LUDIOMIL

1. Denominazione del medicinale

LUDIOMIL 50 mg compresse rivestite con film LUDIOMIL 75 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

LUDIOMIL 50 mg compresse rivestite con film Una compressa rivestita con film contiene: Principio attivo: maprotilina cloridrato 50 mg Eccipienti con effetti noti: lattosio. LUDIOMIL 75 mg compresse rivestite con film Una compressa rivestita con film contiene: Principio attivo: maprotilina cloridrato 75 mg Eccipienti con effetti noti: lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Depressione endogena. Fase depressiva della psicosi maniaco-depressiva. Depressione reattiva. Depressione mascherata. Depressione neurotica. Depressione in corso di psicosi schizofreniche. Depressione involutiva. Depressione grave in corso di malattie neurologiche o di altre affezioni organiche. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Durante il trattamento con Ludiomil il paziente deve essere tenuto sotto sorveglianza medica. Il dosaggio raccomandato è tra 75 e 150 mg die. Sulla base della gravità dei sintomi, della risposta del paziente e della tollerabilità, la dose giornaliera può iniziare con 75 mg (una volta al giorno) e quindi essere gradualmente titolata fino alla dose efficace. Dosi giornaliere oltre i 150 mg non sono raccomandate. Lo schema posologico va determinato individualmente e adattato alle condizioni ed alla risposta del paziente, per esempio aumentando la dose serale e contemporaneamente abbassando quella diurna, oppure, in alternativa, somministrando un'unica dose giornaliera. L'obiettivo è di raggiungere l'effetto terapeutico utilizzando le dosi minime possibili, particolarmente in pazienti ancora in crescita o in pazienti anziani con un sistema nervoso autonomo instabile, poiché generalmente questi pazienti sono più esposti ad eventi avversi. Anziani Generalmente sono raccomandati dosaggi più bassi sia per la titolazione sia per la dose di mantenimento. Poichè con le compresse attualmente disponibili è difficile personalizzare il dosaggio, l'utilizzo del medicinale in questa popolazione non è raccomandato. Compromissione epatica Ludiomil deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Ludiomil non deve essere somministrato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Compromissione renal

Ludiomil deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Ludiomil non deve essere somministrato in pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Ludiomil in bambini ed adolescenti non è stata stabilita. L’uso in questo gruppo di età non è quindi raccomandato. Modo di somministrazione Ludiomil compresse rivestite con film devono essere inghiottite intere con una sufficiente quantità di liquido. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. sensibilità crociata ad antidepressivi triciclici. Ludiomil è controindicato anche in pazienti con: • Disturbi convulsivi o abbassamento della soglia convulsiva (es.: per danni al cervello di diversa eziologia, alcolismo). • Infarto acuto del miocardio. • Disturbi della conduzione cardiaca, tra cui sindrome congenita del QT lungo. • Grave insufficienza epatica e renale. • Glaucoma ad angolo acuto • Ritenzione urinaria (es.: dovuta a malattie prostatiche). • Intossicazione acuta da alcol, agenti ipnotici o agenti psicotropi (vedere paragrafo 4.5). Ludiomil è controindicato nei pazienti in trattamento concomitante con inibitori delle monoamino-ossidasi (MAO) (vedere paragrafo 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Suicidio/Ideazione suicidaria La depressione è associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (suicidio/eventi correlati). Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. E’ esperienza clinica in generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento. Altre patologie psichiatriche per le quali Ludiomil è prescritto possono anche essere associate ad un aumentato rischio di comportamento suicidario. Inoltre, queste patologie possono essere associate al disturbo depressivo maggiore. Quando si trattano pazienti con disturbi depressivi maggiori si devono, pertanto, osservare le stesse precauzioni seguite durante il trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche. Pazienti con anamnesi positiva per comportamento o pensieri suicidari, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono a rischio maggiore di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nella fascia di età inferiore a 25 anni dei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo. La terapia farmacologica con antidepressivi deve essere sempre associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (o chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare e di riportare immediatamente al proprio medico curante qualsiasi peggioramento del quadro clinico, l’insorgenza di comportamento o pensieri suicidari o di cambiamenti comportamentali (vedere paragrafo 4.8).

