LONSURF

1. Denominazione del medicinale

Lonsurf 15 mg/6,14 mg compresse rivestite con film Lonsurf 20 mg/8,19 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Lonsurf 15 mg/6,14 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 15 mg di trifluridina e 6,14 mg di tipiracil (come cloridrato). Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 90,735 mg di lattosio monoidrato. Lonsurf 20 mg/8,19 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di trifluridina e 8,19 mg di tipiracil (come cloridrato). Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 120,980 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Lonsurf 15 mg/6,14 mg compresse rivestite con film La compressa è bianca, biconvessa, tonda, rivestita con film, con un diametro di 7,1 mm ed uno spessore di 2,7 mm, incisa con ‘15’ su un lato, e ‘102’ e ’15 mg’ sull’altro lato, con inchiostro grigio. Lonsurf 20 mg/8,19 mg compresse rivestite con film La compressa è rosso pallido, biconvessa, tonda, rivestita con film, con un diametro di 7,6 mm ed uno spessore di 3,2 mm, incisa con ‘20’ su un lato, e ‘102’ e ’20 mg’ sull’altro lato, con inchiostro grigio.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Carcinoma colorettale Lonsurf è indicato in combinazione con bevacizumab per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma colorettale metastatico (CRC), che sono stati precedentemente trattati con almeno due regimi di trattamento tra cui chemioterapia a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, farmaci antiVEGF ed anti-EGFR. Lonsurf è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma colorettale metastatico, già precedentemente trattati o non considerati candidati per il trattamento con altre terapie disponibili, tra cui chemioterapia a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, farmaci antiVEGF ed anti-EGFR. Carcinoma gastrico Lonsurf è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico metastatico, incluso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che sono stati precedentement

3 trattati con almeno due precedenti regimi di trattamento sistemico per malattia avanzata (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Lonsurf deve essere prescritto da medici con esperienza nella somministrazione di terapia antitumorale. Posologia Considerando un ciclo di 28 giorni, la dose iniziale di Lonsurf raccomandata negli adulti, sia in monoterapia che in combinazione con bevacizumab, è di 35 mg/m2 /dose, somministrata oralmente, due volte al giorno dal giorno 1 al giorno 5 e dal giorno 8 al giorno 12 del ciclo, da ripetere fino a progressione della malattia o tossicità non accettabile (vedi paragrafo 4.4). Quando Lonsurf viene utilizzato in combinazione con bevacizumab per il trattamento del CRC metastatico, la dose di bevacizumab è di 5 mg/Kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni 2 settimane. Fare riferimento alle informazioni sul prodotto complete di bevacizumab. La dose è calcolata in funzione della superficie corporea (BSA) (vedere Tabella 1). La dose non deve superare gli 80 mg/dose. Se alcune dosi vengono dimenticate o la somministrazione viene sospesa, il paziente non deve compensare le dosi non assunte. Tabella 1 – Calcolo della dose iniziale in funzione della BSA Dose di partenza BSA(m2 ) Dose in mg (2x al giorno) Compresse per dose (2x al giorno) Dose totale giornaliera (mg) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg 35 mg/m2 < 1,07 35 1 1 70 1,07 - 1,22 40 0 2 80 1,23 - 1,37 45 3 0 90 1,38 - 1,52 50 2 1 100 1,53 - 1,68 55 1 2 110 1,69 - 1,83 60 0 3 120 1,84 - 1,98 65 3 1 130 1,99 - 2,14 70 2 2 140 2,15 - 2,29 75 1 3 150 ≥ 2,30 80 0 4 160 Aggiustamenti della dose raccomandati Gli aggiustamenti della dose possono essere richiesti sulla base della sicurezza e tollerabilità individuali. Sono consentite fino ad un massimo di 3 riduzioni di dose, fino ad una dose minima di 20 mg/m2 due volte al giorno. Non è consentito un’aumento della dose dopo che questa è stata ridotta. Nel caso di tossicità ematologica e/o non-ematologica, i pazienti devono seguire i criteri di interruzione, ripresa e riduzione della dose riportati nelle Tabelle 2, 3 e 4.

Tabella 2 - Criteri di interruzione e ripresa della somministrazione per tossicità ematologiche correlate alla mielosoppressione Parametro Criteri di interruzione Criteri di ripresaa Neutrofili < 0,5 × 109 /L ≥ 1,5 × 109 /L Piastrine < 50 × 109 /L ≥ 75 × 109 /L a Criteri di ripresa applicati all’inizio del ciclo successivo per tutti i pazienti, indipendentemente dal fatto che i criteri di interruzione siano stati rispettati o meno. Tabella 3 – Modifiche della dose raccomandate per Lonsurf in caso di reazioni avverse ematologiche e non-ematologiche Reazione avversa Modifiche della dose raccomandate • Neutropenia febbrile • CTCAE* Neutropenia o trombocitopenia di Grado 4 (Neutropenia < 0,5 x 109 /L, trombocitopenia < 25 x 109 /L) che determinino un ritardo di più di 1 settimana nell’inizio del ciclo successivo • CTCAE* Reazione avversa nonematologica di Grado 3 o 4; ad eccezione di nausea e/o vomito di Grado 3 controllati con terapia antiemetica o diarrea responsiva a medicinali antidiarroici • Interrompere la somministrazione sino a che la tossicità non ritorna al Grado 1 o al basale. • Quando si riprende la somministrazione, diminuire il livello di dose di 5 mg/m2 /dose rispetto al livello di dose precedente (Tabella 4). • Riduzioni di dose sono permesse sino ad una dose minima di 20 mg/m2 /dose due volte al giorno (o 15 mg/m2 /dose due volte al giorno in caso di compromissione renale severa). • Non aumentare la dose dopo che questa è stata ridotta. * Criteri di Terminologia Comune per gli Eventi Avversi Tabella 4 – Riduzioni della dose sulla base della BSA Dose ridotta BSA(m2 ) Dose in mg (2x al giorno) Compresse per dose (2x al giorno) Dose totale giornaliera (mg) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg Riduzione di dose Livello 1: da 35 mg/m2 a 30 mg/m2 30 mg/m2 < 1,09 30 2 0 60 1,09 - 1,24 35 1 1 70 1,25 - 1,39 40 0 2 80 1,40 - 1,54 45 3 0 90 1,55 - 1,69 50 2 1 100 1,70 - 1,94 55 1 2 110 1,95 - 2,09 60 0 3 120 2,10 -2,28 65 3 1 130 ≥ 2,29 70 2 2 140 Riduzione di dose Livello 2: da 30 mg/m2 a 25 mg/m2 25 mg/m2 < 1,10 25a 2a 1a 50a 1,10 - 1,29 30 2 0 60 1,30 - 1,49 35 1 1 70 1,50 - 1,69 40 0 2 80 1,70 - 1,89 45 3 0 90 1,90 - 2,09 50 2 1 100 2,10 - 2,29 55 1 2 110 ≥ 2,30 60 0 3 120

Dose ridotta BSA(m2 ) Dose in mg (2x al giorno) Compresse per dose (2x al giorno) Dose totale giornaliera (mg) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg Riduzione di dose Livello 3: da 25 mg/m2 a 20 mg/m2 20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 40 1,14 - 1,34 25a 2a 1a 50a 1,35 - 1,59 30 2 0 60 1,60 - 1,94 35 1 1 70 1,95 - 2,09 40 0 2 80 2,10 - 2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35 50 2 1 100 a Ad una dose totale giornaliera di 50 mg, i pazienti devono assumere 1 compressa da 20 mg/8,19 mg la mattina e 2 compresse da 15 mg/6,14 mg la sera. Popolazioni speciali Compromissione renale • Compromissione renale lieve (CrCl da 60 a 89 ml/min) o moderata (CrCl da 30 a 59 ml/min) Non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). • Compromisione renale severa (CrCl da 15 a 29 ml/min) Per i pazienti con compromissione renale severa si raccomanda una dose iniziale di 20 mg/m2 due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). È consentita una riduzione della dose a una dose minima di 15 mg/m2 due volte al giorno in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali (vedere Tabella 5). L'aumento della dose non è consentito dopo che è stata ridotta. In caso di tossicità ematologiche e/o non ematologiche i pazienti devono seguire i criteri di interruzione, ripresa e riduzione della dose indicati nella Tabella 2, Tabella 3 e Tabella 5. Tabella 5 - Dose iniziale e riduzione della dose in pazienti con compromissione renale severa sulla base della BS

