento con levetiracetam, si raccomanda una sospensione graduale (ad es. negli adulti e negli adolescenti di peso superiore a 50 kg: diminuzione di 500 mg due volte al giorno ad intervalli di tempo compresi tra due e quattro settimane; negli infanti di età superiore ai 6 mesi, nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 50 kg: la diminuzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane; nei neonati (di età inferiore ai 6 mesi): la diminuzione della dose non deve superare i 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane). Popolazioni speciali Anziani (dai 65 anni in poi) Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con ridotta funzione renale (vedere “Pazienti con ridotta funzione renale” più sotto). Compromissione renale La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzione renale. Per i pazienti adulti, fare riferimento alla successiva tabella e modificare la posologia come indicato. Per utilizzare questa tabella posologica è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando, per adulti e adolescenti di peso superiore o uguale a 50 kg, la seguente formula: [140-età (anni)] x peso (kg) CLcr (ml/min) = ----------------------------------------- (x 0,85 per le donne) 72 x creatinina sierica (mg/dl) Inoltre, la CLcr è aggiustata per l'area della superficie corporea (ASC) come segue: CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1,73 m2 ) = ------------------------------- x 1,73 ASC del soggetto (m2 ) Aggiustamento posologico per pazienti adulti e adolescenti di peso superiore a 50 kg con funzione renale compromessa Gruppo Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2 ) Dose e frequenza Normale Lieve Moderato Grave Pazienti con malattia renale allo stadio finale sottoposti a dialisi (1) ≥ 80 50-79 30-49 < 30 - da 500 a 1500 mg due volte al dì da 500 a 1000 mg due volte al dì da 250 a 750 mg due volte al dì da 250 a 500 mg due volte al dì da 500 a 1000 mg una volta al dì (2)
(1) Una dose di carico pari a 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetiracetam. (2) Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg. Per i bambini con compromissione renale, la dose di levetiracetam deve essere adattata sulla base della funzione renale dal momento che la clearance del levetiracetam è correlata alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio eseguito in pazienti adulti con ridotta funzione renale. Nei giovani adolescenti, nei bambini e nei neonati, la CLcr, in ml/min/1,73 m2 , può essere stimata dalla determinazione della creatinina sierica (in mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz): Altezza (cm) x ks CLcr (ml/min/1,73 m2 ) =------------------------------------------ Creatinina sierica (mg/dl) ks= 0,45 nei neonati a termine di età fino a 1 anno; ks= 0,55 nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle femmine adolescenti; ks= 0,7 nei maschi adolescenti. Aggiustamento posologico per neonati, bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg con funzione renale compromessa. Gruppo Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2 ) Dose e frequenza (1) Neonati da 1 mese a meno di 6 mesi Infanti da 6 a 23 mesi, bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg Normale ≥ 80 Da 7 a 21 mg/kg due volte al giorno Da 10 a 30 mg/kg due volte al giorno Lieve 50-79 Da 7 a 14 mg/kg due volte al giorno Da 10 a 20 mg/kg due volte al giorno Moderato 30-49 Da 3,5 a 10,5 mg/kg due volte al giorno Da 5 a 15 mg/kg due volte al giorno Grave < 30 Da 3,5 a 7 mg/kg due volte al giorno Da 5 a 10 mg/kg due volte al giorno Pazienti sottoposti a dialisi con malattia renale allo stadio terminale -- Da 7 a 14 mg/kg una volta al giorno (2) (4) Da 10 a 20 mg/kg una volta al giorno (3) (5) (1) Per dosi al di sotto di 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg quando la dose raccomandata non è raggiungibile assumendo più compresse e per i pazienti che non sono in grado di ingerire le compresse deve essere usata una soluzione orale. (2) Si raccomanda una dose di carico di 10,5 mg/kg il primo giorno di trattamento con levetiracetam. (3) Si raccomanda una dose di carico di 15 mg/kg il primo giorno di trattamento con levetiracetam. (4) Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 3,5 a 7 mg/kg. (5) Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg. Compromissione epatica Non è richiesto adeguamento posologico nei pazienti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato. In pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina può far sottostimare il grado di insufficienza renale. Pertanto quando la clearance della creatinina è < 60 ml/min/1,73 m2 si raccomanda una riduzione del 50 % della dose di mantenimento giornaliera. Popolazione pediatrica Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica, la presentazione e il dosaggio più appropriati in base all’età, al peso e alla dose.