Uno studio in cui Ludiomil veniva somministrato come trattamento profilattico per la depressione unipolare ha indicato un aumento del comportamento suicidario del gruppo di pazienti trattati. I pazienti devono essere seguiti con cura, durante tutte le fasi del trattamento. In questi pazienti, l’eventualità di modificare il regime terapeutico, inclusa l’interruzione del trattamento, deve essere considerata, soprattutto se tali sintomi sono gravi, di insorgenza brusca o non sono parte dei sintomi presentati dal paziente prima del trattamento (vedere anche “Interruzione del trattamento” nel paragrafo 4.4). Al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio, le prescrizioni di Ludiomil devono essere per i quantitativi minimi di compresse utili ad una buona gestione del paziente. Convulsioni Sono state riportate rare segnalazioni di convulsioni occorse in pazienti con precedenti di convulsioni le quali erano state trattate con basse dosi terapeutiche di Ludiomil. In alcuni casi i pazienti erano in trattamento concomitante con farmaci noti per abbassare la soglia convulsiva. Il rischio di convulsioni può aumentare quando vengono somministrati contemporaneamente antipsicotici (es: fenotiazine, risperidone), quando viene interrotta bruscamente la terapia concomitante con benzodiazepine o quando la dose raccomandata di Ludiomil viene bruscamente aumentata. Mentre non è stata stabilita una relazione causale, il rischio di convulsioni può essere diminuito iniziando la terapia con una dose più bassa, mantenendo la dose iniziale per 2 settimane per poi incrementarla a piccole dosi, conservando la dose di mantenimento al minimo livello di efficacia, evitando la somministrazione contemporanea di farmaci che abbassano la soglia convulsiva o una rapida riduzione delle benzodiazepine. La terapia elettroconvulsiva concomitante deve essere somministrata solo sotto attento controllo. Antiaritmici Gli antiaritmici come chinidina e propafenone, che sono potenti inibitori di CYP2D6, non devono essere usati in combinazione con Ludiomil. Gli effetti anticolinergici della chinidina possono causare un sinergismo dose-correlato con Ludiomil (vedere paragrafo 4.5). Disturbi cardiaci e vascolari E’ stato riportato che gli antidepressivi triciclici o tetraciclici possono dare aritmia cardiaca, tachicardia sinusale, prolungamento del tempo di conduzione. Tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e Torsioni di Punta sono state segnalate molto raramente in pazienti trattati con Ludiomil; alcuni di questi casi sono stati fatali. Prestare cautela nei pazienti anziani ed in quelli con disturbi cardiovascolari, inclusi quelli con precedenti di infarto miocardico, aritmia ed ischemia cardiaca. Nei sopracitati pazienti si consiglia di controllare la funzionalità cardiaca, incluso il quadro ECG, specialmente nei trattamenti a lungo termine. Un controllo regolare della pressione arteriosa viene consigliato nei pazienti con ipotensione ortostatica. La combinazione con tioridazina, inibitore di CYP2D6, può causare grave aritmia cardiaca. Può quindi essere necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.5). Altri effetti psichiatrici Occasionalmente, in pazienti con schizofrenia in trattamento con antidepressivi triciclici, è stata osservata l'attivazione di psicosi; bisogna considerare questo rischio anche con Ludiomil. Analogamente, in pazienti con disturbi bipolari, in trattamento con antidepressivi triciclici durante la fase depressiva, sono stati segnalati episodi ipomaniacali o maniacali. In questi casi, è necessario diminuire il dosaggio di Ludiomil o interrompere il trattamento per somministrare un farmaco antipsicotico. Il trattamento concomitante con antipsicotici (es.: fenotiazine, risperidone) può provocare un innalzamento dei livelli plasmatici di maprotilina, un abbassamento della soglia convulsiva e convulsioni (vedere paragrafo 4.5). In pazienti predisposti e anziani, gli antidepressivi triciclici possono provocare psicosi farmacogeniche (deliri), soprattutto di notte; le psicosi scompaiono naturalmente entro pochi giorni dalla sospensione del trattamento.

