LORAMYC

1. Denominazione del medicinale

LORAMYC 50 mg, compresse buccali mucoadesive.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa contiene 50 mg di miconazolo. Eccipienti con effetti noti: lattosio, concentrato di proteine del latte, sodio lauril solfato. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa buccale mucoadesiva. Compresse da bianco a giallo chiaro con un lato arrotondato e un lato piatto, sul quale è incisa la lettera “L”.

4. Informazione cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Loramyc è indicato per il trattamento della candidosi orofaringea (OPC) in pazienti immunodepressi (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Uso gengivale. Solo per adulti. Applicazione di una compressa buccale mucoadesiva una volta al giorno per 7-14 giorni secondo la risposta del paziente. È preferibile applicare la compressa al mattino dopo aver lavato i denti, dato che durante la notte il flusso salivare è meno importante. LORAMYC può essere assunto con cibo e bevande. In caso di guarigione clinica completa (definita come completa scomparsa dei segni e dei sintomi della malattia) dopo 7 giorni di trattamento, l’uso di LORAMYC può essere interrotto. In caso di lesioni OPC confluenti/estese (gravi), il trattamento deve essere continuato fino a guarigione clinica o fino a 14 giorni. Modo di somministrazione LORAMYC deve essere applicato sulla gengiva superiore, proprio sopra gli incisivi:

 Una volta tolta la compressa dal flacone, questa deve essere usata immediatamente. Notare che la compressa ha un lato arrotondato e un lato piatto.  Il lato arrotondato della compressa deve essere applicato sulla gengiva superiore sopra un dente incisivo. Tenere la compressa in loco per 30 secondi esercitando una leggera pressione con il dito sopra il labbro superiore.  Se la compressa non aderisce in modo appropriato deve essere riposizionata.  Se la compressa cade entro le prime 6 ore ma non viene inghiottita, essa deve essere immediatamente sostituita.  Se LORAMYC viene accidentalmente inghiottito, si raccomanda di bere un bicchiere d'acqua. Se viene inghiottito entro le prime 6 ore dopo l'applicazione, la compressa deve essere sostituita solo una volta.  Ad ogni applicazione di LORAMYC, la compressa deve essere applicata ai lati alterni della gengiva superiore. Anziani: LORAMYC può essere usato dagli anziani. Non vi sono esperienze nei bambini.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati dell’imidazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.  Allergie al latte o ai suoi derivati.  In pazienti con disfunzioni epatiche.  Somministrazione concomitante di antagonisti della vitamina K, sulfonammidi ipoglicemizzanti, cisapride o pimozide, alcaloidi dell’ergot: ergotamina, diidroergotamina (Vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La somministrazione concomitante con l’alofantrina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante con fenitoina e fosfenitoina richiede particolari precauzioni (vedere paragrafo 4.5). LORAMYC non deve essere somministrato a pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio.. Dopo l’applicazione di LORAMYC sono state raramente osservate irritazioni locali. Questo medicinale contiene 5,18 mg di sodio lauril solfato in ciascuna compressa buccale mucoadesiva. Sodio lauril solfato può causare irritazione della pelle (sensazione di pizzicore o bruciore) o intensificare le reazioni sulla pelle causate da altri medicinali quando applicati sulla stessa area. Reazioni di ipersensibilità grave, inclusa anafilassi e angioedema, sono state riportate durante il trattamento con formulazioni a base di miconazolo. Se dovesse verificarsi una reazione riconducibile a ipersensibilità o irritazione, il trattamento deve essere interrotto. Dato che LORAMYC deve essere applicato sulla gengiva superiore, proprio sopra gli incisivi:  Deve essere evitata qualsiasi situazione che interferisca con l’aderenza della compressa, incluso l’atto di toccare o premere la compressa già posizionata. Evitare l’uso di gomme da masticare.  La compressa non deve essere succhiata, masticata o inghiottita.