La formulazione in compressa non è adatta per l’uso nei neonati e nei bambini al di sotto dei 6 anni. Una soluzione orale è la formulazione preferita per l’uso in questa popolazione. In aggiunta, la dose disponibile delle compresse non è appropriata per il trattamento iniziale nei bambini che pesano meno di 25 kg, per i pazienti non in grado di deglutire le compresse o per la somministrazione di dosi inferiori a 250 mg. In tutti i casi riportati, deve essere usata la soluzione orale. Monoterapia La sicurezza e l’efficacia di Levetiracetam Krka somministrato in monoterapia a bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Adolescenti (16 e 17 anni di età) del peso di 50 kg o superiore con crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria con epilessia di nuova diagnosi. Fare riferimento al paragrafo di cui sopra su Adulti (≥18 anni) ed adolescenti (da 12 a 17 anni) del peso di 50 kg o superiore. Terapia aggiuntiva per infanti da 6 a 23 mesi di età, bambini (da 2 a 11 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore ai 50 kg La soluzione orale è la formulazione preferita per l’uso negli infanti e nei bambini al di sotto dei 6 anni di età. Per i bambini di 6 anni e di età superiore deve essere usata la soluzione orale per dosi al di sotto dei 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg quando la dose raccomandata non è raggiungibile assumendo più compresse e per pazienti che non riescono ad ingoiare le compresse. Deve essere usata la dose efficace più bassa per tutte le indicazioni. La dose iniziale per un bambino o un adolescente di 25 kg deve essere 250 mg due volte al giorno con una dose massima di 750 mg due volte al giorno. La dose in bambini di 50 kg o più è la stessa degli adulti per tutte le indicazioni. Fare riferimento al paragrafo di cui sopra su Adulti (≥18 anni) ed adolescenti (da 12 a 17 anni) del peso di 50 kg o superiore per tutte le indicazioni. Terapia aggiuntiva per neonati da 1 mese a meno di 6 mesi di età La soluzione orale è la formulazione da utilizzare nei neonati. Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film devono essere somministrate per via orale, ingerite con una sufficiente quantità di liquido e possono essere prese con o senza cibo. Dopo la somministrazione orale si potrebbe percepire un sapore amaro di levetiracetam. La dose giornaliera va somministrata in due dosi uguali.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad altri derivati pirrolidonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Compromissione renale La somministrazione di levetiracetam in pazienti con compromissione renale può richiedere un aggiustamento posologico. In pazienti con funzione epatica gravemente compromessa si raccomanda di valutare la funzione renale prima di stabilire la posologia (vedere paragrafo 4.2). Lesione renale acut
L'uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta con un tempo di insorgenza che varia da pochi giorni a diversi mesi. Conta delle cellule ematiche Sono stati descritti rari casi di diminuita conta delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in associazione con la somministrazione di levetiracetam, generalmente all'inizio del trattamento. Si consiglia emocromo completo in pazienti che presentano debolezza accentuata, piressia, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (paragrafo 4.8). Suicidio Casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con antiepilettici (incluso levetiracetam). Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo, condotti con medicinali antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto. Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di depressione e/o ideazione e comportamento suicida, e un trattamento appropriato deve essere preso in considerazione. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in cui emergano segni di depressione e/o ideazione o comportamento suicida, è necessario consultare un medico. Comportamenti anormali e aggressivi Levetiracetam può causare sintomi psicotici e comportamenti anormali comprese irritabilità e aggressività. I pazienti trattati con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di segni psichiatrici che indichino cambiamenti importanti di umore e/o personalità. Se si notano tali comportamenti, si deve considerare la modifica o una sospensione graduale del trattamento. In caso di sospensione del trattamento, bisogna fare riferimento al paragrafo 4.2. Peggioramento delle crisi convulsive Come per altri tipi di farmaci antiepilettici, levetiracetam può raramente aggravare la frequenza o la gravità delle crisi convulsive. Questo effetto paradosso è stato segnalato principalmente entro il primo mese dopo l’inizio di levetiracetam o l’aumento della dose ed è risultato reversibile dopo l’interruzione del farmaco o la riduzione della dose. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di consultare immediatamente il proprio medico in caso di aggravamento dell’epilessia. La mancanza di efficacia o il peggioramento delle crisi sono stati riportati, ad esempio, in pazienti con epilessia associata a mutazioni del gene codificante per la subunità alfa-8 del canale voltaggio dipendente del sodio (SCN8A). Prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma Rari casi di prolungamento dell’intervallo QT all’ECG sono stati osservati durante la sorveglianza postmarketing. Levetiracetam deve essere usato con cautela in pazienti con prolungamento dell’intervallo QTc, in pazienti trattati contemporaneamente con farmaci che influenzano l’intervallo QTc o in pazienti con patologie cardiache pre-esistenti rilevanti o alterazioni elettrolitiche. Popolazione pediatrica La formulazione in compresse non è adatta per l’uso negli infanti e nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Dai dati disponibili nei bambini non si evince una influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sull’apprendimento, l’intelligenza, la crescita, la funzione endocrina, la pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini non sono noti.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Medicinali antiepilettici I dati provenienti da studi clinici pre-marketing, condotti negli adulti, indicano che levetiracetam non influenzava le concentrazioni sieriche degli antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico,
fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) e che questi antiepilettici non influenzano la farmacocinetica di levetiracetam. Come negli adulti, nei pazienti pediatrici a cui sono state somministrate dosi fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam, non c’è evidenza di interazioni clinicamente significative con altri medicinali. Una valutazione retrospettiva di interazioni farmacocinetiche in bambini e adolescenti affetti da epilessia (da 4 a 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam somministrato per via orale non aveva influenzato le concentrazioni sieriche allo steady-state di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia i dati hanno suggerito una clearance del levetiracetam del 20% più elevata nei bambini che assumono medicinali antiepilettici con un effetto di induzione enzimatica. Non è richiesto un adattamento della dose. Probenecid Probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un agente bloccante la secrezione tubulare renale, ha mostrato inibire la clearance renale del metabolita primario ma non di levetiracetam. Tuttavia, la concentrazione di questo metabolita rimane bassa. Metotressato È stato riportato che l’assunzione contemporanea di levetiracetam e metotressato porta ad una diminuzione della clearance del metotressato, che risulta in una concentrazione di metotressato nel sangue aumentata/prolungata fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli di metotressato e di levetiracetam nel sangue devono essere attentamente monitorati in pazienti che vengono trattati contemporaneamente con entrambi i medicinali. Contraccettivi orali e altre interazioni farmacocinetiche Levetiracetam 1000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); i parametri endocrini (ormone luteinizzante e progesterone) non sono stati modificati. Levetiracetam 2000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di digossina e warfarin; i tempi di protrombina non sono stati modificati. La somministrazione concomitante di digossina, contraccettivi orali e warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di levetiracetam. Lassativi Sono stati segnalati casi isolati di ridotta efficacia con levetiracetam quando il lassativo osmotico macrogol è stato somministrato in concomitanza con levetiracetam per via orale. Pertanto si deve evitare l’assunzione di macrogol per via orale per un’ora prima e dopo aver preso levetiracetam. Cibo e alcool Il grado di assorbimento di levetiracetam non è stato modificato dal cibo, ma la quota di assorbimento era lievemente ridotta. Non sono disponibili dati sulle interazioni di levetiracetam con alcool.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile Deve essere richiesto il parere di uno specialista nel caso di donne in età fertile. Quando una donna sta pianificando una gravidanza, il trattamento con levetiracetam deve essere riconsiderato. Come con tutti i medicinali antiepilettici, l’improvvisa interruzione di levetiracetam deve essere evitata, in quanto ciò potrebbe portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive che potrebbero avere gravi conseguenze per la donna e per il nascituro. Si deve preferire la monoterapia ogni qualvolta sia possibile, poiché la terapia con più farmaci antiepilettici potrebbe essere associata ad un più alto rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici dati in associazione. Gravidanza Un ampio numero di dati post-marketing in donne in gravidanza esposte alla monoterapia con levetiracetam (più di 1800, in più di 1500 delle quali l’esposizione si è verificata durante il 1° trimestre) non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori. Sono disponibili evidenze limitate sull
sviluppo neurologico di bambini esposti in utero a levetiracetam in monoterapia. I dati derivanti da due studi di registro osservazionali basati su popolazioni, condotti su una serie di dati sostanzialmente identica proveniente dai Paesi nordici e comprendente oltre 1 000 bambini nati da donne con epilessia esposti a levetiracetam in monoterapia durante la gravidanza, non suggeriscono un aumento del rischio di disturbi dello spettro autistico o di disabilità intellettiva rispetto ai bambini nati da donne con epilessia non esposti in utero a un farmaco antiepilettico. Il tempo di follow-up medio dei bambini nel gruppo levetiracetam è stato inferiore rispetto al gruppo di bambini non esposti a farmaco antiepilettico (ossia 4,4 anni rispetto ai 6,8 anni in uno degli studi). Levetiracetam può essere usato durante la gravidanza, se, dopo attenta valutazione, ciò viene considerato clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda la più bassa dose efficace. Le alterazioni fisiologiche associate con la gravidanza possono influenzare le concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo trimestre (fino al 60 % della concentrazione basale prima della gravidanza). Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico. L’interruzione dei trattamenti antiepilettici può comportare una esacerbazione della malattia che può essere nociva per la madre e per il feto. Allattamento Levetiracetam è escreto nel latte materno umano. Pertanto, l’allattamento con latte materno non è raccomandato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l’allattamento, il rapporto rischio/beneficio del trattamento deve essere valutato, tenendo in considerazione l’importanza dell’allattamento con latte materno. Fertilità Non è stato rilevato alcun impatto sulla fertilità negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici; il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Levetiracetam ha una influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Data la possibile differente sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi legati all’azione sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o in seguito ad un incremento della dose. Si raccomanda pertanto cautela nei pazienti che sono impegnati in attività che richiedono elevata concentrazione, quali guidare autoveicoli o azionare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari finché non è accertato che la loro abilità ad eseguire queste attività non è influenzata.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo delle reazioni avverse presentate sotto è basato sull’analisi dei dati complessivi derivati da studi clinici controllati con placebo con tutte le indicazioni studiate, con un totale di 3416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono stati integrati con i dati ottenuti con l’uso di levetiracetam in studi di estensione in aperto, nonché con quelli ottenuti dall’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono rinofaringite, sonnolenza, emicrania, fatica e capogiro. Il profilo di sicurezza di levetiracetam è generalmente simile nei gruppi di età (adulto e pazienti pediatrici) e tra le indicazioni approvate per l’epilessia. Elenco tabellare delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (adulti, adolescenti, bambini ed infanti > 1 mese) e dall’esperienza post-marketing sono elencate nella seguente tabella per Classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità discendente e la loro frequenza è definita come segue: molto comune (1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10000).