I pazienti che assumono Ludiomil devono essere avvisati che la loro risposta ad alcol, barbiturici e altri depressivi del sistema nervoso centrale può essere intensificata. Ipoglicemia Bisogna tenere in considerazione l’eventualità di un’ipoglicemia in pazienti trattati con Ludiomil in concomitanza con sulfaniluree orali o insulina. I pazienti diabetici devono strettamente controllare la glicemia all’inizio o alla fine di un trattamento con Ludiomil (vedere paragrafo 4.5). Conta dei globuli bianchi Sebbene si siano riscontrati solo isolati casi di alterazione del numero dei globuli bianchi in seguito a trattamento con Ludiomil, è opportuno effettuare periodici controlli della crasi ematica e monitorare l’insorgenza di sintomi quali febbre e mal di gola, particolarmente durante i primi mesi di terapia e nel corso di trattamenti prolungati. Anestesia Prima di un’anestesia generale o locale, bisogna avvisare l'anestesista che il paziente è in trattamento con Ludiomil. E' più sicuro continuare il trattamento che correre i rischi legati all’interruzione del trattamento prima dell'intervento chirurgico. Particolari categorie di pazienti e trattamenti a lungo termine Durante la terapia a lungo termine è importante controllare la funzionalità epatica e renale. Ludiomil va impiegato con cautela nei pazienti con una storia di aumento di pressione intraoculare, feocromocitoma, stipsi cronica grave, o precedenti di ritenzione urinaria, particolarmente in presenza di ipertrofia prostatica. Gli antidepressivi triciclici possono esacerbare l'ileo paralitico, soprattutto nei pazienti anziani ed ospedalizzati. Nel caso di stipsi si consiglia di assumere le misure più appropriate. Si consiglia cautela nei pazienti con ipertiroidismo o in trattamento concomitante con medicinali contenenti l'ormone tiroideo in quanto è prevedibile un'intensificazione degli effetti avversi a carico del cuore. In pazienti trattati a lungo termine con antidepressivi triciclici si è riscontrato un aumento di carie dentali. Durante una terapia a lungo termine, si consigliano quindi periodici controlli odontoiatrici. La diminuzione della lacrimazione ed il relativo accumulo di secrezioni mucoidi, associati alle proprietà anticolinergiche degli antidepressivi triciclici, possono danneggiare l'epitelio corneale nei pazienti portatori di lenti a contatto. Ludiomil può causare fotosensibilizzazione cutanea. Anche una breve esposizione al sole può causare eruzioni cutanee, prurito, arrossamento o scolorimento. In caso di esposizione diretta alla luce solare, i pazienti devono indossare occhiali da sole e proteggersi indossando abbigliamento adeguato. Interruzione del trattamento Una brusca interruzione o riduzione della dose dovrebbe essere evitata per i possibili effetti indesiderati. Se viene deciso di interrompere il trattamento, il dosaggio del farmaco deve essere ridotto il più rapidamente possibile, tenendo comunque in considerazione che l’interruzione brusca si associa con la comparsa di determinati sintomi (vedere paragrafo 4.8). Compromissione epatica Dal momento che il medicinale viene eliminato principalmente per via metabolica, un impatto significativo sulla clearance del farmaco è previsto in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2). La maprotilina è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatric

Gli antidepressivi triciclici non devono essere utilizzati per il trattamento di pazienti sotto i 18 anni di età. Gli studi condotti nella depressione in bambini di questo gruppo di età non hanno dimostrato l’efficacia per questa classe di medicinali. Studi con altri antidepressivi hanno messo in evidenza rischio di suicidio, autolesionismo e ostilità correlato con tali medicinali. Tale rischio può verificarsi anche con gli antidepressivi triciclici. Inoltre, gli antidepressivi triciclici sono associati ad un rischio di eventi avversi cardiovascolari in tutti gruppi di età. Deve essere tenuto presente che non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei bambini e negli adolescenti riguardanti la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale. Ludiomil contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi, o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Farmaci che causano il prolungamento dell'intervallo QT La somministrazione concomitante di farmaci che causano il prolungamento dell'intervallo QT può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, comprese tachicardia ventricolare e torsioni di punta (TdP). Si raccomanda cautela durante la somministrazione di farmaci che prolungano l'intervallo QT, specialmente in pazienti con sottostanti fattori di rischio. Inibitori e induttori del CYP La maprotilina è principalmente metabolizzata da CYP2D6, e in qualche misura da CYP1A2. Il CYP2D6 non è stato riscontrato essere inducibile, ma la somministrazione contemporanea di sostanze note induttrici di CYP1A2 può aumentare la formazione di desmetilmaprotilina. L’effetto farmacodinamico complessivo non dovrebbe ridursi, poiché questo metabolita è attivo. D’altronde, l’induzione degli enzimi ancora da identificare nella deattivazione di maprotilina e desmetilmaprotilina (es. P450, enzimi di fase II) può accelerare la clearance dei principi attivi e ridurre l’efficacia di Ludiomil. Un aggiustamento della dose può essere necessario in caso di somministrazione concomitante di sostanze che inducono i citocromi epatici P450, particolarmente quelli tipicamente coinvolti nel metabolismo degli antidepressivi triciclici come il CYP3A4, CYP2C19 e\o CYP1A2 (es.: rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina). La somministrazione contemporanea di inibitori del CYP2D6 può determinare un aumento della concentrazione di maprotilina fino a circa 3-5 volte, in pazienti classificati, dal punto di vista del polimorfismo genetico, come metabolizzatori rapidi di debrisochina, trasformandoli in soggetti metabolizzatori deboli (vedere paragrafo 5.2). La combinazione con tioridazina, inibitore di CYP2D6, può causare grave aritmia cardiaca. Può quindi essere necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4). Inibitori MAO Gli Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), come la moclobemide, che sono anche potenti inibitori in vivo di CYP2D6, sono controindicati in concomitanza con Ludiomil (vedere paragrafo 4.3). Al fine di evitare il rischio di gravi interazioni quali iperpiressia, tremori, convulsioni cloniche generalizzate, delirio e possibile morte, Ludiomil non deve essere somministrato per almeno 14 giorni successivi alla fine del trattamento con un farmaco IMAO. La stessa cautela deve essere osservata quando viene somministrato un IMAO dopo un precedente trattamento con Ludiomil. Antiaritmici Gli antiaritmici come chinidina e propafenone, che sono potenti inibitori di CYP2D6, non devono essere utilizzati in concomitanza con Ludiomil. Gli effetti anticolinergici della chinidina possono causare sinergismi dose-correlati con Ludiomil (vedere paragrafo 4.4). Agenti antiipertensivi:

La somministrazione concomitante di betabloccanti che sono inibitori di CYP2D6, come il propanololo, può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di maprotilina. In questi casi, è raccomandato il monitoraggio dei livelli plasmatici e l’aggiustamento della dose. Ludiomil può diminuire o annullare l'effetto antipertensivo degli agenti antiadrenergici quali la guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina, alfametildopa. I pazienti che necessitano di un trattamento concomitante per l’ipertensione devono essere trattati con antipertensivi di tipo diverso (es.: diuretici, vasodilatatori o beta-bloccanti che non sono soggetti ad ampia biotrasformazione). Un'interruzione improvvisa di Ludiomil può dare luogo ad ipotensione grave. Inibitori selettivi del reuptake della serotonina – SSRI: Gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) che sono inibitori di CYP2D6, come fluoxetina, fluvoxamina (anche inibitore di CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 e CYP1A2), paroxetina, sertralina o citalopram, possono causare un notevole aumento delle concentrazioni plasmatiche di maprotilina con i conseguenti effetti indesiderati. A causa della lunga emivita di fluoxetina e fluvoxamina, questo effetto può essere prolungato. Può quindi essere necessario un aggiustamento posologico. Antagonisti del recettore H2: Sebbene non sia stato segnalato con Ludiomil, la somministrazione concomitante dell’antagonista del recettore H2, cimetidina (un inibitore di diversi enzimi P450, inclusi il CYP2D6 e CYP3A4) può inibire il metabolismo di molti antidepressivi triciclici, dando luogo ad un aumento della loro concentrazione plasmatica ed ad un aumento degli effetti indesiderati (secchezza delle fauci, visione offuscata). Qualora Ludiomil venga somministrato contemporaneamente alla cimetidina, può rendersi necessaria una riduzione del dosaggio. Antimicotici orali come terbinafina: La somministrazione concomitante di terbinafina, un farmaco antimicotico (un potente inibitore del CYP2D6) può causare un aumento dei livelli plasmatici di maprotilina. Può rendersi necessario l'adeguamento del dosaggio di Ludiomil. Altro: L'esposizione elevata alla maprotilina può verificarsi quando si somministra in concomitanza con alcuni farmaci antiretrovirali quali gli inibitori della protasi di HIV con booster di ritonavir che possono inibire il CYPD6. In modo simile, chinino (che inibisce il CYP2D6) e meflochina, non devono essere somministrati contemporaneamente alla maprotilina, in quanto vi può essere un aumento del rischio di aritmie. Agenti antidiabetici La terapia concomitante con sulfaniluree orali o insulina può potenziare l’effetto ipoglicemico degli antidiabetici. I pazienti diabetici devono monitorare la glicemia quando iniziano o terminano una terapia con Ludiomil (vedere paragrafo 4.4). Antipsicotici Il trattamento concomitante con antipsicotici (es.: fenotiazine, risperidone) può provocare un innalzamento dei livelli plasmatici di maprotilina, un abbassamento della soglia convulsiva e convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti Alcuni antidepressivi triciclici possono potenziare gli effetti anticoagulanti dei cumarinici, probabilmente per inibizione del loro metabolismo o per la riduzione della motilità intestinale. Non è dimostrata la capacità di Ludiomil di inibire il metabolismo degli anticoagulanti come il warfarin (enantiomero S attivo modificato dal CYP2C9), ma per questa classe di sostanze si raccomanda in ogni caso un attento monitoraggio della protrombina plasmatica..