Dose ridotta BSA (m2 ) Dose in mg (2x daily) Compresse per dose (2x al giorno) Dose totale giornaliera (mg) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg Dose iniziale: 20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 40 1,14 – 1,34 25a 2a 1a 50a 1,35 – 1,59 30 2 0 60 1,60 – 1,94 35 1 1 70 1,95 – 2,09 40 0 2 80 2,10 – 2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35 50 2 1 100 Riduzione della dose: Da 20 mg/m2 a 15 mg/m2 15 mg/m2 < 1,15 15 1 0 30 1,15 – 1,49 20 0 1 40 1,50 – 1,84 25a 2a 1a 50a 1,85 – 2,09 30 2 0 60 2,10 – 2,34 35 1 1 70 ≥ 2,35 40 0 2 80 a Alla dose giornaliera totale di 50 mg, i pazienti devono assumere 1 compressa da 20 mg/8,19 mg al mattino e 2 compresse da 15 mg/6,14 mg la sera. • Malattia renale allo stadio terminale (CrCl inferiore a 15 ml/min o che richiede dialisi) La somministrazione non è raccomandata nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale poiché non vi sono dati disponibili per questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica • Compromissione epatica lieve Non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). • Compromissione epatica moderata o severa La somministrazione non è raccomandata in pazienti con compromissione epatica moderata o severa al basale (Gruppi C e D secondo i Criteri del National Cancer Institute [NCI] definiti dalla bilirubina totale > 1,5 x ULN) poiché è stata osservata una più elevata incidenza di iperbilirubinemia di Grado 3 o 4 in pazienti con compromissione epatica moderata al basale, anche se ciò si basa su dati molto limitati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani Non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con età ≥ 65 anni (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). I dati sull’efficacia e la sicurezza in pazienti con più di 75 anni sono limitati. Popolazione pediatrica Non vi è un uso rilevante di Lonsurf nella popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico e carcinoma gastrico metastatico. Etni

Non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale in funzione dell’etnia dei pazienti (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Vi sono dati limitati sull’effetto di Lonsurf in pazienti neri africani o americani, ma non esistono motivi biologici per aspettarsi differenze tra questo sottogruppo e il resto della popolazione. Modo di somministrazione La somministrazione di Lonsurf è per via orale. Le compresse vanno assunte con un bicchiere d’acqua entro 1 ora dalla fine del pasto della mattina e della sera.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Soppressione del midollo osseo Lonsurf provoca un incremento dell’incidenza della mielosoppressione incluse anemia, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia. La conta completa delle cellule del sangue deve essere effettuata prima dell’inizio della terapia e secondo necessità per monitorare la tossicità, ma necessariamente prima di ogni ciclo di trattamento. Il trattamento non deve iniziare se la conta assoluta dei neutrofili è < 1,5 x 109 /L, se la conta delle piastrine è < 75 x 109 /L, o se il paziente mostra una tossicità non-ematologica clinicamente rilevante di Grado 3 o 4 da precedenti terapie, non risolta. A seguito del trattamento con Lonsurf sono state riportate infezioni gravi (vedere paragrafo 4.8). Poiché la maggior parte di esse è stata riportata nel contesto della soppressione del midollo osseo, le condizioni del paziente devono essere costantemente monitorate, e devono essere prese misure appropriate, come la somministrazione di agenti antimicrobici e del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), come clinicamente indicato. Negli studi RECOURSE, TAGS e SUNLIGHT, rispettivamente il 9,4%, il 17,3% e il 19,5% dei pazienti del gruppo Lonsurf ha ricevuto G-CSF principalmente a scopo terapeutico. Nello studio SUNLIGHT, il 29,3% dei pazienti del gruppo trattato con Lonsurf in combinazione con bevacizumab ha ricevuto G-CSF, incluso il 16,3% a scopo terapeutico. Tossicità gastrointestinale Lonsurf provoca un incremento dell’incidenza della tossicità gastrointestinale tra cui nausea, vomito e diarrea. I pazienti con nausea, vomito, diarrea ed altre tossicità gastrointestinali devono essere attentamente monitorati, e devono essere impiegati anti-emetici, anti-diarroici ed altre misure, come la terapia sostitutiva di liquidi/elettroliti, come clinicamente indicato. Modificazioni della dose (ritardo e/o riduzione) devono essere applicate se necessario (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale L’uso di Lonsurf non è raccomandato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (con clearance della creatinina [CrCl] < 15 mL/min o che richiedono dialisi), poiché Lonsurf non è stato studiato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).L'incidenza globale di eventi avversi (AEs) è simile in condizioni di normale funzione renale (CrCl ≥ 90 mL/min), e nei sottogruppi di compromissione renale lieve (CrCl = da 60 a 89 mL/min) o moderata (CrCl = da 30 a 59 mL/min). Ad ogni modo, l’incidenza di eventi avversi seri o gravi e di eventi avversi che portano a variazioni della dose, tende ad incrementare con livelli di compromissione renale crescenti. Inoltre, è stata osservata una maggiore esposizione di trifluridina e tipiracil cloridrato nei pazienti con compromissione renale moderata, rispetto a pazienti con funzionalità renale normale o co

8 compromissione renale lieve (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con compromissione renale severa (CrCl = da 15 a 29 mL/min) e dose iniziale aggiustata di 20 mg/m2 due volte al giorno avevano un profilo di sicurezza coerente con il profilo di sicurezza di Lonsurf in pazienti con normale funzionalità renale o lieve compromissione renale. La loro esposizione a trifluridina era simile a quella dei pazienti con normale funzionalità renale e la loro esposizione a tipiracil cloridrato era aumentata rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale, compromissione renale lieve e moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con compromissione renale devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Lonsurf; i pazienti con compromissione renale moderata o severa devono essere frequentemente monitorati per le tossicità ematologiche. Compromissione epatica L’uso di Lonsurf non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa al basale (Gruppi C e D secondo i Criteri del National Cancer Institute [NCI] definiti dalla bilirubina totale > 1,5 x ULN), poiché è stata osservata una più elevata incidenza di iperbilirubinemia di Grado 3 o 4 in pazienti con compromissione epatica moderata al basale, anche se ciò si basa su dati molto limitati (vedere paragrafo 5.2). Proteinuria Il monitoraggio della proteinuria mediante analisi delle urine con strisce reattive è raccomandato prima dell’inizio e durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8) Intolleranza al lattosio Lonsurf contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi in vitro hanno mostrato che né la trifluridina, né il tipiracil cloridrato ed il 5-[trifluorometil] uracile (FTY), inibiscono l'attività delle isoforme del citocromo P450 umano (CYP). Una valutazione in vitro ha mostrato che trifluridina, tipiracil cloridrato e 5-[trifluorometil] uracile non possiedono effetto di induzione sulle isoforme del CYP umano (vedere paragrafo 5.2). Studi in vitro hanno mostrato che la trifluridina è un substrato dei trasportatori nucleosidici CNT1, ENT1 e ENT2. Per questo motivo, è richiesta cautela quando si usano medicinali che interagiscono con questi trasportatori. Tipiracil cloridrato è un substrato per OCT2 e MATE1, di conseguenza, la sua concentrazione può essere aumentata quando Lonsurf viene somministrato in concomitanza con inibitori di OCT2 o MATE1. Si richiede cautela quando si utilizzano medicinali che sono substrati per la timidina chinasi umana, quali ad esempio la zidovudina. Tali medicinali, se usati in concomitanza con Lonsurf, possono competere con l’effettore, la trifluridina, per l'attivazione tramite timidina chinasi. Pertanto, quando si utilizzano medicinali antivirali che sono substrati per la timidina chinasi umana, è opportuno monitorare l'eventuale diminuzione dell'efficacia del medicinale antivirale e prendere in considerazione l’utilizzo di un medicinale antivirale alternativo che non sia un substrato per la timidina chinasi umana, come lamivudina, didanosina e abacavir (vedere paragrafo 5.1). Non è noto se Lonsurf possa ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donn