MedDRA SOC Categoria di frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Infezioni ed infestazioni Rinofaringit e Infezione Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopeni a, leucopenia Pancitopenia, neutropenia, agranulocitosi Disordini del sistema immunitario Reazione avversa con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)(1) Ipersensibilità (inclusi angioedema e anafilassi) Disordini del metabolismo e della nutrizione Anoressia Diminuzione di peso, aumento di peso Iponatriemia Disordini psichiatrici Depressione, ostilità/aggressione, ansia, insonnia, nervosismo/irritabil ità Tentativo di suicidio, idea suicida, disturbi psicotici, comportamento anormale, allucinazione, collera, stato confusionale, attacco di panico, labilità emotiva/sbalzi di umore, agitazione Suicidio completato, disturbo della personalità, alterazioni del pensiero, delirium Disturbo ossessivo compulsivo(2) Patologie del sistema nervoso Sonnolenza, cefalea Convulsioni, disturbi dell’equilibrio, capogiro, letargia, tremore Amnesia, compromission e della memoria, coordinazione anormale/atassi a, parestesia, disturbi dell’attenzione Coreoatetosi, discinesia, ipercinesia, alterazione dell’andatura, encefalopatia, aggravamento delle crisi convulsive, sindrome neurolettica maligna(3) Patologie dell’occhio Diplopia, visione offuscata Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigin
Patologie cardiache QT prolungato all’elettrocardiogra mma Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Patologie gastrointestinali Dolore addominale, diarrea, dispepsia, vomito, nausea Pancreatite Patologie epatobiliari Test di funzionalità epatica anormali Insufficienza epatica, epatite Patologie renali e urinarie Lesione renale acuta Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Alopecia, eczema, prurito, Necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Debolezza muscolare, mialgia Rabdomiolisi e creatinfosfochinasi ematica aumentata(3) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e Astenia, affaticamento Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Lesione (1) Vedere il paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate”. (2) Durante la sorveglianza post-marketing sono stati osservati casi molto rari di sviluppo di disturbi ossessivo compulsivi (obsessive-compulsive disorder, OCD) in pazienti con pregressa anamnesi di OCD o disturbi psichiatrici. (3) La prevalenza è significativamente più alta nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti non giapponesi. Descrizione di alcune reazioni avverse Reazioni di ipersensibilità multiorgano Reazioni di ipersensibilità multiorgano (note anche come reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS]) sono state segnalate raramente in pazienti trattati con levetiracetam. Le manifestazioni cliniche possono svilupparsi da 2 a 8 settimane dopo l’inizio del trattamento. Queste reazioni sono di espression
variabile, ma tipicamente si presentano con febbre, eruzione cutanea, edema facciale, linfoadenopatie, anomalie ematologiche e possono essere associate al coinvolgimento di diversi sistemi d’organo, soprattutto il fegato. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità multiorgano, levetiracetam deve essere interrotto. Il rischio di anoressia è più alto quando con il levetiracetam viene somministrato il topiramato. In molti casi di alopecia, è stata osservata guarigione quando il levetiracetam è stato interrotto. In alcuni dei casi di pancitopenia è stata identificata soppressione del midollo osseo. Si sono verificati casi di encefalopatia, in genere all'inizio del trattamento (da pochi giorni a qualche mese), e sono risultati reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Popolazione pediatrica In pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, un totale di 190 pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo e in studi di estensione. Sessanta di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In pazienti con età compresa tra i 4 e i 16 anni, un totale di 645 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo e in studi di estensione. 233 di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In entrambe le fasce di età pediatrica, questi dati sono stati integrati con quelli derivati dall’esperienza postmarketing dell’uso di levetiracetam. In aggiunta, 101 bambini di età inferiore ai 12 mesi sono statti esposti in uno studio di sicurezza postautorizzazione. Non sono stati evidenziati nuovi problemi di sicurezza per levetiracetam per i bambini di età inferiore ai 12 mesi con epilessia. Il profilo delle reazioni avverse di levetiracetam è generalmente simile tra i gruppi di età e tra le indicazioni approvate per l’epilessia. I risultati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici in studi clinici controllati con placebo sono stati coerenti con il profilo di sicurezza del levetiracetam negli adulti ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche che sono state più comuni nei bambini che negli adulti. In bambini ed adolescenti con età compresa tra i 4 e 16 anni, il vomito (molto comune 11,2%), l’agitazione (comune 3,4%), gli sbalzi d’umore (comune 2,1%), la labilità emotiva (comune 1,7%), l’aggressione (comune 8,2%), il comportamento anormale (comune 5,6%), e la letargia (comune 3,9%) sono stati riportati più frequentemente che in altre fasce di età o nel profilo di sicurezza complessivo. Nei neonati e nei bambini con un’età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni sono state più frequentemente riportate irritabilità (molto comune 11,7%) e coordinazione anormale (comune 3,3%) che negli altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo. Uno studio di sicurezza sui pazienti pediatrici, condotto secondo un disegno di non inferiorità, in doppio cieco e controllato verso placebo, ha valutato gli effetti cognitivi e neuro-psicologici di levetiracetam in bambini da 4 a 16 anni di età con crisi ad esordio parziale. Si è concluso che levetiracetam non era differente (non inferiore) dal placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale nel punteggio ottenuto nei subtest “Attenzione e Memoria” della scala di Leiter-R (Memory Screen Composite score) nella popolazione per-protocol. I risultati correlati alle funzioni comportamentali ed emozionali hanno indicato un peggioramento, nei pazienti trattati con levetiracetam, del comportamento aggressivo misurato in maniera standardizzata e sistematica, con l’utilizzo di uno strumento validato (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Tuttavia, i soggetti che hanno assunto levetiracetam nello studio in aperto di follow-up a lungo termine non hanno manifestato, mediamente, un peggioramento delle loro funzioni comportamentali ed emozionali; in particolare, le valutazioni dell’aggressività nei comportamenti non sono peggiorate rispetto al basale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi Sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma sono stati osservati con sovradosaggi di levetiracetam. Trattamento del sovradosaggio Dopo un sovradosaggio acuto lo stomaco può essere svuotato mediante lavanda gastrica o induzione del vomito. Non esiste un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio di levetiracetam dovrà essere sintomatico e può includere l’emodialisi. L’efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60 % per levetiracetam e del 74 % per il metabolita primario.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici. Codice ATC: N03AX14. La sostanza attiva, levetiracetam, è un derivato pirrolidonico (S-enantiomero dell’α-etil-2-oxo-1pirrolidin acetamide), non correlato chimicamente con sostanze ad attività antiepilettica esistenti. Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione di levetiracetam non è stato ancora del tutto spiegato. Esperimenti in vitro ed in vivo suggeriscono che levetiracetam non altera le caratteristiche cellulari di base e la normale neurotrasmissione. Studi in vitro dimostrano che levetiracetam agisce sui livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso la parziale inibizione delle correnti di Ca2+ di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai siti intraneuronali di deposito. In aggiunta inverte parzialmente la riduzione, indotta da zinco e β-carboline, delle correnti indotte da GABA e glicina. Studi in vitro hanno inoltre evidenziato che levetiracetam si lega ad uno specifico sito nel tessuto cerebrale dei roditori. Questo sito di legame è la proteina 2A della vescicola sinaptica, che si ritiene sia coinvolta nella fusione della vescicola e nell’esocitosi del neurotrasmettitore. Levetiracetam e i relativi analoghi mostrano un grado di affinità per il legame alla proteina 2A della vescicola sinaptica che è correlato con la potenza della loro protezione antiepilettica nel modello audiogenico di epilessia nel topo. Questa scoperta suggerisce che l’interazione tra levetiracetam e la proteina 2A della vescicola sinaptica sembra aver parte nel meccanismo d’azione antiepilettica del medicinale. Effetti farmacodinamici Levetiracetam induce un’azione di protezione dagli attacchi epilettici in un ampio spettro di modelli animali di epilessia parziale e generalizzata primaria, senza avere un effetto pro-convulsivante. Il metabolita primario è inattivo. Nell’uomo l’attività in condizioni di epilessia sia parziale che generalizzata (scarica epilettiforme/risposta fotoparossistica) ha confermato l’ampio spettro del profilo farmacologico del levetiracetam. Efficacia e sicurezza clinica Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza secondaria generalizzazione in adulti, adolescenti, bambini ed infanti a partire da 1 mese di età con epilessia. Negli adulti l’efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in 3 studi in doppio cieco, controllati con placebo con dosi di 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg/die, suddivise in 2 somministrazioni, per una durata di trattamento fino a 18 settimane. In un’analisi globale, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi ad esordio parziale per settimana, nel periodo di trattamento a dose stabile (12/14
settimane), uguale o superiore al 50 % rispetto al basale, è stata di 27,7 %, 31,6 % e 41,3 % dei pazienti trattati rispettivamente con 1000, 2000 o 3000 mg di levetiracetam e di 12,6 % per i pazienti trattati con placebo. Popolazione pediatrica L’efficacia di levetiracetam nei pazienti pediatrici (dai 4 ai 16 anni di età) è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 198 pazienti ed ha avuto una durata di trattamento di 14 settimane. In questo studio i pazienti hanno assunto levetiracetam alla dose fissa di 60 mg/kg/die (con due somministrazioni giornaliere). Il 44,6 % dei pazienti trattati con levetiracetam e il 19,6 % dei pazienti trattati con placebo ha avuto, rispetto al basale, una riduzione della frequenza delle crisi ad esordio parziale per settimana uguale o superiore al 50%. Con il trattamento continuato a lungo termine, l’11,4 % dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi e il 7,2 % è stato libero da crisi per almeno 1 anno. Nei pazienti pediatrici (da 1 mese a meno di 4 anni di età), l’efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha incluso 116 pazienti e ha avuto una durata di trattamento di 5 giorni. In questo studio è stata prescritta ai pazienti una dose giornaliera di 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg o 50 mg/kg di soluzione orale, basandosi sullo schema di titolazione della dose riferito alla loro età. In questo studio sono state utilizzate le seguenti dosi: 20 mg/kg/die, titolata a 40 mg/kg/die, per infanti da un mese a meno di sei mesi di età; 25 mg/kg/die, titolata a 50 mg/kg/die per infanti e bambini da 6 mesi a meno di 4 anni di età. La dose totale giornaliera è stata suddivisa in due somministrazioni al giorno. Il principale parametro dell’efficacia del trattamento è stato il tasso di pazienti responsivi (percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza media giornaliera delle crisi ad esordio parziale ≥50 % rispetto