Agenti anticolinergici Ludiomil può potenziare gli effetti degli agenti anticolinergici (es.: fenotiazine, biperidene e altri agenti antiparkinson, atropina, antistaminici) a carico di pupille, sistema nervoso centrale, intestino e vescica. Agenti simpaticomimetici Ludiomil può potenziare gli effetti cardiovascolari degli agenti simpaticomimetici quali adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina, fenilefrina, così come di gocce nasali e anestetici locali (es.: quelli usati in odontoiatria). Pertanto si richiede un attento controllo (pressione arteriosa, ritmo cardiaco) ed un attento adattamento posologico. Depressivi del sistema nervoso centrale I pazienti in terapia con Ludiomil devono essere avvisati che la loro risposta ad alcol, barbiturici ed altri depressivi del sistema nervoso centrale può essere accresciuta. Benzodiazepine La somministrazione contemporanea con benzodiazepine può far aumentare la sedazione. Metilfenidato Il metilfenidato può innalzare la concentrazione plasmatica degli antidepressivi triciclici, intensificandone gli effetti. Un aggiustamento posologico può quindi essere necessario. Altre interazioni Particolare attenzione deve essere posta in caso di concomitante assunzione di disulfiram, in quanto il disulfiram può inibire la biotrasformazione degli antidepressivi triciclici, aumentandone i livelli ematici. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici di interazione per la popolazione pediatrica. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Dagli studi effettuati sugli animali non è emerso nessun effetto teratogeno o mutageno e nessun segno di fertilità compromessa o danno al feto. Tuttavia, non è stata dimostrata la sicurezza di impiego durante la gravidanza. Casi isolati possono far pensare ad una correlazione tra l'uso di Ludiomil e alcuni effetti collaterali sul feto umano. Ludiomil non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che i benefici non superino chiaramente gli eventuali rischi per il feto. Ludiomil, se lo stato clinico della paziente lo permette, deve essere sospeso almeno 7 settimane prima della data presunta del parto, per evitare eventuali sintomi al bambino, quali dispnea, letargia, irritabilità, tachicardia, ipotonia, convulsioni, ittero e ipotermia. Allattamento La maprotilina passa attraverso il latte materno. Dopo somministrazione orale di 150 mg al giorno per 5 giorni, la concentrazione nel latte materno supera la concentrazione nel sangue di un fattore da 1.3 a 1.5. Sebbene non vi siano segnalazioni di effetti collaterali sul bambino, le madri in trattamento con Ludiomil non devono allattare. Fertilità Studi negli animali non hanno mostrato evidenza di compromissione della fertilità. Non ci sono informazioni sull’effetto di maprotilina sulla fertilità nell’uomo. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Ludiomil ha una grande influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. I pazienti in trattamento con Ludiomil devono essere informati che possono avere dei sintomi quali visione offuscata, senso di instabilità, sonnolenza ed altri sintomi centrali (veder