Sulla base dei dati ottenuti negli animali, trifluridina può causare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Le donne devono evitare una gravidanza mentre assumono Lonsurf e per almeno 6 mesi dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con Lonsurf e per 6 mesi dopo la sospensione del trattamento. Al momento non è noto se trifluridina possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali e pertanto le donne che li usano devono aggiungere un metodo contraccettivo di barriera. Uomini con un partner in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento. Gravidanza Non vi sono dati disponibili sull'uso di Lonsurf in donne in gravidanza. Sulla base del meccanismo di azione si ritiene che trifluridina possa causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Lonsurf non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con Lonsurf. Allattamento Non è noto se Lonsurf o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di trifluridina, tipiracil cloridrato e/o suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Un rischio per il lattante non può essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Lonsurf. Fertilità Non vi sono dati disponibili sull'effetto di Lonsurf sulla fertilità umana. Risultati di studi sugli animali non hanno mostrato un effetto di Lonsurf sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare il trattamento con Lonsurf, i pazienti che desiderano concepire un bambino devono essere invitati a richiedere informazioni sulla crioconservazione degli ovuli o dello sperma.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Lonsurf altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento possono verificarsi stanchezza, capogiri o malessere (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le più gravi reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con Lonsurf sono la soppressione del midollo osseo e tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Lonsurf in monoterapia Il profilo di sicurezza di Lonsurf in monoterapia si basa sui dati aggregati di 1114 pazienti con carcinoma colorettale o gastrico metastatico in studi clinici di Fase III controllati. Le reazioni avverse più comuni (≥ 30%) sono neutropenia (53% [34% ≥ Grado 3]), nausea (31% [1% ≥ Grado 3]), affaticamento (31% [4% ≥ Grado 3]) e anemia (30% [11% ≥ Grado 3]). Le più comuni reazioni avverse (≥ 2%) che hanno comportato la sospensione del trattamento, la riduzione della dose, il differimento della dose o l’interruzione del trattamento, sono state neutropenia, anemia, affaticamento, leucopenia, trombocitopenia, diarrea e nausea. Lonsurf in combinazione con bevacizumab Il profilo di sicurezza di Lonsurf in combinazione con bevacizumab si basa sui dati di 246 pazienti con carcinoma colorettale metastatico nello studio clinico di Fase III controllato (SUNLIGHT). Le reazioni avverse più comuni (≥ 30%) sono state neutropenia (69% [48% ≥ Grado 3]), affaticament

10 (35% [3% ≥ Grado 3]) e nausea (33% [1% ≥ Grado 3]). Le più comuni reazioni avverse (≥ 2%) che hanno comportato la sospensione del trattamento, la riduzione della dose, il differimento della dose o l’interruzione del trattamento con Lonsurf in combinazione con bevacizumab, sono state neutropenia, affaticamento, trombocitopenia, nausea e anemia. Quando Lonsurf è utilizzato in combinazione con bevacizumab, la frequenza delle seguenti reazioni avverse risulta aumentata rispetto al trattamento con Lonsurf in monoterapia: neutropenia (69% vs 53%), neutropenia severa (48% vs 34%), trombocitopenia (24% vs 16%), stomatite (11% vs 6%). Tabella delle reazioni avverse In Tabella 6 sono riportate le reazioni avverse osservate nei 533 pazienti trattati per carcinoma colorettale metastatico, nello studio clinico di Fase III controllato verso placebo (RECOURSE), nei 335 pazienti trattati per carcinoma gastrico metastatico nello studio clinico di fase III (TAGS) controllato con placebo, nei 246 pazienti trattati con Lonsurf in combinazione con bevacizumab per carcinoma colorettale metastatico nello studio clinico di Fase III controllato (SUNLIGHT). Gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione per Sistemi ed Organi (SOC) ed è stato utilizzato il dizionario medico MedDRA per descrivere una determinata reazione avversa al farmaco, i suoi sinonimi e le patologie correlate. Le reazioni avverse note per verificarsi con Lonsurf somministrato da solo o con bevacizumab possono verificarsi durante il trattamento con questi medicinali in combinazione, anche se queste reazioni non sono state riportate negli studi clinici con la terapia di combinazione. Le reazioni avverse sono raggruppate in base alle loro frequenze. I gruppi di frequenza sono definiti in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 6 - Reazioni avverse riportate negli studi clinici in pazienti trattati con Lonsurf Classificazione per Sistemi e Organi (secondo MedDRA)a Reazioni avverse Frequenza Monoterapia Combinazione con bevacizumab Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie respiratorie inferiori Comune - Sepsi neutropenica Non comune - Infezioni del tratto biliare Non comune - Infezione Non comune Comune Infezione del tratto urinario Non comune Non comune Infezione batterica Non comune - Infezione da Candida Non comune - Congiuntivite Non comune - Herpes Zoster Non comune - Influenza Non comune - Infezione delle vie respiratorie superiori Non comune - Enterite infettiva Raro - Shock setticob Raro - Gengivite Raro Non comune Tinea Pedis Raro - Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Dolore da cancro Non comune -

Classificazione per Sistemi e Organi (secondo MedDRA)a Reazioni avverse Frequenza Monoterapia Combinazione con bevacizumab Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Molto comune Molto comune Neutropenia Molto comune Leucopenia Molto comune Trombocitopenia Comune Neutropenia febbrile Comune Linfopenia Non comune Non comune Pancitopenia Non comune - Eritropenia Non comune - Leucocitosi Monocitopenia Non comune Non comune - - Monocitosi Non comune - Granulocitopenia Raro - Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell'appetito Molto comune Molto comune Ipoalbuminemia Comune Non comune Disidratazione Non comune - Iperglicemia Non comune Non comune Iperkaliemia Non comune - Ipocalcemia Non comune - Ipokaliemia Non comune - Iponatriemia Non comune - Ipofosfatemia Non comune - Gotta Raro - Ipernatriemia Raro - Disturbi psichiatrici Ansia Non comune - Insonnia Non comune - Patologie del sistema nervoso Disgeusia Comune Comune Capogiri Non comune Comune Cefalea Non comune Comune Neuropatia periferica Non comune Non comune Parestesia Non comune Non comune Letargia Non comune - Neurotossicità Non comune - Sensazione di bruciore Raro - Disestesia Raro - Iperestesia Raro - Ipoestesia Raro - Sincope Raro - Patologie dell’occhio Cataratta Raro - Diplopia Raro - Occhio secco Raro - Visione offuscata Raro - Acuità visiva ridotta Raro - Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigini Non comune - Fastidio all’orecchio Raro - Patologie cardiache Angina pectoris Non comune - Aritmia Non comune - Palpitazioni Non comune - Patologie vascolari Ipertensione Non comune Comune Rossore Non comune - Ipotensione Non comune - Embolia Raro -

Classificazione per Sistemi e Organi (secondo MedDRA)a Reazioni avverse Frequenza Monoterapia Combinazione con bevacizumab Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Comune Comune Embolia polmonare Non comune - Disfonia Non comune Non comune Tosse Non comune - Epistassi Non comune - Rinorrea Raro Non comune Dolore orofaringeo Raro - Versamento pleurico Raro - Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune Molto comune Vomito Molto comune Molto comune Nausea Molto comune Molto comune Dolore addominale Comune Comune Stomatite Comune Molto comune Costipazione Comune Comune Ileo Non comune - Emorragia gastrointestinale Non comune - Colite Non comune Non comune Ulcerazioni della bocca Non comune Comune Disturbo orale Non comune Comune Distensione addominale Non comune Non comune Infiammazione anale Non comune Non comune Dispepsia Non comune Non comune Flatulenza Non comune Non comune Gastrite Non comune - Malattia da reflusso gastroesofageo Non comune - Glossite Non comune - Insufficiente svuotamento gastrico Non comune - Conati di vomito Non comune - Disturbi ai denti Non comune - Ascite Raro - Pancreatite acuta Raro - Subileo Raro - Alito cattivo Raro - Polipo buccale Raro - Enterocolite emorragica Raro - Sanguinamento gengivale Raro - Esofagite Raro - Malattia parodontale Raro - Proctalgia Raro - Reflusso gastrico Raro - Patologie epatobiliari Iperbilirubinemia Comune Comune Epatotossicità Non comune - Dilatazione biliare Raro - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Comune Comune Pelle secca Comune Comune Prurito Comune Non comune Eruzione cutanea Comune Non comune Alterazioni alle unghie Non comune Non comune Sindrome da eritrodisestesia Non comune Non comun

