LUMYKRAS

1. Denominazione del medicinale

LUMYKRAS 120 mg compresse rivestite con film LUMYKRAS 240 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

LUMYKRAS 120 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 120 mg di sotorasib. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 114 mg di lattosio (come monoidrato). LUMYKRAS 240 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 240 mg di sotorasib. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 53 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). LUMYKRAS 120 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film di colore giallo, di forma oblunga (7 mm × 16 mm), con “AMG” inciso su un lato e “120” inciso sul lato opposto. LUMYKRAS 240 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film di colore giallo, di forma ovale (8 mm × 18 mm), con “AMG” inciso su un lato e “240” inciso sul lato opposto.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

LUMYKRAS in monoterapia è indicato per il trattamento di adulti con cancro del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) in stadio avanzato, con mutazione KRAS G12C e in progressione dopo almeno una precedente linea di terapia sistemica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con LUMYKRAS deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.

Prima dell’inizio della terapia con LUMYKRAS, deve essere confermata la presenza di una mutazione KRAS G12C tramite un test convalidato. Posologia La dose raccomandata è 960 mg di sotorasib (otto compresse da 120 mg o quattro compresse da 240 mg) una volta al giorno, alla stessa ora ogni giorno. Durata del trattamento Il trattamento con LUMYKRAS è raccomandato fino alla progressione di malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Dosi saltate o vomito Se sono trascorse meno di 6 ore dall’orario di assunzione programmato, il paziente deve assumere la dose normalmente. Se sono trascorse più di 6 ore dall’orario di assunzione programmato, il paziente non deve assumere la dose. Il trattamento deve essere continuato come prescritto, nel giorno successivo. In caso di vomito dopo l’assunzione di LUMYKRAS, il paziente non deve assumere una dose supplementare nello stesso giorno e il trattamento deve essere continuato come prescritto, nel giorno successivo. Modifiche della dose Il dosaggio deve essere modificato in base alla tossicità di LUMYKRAS. Le regole per la riduzione della dose descritte nel paragrafo 4.2 si basano su dati clinici. I dati di farmacocinetica (PK) suggeriscono un’esposizione simile a dosi più basse di sotorasib (vedere paragrafo 5.2). I livelli di riduzione della dose sono riassunti nella tabella 1. Le modifiche della dose in caso di reazioni avverse sono indicate nella tabella 2. Per la gestione di una reazione avversa sono raccomandate al massimo due riduzioni della dose (vedere tabella 1). Interrompere l’assunzione di LUMYKRAS se una reazione avversa non può essere gestita dopo due riduzioni della dose e i pazienti non sono in grado di tollerare la dose minima di 240 mg una volta al giorno. Tabella 1. Livelli raccomandati di riduzione della dose di sotorasib Livello di riduzione della dose Dose Dose iniziale 960 mg (otto compresse da 120 mg o quattro compresse da 240 mg) una volta al giorno Prima riduzione della dose 480 mg (quattro compresse da 120 mg o due compresse da 240 mg) una volta al giorno Seconda riduzione della dose 240 mg (due compresse da 120 mg o una compressa da 240 mg) una volta al giorn

Tabella 2. Modifiche raccomandate della dose di sotorasib Reazione avversa Gravitàa Modifica della dose Epatotossicità AST o ALT > 3 × e fino a 5 × ULN (o > 3 × e fino a 5 × basale se il valore di riferimento basale è anormale) con sintomi oppure AST o ALT > 5 × ULN (o > 5 × basale se il valore di riferimento basale è anormale), in assenza di cause alternative. • Sospendere il trattamento • Monitorare attentamente la funzionalità epatica fino al recupero a ≤ 3 × ULN o ≤ 3 × basale se il valore di riferimento basale è anormale. • Dopo il recupero, riprendere il trattamento al livello successivo di riduzione della dose • Valutare di iniziare una terapia con corticosteroidi AST o ALT > 3 × ULN con bilirubina totale > 2 × ULN oppure AST o ALT > 3 × ULN e INR > 1,5 × ULN (per soggetti non in terapia con anticoagulanti), in assenza di cause alternative. • Interrompere definitivamente il trattamento se non viene identificata alcuna causa alternativa. • Se viene identificata una causa alternativa, non riprendere il trattamento finché AST/ALT/bilirubina non ritornano ai valori basali. Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite Qualsiasi grado • Interrompere il trattamento in caso di sospetto di ILD/polmonite • Interrompere definitivamente il trattamento in caso di conferma di ILD/polmonite e mancata individuazione di altre cause. Nausea, vomito o diarrea persistenti nonostante la terapia di supporto (inclusa terapia antiemetica o antidiarroica) Grado ≥ 3 • Interrompere il trattamento fino al recupero al grado ≤ 1 o al grado basale • Dopo il recupero, riprendere il trattamento al livello successivo di riduzione della dose Altra tossicità correlata al medicinale Grado ≥ 3 • Interrompere il trattamento fino al recupero al grado ≤ 1 o al grado basale • Dopo il recupero, riprendere il trattamento al livello successivo di riduzione della dose ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; ULN = limite superiore della norma •a Gradi definiti in base ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versione 5.0; INR = rapporto internazionale normalizzat