8 paragrafo 4.8); in questi casi si sconsiglia loro di guidare, condurre macchine od intraprendere attività potenzialmente pericolose. I pazienti devono inoltre essere informati che l'uso di alcol o di altri medicinali può potenziare i sintomi sopradescritti (vedere paragrafo 4.5). 4.8. Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati di Ludiomil lievi e transitori scompaiono con la prosecuzione del trattamento o a seguito di una diminuzione del dosaggio. Essi non sono sempre correlati ai livelli plasmatici o alla dose. E' spesso difficile differenziare alcuni effetti indesiderati da sintomi della depressione come affaticabilità, turbe del sonno, agitazione, ansia, stipsi o secchezza delle fauci. In caso di effetti indesiderati gravi, ad esempio di natura neurologica o psichiatrica, il trattamento con Ludiomil va interrotto. I pazienti anziani sono particolarmente sensibili agli effetti anticolinergici, neurologici, psichiatrici o cardiovascolari. La capacità di metabolismo ed eliminazione può infatti essere ridotta in questi pazienti, col rischio quindi di sviluppare elevate concentrazioni plasmatiche a dosi terapeutiche (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Gli effetti indesiderati sono elencati secondo frequenza utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ sulla base dei dati disponibili). Classificazione per organi e sistemi Effetti indesiderati Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro: leucopenia, agranulocitosi, eosinofilia, trombocitopenia Patologie endocrine Molto raro: inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH). Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: aumento dell'appetito, aumento anormale del peso corporeo Disturbi psichiatrici Comune: irrequietezza, ansia, agitazione, mania, ipomania, disturbi della libido, aggressività, disturbi del sonno, insonnia, incubi, depressione Raro: delirio, stato confusionale, allucinazioni (soprattutto nei pazienti anziani), nervosismo, pensieri/comportamenti suicidari (vedere paragrafo 4.4). Molto raro: disturbi psicotici, depersonalizzazione Patologie del sistema nervoso Molto comune: sonnolenza, vertigini, mal di testa, tremore, mioclono Comune: Sedazione, compromissione della memoria, difficoltà di concentrazione, parestesia, disartria Raro: convulsioni, acatisia, atassia Molto raro: discinesia, coordinazione anormale, sincope, alterazione del gusto (disgeusia) Non nota: disturbi dell'equilibrio Patologie dell’occhio Comuni: visione offuscata, disturbi dell'accomodazione visiva.

Classificazione per organi e sistemi Effetti indesiderati Patologie dell’orecchio e del labirinto Molto raro: tinnito Patologie cardiache Comune: tachicardia sinusale, palpitazioni Raro: aritmia Molto raro: disturbo di conduzione (per es. allargamento del complesso QRS, blocco di branca, modifiche PQ), tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsione di punta Patologie vascolari Comune: Flushing, ipotensione ortostatica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro: alveolite allergica (con o senza eosinofilia), broncospasmo, congestione nasale Patologie gastrointestinali Molto comune: secchezza delle fauci Comune: nausea, vomito, disturbi addominali, costipazione Raro: diarrea Molto raro: stomatite, carie dentale Patologie epatobiliari Molto raro: epatite (con o senza ittero). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Dermatite allergica, rash, orticaria, reazioni di fotosensibilità, iperidrosi Molto raro: prurito, vasculite cutanea, alopecia, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, porpora Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: debolezza muscolare Patologie renali e urinarie Comune: disturbi della minzione Molto raro: ritenzione urinaria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune: disfunzione erettile Molto raro: ipertrofia del seno (ginecomastia), galattorrea Non noto: disfunzione sessuale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: affaticamento Comune: febbre Molto raro: Edema locale o generalizzato Esami diagnostici Comune: Elettrocardiogramma anomalo (per es. cambiamenti dell'onda ST e T) Raro: aumento della pressione sanguigna, test di funzionalità epatica anormal

Classificazione per organi e sistemi Effetti indesiderati Molto raro: Elettrocardiogramma anomalo (QT prolungato, allargamento del complesso QRS, blocco di branca, modifiche PQ), elettroencefalogramma anomalo Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Molto raro: caduta Sintomi da astinenza Anche se non sono indicativi di dipendenza, i seguenti sintomi si verificano comunemente dopo la brusca interruzione o la riduzione della dose: nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, insonnia, cefalea, nervosismo, ansia, peggioramento della depressione o reiterazione dello stato depressivo sottostante (vedere paragrafo 4.4 ). Fratture Studi epidemiologici, condotti principalmente in pazienti in età di 50 anni o più, mostrano un aumento del rischio di fratture ossee nei pazienti trattati con SSRI e antidepressivi triciclici. Il meccanismo che porta a tale rischio è sconosciuto. Segnalazione di sospetti eventi avversi La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Sintomi I segni ed i sintomi di sovradosaggio da Ludiomil sono simili a quelli riportati per altri antidepressivi triciclici. Le principali complicazioni sono anormalità cardiache e disturbi neurologici. L'ingestione accidentale nei bambini, anche di una dose qualunque, deve essere considerata grave e potenzialmente fatale. I sintomi compaiono generalmente entro 4 ore dall'ingestione e raggiungono la gravità massima dopo 24 ore. Il paziente può rimanere a rischio per 4-6 giorni, per il ritardo dell'assorbimento (effetto anticolinergico), emivita lunga, circolazione enteroepatica. Si possono riscontrare i seguenti segni e sintomi: • Sistema nervoso centrale: sonnolenza, stupore, coma, atassia, sensazione di non riposo, agitazione, iperiflessia, rigidità muscolare e coreoatetosi, convulsioni. • Sistema cardiovascolare: ipotensione, tachicardia, aritmia, disturbi della conduzione, shock, scompenso cardiaco; tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, Torsione di punta, arresto cardiaco, alcuni dei quali sono stati fatali. In aggiunta, depressione respiratoria, cianosi, vomito, febbre, midriasi, sudorazione, oliguria o anuria. Trattamento Non esiste un antidoto specifico ed il trattamento è essenzialmente sintomatico e di supporto. I pazienti, soprattutto i bambini, che potrebbero aver ingerito una dose eccessiva di Ludiomil, devono essere ricoverati in ospedale e tenuti sotto continua sorveglianza per 72 ore. Lo stomaco deve essere svuotato il più rapidamente possibile con una lavanda gastrica o inducendo il vomito nel caso il paziente sia cosciente. Se il paziente non fosse cosciente, deve essere intubato prima di praticargli la lavanda gastrica; il vomito non deve essere indotto. Queste misure sono consigliate fino alla 12a ora o anche più a lungo, a seguito di sovradosaggio, vist