Classificazione per Sistemi e Organi (secondo MedDRA)a Reazioni avverse Frequenza Monoterapia Combinazione con bevacizumab palmo-plantarec Acne Non comune - Iperidrosi Non comune - Orticaria Non comune - Vescicole Raro - Eritema Raro - Reazione di fotosensibilità Raro - Esfoliazione della pelle Raro - Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Non comune Comune Mialgia Non comune Comune Debolezza muscolare Non comune Non comune Dolore alle estremità Non comune Non comune Dolore osseo Non comune - Dolore muscoloscheletrico Non comune - Spasmi muscolari Non comune - Gonfiore delle articolazioni Raro - Patologie renali e urinarie Proteinuria Comune Non comune Insufficienza renale Non comune - Ematuria Non comune - Disturbi della minzione Non comune - Cistite non infettiva Raro - Leucocituria Raro - Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disturbi mestruali Raro Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Molto comune Molto comune Piressia Comune Non comune Infiammazione delle mucose Comune Non comune Malessere Comune - Edema Comune - Deterioramento dello stato di salute fisica generale Non comune - Dolore Non comune Non comune Sensazione di cambiamento della temperatura corporea Non comune - Xerosi Raro - Esami diagnostici Diminuzione di peso Comune Comune Aumento degli enzimi epatici Comune Comune Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue Comune Non comune Aumento della lattato deidrogenasi ematica Non comune - Aumento della proteina Creattiva Non comune - Aumento della creatinina ematica Non comune - Aumento dell’urea ematica Non comune - Diminuzione dell’ematocrito Non comune - Aumento del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Non comune -

Classificazione per Sistemi e Organi (secondo MedDRA)a Reazioni avverse Frequenza Monoterapia Combinazione con bevacizumab Ratio) Tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato Raro - Prolungamento del QT all'elettrocardiogramma Raro - Diminuzione delle proteine totali Raro - a. Termini Preferiti MedDRA differenti che erano ritenuti clinicamente simili sono stati raggruppati sotto un unico termine. b. Sono stati riportati casi fatali. c. Reazione cutanea delle mani e dei piedi. Anziani I pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni che hanno ricevuto Lonsurf in monoterapia hanno una maggiore incidenza (≥5%) dei seguenti effetti indesiderati correlati al trattamento, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni: neutropenia (58,9% vs 48,2%); neutropenia severa (41,3% vs 27,9%), anemia (36,5% vs 25,2%), anemia severa (14,1% vs 8,9%), diminuzione dell’appetito (22,6% vs 17,4%) e trombocitopenia (21,4% vs 12,1%). Quando Lonsurf è utilizzato in combinazione con bevacizumab, i pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni hanno una maggiore incidenza (≥5%) dei seguenti effetti indesiderati, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni: neutropenia (75,0% vs 65,1%), neutropenia severa (57,0% vs 41,8%), affaticamento (39,0% vs 32,2%), trombocitopenia (28,0% vs 20,5%) e stomatite (14,0% vs 8,9%). Infezioni Negli studi clinici di Fase III controllati verso placebo, le infezioni correlate al trattamento si manifestano più di frequente nei pazienti trattati con Lonsurf (5,8%) rispetto a quelli che ricevono il placebo (1,8%). Nello studio clinico in combinazione con bevacizumab, le infezioni correlate al trattamento si sono verificate in modo simile nei pazienti che hanno ricevuto Lonsurf con bevacizumab (2,8%) rispetto ai pazienti trattati con Lonsurf (2,4%). Proteinuria Negli studi clinici di Fase III controllati verso placebo, la proteinuria correlata al trattamento si manifesta più di frequente in pazienti trattati con Lonsurf (1,8%) rispetto a quelli che ricevono placebo (0,9%), le cui severità erano tutte di Grado 1 o 2 (vedere paragrafo 4.4). Nello studio clinico in combinazione con bevacizumab, un paziente che ha ricevuto Lonsurf con bevacizumab (0,4%) ha riportato una proteinuria correlata al trattamento di Grado 2 e nessuno tra i pazienti trattati con Lonsurf (vedere paragrafo 4.4). Radioterapia Nello studio RECOURSE c’è un incidenza complessiva di reazioni avverse ematologiche e correlate alla mielosoppressione lievemente maggiore per i pazienti che hanno effettuato precendente radioterapia rispetto ai pazienti che non l’hanno effettuata (54,6% contro 49,2%, rispettivamente), da notare la neutropenia febbrile è stata osservata più frequentemente in pazienti trattati con Lonsurf che hanno precedentemente ricevuto radioterapia rispetto a quelli che non l’hanno ricevuta. Nello studio clinico in combinazione con bevacizumab, non è stato osservato alcun aument

15 dell'incidenza delle reazioni avverse ematologiche e correlate alla mielosoppressione nei pazienti sottoposti a precedente radioterapia rispetto ai pazienti senza precedente radioterapia in entrambi i bracci dello studio SUNLIGHT: nei pazienti trattati con Lonsurf con bevacizumab (73,7% vs 77,4 %) e con Lonsurf (64,7% contro 67,7%). Esperienza post-marketing nei pazienti con tumore colorettale avanzato non operabile o recidivante Vi sono state segnalazioni di malattia polmonare interstiziale in pazienti che hanno ricevuto Lonsurf utilizzato dopo l’approvazione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

La dose più elevata di Lonsurf somministrata negli studi clinici è stata di 180 mg/m2 al giorno. Le reazioni avverse al farmaco riportate in associazione a dosi eccessive sono risultate coerenti con il profilo di sicurezza. La complicazione primaria attesa in caso di sovradosaggio è la soppressione del midollo osseo. Non esiste un antidoto noto in caso di sovradosaggio con Lonsurf. Il trattamento medico in caso di sovradosaggio deve prevedere il consueto intervento medico terapeutico e di supporto, volto a correggere le manifestazioni cliniche presenti e a prevenire eventuali possibili complicanze.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antimetaboliti, Codice ATC: L01BC59 Meccanismo di azione Lonsurf è composto da un antineoplastico analogo del nucleoside a base di timidina, la trifluridina, e dall’inibitore della timidina fosforilasi (TPase), il tipiracil cloridrato, con un rapporto molare 1:0,5 (rapporto in peso, 1:0,471). A seguito della captazione nelle cellule tumorali, la trifluridina viene fosforilata dalla timidina chinasi, ulteriormente metabolizzata nelle cellule ad un substrato di acido desossiribonucleico DNA, e incorporata direttamente nel DNA, interferendo quindi con la funzione del DNA e prevenendo la proliferazione delle cellule. Tuttavia, la trifluridina viene rapidamente degradata dalla timidina fosforilasi e prontamente metabolizzata da un effetto di primo passaggio a seguito della somministrazione orale, da cui l’associazione con l’inibitore della timidina fosforilasi, il tipiracil cloridrato. In studi non clinici, l’associazione trifluridina/tipiracil cloridrato ha mostrato attività antitumorale contro linee cellulari di carcinoma colorettale sia sensibili che resistenti al 5-fluorouracile (5-FU).

L’attività citotossica di trifluridina/tipiracil cloridrato nel contrastare differenti xenotrapianti di tumore umano, in stretta correlazione con la quantità di trifluridina incorporata nel DNA, suggerisce questo come principale meccanismo di azione. Effetti farmacodinamici In uno studio in aperto in pazienti con tumori solidi avanzati, Lonsurf non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sul prolungamento dell’intervallo QT/QTc rispetto al placebo. Efficacia e sicurezza clinica Carcinoma colorettale metastatico Studio randomizzato di Fase III di Lonsurf in monoterapia verso placebo L'efficacia clinica e la sicurezza di Lonsurf sono stati valutati in uno studio internazionale di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con carcinoma colorettale metastatico precedentemente trattato (RECOURSE). L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS), e gli endpoints di efficacia di supporto erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta globale (ORR) ed il tasso di controllo della malattia (DCR). In totale, 800 pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere Lonsurf (N = 534) in aggiunta alla migliore terapia di supporto (BSC) o placebo (n = 266) più BSC. Il dosaggio di Lonsurf si basava sull’area di superficie corporea (BSA) con una dose iniziale di 35 mg/m2 /dose. Il trattamento in studio è stato somministrato per via orale due volte al giorno dopo colazione e dopo cena, per 5 giorni alla settimana con 2 giorni di riposo per 2 settimane, seguite da 14 giorni di riposo, ripetuto ogni 4 settimane. I pazienti hanno continuato la terapia fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 4.2). Negli 800 pazienti randomizzati, l'età mediana era di 63 anni, il 61% era di sesso maschile, il 58% era di origine caucasica/etnia bianca, il 35% era asiatico/orientale, e l’1% erano neri/afroamericani e tutti i pazienti avevano al baseline un Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) di 0 o 1. Il sito primario di malattia era il colon (62%) o il retto (38%). Lo stato del gene KRAS era wild type (49%) o mutato (51%) all'inizio dello studio. Il numero mediano di precedenti linee di terapia per la malattia metastatica era 3. Tutti i pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento chemioterapico a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan. Tutti i pazienti tranne 1 avevano ricevuto bevacizumab, e tutti i pazienti tranne 2 con tumori con KRAS di tipo wild type avevano ricevuto panitumumab o cetuximab. I 2 gruppi di trattamento erano paragonabili per quanto riguarda le caratteristiche demografiche e della malattia al basale. Un’analisi della OS dello studio, eseguita come previsto al 72% (n = 574) degli eventi, ha dimostrato un beneficio di sopravvivenza clinicamente e statisticamente significativo di Lonsurf più BSC in confronto al placebo più BSC (hazard ratio: 0,68; 95% intervallo di confidenza [IC] [0,58-0,81]; p < 0,0001) e una OS mediana di 7,1 mesi vs 5,3 mesi, rispettivamente; con tassi di sopravvivenza ad 1 anno del 26,6% e 17,6%, rispettivamente. La PFS è significativamente migliorata nei pazienti trattati con Lonsurf più BSC (hazard ratio: 0,48; IC 95% [0,41-0,57]; p < 0,0001 (vedere Tabella 7, Figura 1 e Figura 2). Tabella 7 - Risultati di efficacia dello studio clinico di fase III (RECOURSE) in pazienti con carcinoma colorettale metastatico Lonsurf più BSC(N=534) Placebo più BSC(N=266) Sopravvivenza globale Numero di morti, N (%) 364 (68,2) 210 (78,9) OS mediana (mesi)a [95% IC]b 7,1 [6,5 - 7,8] 5,3 [4,66,0] Hazard ratio [95% IC] 0,68 [0,58 - 0,81] P-valuec < 0,0001 (1-sided e 2-sided)