 In caso di lavaggio dei denti durante la giornata, la compressa non deve essere toccata e la bocca deve essere sciacquata con cautela.  Se la bocca è secca, si raccomanda di inumidire la gengiva prima di applicare la compressa buccale mucoadesiva.  Può verificarsi ingestione accidentale di LORAMYC. In caso di ingestione accidentale di LORAMYC si raccomanda di bere un bicchiere d’acqua. LORAMYC ha mostrato un tasso di guarigione clinica più ridotto in pazienti con OPC estese o confluenti.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Il miconazolo è un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4. Non sono stati eseguiti studi di interazione con LORAMYC. Sebbene l'assorbimento sistemico osservato con LORAMYC sia stato valutato in modo insufficiente, la somministrazione di medicinali con stretto indice terapeutico e che vengono metabolizzati dal CYP2C9 e CYP3A4 è controindicata a causa di un'aumentata esposizione (vedere paragrafo 4.3). Uso concomitante controindicato:  Antagonisti della vitamina K Sanguinamento imprevedibile che può eventualmente essere grave.  Cisapride Aumentato rischio di aritmia ventricolare, ad es: torsione di punta.  Pimozide Aumentato rischio di aritmia ventricolare, ad es: torsione di punta.  Alcaloidi dell’ergot: ergotamina, diidroergotamina Rischio di ergotismo con necrosi delle estremità.  Sulfonammidi ipoglicemizzanti Possibile verificarsi di sintomi di ipoglicemia, anche coma. Uso concomitante non raccomandato:  Alofantrina Aumentato rischio di aritmia ventricolare, ad es: torsione di punta Uso concomitante che richiede precauzioni per l’uso:  Fenitoina (e fosfenitoina per estrapolazione) Aumentate concentrazioni plasmatiche di fenitoina che possono raggiungere livelli tossici a causa di una inibizione del metabolismo epatico della fenitoina. Durante il trattamento con miconazolo e dopo interruzione del trattamento è richiesto uno stretto monitoraggio clinico e una determinazione delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina e un possibile aggiustamento del dosaggio.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati disponibili adeguati sull’uso di miconazolo in donne in gravidanza. Studi su animali non indicano effetti teratogeni, ma sono stati registrati altri effetti sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio sull'uomo non è noto. Il miconazolo deve essere usato in gravidanza solo se necessario. Allattament

Non vi sono dati disponibili sulla secrezione di miconazolo nel latte umano. Pertanto deve essere esercitata cautela quando prescritto a madri che allattano al seno. Se il neonato o il bambino allattato al seno assume cisapride, la somministrazione alla madre di miconazolo è controindicata come misura di sicurezza, a causa dei potenziali rischi di interazione del medicinale nel bambino (torsione di punta). Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di miconazolo sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti di LORAMYC sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, è noto che il miconazolo non influenza l’attenzione o la capacità di guida.

4.8 Effetti indesiderati

La sicurezza di LORAMYC è stata valutata su 740 pazienti arruolati in 5 studi clinici. I più gravi eventi avversi riportati con maggiore frequenza hanno incluso disturbi gastrointestinali. Elenco delle reazioni avverse tabulate. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in 5 studi clinici alla dose raccomandata di 50 mg al giorno per 7 o 14 giorni, le frequenze corrispondono a molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10 000 a <1/1000); molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione del tratto respiratorio superiore Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito Disturbi del Sistema nervoso Cefalea Disgeusia Ageusia Patologie vascolari Vampate di calore Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Nausea Dolore addominale Glossodinia Bocca secca Disagio orale Ulcerazione della bocca Dolore gengivale Prurito gengivale Patologie della Eruzione cutanea Prurito Pustolosi esantematic

cute e del tessuto sottocutaeo acuta generalizzata Reazioni cutanee gravi* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore nel sito di applicazione, Irritazione nel sito di applicazione inclusi erosione e ulcere Affaticamento *Tenendo conto del basso assorbimento sistemico del miconazolo di LORAMYC, non si può escludere il verificarsi di effetti indesiderati non correlati alla dose che sono stati descritti con alcuni derivati azolici, come reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson, Necrolisi Epidermica Tossica). . Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