11 che gli effetti anticolinergici del farmaco possono ritardare lo svuotamento gastrico. La somministrazione di carbone attivo può contribuire a ridurre l'assorbimento del farmaco. Il trattamento sintomatico si basa su metodi attuali di cure intensive con monitoraggio della funzionalità cardiaca, emogasanalisi e degli elettroliti, apparecchiature di emergenza per la terapia anticonvulsiva, respirazione artificiale e rianimazione. E’ stato segnalato che la fisostigmina causa grave bradicardia, asistolia e convulsioni, si raccomanda quindi di non utilizzarla in caso di sovradosaggio da Ludiomil. L'emodialisi e la dialisi peritoneale non sono efficaci in quanto la concentrazione plasmatica di maprotilina è molto bassa. È stato osservato che l'alcalinizzazione con bicarbonato di sodio si associa ad una azione antiarirmica. 5. Proprietà farmacologiche 5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Psicoanalettici, antidepressivi, inibitori non-selettivi del reuptake delle monoamine, Codice ATC: N06AA21 Effetti farmacodinamici La maprotilina è un antidepressivo tetraciclico, inibitore non selettivo del reuptake della monoamina, dotato di proprietà terapeutiche fondamentalmente analoghe a quelle dei triciclici. La maprotilina possiede uno spettro d'azione ben bilanciato, migliorando il tono dell'umore del paziente ed alleviando l'ansia, l’agitazione e il rallentamento psicomotorio. Nei casi di depressione mascherata è in grado di esercitare un'influenza favorevole sui sintomi somatici. Meccanismo di azione La maprotilina differisce strutturalmente e farmacologicamente dagli antidepressivi triciclici. Essa possiede un effetto inibitorio potente e selettivo sul re-uptake della noradrenalina nei neuroni pre-sinaptici delle strutture corticali del sistema nervoso centrale mentre è praticamente priva di effetto inibitorio sul re-uptake della serotonina. La maprotilina mostra una debole-moderata affinità per gli adrenorecettori centrali alfa-1, una marcata attività inibitoria sui recettori H1 dell'istamina e un moderato effetto anticolinergico. Si ritiene inoltre che modificazioni sperimentalmente dimostrabili a lungo termine nella responsività del sistema neuroendocrino (ormone della crescita, melatonina, sistema endorfinergico) e/o di certi sistemi neurotrasmettitoriali (noradrenalina, serotonina, GABA) siano coinvolti nel meccanismo d'azione di Ludiomil. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Dopo somministrazione singola orale di compresse rivestite con film, la maprotilina cloridrato viene assorbita lentamente, ma in modo completo. La biodisponibilità è di circa il 66-70%. Entro 8 ore dalla somministrazione singola orale di 50 mg si ottiene un picco di concentrazione plasmatica di 48-150 nm/L [13-47 ng/mL]. Dopo somministrazioni orali ripetute di 150 mg di Ludiomil al giorno, si raggiunge, allo steadystate, dopo 2 settimane di trattamento, una concentrazione plasmatica di 320-1270 mmoli/L (100-400 ng/mL), sia che la dose sia somministrata in una sola volta o in 3 dosi frazionate. Distribuzione Il coefficiente di partizione della maprotilina tra il sangue ed il plasma è di 1,7. Il volume apparente di distribuzione è di 23-27 L/Kg. La maprotilina è legata per l'88-90% alle proteine plasmatiche, indipendentemente dall'età del paziente e dalla malattia. La sua concentrazione nel fluido cerebrospinale è il 2-13% di quella nel sangue. Biotrasformazione La maprotilina è principalmente eliminata attraverso il metabolismo; solo dal 2 al 4 % della dose è eliminata immodificata nelle urine. La principale via di metabolismo è la formazione del metabolita farmacologicamente attivo desmetilmaprotilina. L’eliminazione della maprotilin