Lonsurf più BSC(N=534) Placebo più BSC(N=266) Sopravvivenza libera da progressione Numero di progressioni o morti, N (%) 472 (88,4) 251 (94,4) PFS mediana (mesi)a [95% IC]b 2,0 [1,9 - 2,1] 1,7 [1,7 - 1,8] Hazard ratio [95% IC] 0,48 [0,41 - 0,57] P-valuec < 0,0001 (1-sided e 2-sided) a Stima Kaplan-Meier b Metodologia di Brookmeyer e Crowley c Test stratificato log-rank (strati: stato del gene KRAS, tempo dalla diagnosi della prima metastasi, regione) Figura 1 - Curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza globale in pazienti con carcinoma colorettale metastatico (RECOURSE) Figura 2 - Curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione in pazienti con carcinoma colorettale metastatico (RECOURSE) Mesi dalla randomizzazione Placebo Hazard ratio per morte, 0.68 (95% CI, 0.58-0.81) P<0.0001 Placebo Possibilità di sopravvivenza (%) Lonsurf Lonsurf n. Pazienti a rischi

Un'analisi aggiornata della OS, eseguita all’89% (n = 712) degli eventi, ha confermato il vantaggio di sopravvivenza clinicamente e statisticamente significativo di Lonsurf più BSC in confronto al placebo più BSC (hazard ratio: 0,69; IC 95% [0,59-0,81]; p < 0,0001) ed una OS mediana di 7,2 mesi rispetto a 5,2 mesi; con tassi di sopravvivenza ad 1 anno del 27,1% e del 16,6%, rispettivamente. Un beneficio in OS e PFS è stato osservato in maniera consistente in tutti i sottogruppi pre-specificati rilevanti, inclusi etnia, regione geografica, età (< 65; ≥ 65), sesso, ECOG PS, stato del gene KRAS, tempo dalla diagnosi della prima metastasi, numero dei siti di metastasi e sito del tumore primario. Il beneficio in sopravvivenza di Lonsurf è stato mantenuto dopo aggiustamento per tutti i fattori prognostici significativi, vale a dire, il tempo dalla diagnosi della prima metastasi, ECOG PS ed il numero di siti metastatici (hazard ratio: 0,69; IC 95% [0,58-0,81]). Il 61% (n = 485) di tutti i pazienti randomizzati ha ricevuto una fluoropirimidina come parte del loro ultimo regime di trattamento prima della randomizzazione, di cui 455 (94%) erano refrattari alla fluoropirimidina in quel momento. Tra questi pazienti, il beneficio in OS con Lonsurf è stato mantenuto (hazard ratio: 0,75, 95% IC [0,59-0,94]). Il 18% (n = 144) di tutti i pazienti randomizzati ha ricevuto regorafenib prima della randomizzazione. Tra questi pazienti, il beneficio in OS con Lonsurf è stato mantenuto (hazard ratio: 0,69, 95% IC [0,451,05]). L'effetto è stato mantenuto anche nei pazienti regorafenib-naive (hazard ratio: 0,69, 95% IC [0,57-0,83]). La DCR (risposta completa o risposta parziale o malattia stabile) era significativamente più alta nei pazienti trattati con Lonsurf (44% vs 16%, p < 0,0001). Il trattamento con Lonsurf più BSC ha determinato un prolungamento statisticamente significativo del PS < 2 in confronto al placebo più BSC. Il tempo mediano al PS ≥ 2 per il gruppo Lonsurf ed il gruppo placebo era 5,7 mesi e 4,0 mesi, rispettivamente, con un hazard ratio di 0,66 (95% IC [0,56-0,78]), p < 0,0001. Studio randomizzato di Fase III di Lonsurf in combinazione con bevacizumab verso Lonsurf L’efficacia clinica e la sicurezza di Lonsurf in combinazione con bevacizumab rispetto alla monoterapia con Lonsurf, sono state valutate in uno studio internazionale di Fase III, randomizzato, open-label (SUNLIGHT), in pazienti con carcinoma colorettale metastatico che erano stati precedentemente trattati con un massimo di due regimi di trattamento sistemico per la patologia in fase avanzata, tra cui chemioterapia a base di fluoropirimidine, irinotecan, oxaliplatino, anticorpi monoclonali anti-VEGF e/o anticorpi monoclonali anti-EGFR per i pazienti con tumore RAS wild type. Hazard ratio per progressione o morte, 0.48 (95% CI, 0.41-0.57) P<0.0001 tramite log-rank test Lonsurf Placebo Mesi dalla randomizzazione Placebo Lonsurf n. Pazienti a rischio Possibilità di sopravvivenza libera da progressione di malattia (%)

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS) e il principale endpoint secondario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). In totale, 492 pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere Lonsurf in combinazione con bevacizumab (N = 246) o Lonsurf in monoterapia (N = 246). Il trattamento con Lonsurf (dose iniziale di 35 mg/m2 ) è stato somministrato per via orale due volte al giorno nei giorni da 1 a 5 e dai giorni da 8 a 12 di ciascun ciclo di 28 giorni da solo o in combinazione con bevacizumab (5mg/Kg), somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane (giorni 1 e 15) di ciascun ciclo di 4 settimane. I pazienti hanno continuato la terapia fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 4.2). La monoterapia con bevacizumab non era consentita. Le caratteristiche al basale erano complessivamente bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era di 63 anni (intervallo: 20-90) con il 44% ≥ 65anni e il 12% ≥ 75 anni, il 52% dei pazienti era di sesso maschile, il 95% era di etnia bianca, il 46% aveva un ECOG PS 0 e il 54% un ECOG PS 1. Il sito primario di malattia era il colon (73%) o il retto (27%). Complessivamente, il 71% dei pazienti aveva un tumore con il gene RAS mutato. La durata mediana del trattamento è stata di 5 mesi per il gruppo Lonsurfbevacizumab e di 2 mesi per il gruppo Lonsurf. Un totale del 92% dei pazienti aveva ricevuto due precedenti regimi di trattamento per il CRC in fase avanzata, il 5% ne aveva ricevuto uno e il 3% ne aveva ricevuti più di due. Tutti i pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento chemioterapico a base di fluoropirimidine, irinotecan e oxaliplatino, il 72% aveva ricevuto in precedenza un anticorpo monoclonale anti-VEGF, il 94% dei pazienti con tumore RAS wild type aveva ricevuto in precedenza un anticorpo monoclonale anti-EGFR. Lonsurf in combinazione con bevacizumab ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo in OS e PFS rispetto a Lonsurf in monoterapia (vedere Tabella 8 e Figure 3 e 4). Tabella 8 - Risultati di efficacia dello studio clinico di fase III (SUNLIGHT) in pazienti con carcinoma colorettale metastatico Lonsurf più bevacizumab (N=246) Lonsurf (N=246) Sopravvivenza globale Numero di morti, N (%) 148 (60,2) 183 (74,4) OS mediana (mesi)a [95% CI]b 10,8 [9,4, 11,8] 7,5 [6,3, 8,6] Hazard ratio [95% CI] 0,61 [0,49, 0,77] P-valuec < 0,001 (1-sided) Sopravvivenza libera da progressione (per investigator) Numero di progression o morti, N (%) 206 (83,7) 236 (95,9) PFS mediana (mesi)a [95% CI]b 5,6 [4,5, 5,9] 2,4 [2,1, 3,2] Hazard ratio [95% CI] 0,44 [0,36, 0.54] P-valuec <0,001 (1-sided) Stima Kaplan-Meier b Metodologia di Brookmeyer e Crowley c Test stratificato log-rank (strati: regione, tempo dalla diagnosi della prima metastasi, stato del RAS) Figura 3Curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza globale in pazienti con carcinoma colorettale metastatico (SUNLIGHT)