Popolazioni speciali Anziani I dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di LUMYKRAS in pazienti di età pari e superiore a 75 anni non indicano la necessità di alcun aggiustamento della dose in pazienti anziani (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Compromissione epatica Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve. L’uso di LUMYKRAS non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) e severa (Child-Pugh C) (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina, CrCL ≥ 60 mL/min). LUMYKRAS non è stato studiato in pazienti con compromissione renale moderata o severa (CrCL < 60 mL/min). Pertanto, occorre prestare cautela quando si trattano pazienti con compromissione renale moderata, severa e in stadio terminale (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di LUMYKRAS nella popolazione pediatrica per il trattamento del cancro del polmone non a piccole cellule. Modo di somministrazione LUMYKRAS è per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere. Non esistono dati a supporto della somministrazione di LUMYKRAS se le compresse vengono masticate, frantumate o divise, tuttavia le compresse possono essere disperse in acqua (vedere sotto). Le compresse possono essere assunte con o senza cibo. Somministrazione ai pazienti che hanno difficoltà a deglutire solidi I pazienti devono disperdere le compresse, senza frantumarle, in 120 mL di acqua non gasata, a temperatura ambiente. Non devono essere usati altri liquidi. I pazienti devono mescolare fino a quando le compresse non sono disperse in pezzi di piccole dimensioni (la compressa non si scioglierà completamente) e bere immediatamente. L’aspetto della miscela può variare da giallo chiaro a giallo brillante. Il contenitore deve essere risciacquato con altri 120 mL d’acqua, che devono essere bevuti immediatamente. Se non vengono bevuti immediatamente, i pazienti devono mescolare nuovamente per assicurare che le compresse siano disperse. La dispersione deve essere eliminata se non viene bevuta entro 2 ore. Se è necessaria la somministrazione mediante sondino nasogastrico (NG) o sondino per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG), seguire la procedura riportata sopra per la dispersione iniziale e il risciacquo del residuo delle compresse da 120 mg o 240 mg. La sospensione dispersa e il risciacquo devono essere somministrati secondo le istruzioni del produttore del sondino NG o per PEG con appropriati lavaggi con acqua. Somministrare la dispersione entro 2 ore dalla preparazione, conservata a temperatura ambiente.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Epatotossicità Sotorasib può causare epatotossicità, che può provocare danno epatico da farmaci (drug-induced liver injury, DILI) ed epatite. Sotorasib è stato associato ad aumenti transitori di transaminasi sieriche (ALT e AST), fosfatasi alcalina e bilirubina totale nelle sperimentazioni cliniche in monoterapia con 960 mg. Su un totale di 740 pazienti con tumori solidi con mutazione KRAS G12C che hanno ricevuto LUMYKRAS in monoterapia a una dose di 960 mg al giorno, l’incidenza di epatotossicità si è rivelata la più alta nel sottogruppo di pazienti sottoposti a una recente immunoterapia (≤ 3 mesi) (38%) prima di iniziare l’assunzione di LUMYKRAS, rispetto a coloro che hanno iniziato ad assumere LUMYKRAS oltre 3 mesi dopo l’ultima dose di immunoterapia (17%) o a coloro che non hanno mai ricevuto immunoterapia (22%). Indipendentemente dal tempo trascorso dalla precedente immunoterapia, l’87% degli aumenti è migliorato o si è risolto con l’interruzione del trattamento con LUMYKRAS e con il trattamento con corticosteroidi. Gli enzimi epatici elevati hanno comportato l’interruzione del trattamento nel 10%, 2% e 0% dei pazienti trattati rispettivamente con una precedente immunoterapia entro ≤ 3 mesi, con una precedente immunoterapia entro > 3 mesi e senza aver ricevuto alcuna immunoterapia precedente. Tra i 740 pazienti con tumori solidi con mutazione KRAS G12C che hanno ricevuto 960 mg per via orale una volta al giorno, nel 26% di essi è stata riscontrata epatotossicità e il 13% presentava epatotossicità che ha determinato la riduzione della dose e/o l’interruzione della dose. Complessivamente, il 41% dei pazienti con epatotossicità ha ricevuto corticosteroidi concomitanti. I casi di aumento degli enzimi epatici possono essere asintomatici. I pazienti devono essere monitorati per la funzionalità epatica (ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina totale) prima dell’inizio del trattamento con LUMYKRAS, ogni 3 settimane per i primi 3 mesi di trattamento, successivamente una volta al mese o quando clinicamente indicato, con analisi più frequenti per i pazienti sottoposti di recente a immunoterapia e in quelli con gravi eventi di epatotossicità. In base alla gravità delle anomalie degli esami di laboratorio, il trattamento con LUMYKRAS deve essere interrotto fino al recupero a ≤ 3 × ULN o a ≤ 3 × basale (se il valore basale è anormale) e deve essere preso in considerazione il trattamento con corticosteroidi, e la dose di LUMYKRAS deve essere modificata oppure il trattamento deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.2). Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD)/polmonite LUMYKRAS può causare ILD/polmonite che può avere esito fatale. Casi di ILD/polmonite si sono verificati in pazienti trattati con LUMYKRAS con pregressa esposizione a immunoterapia o radioterapia (vedere paragrafo 4.8). Una recente immunoterapia (≤ 3 mesi) somministrata prima di iniziare il trattamento con LUMYKRAS può essere considerata un fattore di rischio per ILD/polmonite. Monitorare i pazienti per sintomi polmonari di nuova insorgenza o in peggioramento indicativi di ILD/polmonite (ad es. dispnea, tosse, febbre). Sospendere immediatamente il trattamento con LUMYKRAS in pazienti con sospetta ILD/polmonite e interrompere LUMYKRAS definitivamente se non vengono identificate altre cause di ILD/polmonite (vedere paragrafo 4.2). Uso nella popolazione con compromissione epatica Non ci sono dati sull’efficacia e sicurezza clinica di dosi multiple di LUMYKRAS quando somministrato a pazienti con compromissione epatica moderata e severa (Child-Pugh B e C). Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Intolleranza al lattosio LUMYKRAS contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Gli studi in vitro indicano che sotorasib è metabolizzato dai citocromi P450 (CYP) 2C8, CYP3A4 e CYP3A5 ed è un substrato della glicoproteina-P (gp-P). Sotorasib è risultato essere un induttore in vitro di CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. Sotorasib è un inibitore in vitro di CYP2C8, CYP2D6 e CYP3A. Gli studi in vitro indicano che sotorasib è un inibitore del trasportatore di anioni organici umano (OAT)1/3, di OATP1B1, della proteina di resistenza del cancro della mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) e della gp-P. Effetti di altri medicinali su sotorasib Agenti per la riduzione dell'acidità gastrica La co-somministrazione di sotorasib con un PPI (omeprazolo) o un antagonista dei recettori H2 (famotidina) ha determinato una riduzione delle concentrazioni di sotorasib. A stomaco pieno (pasto con apporto calorico standard e contenuto lipidico moderato), la co-somministrazione di più dosi di omeprazolo con una singola dose da 960 mg di sotorasib ha ridotto la Cmax di sotorasib del 65% e l’area sotto la curva (AUC) del 57%. La co-somministrazione di una singola dose di famotidina 10 ore prima e 2 ore dopo una singola dose da 960 mg di sotorasib ha ridotto la Cmax di sotorasib del 35% e l’AUC del 38%. A digiuno, la co-somministrazione di più dosi di omeprazolo con una singola dose da 960 mg di sotorasib ha ridotto la Cmax di sotorasib del 57% e l’AUC del 42%. A digiuno, la co-somministrazione di dosi ripetute di omeprazolo con una singola dose da 960 mg di sotorasib e 240 mL di una bevanda acida (cola non dietetica) ha ridotto la Cmax di sotorasib del 32% e l’AUC del 23%. La rilevanza clinica della ridotta esposizione a sotorasib quando co-somministrato con omeprazolo e cola non è chiara e l’efficacia potrebbe essere ridotta. Se è necessaria la co-somministrazione di LUMYKRAS con un agente per la riduzione dell’acidità gastrica (come un PPI o un antagonista dei recettori H2), LUMYKRAS deve essere assunto con una bevanda acida (come la cola). In alternativa, LUMYKRAS deve essere assunto 4 ore prima o 10 ore dopo la somministrazione dell’anti-acido locale. Inibitori del CYP3A4 La co-somministrazione di itraconazolo (un forte inibitore del CYP3A4 e della gp-P) a dosi multiple non ha aumentato le esposizioni a sotorasib in misura clinicamente significativa. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di LUMYKRAS quando viene co-somministrato con inibitori del CYP3A4. Forti induttori del CYP3A4 La co-somministrazione di sotorasib con più dosi di un forte induttore del CYP3A4 (rifampicina) ha ridotto la Cmax di sotorasib del 35% e l’AUC del 51%. La co-somministrazione di forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina ed erba di San Giovanni) con LUMYKRAS non è raccomandata perché potrebbe ridurre l’esposizione a sotorasib. Effetto di sotorasib su altri medicinali Substrati del CYP3A4 Sotorasib è un induttore moderato del CYP3A4. La co-somministrazione di sotorasib con substrati del CYP3A4 ha determinato una diminuzione delle loro concentrazioni plasmatiche, che potrebbe ridurre l’efficacia di tali substrati.