12 della desmetilmaprotilina avviene principalmente attraverso la idrossilazione e l’ulteriore coniugazione dei metaboliti e l’eliminazione nelle urine. I metaboliti idrossilati, come i fenoli isomerici: 2 e 3-idrossimaprotilina e 2,3-diidrodiolo, rappresentano solo dal 4 al 8% della dose eliminata nell’urina umana. La maggioranza dei prodotti eliminati sono i coniugati glucuronidi dei metaboliti primari (75%). La demetilazione della maprotilina sembra essere catalizzata principalmente dal CYP2D6, con qualche contributo del CYP1A2. Eliminazione La maprotilina viene eliminata dal sangue con un’ emivita media di 43-45 ore. La clearance sistemica media è compresa tra 510 e 570 mL/min. Entro 21 giorni, viene escreta con le urine circa 2/3 di una dose singola, in modo predominante come metaboliti liberi e coniugati e circa 1/3 con le feci. Linearità / non-linearità I livelli di maprotilina allo steady-state sono proporzionali linearmente alla dose, anche se le concentrazioni variano molto tra un soggetto e l'altro. Popolazioni speciali Anziani Negli anziani (oltre i 60 anni) la stessa dose determina una concentrazione allo steady-state, più alta che nei pazienti giovani; l'emivita apparente di eliminazione è più lunga e la dose giornaliera deve essere dimezzata (vedere paragrafi 4.2). Compromissione renale Nell'insufficienza renale (clearance della creatinina 24-37 mL/min) l'emivita di eliminazione e l'escrezione renale della maprotilina sono scarsamente influenzate, a patto che la funzione epatica sia ancora normale. In questi casi la eliminazione renale dei metaboliti è ridotta, ma viene compensata da un'aumentata escrezione per via biliare. Farmacogenetica L'impatto della sensibilità etnica e della razza sulla farmacocinetica di maprotilina non è stato studiato estensivamente. Negli individui con fenotipo CYP2D6 metabolizzatore lento (5-10% della popolazione caucasica) è prevista una esposizione alla maprotilina di circa il 250% maggiore rispetto agli individui con fenotipo metabolizzatore veloce, il che dà loro un effetto farmacologico più forte e più prolungato. In questi pazienti può rendersi necessario un aggiustamento della dose. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Dati preclinici non hanno evidenziato un rischio particolare per l'uomo, sulla base di studi convenzionali sulla tossicità di somministrazioni ripetute, teratogenicità, tossicità riproduttiva e dello sviluppo. La maprotilina in modelli animali ha provocato grave irritazione cutanea. Con l'eccezione delle proprietà irritanti per la pelle, le reazioni avverse negli studi preclinici sono stati riportate solo a dosi elevate.

6. Informazioni farmaceutiche.

6.1 Elenco degli eccipienti

Silice colloidale anidra; Calcio fosfato tribasico; Lattosio monoidrato; Magnesio stearato; Acido stearico; talco; Amido di mais ;

Ipromellosa; Ferro ossido giallo; Ferro ossido rosso; Polisorbato-80; Titanio diossido. 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister PVC atossico. LUDIOMIL 50 mg compresse rivestite con film Astuccio da 30 compresse LUDIOMIL 75 mg compresse rivestite con film Astuccio da 20 compresse 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Amdipharm Limited Unit 17 Northwood House Northwood Crescent Northwood Dublino 9 D09 V504 Irlanda

8. Numeri delle autorizzazioni all'immissione in commercio

LUDIOMIL 50 mg compresse rivestite con film A.I.C. n. 023207057 LUDIOMIL 75 mg compresse rivestite con film A.I.C. n. 023207069

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

LUDIOMIL 50 mg compresse rivestite con film Prima autorizzazione: 27.02.1975 Rinnovo: 30.11.2009 LUDIOMIL 75 mg compresse rivestite con film Prima autorizzazione: 22.12.1978 Rinnovo: 30.11.2009

10. Data di revisione del testo