Figura 4 - Curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione in pazienti con carcinoma colorettale metastatico (SUNLIGHT) Un beneficio in OS e PFS è stato osservato in maniera consistente in tutti gli strati di randomizzazione e i sottogruppi pre-specificati, inclusi sesso, età (< 65, ≥ 65 anni), sito del tumore primario (destra, sinistra), ECOG PS (0, ≥1) , precedente resezione chirurgica, numero dei siti di metastasi (1-2, ≥ 3), rapporto neutrofili/linfociti (NLR < 3, NLR ≥ 3), numero di precedenti regimi farmacologici per la Lonsurf+bevacizumab Hazard ratio for death, 0.61 (95% CI, 0.49-0.77) P<0.001 (1-sided) Lonsurf Survival probability (%) OS (months from randomization) Number of patients at risk Lonsurf+bevacizumab Lonsurf Hazard ratio for progression or death, 0.44 (95% CI, 0.36-0.54) P<0.001 (1-sided) Progression-free Survival probability (%) Lonsurf+bevacizumab PFS (months from randomization) Number of patients at risk Lonsurf+bevacizumab Lonsurf Lonsur

21 patologia in fase metastatica (1, ≥ 2), stato del BRAF, stato della MSI, precedente bevacizumab e successivo regorafenib. Carcinoma gastrico metastatico L'efficacia e la sicurezza clinica di Lonsurf sono state valutate in uno studio di fase III (TAGS) internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con carcinoma gastrico metastatico precedentemente trattato (incluso adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea), che sono stati precedentemente sottoposti ad almeno due regimi di trattamento sistemico per patologie avanzate, compresa la chemioterapia a base di fluoropirimidina, platino e taxano o irinotecan, nonché, se del caso, terapia mirata con il recettore 2 del fattore di crescita epidermica umana (HER2). L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS) e gli endpoint di efficacia di supporto erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta globale (ORR), il tasso di controllo della malattia (DCR), il tempo al deterioramento per performance status ECOG ≥2 e di qualità di vita (QoL). Le valutazioni dei tumori, secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), versione 1.1, sono state eseguite dallo sperimentatore / radiologo locale ogni 8 settimane. In totale, 507 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Lonsurf in rapporto 2:1 (N = 337) in aggiunta alla migliore terapia di supporto (BSC) o placebo (N = 170) più BSC. Il dosaggio di Lonsurf era basato su BSA con una dose iniziale di 35 mg/m2 /dose. Il trattamento oggetto di studio è stato somministrato per via orale due volte al giorno dopo i pasti del mattino e della sera per 5 giorni a settimana con 2 giorni di riposo per 2 settimane, seguito da 14 giorni di riposo, ripetuti ogni 4 settimane. I pazienti hanno continuato la terapia fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 4.2). Dei 507 pazienti randomizzati, l'età mediana era di 63 anni, di cui il 73% era di sesso maschile, il 70% di etnia bianca, il 16% di origine asiatica e l'1% di colore nero/afroamericano e tutti i pazienti avevano Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) di 0 o 1. Il carcinoma primario era gastrico (71,0%) o della giunzione gastroesofagea (28,6%) o entrambi (0,4%). La mediana di precedenti regimi di terapia per la malattia metastatica era 3. Quasi tutti i pazienti (99,8%) avevano precedentemente ricevuto fluoropirimidina, il 100% aveva ricevuto una precedente terapia con platino e il 90,5% aveva ricevuto una precedente terapia con taxano. Circa la metà (55,4%) dei pazienti ha ricevuto precedentemente irinotecan, il 33,3% ha ricevuto prima ramucirumab e il 16,6% ha ricevuto una precedente terapia con target HER2. I 2 gruppi di trattamento erano comparabili rispetto alle caratteristiche demografiche e basali della malattia. Un'analisi di OS dello studio, condotta come previsto al 76% (N = 384) di eventi, ha dimostrato che Lonsurf più BSC ha portato ad un miglioramento statisticamente significativo dell'OS rispetto al placebo più BSC con un hazard ratio (HR) di 0,69 (IC al 95%: 0,56 - 0,85; i valori di p 1-sided e 2-sided erano rispettivamente 0,0003 e 0,0006), corrispondenti a una riduzione del 31% del rischio di morte nel gruppo Lonsurf. L'OS mediana era di 5,7 mesi (IC 95%: 4,8 - 6,2) per il gruppo Lonsurf contro 3,6 mesi (IC 95%: 3,1 - 4,1) per il gruppo placebo; con tassi di sopravvivenza a 1 anno del 21,2% e 13,0%, rispettivamente. La PFS ha mostrato un miglioramento significativo nei pazienti trattati con Lonsurf più BSC rispetto al placebo più BSC (HR di 0,57; IC al 95% [da 0,47 a 0,70]; p <0,0001 (vedere Tabella 9, Figura 5 e Figura 6). Tabella 9 - Risultati di efficacia dello studio clinico di fase III (TAGS) in pazienti con carcinoma gastrico metastatic

Lonsurf più BSC(N=337) Placebo più BSC(N=170) Sopravvivenza globale Numero di morti, N (%) 244 (72,4) 140 (82,4) OS mediana (mesi)a [95% IC]b 5,7 [4,8, 6,2] 3,6 [3,1, 4,1] Hazard ratio [95% IC] 0,69 [0,56, 0,85] P-valuec 0,0003 (1-sided), 0,0006 (2-sided) Sopravvivenza libera da progressione Numero di progressioni o morti, N (%) 287 (85,2) 156 (91,8) PFS mediana (mesi)a [95% IC]b 2,0 [1,9, 2,3] 1,8 [1,7, 1,9] Hazard ratio [95% IC] 0,57 [0,47, 0,70] P-valuec <0,0001 (1-sided and 2-sided) a Stima Kaplan-Meier b Metodologia di Brookmeyer e Crowley c Test stratificato log-rank (strati: regione, status ECOG al baseline, precedente trattamento con ramucirumab) Figura 5 – Curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza globale in pazienti con carcinoma gastrico metastatico (TAGS) Figura 6 – Curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione in pazienti con carcinoma gastrico metastatico (TAGS) Mesi dalla randomizzazione Placebo Hazard ratio per morte, 0.69 (95% CI, 0.56-0.85) P=0.0003 (1-sided) ; p =0.0006 (2-sided) Placebo Probabilità di sopravvivenza (%) Lonsurf Lonsurf n. pazienti a rischi