4.9 Sovradosaggio

Sintomi In caso di sovradosaggio accidentale, possono verificarsi vomito e diarrea. Trattamento Non esiste antidoto noto al miconazolo: il sovradosaggio deve essere trattato in modo sintomatico. In caso di ingestione accidentale di grandi quantità di LORAMYC, può essere usato un metodo appropriato di svuotamento gastrico, se ritenuto necessario. Nessun caso di sovradosaggio è stato riportato con LORAMYC. 5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antinfettivi e antisettici per il trattamento orale locale Codice ATC: A01AB09 Meccanismo di azione Il miconazolo esercita la sua attività antifungina per inibizione della biosintesi dell’ergosterolo nella membrana cellulare del patogeno. A bassa concentrazione, interagisce con il citocromo P450 fungino, che causa l’inibizione di 14-α-demetilazione , una reazione coinvolta nella biosintesi dell’ergosterolo. La deplezione dell’ergosterolo e il concomitante accumulo di lanosterolo conducono ad alcuni disturbi della membrana. Il miconazolo mostra un’attività fungistatica dovuta all’inibizione della sintesi dello sterolo della membrana e un’attività fungicida per mezzo del cambio della funzione di barriera della membrana fungina. Microbiologia: Il miconazolo mostra ampio spettro di attività antifungina contro le specie di Candida compresa C. albicans,e anche la specie non-albicans come C. glabrata, C. krusei,C. parapsilosi, C. tropicalis, e C. pseudotropicalis. Il miconazolo mostra anche attività antibatteriche contro i batteri gram positivi (compreso Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus e Erysipelothrix insidiosa). Le specie di Candida che molto spesso si sviluppano in candidiasi orali (C. albicans, C. glabrata, C. krusei and C. tropicalis) sono sensibili al miconazolo. Nella maggior parte degli studi recenti, la concentrazione minima inibente (MIC) di miconazolo variava da 0,03 a 1 µg /mL per C. albicans e da 0,03 a 4 µg/mL per C. non-albicans,inclusi C.glabrata e C. krusei, che sono intrinsecamente resistenti al fluconazolo. Negli studi clinici condotti su pazienti HIV positivi, la Candida albicans è risultata la specie più diffusa (87,5%). Nei pazienti con tumore della testa e del collo, tra i 321 ceppi identificati al basale, la Candida albicans ha rappresentato il 62,6% dei ceppi isolati e la Candida non-albicans il 37,4% [tra cui C tropicalis (30,8%), C. krusei (22,5%) e C. glabrata (10,8%)]. L’MIC90 di miconazolo per i ceppi clinici isolati di Candida (C. albicans 87,5%, C. tropicalis 8% e C. parapsilosis 2,1%), tratto da uno studio clinico condotto su 577 pazienti HIV positivi, è pari a 0,25 µg/mL prima del trattamento. Dopo 14 giorni di trattamento, non è stata rilevata alcuna resistenza al miconazolo. Resistenza ai farmaci Nelle specie di Candida possono verificarsi fenomeni di resistenza clinicamente rilevanti ai triazoli utilizzati per via sistemica. La resistenza è determinata da meccanismi multipli, principalmente variazioni di aminoacidi e/o della regolazione dell'enzima bersaglio e di una varietà di proteine delle pompe di efflusso. Di frequente, meccanismi multipli coesistono nello stesso isolato. Una resistenza crociata tra gli azoli non è completa, nemmeno all'interno della sottoclasse triazolo. Il rinvenimento di resistenza crociata dipende da una serie di fattori tra cui le specie valutate, la loro storia clinica, i composti azolici particolari confrontati e il tipo di test di sensibilità eseguito. Breakpoint di resistenza, che correlano potenza in vitro con efficacia clinica, non sono stati stabiliti per il miconazolo. Nella letteratura medica non è stata segnalata alcuna resistenza primaria delle specie di Candida al miconazolo, un farmaco azolico appartenente alla classe imidazolo, e la resistenza acquisita a

miconazolo è stata solo raramente descritta, anche nei pazienti trattati ripetutamente. In esperimenti in vitro con 150 ceppi clinici recenti, l'esposizione ripetuta al miconazolo non ha indotto la resistenza tra specie di Candida sensibili o resistenti al triazolico. Tuttavia, è stato osservato un significativo aumento della MIC di miconazolo in 2/6 ceppi di Candida spp. anche se la MIC è rimasto inferiore a 0,5 µg/mL. Pertanto non è da escludere l’insorgenza di ceppi resistenti al miconazolo dopo l'esposizione ripetuta a trattamenti antifungini. Esperienza Clinica In uno studio comparativo, randomizzato, in doppio cieco, condotto in pazienti con tumore della testa e del collo e sottoposti a radioterapia (tutti i pazienti presentavano mucosite, infiammazione buccale o eritema, e il 96% presentava un ridotto flusso salivare), il tasso di risposta dopo 14 giorni e il tasso di recidiva al giorno 60 nei pazienti con risposta clinica completa (assenza di lesioni orali) sono stati: Loramyc 50 mg Miconazolo gel Popolazione mITT N=141 N=141 Tasso di risposta clinica completa 52,48% 45,39% Differenza di trattamento (CI del 95%) +7,09 (-19,0; 4,8) Tasso di recidiva al giorno 60 (CI del 95%) 21,62% (13,79; 32,31) 17,19% (9,92; 28,27) Popolazione PP N=107 N=106 Tasso di risposta clinica completa 53,27% 51,89% Differenza di trattamento (CI del 95%) +1,38 (-15,1; 12,3) Tasso di recidiva al giorno 60 (CI del 95% ) 24,56 (15,26; 37,17) 14.55 (7,62; 26,22) In uno studio comparativo, randomizzato, in doppio cieco, double dummy e controllato verso placebo, , condotto su pazienti HIV positivi, il tasso di guarigione clinica (assenza di segni e sintomi di OPC) dopo 14 giorni di trattamento (tra giorno 17 e giorno 22) e il tasso di recidiva al giorno 35 sono stati i seguenti:

Loramyc 50 mg Clotrimazolo pastiglie 10 mg Popolazione ITT N=290 N=287 Tasso di guarigione clinica 60,7% 65,2% Differenza di trattamento (CI del 95%) -4,5 (-12,4; 3,4) Tasso di recidiva al giorno 35 (CI del 95%) 27,9% (21,3; 35,2) 28,1% (21,8; 35,2) Popolazione PP N=240 N=236 Tasso di guarigione clinica 68,3% 74,2% Differenza di trattamento (CI del 95%) -5,9 (-14,0; 2,2) Tasso di recidiva al giorno D35 (CI del 95%) 26,9% (20,2; 34,4) 27,6% (21,1; 34,9) In uno studio non comparativo in aperto condotto su 25 pazienti HIV positivi trattati con LORAMYC, il tasso di risposta al giorno 14 è stato dell'84% (95% CI: 63,9, 95,5) e il tasso di recidiva al giorno 45 è stato del 38,5% (CI del 95%: 13,8; 68,4) nei pazienti con guarigione clinica (nessun segno, nessun sintomo di OPC). I pazienti HIV positivi inclusi negli studi clinici erano marcatamente immunocompromessi. Oltre il 50% presentava una conta CD4 + <250/mm3 e il 5% presentava una conta CD4 + <50/mm3 e un’elevata carica virale (117.000 copie/mL). Complessivamente, negli studi clinici, il 94,3% delle compresse LORAMYC hanno aderito alla gengiva per più di 6 ore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La biodisponibilità orale del miconazolo è bassa (25-30%) poiché il miconazolo è scarsamente assorbito nel tratto gastrointestinale. La maggior parte del miconazolo assorbito è metabolizzata dal fegato. Meno dell’1% della dose somministrata si trova invariata nell'urina.

In caso di danni renali la farmacocinetica del micozonalo non è influenzata in modo importante. Non vi sono metaboliti attivi e l’emivita terminale è di circa 20 ore. La dose singola di LORAMYC che contiene 50 mg di miconazolo, somministrata a volontari sani, fornisce una concentrazione salivare massima di 15 µg /mL 7 ore dopo l’applicazione della compressa con un'area sotto la curva (AUC0-24h) di 55,23 µg.h/mL. Dopo l'applicazione di una singola compressa da 50 mg di LORAMYC, le concentrazioni salivari di miconazolo superiori a 1 μg/mL (limite superiore del valore di MIC per ceppi di C. albicans) sono state raggiunte entro 1 ora e hanno avuto una durata media di 13 ore. Le concentrazioni plasmatiche di miconazolo non erano rilevabili (limite di quantificazione: 0,4 µg/mL) nella maggior parte dei volontari sani, confermando lo scarso assorbimento del miconazolo attraverso la mucosa orale o nel tratto gastrointestinale dopo aver ingerito la saliva. Dopo 7 giorni di trattamento nei pazienti, le concentrazioni plasmatiche di miconazolo non erano rilevabili (limite di quantificazione: 0,2 ng/mL) nel 21,5% dei pazienti e trascurabili (inferiore a 10 ng/mL) in oltre il 90% dei pazienti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi tossicologici dopo somministrazione per dose singola e ripetuta e negli studi dello sviluppo pree postnatale, sono stati osservati effetti tossici su animali (topi, ratti, conigli, cani) a dosi da 30 a 900 volte superiori la massima dose raccomandata nell’uomo (0,7 mg/kg). Negli studi di tossicità della riproduzione sono stati osservati effetti embriotossici ma non effetti teratogenici del miconazolo. Studi convenzionali di genotossicità (Ames, aberrazione cromosomica, micronucleo) non hanno rivelato alcuna potenziale genotossicità. Studi sulla tolleranza locale (mucosa giugulare di criceti e sensibilizzazione LLNA nei topi) non hanno mostrato alcuna tossicità. Non sono stati condotti studi di carcinogenesi con il miconazolo. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Ipromellosa 2208 Concentrato di proteine del latte Amido di mais Lattosio monoidrato Sodio lauril solfato Magnesio stearato Talco.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

36 mes

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

14 compresse in flacone (HDPE) con capsula di chiusura a prova di bambino (polipropilene) contenente un essiccante.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Istituto Gentili S.r.l. Via San Giuseppe Cottolengo, 15 20143 Milano 8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 038371011 50 mg compressa buccale mucoadesiva, 14 compresse in flacone HDPE 9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione:15 marzo 2010 (G.U. 29 marzo 2010) Data del rinnovo più recente: 10 ottobre 2011 (G.U. 2 aprile 2013) 10 DATA DI REVISIONE DEL TEST