La co-somministrazione di sotorasib con midazolam (un substrato sensibile del CYP3A4) ha ridotto la Cmax di midazolam del 48% e l’AUC del 53%. Evitare la co-somministrazione di LUMYKRAS e substrati del CYP3A4 con indici terapeutici stretti, inclusi, ma non solo, alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, contraccettivi ormonali, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus, amlodipina e manidipina. Se non è possibile evitare la co-somministrazione, aggiustare la dose del substrato del CYP3A4 come indicato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto attuale. Substrati di CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 I dati in vitro hanno indicato che sotorasib potrebbe avere il potenziale di indurre CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19; la rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Si raccomanda un monitoraggio appropriato quando sotorasib è co-somministrato con medicinali metabolizzati da questi enzimi. Substrati di CYP2D6 I dati in vitro hanno indicato che sotorasib potrebbe avere il potenziale di inibire CYP2D6; la rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Si raccomanda un monitoraggio appropriato quando LUMYKRAS è co-somministrato con substrati di CYP2D6 (ad es. flecainide, propafenone, metoprololo). Substrati di BCRP LUMYKRAS è un inibitore debole della BCRP. La co-somministrazione di LUMYKRAS con un substrato della BCRP ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche del substrato della BCRP, che potrebbe aumentare l’effetto del substrato. La co-somministrazione di LUMYKRAS con rosuvastatina (un substrato della BCRP) ha aumentato la Cmax della rosuvastatina del 70% e l’AUC del 34%. Quando LUMYKRAS è co-somministrato con un substrato della BCRP, inclusi, ma non solo, lapatinib, metotrexato, mitoxantrone, rosuvastatina e topotecan, monitorare le reazioni avverse causate dal substrato della BCRP e ridurre la dose del substrato della BCRP come indicato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto attuale. Effetto di sotorasib sui substrati della gp-P La co-somministrazione di sotorasib con digossina (un substrato della glicoproteina-P [gp-P]) ha aumentato la Cmax della digossina di 1,9 volte e l’AUCinf di 1,2 volte rispetto alla digossina da sola. La co-somministrazione di LUMYKRAS con substrati della gp-P con indici terapeutici stretti non è raccomandata. Se non è possibile evitare la co-somministrazione, aggiustare il dosaggio del substrato della gp-P come indicato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto attuale.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di evitare la gravidanza durante il trattamento con LUMYKRAS. Le pazienti in età fertile trattate con LUMYKRAS devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose di LUMYKRAS. LUMYKRAS può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali, pertanto le donne che utilizzano contraccettivi ormonali devono utilizzare anche un metodo a barriera. Gravidanza I dati relativi all’uso di sotorasib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). LUMYKRAS non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Le pazienti devono esser