I benefici di OS e PFS sono stati osservati in modo coerente, in tutti gli strati di randomizzazione e nella maggior parte dei sottogruppi predefiniti, tra cui sesso, età (<65; ≥ 65 anni), origine etnica, ECOG PS, precedente trattamento con ramucirumab, precedente trattamento con irinotecan, numero di regimi precedenti (2; 3; ≥ 4), gastrectomia precedente, sito tumorale primario (gastrico; giunzione gastroesofagea) e stato HER2. L'ORR (risposta completa + risposta parziale) non era significativamente più alto nei pazienti trattati con Lonsurf (4,5% vs 2,1%, valore p = 0,2833) ma il DCR (risposta completa o risposta parziale o malattia stabile) era significativamente più alto nei pazienti trattati con Lonsurf (44,1% contro 14,5%, p <0,0001). Il tempo mediano al deterioramento dello stato delle prestazioni dell'ECOG a ≥2 era di 4,3 mesi per il gruppo Lonsurf contro 2,3 mesi per il gruppo placebo con HR di 0,69 (IC al 95%: 0,562, 0,854), valore p = 0,0005. Popolazione pediatrica L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Lonsurf in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per carcinoma colorettale metastatico refrattario e per carcinoma gastrico metastatico refrattario (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Anziani Ci sono dati limitati nei pazienti trattati con Lonsurf con età di 75 anni ed oltre: - 87 pazienti (10%) in dati aggregati degli studi RECOURSE e TAGS, di cui 2 pazienti avevano 85 anni e oltre). L’effetto di Lonsurf sulla sopravvivenza globale è risultato simile nei pazienti <65 anni e ≥65 anni di età. - 58 pazienti (12%) nello studio SUNLIGHT avevano un'età pari o superiore a 75 anni, di cui 1 paziente aveva 85 anni o più. L'effetto di Lonsurf in combinazione con bevacizumab sulla sopravvivenza globale è risultato simile nei pazienti < 65 anni e ≥ 65 anni di età.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale di Lonsurf con [14 C]-trifluridina, almeno il 57% della trifluridina somministrata è stata assorbita e solo il 3% della dose è stato escreto nelle feci. Dopo somministrazione orale di Lonsurf con [14 C]-tipiracil cloridrato, almeno il 27% del tipiracil cloridrato somministrato è stato assorbito ed il 50% della dose radioattiva totale misurato nelle feci, dati indicativi di moderato Mesi dalla randomizzazione Hazard ratio per progression o morte, 0.57 (95% CI, 0.47-0.70) P<0.0001 (1-sided and 2-sided) Lonsurf Placebo Placebo Probabilità di sopravvivenza libera da progressione (%) Lonsurf n. pazienti a rischi

24 assorbimento gastrointestinale del tipiracil cloridrato. A seguito di una singola dose di Lonsurf (35 mg/m2 ) in pazienti con tumori solidi avanzati, i tempi medi di concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax) di trifluridina e tipiracil cloridrato erano di circa 2 ore e 3 ore, rispettivamente. Nelleanalisi della farmacocinetica (PK) della somministrazione di dosi multiple di Lonsurf (35 mg/m2 /dose due volte al giorno per 5 giorni alla settimana con 2 giorni di riposo per 2 settimane, seguite da un periodo di riposo di 14 giorni, ripetuto ogni 4 settimane), l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo 0 all'ultima concentrazione misurabile di trifluridina (AUC0-last) è stata circa 3 volte maggiore e la concentrazione massima (Cmax) è stata circa 2 volte maggiore dopo somministrazione di dosi multiple (Giorno 12 del Ciclo 1) di Lonsurf che dopo singola dose (Giorno 1 del Ciclo 1). Tuttavia, non vi è stato alcun accumulo di tipiracil cloridrato, e nessun ulteriore accumulo di trifluridina con cicli successivi (Giorno 12 dei Cicli 2 e 3) di somministrazione di Lonsurf. A seguito di dosi multiple di Lonsurf (35 mg/m2 /dose due volte al giorno) in pazienti con tumori solidi avanzati, i tempi medi di concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax) di trifluridina e tipiracil cloridrato erano di circa 2 ore e 3 ore, rispettivamente. Contributo di tipiracil cloridrato La somministrazione di una singola dose di Lonsurf (35 mg/m2 /dose) ha aumentato la AUC0-last media della trifluridina di 37 volte e la Cmax di 22 volte con variabilità ridotta rispetto alla somministrazione di trifluridina da sola (35 mg/m2 /dose). Effetto del cibo Quando Lonsurf è stato somministrato in una singola dose da 35 mg/m2 a 14 pazienti con tumori solidi dopo un pasto standardizzato ad alto contenuto di grassi, ad alto contenuto calorico, l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) della trifluridina non è variata, mentre le Cmax di trifluridina, Cmax e AUC di tipiracil cloridrato sono diminuite di circa il 40% rispetto ai pazienti a digiuno. Negli studi clinici Lonsurf è stato somministrato entro 1 ora dal completamento dei pasti mattutino e serale (vedere paragrafo 4.2). Distribuzione Il legame della trifluridina con le proteine nel plasma umano era oltre il 96% e la trifluridina si è legata principalmente all'albumina sierica umana. Il legame del tipiracil cloridrato con le proteine plasmatiche era al di sotto dell'8%. A seguito di una singola dose di Lonsurf (35 mg/m2 ) in pazienti con tumori solidi avanzati, il volume apparente di distribuzione (Vd/F) per trifluridina e tipiracil cloridrato era di 21 L e 333 L, rispettivamente. Biotrasformazione La trifluridina viene eliminata principalmente attraverso il metabolismo via TPase per formare un metabolita inattivo, FTY. La trifluridina assorbita è stata metabolizzata ed escreta nelle urine come FTY ed isomeri trifluridina-glucuronide. Altri metaboliti minori, 5 carbossiuracil e 5-carbossi-2'- deossiuridina, sono stati rilevati, ma i loro livelli nel plasma e nelle urine erano bassi o in tracce. Il tipiracil cloridrato non era metabolizzato nel fegato umano S9 o in epatociti umani crioconservati. La componente principale costantemente ritrovata nel plasma umano, nelle urine e nelle feci, era il tipiracil cloridrato ed il principale metabolita il 6-idrossimetiluracile. Eliminazione Dopo la somministrazione di dosi multiple di Lonsurf alla dose e regime raccomandati, l'emivita medi

25 di eliminazione (t1/2) per la trifluridina al giorno 1 del ciclo 1 ed al giorno 12 del ciclo 1 erano di 1,4 ore e 2,1 ore, rispettivamente. L'emivita media di eliminazione (t1/2) per il tipiracil cloridrato al giorno 1 del ciclo 1 ed al giorno 12 del ciclo 1 erano di 2,1 ore e 2,4 ore, rispettivamente. A seguito di una singola dose di Lonsurf (35 mg/m2 ) in pazienti con tumori solidi avanzati, la clearance orale (CL/F) per trifluridina e tipiracil cloridrato era di 10,5 L/h e 109 L/h, rispettivamente. Dopo singola somministrazione orale di Lonsurf con [14 C]-trifluridina, l'escrezione totale cumulativa della radioattività è stata pari al 60% della dose somministrata. La maggior parte della radioattività recuperata è stata eliminata nelle urine (55% della dose) entro 24 ore, e l'escrezione nelle feci e nell'aria espirata è stata inferiore al 3% per entrambi. Dopo singola somministrazione orale di Lonsurf con [14 C] tipiracil cloridrato, la radioattività recuperata era del 77% della dose, di cui il 27% escreta nelle urine e il 50% nelle feci. Linearità /non linearità In uno studio di determinazione della dose (15-35 mg/m2 due volte al giorno), l'AUC di trifluridina dal tempo 0 a 10 ore (AUC0-10) tendeva ad aumentare più del previsto in funzione dell'incremento della dose; tuttavia, la clearance orale (CL/F) ed il volume apparente di distribuzione (Vd/F) di trifluridina erano generalmente costanti al range di dose da 20 a 35 mg/m2 . Come per gli altri parametri di esposizione di trifluridina e tipiracil cloridrato, questi sembravano essere proporzionali alla dose. Farmacocinetica nelle popolazioni speciali Età, sesso ed etnia Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, non vi è un effetto clinicamente rilevante di età, sesso o etnia sulla PK di trifluridina o tipiracil cloridrato. Compromissione renale Dei 533 pazienti che hanno ricevuto Lonsurf nell’ambito dello studio RECOURSE, 306 pazienti (57%) avevano una funzione renale normale (CrCl ≥ 90 ml/min), 178 pazienti (33%) avevano compromissione renale lieve (CrCl 60-89 ml/min), e 47 (9%) compromissione renale moderata (CrCl 30-59 ml/min), con dati mancanti per 2 pazienti. Nello studio non sono stati arruolati pazienti con compromissione renale severa. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, l'esposizione di Lonsurf in pazienti con compromissione renale lieve (CrCl = 60-89 mL/min) è risultata simile a quella dei pazienti con funzione renale normale (CrCl ≥ 90 mL/min). Una maggiore esposizione di Lonsurf è stata osservata in pazienti con compromissione renale moderata (CrCl = 30-59 mL/min). La CrCl stimata è stata una covariata significativa per CL/F in entrambi i modelli finali di trifluridina e tipiracil cloridrato. Il rapporto medio relativo di AUC nei pazienti con lieve (n = 38) e moderata (n = 16) compromissione renale rispetto ai pazienti con funzione renale normale (n = 84) era 1,31 e 1,43 per trifluridina, rispettivamente, e 1,34 e 1,65 per tipiracil cloridrato, rispettivamente. In uno studio dedicato la farmacocinetica di trifluridina e tipiracil cloridrato sono state valutate in pazienti affetti da cancro con normale funzionalità renale (CrCl ≥90 mL/min, N = 12), con compromissione renale lieve (CrCl = da 60 a 89 mL/min, N = 12), compromissione renale moderata (CrCl = da 30 a 59 mL/min, N = 11) o compromissione renale severa (CrCl = da 15 a 29 mL / min, N = 8). I pazienti con compromissione renale severa hanno ricevuto una dose iniziale aggiustata di 20 mg / m2 due volte al giorno (ridotta a 15 mg/m2 due volte al giorno in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali). L'effetto della compromissione renale dopo somministrazione ripetuta è stato un aumento di 1,6 e 1,4 volte dell'esposizione totale a trifluridina in pazienti con compromissione renale moderata e severa, rispettivamente, rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale; la Cmax è rimasta simile. L'esposizione totale di tipiracil cloridrato in pazienti con compromissione renale moderata e severa dopo somministrazione ripetuta è stata rispettivamente di 2,3 e 4,1 volte superiore rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale; questo, essendo collegato a una clearance più ridotta con aumento dell