ai valori basali), valutato da un esaminatore unico in cieco utilizzando un video EEG per un periodo di 48 ore. L’analisi dell’efficacia è stata effettuata su 109 pazienti che erano stati sottoposti a video EEG per almeno 24 ore, sia durante il periodo basale che durante il periodo di valutazione. Il 43,6 % dei pazienti trattati con levetiracetam e il 19,6 % dei pazienti trattati con placebo sono stati considerati responsivi. I risultati sono consistenti nei diversi gruppi di età. Nel trattamento continuato a lungo termine, l’8,6 % dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi e il 7,8 % è stato libero da crisi per almeno 1 anno. 35 bambini di età inferiore ad 1 anno con crisi ad esordio parziale sono stati esposti in studi clinici controllati placebo, di cui solo 13 avevano un’età <6 mesi. Monoterapia nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi. L’efficacia del levetiracetam in monoterapia è stata dimostrata in uno studio comparativo di non inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli verso carbamazepina a rilascio controllato (CR), in 576 pazienti di 16 anni di età o più, con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare solo crisi parziali non provocate oppure crisi tonico-cloniche generalizzate. I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina CR 400 – 1200 mg/die o levetiracetam 1000 – 3000 mg/die e il trattamento ha avuto una durata fino a 121 settimane in base alla risposta. La libertà dalle crisi per un periodo di 6 mesi è stata ottenuta nel 73,0 % dei pazienti trattati con levetiracetam e nel 72,8 % dei pazienti trattati con carbamazepina CR; la differenza assoluta corretta tra i trattamenti è stata dello 0,2 % (95% CI:7,8 - 8,2). Più di metà dei soggetti sono rimasti liberi da crisi per 12 mesi (56,6% e 58,5% dei soggetti trattati rispettivamente con levetiracetam e carbamazepina CR). In uno studio che riflette la pratica clinica, il trattamento antiepilettico concomitante ha potuto essere sospeso in un numero limitato di pazienti che avevano risposto alla terapia aggiuntiva con levetiracetam (36 pazienti adulti su 69). Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Mioclonica Giovanile. L’efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 16 settimane, in pazienti a partire dai 12 anni di età o più, affetti da epilessia generalizzat
idiopatica con crisi miocloniche in differenti sindromi. La maggioranza dei pazienti presentava epilessia mioclonica giovanile. In questo studio, la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/die, somministrata in due dosi separate. Il 58,3 % dei pazienti trattati con levetiracetam e il 23,3 % dei pazienti trattati con placebo ha avuto almeno una riduzione del 50 % dei giorni con crisi miocloniche per settimana. A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 28,6 % dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 6 mesi ed il 21,0 % dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 1 anno. Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche primarie generalizzate in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica. L’efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio di 24 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso adulti, adolescenti e un numero limitato di bambini affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC), in differenti sindromi (epilessia mioclonica giovanile, epilessia giovanile da assenza, epilessia infantile da assenza, oppure epilessia con crisi da Grande Male al risveglio). In questo studio la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/die per adulti ed adolescenti oppure di 60 mg/kg/die per i bambini, somministrata in due dosi separate. Il 72,2 % dei pazienti trattati con levetiracetam e il 45,2 % dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riduzione della frequenza delle crisi PGTC per settimana uguale o superiore al 50 %. A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 47,4% dei pazienti è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 6 mesi e il 31,5 % è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 1 anno.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Levetiracetam è un composto altamente solubile e permeabile. Il profilo farmacocinetico è lineare con una scarsa variabilità intraed inter-individuale. Non c’è modificazione della clearance dopo somministrazioni ripetute. Non c’è evidenza di alcuna rilevante variabilità circadiana e per sesso e razza. Il profilo farmacocinetico è comparabile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia. Dato il suo completo e lineare assorbimento, i livelli plasmatici di levetiracetam possono essere predetti dalla dose orale espressa come mg/kg di peso corporeo. Perciò non c’è bisogno di monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam. È stata evidenziata negli adulti e nei bambini una significativa correlazione tra le concentrazioni nella saliva e nel plasma (il rapporto delle concentrazioni saliva/plasma variava in un intervallo da 1 a 1,7 per la formulazione orale in compresse e, dopo 4 ore dall’assunzione, per la formulazione orale in soluzione). Adulti e adolescenti Assorbimento Levetiracetam è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale è prossima al 100 %. Le concentrazioni al picco plasmatico (Cmax) sono raggiunte 1,3 ore dopo l’assunzione. Lo steadystate è raggiunto dopo due giorni di somministrazione di due dosi quotidiane. Le concentrazioni al picco plasmatico (Cmax) sono tipicamente di 31 e 43 μg/ml in seguito rispettivamente ad una singola dose di 1000 mg ed a una dose di 1000 mg ripetuta due volte al giorno. L’entità di assorbimento non è dose dipendente e non è influenzata dal cibo. Distribuzione Non sono disponibili dati sulla distribuzione tissutale nell’uomo. Né levetiracetam né il suo metabolita primario si legano significativamente alle proteine plasmatiche (< 10 %). Il volume di distribuzione di levetiracetam va approssimativamente da 0,5 a 0,7 l/kg, ed è un valore prossimo al volume totale corporeo di acqua.