26 compromissione renale. La PK di trifluridina e tipiracil cloridrato non è stata studiata nei pazienti con malattia renale all'ultimo stadio (CrCl <15 mL/min o che richiedono dialisi) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, i parametri di funzionalità epatica inclusa la fosfatasi alcalina (ALP, 36-2322 U/L), l’aspartato aminotransferasi (AST, 11-197 U/L), l’alanina aminotransferasi (ALT, 5-182 U/L), e la bilirubina totale (0,17-3,20 mg/dL) non erano covariate significative per i parametri farmacocinetici né di trifluridina né di tipiracil cloridrato. Si è riscontrato che l’albumina sierica influenza significativamente la clearance di trifluridina, con una correlazione negativa. A bassi valori di albumina compresi nell’intervallo da 2,2 a 3,5 g/dl, i corrispondenti valori di clearance variano da 4,2 a 3,1 l/h. In uno studio dedicato, sono state valutate la farmacocinetica di trifluridina e tipiracil cloridrato nei pazienti oncologici con compromissione epatica lieve o moderata (Gruppi B e C sulla base dei Criteri del National Cancer Institute [NCI], rispettivamente) e nei pazienti con funzione epatica normale. Sulla base di dati limitati con una variabilità notevole, non sono state osservate differenze di farmacocinetica statisticamente significative in pazienti con funzione epatica normale rispetto ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Non è stata osservata alcuna correlazione, né per trifluridina né per tipiracil cloridrato, tra i parametri farmacocinetici e l’AST e/o la bilirubina totale del sangue. Il tempo di emivita (t½) e il tasso di accumulo di trifluridina e tipiracil cloridrato erano simili nei pazienti con funzione epatica moderata, lieve e normale. Non vi è alcuna necessità di un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 4.2). Gastrectomia Non è stato possibile esaminare l'influenza della gastrectomia sui parametri farmacocinetici nell'analisi farmacocinetica di popolazione poiché i pazienti sottoposti a gastrectomia sono stati pochi (1% del totale). Studi di interazione in vitro La trifluridina è un substrato della TPase, ma non viene metabolizzata dal citocromo P450 (CYP). Il tipiracil cloridrato non viene metabolizzato negli epatociti S9 del fegato umano o crioconservati. Studi in vitro hanno mostrato che trifluridina, tipiracil cloridrato e FTY (metabolita inattivo del trifluridina) non hanno inibito le isoforme CYP esaminate (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5). Una valutazione in vitro ha indicato che trifluridina, tipiracil cloridrato e FTY non hanno alcun effetto induttivo sul CYP1A2 umano, CYP2B6 o CYP3A4/5. Pertanto non ci si aspetta che trifluridina e tipiracil cloridrato causino o siano oggetto di una significativa interazione da medicinale mediata dal CYP. È stata condotta una valutazione in vitro di trifluridina e tipiracil cloridrato utilizzando trasportatori di efflusso e di uptake umani (trifluridina con MDR1, OATP1B1, OATP1B3 e BCRP, tipiracil cloridrato con OAT1, OAT3, OCT2, Mate1, MDR1 e BCRP). Sulla base di studi in vitro, né la trifluridina, né il tipiracil cloridrato sono stati inibitori o substrato per i trasportatori di efflusso e di uptake, ad eccezione di OCT2 e MATE1. Il tipiracil cloridrato è risultato essere un inibitore di OCT2 e MATE1 in vitro, ma a concentrazioni notevolmente superiori della Cmax plasmatica allo stato stazionario. Pertanto è improbabile che, alle dosi raccomandate, causi un’interazione con altri medicinali a causa dell'inibizione di OCT2 e MATE1. Il trasporto di tipiracil cloridrato da parte di OCT2 e MATE1 può essere influenzato quando Lonsurf viene somministrato in concomitanza con gli inibitori di OCT2 e MATE1. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica L'efficacia e la sicurezza di Lonsurf nel carcinoma colorettale metastatico sono state confrontate tra un gruppo ad esposizione elevata (> mediana) ed un gruppo a bassa esposizione (≤ mediana) in base al valore mediano di AUC di trifluridina. OS è apparso più favorevole nel gruppo AUC elevato rispetto a

27 gruppo AUC basso (mediana di OS 9,3 vs 8,1 mesi, rispettivamente). Tutti i gruppi di AUC sono risultati migliori del placebo durante il periodo di follow-up. L'incidenza di neutropenia di grado ≥3 è stata maggiore nel gruppo trifluridina con AUC elevato (47,8%) rispetto al gruppo trifluridina con AUC basso (30,4%).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità a dosi ripetute La valutazione tossicologica di trifluridina/tipiracil cloridrato è stata eseguita in ratti, cani e scimmie. Gli organi bersaglio identificati erano il sistema linfatico ed ematopoietico ed il tratto gastrointestinale. Tutti i cambiamenti osservati, cioè leucopenia, anemia, ipoplasia del midollo osseo, variazioni atrofiche nei tessuti linfatico ed ematopoietico e nei tessuti del tratto gastrointestinale, sono risultati reversibili entro 9 settimane dalla sospensione del trattamento. Sbiancamento, rottura e malocclusione sono stati osservati nei denti di ratti trattati con trifluridina/tipiracil cloridrato. Tali effetti sono considerati propri dei roditori e non rilevanti per l'uomo. Carcinogenesi e mutagenesi Non sono stati effettuati studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale effetto cancerogeno di trifluridina/tipiracil cloridrato. La trifluridina ha mostrato effetto genotossico in un test di mutazione inversa nei batteri, in un test di aberrazione cromosomica in cellule di mammifero in coltura e in un test del micronucleo nel topo. Pertanto, Lonsurf deve essere considerato come potenzialmente cancerogeno. Tossicità riproduttiva I risultati degli studi condotti sugli animali non indicano un effetto di trifluridina e tipiracil cloridrato sulla fertilità maschile e femminile nei ratti. L’aumento nel numero di corpi lutei ed embrioni impiantati osservati nei ratti di sesso femminile trattati ad alte dosi non è stato considerato un effetto negativo (vedere paragrafo 4.6). Lonsurf ha mostrato di provocare letalità embrio-fetale e tossicità embrio-fetale in ratte gravide quando somministrato a dosi inferiori rispetto all'esposizione clinica. Non sono stati condotti studi di tossicità sullo sviluppo pre/post-natale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Amido pregelatinizzato (mais) Acido stearico Film di rivestimento della compressa Lonsurf 15 mg/6,14 mg, compresse rivestite con film Ipromellosa Macrogol (8000) Titanio biossido (E171) Magnesio stearato Lonsurf 20 mg/8,19 mg, compresse rivestite con film Ipromellosa Macrogol (8000) Titanio biossido (E171)

Ossido di ferro rosso (E172) Magnesio stearato Inchiostro di stampa Gommalacca Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Titanio biossido (E171) Lacca di alluminio di color indaco-carminio (E132) Cera carnauba Talco

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister alluminio/alluminio con essiccante laminato (Ossido di calcio) contenente 10 compresse. Ogni confezione contiene 20, 40 o 60 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Lavare le mani dopo aver maneggiato le compresse. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes Cedex Francia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25 Aprile 2016

Data dell’ultimo rinnovo: 14 Dicembre 2020

10. Data di revisione del testo

MM/AAAA Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. <PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E> PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran 45520 Gidy Francia Servier (Ireland) Industries Limited Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irlanda Il foglietto illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l'indirizzo del produttore responsabile del rilascio del lotto in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2) C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti definiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).