Biotrasformazione Levetiracetam non è ampiamente metabolizzato nell’uomo. La principale via metabolica (24 % della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetamide. La produzione del metabolita primario, ucb L057 non è supportata dalle isoforme del citocromo P450 epatico. L’idrolisi del gruppo acetamide è stata misurabile in numerosi tessuti comprese le cellule ematiche. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo. Sono stati inoltre identificati due metaboliti minori. Uno è stato ottenuto dall’idrossilazione dell’anello pirrolidonico (1,6 % della dose) e l’altro dall’apertura dell’anello pirrolidonico (0,9 % della dose). Altri componenti non noti erano responsabili soltanto dello 0,6 % della dose. In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo metabolita primario. In vitro, levetiracetam ed il suo metabolita primario hanno mostrato di non inibire le attività delle principali isoforme del citocromo P450 epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), della glucuronil transferasi (UGT1A1 e UGT1A6) e dell’epossido idrossilasi. Inoltre, levetiracetam non influenza la glucuronidazione in vitro dell’acido valproico. In colture di epatociti umani, levetiracetam ha avuto un effetto minimo o nullo su CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1. Levetiracetam ha causato una moderata induzione del CYP2B6 e del CYP3A4. I dati in vitro ed i dati in vivo relativi alla interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin, indicano che non è attesa alcuna significativa induzione enzimatica in vivo. Quindi, l’interazione di Levetiracetam con altre sostanze, o viceversa, è improbabile. Eliminazione L’emivita plasmatica negli adulti è di 7±1 ore e non si modifica in relazione alla dose, alla via di somministrazione o alla somministrazione ripetuta. La clearance totale corporea media è di 0,96 ml/min/kg. La principale via di escrezione è la via urinaria, responsabile in media dell’eliminazione del 95 % della dose somministrata (approssimativamente il 93 % della dose viene escreta nelle 48 ore). L’eliminazione fecale rappresenta solo lo 0,3 % della dose. L’escrezione cumulativa urinaria di levetiracetam e del suo metabolita primario è responsabile rispettivamente dell’eliminazione del 66 % e del 24 % della dose, nell’arco delle prime 48 ore. La clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, indicando che levetiracetam è escreto mediante filtrazione glomerulare con successivo riassorbimento tubulare e che il metabolita primario è escreto anche mediante secrezione tubulare attiva oltre che con filtrazione glomerulare. L’eliminazione di levetiracetam è correlata alla clearance della creatinina. Anziani Nell’anziano l’emivita è aumentata di circa il 40 % (da 10 a 11 ore). Ciò è dovuto alla riduzione della funzionalità renale in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale La clearance corporea apparente sia di levetiracetam che del suo metabolita primario è correlata con la clearance della creatinina. Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato e grave si raccomanda pertanto di aggiustare la dose giornaliera di mantenimento di Levetiracetam Krka, basandosi sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). Nei soggetti adulti anurici con patologia renale allo stadio terminale l’emivita è risultata approssimativamente pari a 25 e 3,1 ore, rispettivamente nei periodi tra le dialisi e durante la dialisi. La frazione di levetiracetam rimossa era del 51 % nel corso di una dialisi tipica di 4 ore. Compromissione epatica In soggetti con compromissione epatica lieve e moderata non è stata rilevata una significativa modificazione della clearance del levetiracetam. Nella maggioranza dei soggetti con compromissione epatica grave, l
clearance di levetiracetam è stata ridotta di oltre il 50 % a causa della concomitante compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica Bambini (dai 4 ai 12 anni) In seguito ad una singola somministrazione orale (20 mg/kg) in bambini (da 6 a 12 anni) con epilessia, l’emivita di levetiracetam è risultata di 6,0 ore. La clearance apparente corretta in funzione del peso corporeo è risultata approssimativamente più alta del 30 % rispetto agli adulti con epilessia. In seguito a somministrazione orale per dosi ripetute (da 20 a 60 mg/kg/die) a bambini epilettici (da 4 a 12 anni), il levetiracetam è stato rapidamente assorbito. Il picco di concentrazione plasmatica è stato osservato da 0,5 a 1,0 ore dopo il dosaggio. Sono stati osservati aumenti lineari e proporzionali alla dose per il picco delle concentrazioni plasmatiche e per l’area sotto la curva. L’emivita di eliminazione è risultata pari a circa 5 ore. La clearance corporea apparente è stata di 1,1 ml/min/kg. Infanti e bambini (da 1 mese a 4 anni) A seguito di somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) di soluzione orale 100 mg/ml a bambini epilettici (da 1 mese a 4 anni), il levetiracetam è stato rapidamente assorbito e le concentrazioni plasmatiche di picco sono state osservate circa 1 ora dopo la somministrazione. I risultati farmacocinetici hanno indicato che l’emivita è più breve (5,3 ore) che negli adulti (7,2 ore) e la clearance apparente è risultata più veloce (1,5 ml/min/kg) rispetto agli adulti (0,96 ml/min/kg). Nelle analisi farmacocinetiche di popolazione condotte in pazienti da 1 mese a 16 anni di età, il peso corporeo era significativamente correlato alla clearance apparente (la clearance aumentava all’aumentare del peso corporeo) ed al volume di distribuzione apparente. L’età inoltre ha influenzato entrambi i parametri. Questo effetto è risultato marcato per gli infanti più piccoli, e attenuato con l’aumentare dell’età, per diventare trascurabile intorno ai 4 anni di età. In entrambe le analisi farmacocinetiche di popolazione, vi è stato un aumento del 20% circa della clearance apparente del levetiracetam quando co-somministrato con un farmaco antiepilettico induttore enzimatico.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità e potenziale cancerogeno. Gli effetti avversi non osservati negli studi clinici, ma visti nel ratto e in minore entità nel topo, a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione nell’uomo e con possibile rilevanza per l’uso clinico, sono stati delle variazioni epatiche indici di risposta adattativa, quali aumento ponderale ed ipertrofia centrolobulare, infiltrazione adiposa ed innalzamento degli enzimi epatici nel plasma. Non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità maschile e femminile o sulla capacità riproduttiva nei ratti a dosi fino a 1800 mg/kg/die (6 volte la MRHD (Maximum Recommended Human Daily Dose) in base ai mg/m2 o in base all’esposizione), sia nella generazione parentale che nella generazione F1. Due studi sullo sviluppo embrio-fetale (EFD: Embryo-Fetal Development) sono stati condotti in ratti a 400, 1200 e 3600 mg/kg/die. A 3600 mg/kg/die, in uno solo dei 2 studi EFD, si è registrato un lieve calo di peso fetale associato ad un aumento marginale delle alterazioni scheletriche/anomalie minori. Non si è verificato alcun effetto sulla mortalità embrionale né vi è stato un aumento dell’incidenza di malformazioni. Il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato di 3600 mg/kg/die per ratti femmina gravide (12 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo (MRHD) in base ai mg/m2 ) e 1200 mg/kg/die per i feti. Quattro studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti sui conigli utilizzando dosi di 200, 600, 800, 1200 e 1800 mg/kg/die. La dose di 1800 mg/kg/die ha indotto una marcata tossicità materna e un
diminuzione del peso fetale in associazione con una maggiore incidenza di feti con anomalie cardiovascolari/scheletriche. Il NOAEL è stato <200 mg/kg/die per le madri gravide e di 200 mg/kg/die per i feti (equivalente alla MRHD in base ai mg/m2 ). Uno studio sullo sviluppo perie post-natale è stato condotto su ratti con dosi di levetiracetam di 70, 350, 1800 mg/kg/die. Il NOAEL è stato ≥ 1800 mg/kg/die per le femmine F0 e per la generazione F1 per quanto riguarda la sopravvivenza, la crescita e lo sviluppo fino allo svezzamento (6 volte la MRHD in base ai mg/m2 ). Studi in ratti e cani, nell’animale neonato e giovane, hanno dimostrato che non si manifestano effetti avversi in alcuno degli end-point standard di sviluppo o di maturazione a dosi fino a 1800 mg/kg/die (6 – 17 volte la MRHD in base ai mg/m2 ).
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa: Amido di mais Silice colloidale anidra Copovidone Crospovidone Magnesio stearato Rivestimento con film: Ipromellosa Talco Titanio diossido (E171) Macrogol
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
5 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25 °C.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Levetiracetam Krka 1000 mg compresse rivestite con film è confezionato in blister in PVC/PVDC-alluminio posti in scatole contenenti 10, 30, 50, 60, 100, 200 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. Numeri dell'autorizzazione all’immissione in commercio
9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 25/12/2014 Data del rinnovo più recente: 09 Giugno 2016
10. Data di revisione del testo