9 informate dei pericoli potenziali per il feto se LUMYKRAS è usato durante la gravidanza oppure se la paziente entra in gravidanza durante il trattamento con LUMYKRAS. Allattamento Non è noto se sotorasib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti allattati da donne trattate non può essere escluso. LUMYKRAS non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Fertilità Non sono stati effettuati studi clinici per valutare l’effetto di sotorasib sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

LUMYKRAS non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate nella tabella 3 riflettono l’esposizione a sotorasib 960 mg una volta al giorno in monoterapia in 740 pazienti con tumori solidi con mutazione KRAS G12C in più studi clinici, tra cui CodeBreaK 200, CodeBreaK 100 fase 2 parte A e CodeBreaK 100 fase 2 parte B (sottostudio di confronto della dose) e tre studi di fase 1. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con LUMYKRAS 960 mg una volta al giorno sono state diarrea (36,6%), nausea (24,7%), stanchezza (19,1%), vomito (16,1%), artralgia (15,3%) e appetito ridotto (15,1%). Le reazioni avverse severe (grado ≥ 3) più comuni sono state diarrea (6,9%), ALT aumentata (5,9%) e AST aumentata (4,6%). Le reazioni avverse più comuni che hanno determinato l’interruzione definitiva del trattamento sono state ALT aumentata (1,5%) e AST aumentata (1,1%) e danno epatico da farmaci (drug-induced liver injury, DILI) (1%). Le reazioni avverse più comuni che hanno determinato una modifica della dose sono state diarrea (11,4%), ALT aumentata (5,9%), AST aumentata (5,7%), nausea (3,8%), fosfatasi alcalina ematica aumentata (2,4%) e vomito (2%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse che sono state segnalate durante gli studi clinici su LUMYKRAS sono riportate nella tabella 3 qui di seguito. Le categorie di frequenza sono definite come indicato di seguito: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. La sicurezza di LUMYKRAS è stata valutata in 740 pazienti con tumori solidi e mutazione KRAS G12C, trattati con 960 mg per via orale una volta al giorno in monoterapia. La durata mediana dell’esposizione a LUMYKRAS è stata di 4,2 mesi (intervallo: 0 - 41).

Tabella 3. Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Dispnea ILD/polmonite Patologie gastrointestinali Diarrea Nausea Vomito Stipsi Dolore addominalea Patologie epatobiliari Danno epatico da farmaci Epatite Patologie renali e urinarie Compromissione renale Insufficienza renale Malattia renale cronica Lesione renale acuta Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Dolore dorsale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Piressia Esami diagnostici Aspartato aminotransferasi aumentata Alanina aminotransferasi aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata Bilirubina ematica aumentata Gamma-glutamiltransferasi aumentata Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Ipokaliemia a Il dolore addominale include dolore addominale, dolore addominale superiore, dolore addominale inferiore Descrizione di reazioni avverse selezionate Enzimi epatici aumentati Durante gli studi clinici sono stati osservati aumenti transitori delle transaminasi sieriche (vedere paragrafo 4.4). Tra i 740 pazienti che hanno ricevuto LUMYKRAS 960 mg una volta al giorno in monoterapia, gli aumenti dell’ALT si sono verificati nel 12,8% dei pazienti e gli aumenti dell’AST nel 13,1% dei pazienti, con un tempo mediano all’insorgenza rispettivamente di 6 settimane (intervallo: 1 - 103) e 6 settimane (intervallo: 0 - 42). Gli aumenti dell’ALT hanno determinato interruzione e/o riduzione della dose nel 5,9% dei pazienti e gli aumenti dell’AST hanno determinat

11 interruzione e/o riduzione della dose nel 5,7% dei pazienti. Un aumento della bilirubina si è verificato nel 3,2% dei pazienti e ha determinato l’interruzione e/o la riduzione della dose nello 0,9% dei pazienti. ILD/polmonite Negli studi clinici, tra 740 pazienti che hanno ricevuto LUMYKRAS 960 mg una volta al giorno in monoterapia, si è verificata ILD/polmonite nell’1,9% dei pazienti; l’ILD/la polmonite è stata di grado 3 o 4 all’insorgenza nello 0,8% dei pazienti. Si è verificato un caso di ILD fatale in un paziente con NSCLC metastatico di stadio IVB trattato con LUMYKRAS nell’ambito di una sperimentazione clinica. Il paziente ha sviluppato un’infezione delle basse vie aeree con esito fatale nonostante il trattamento con steroidi e antibiotici. L’ILD fatale si è verificata in un contesto di progressione massiva della malattia. Il tempo mediano alla prima insorgenza di ILD/polmonite è stato di 10,6 settimane (intervallo: 2 - 43,3 settimane). Il trattamento con LUMYKRAS è stato interrotto per ILD/polmonite nello 0,9% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Anziani Durante gli studi clinici non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell’efficacia tra i pazienti anziani (≥ 65 anni di età) e i pazienti più giovani (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a un trattamento sintomatico e si dovrà ricorrere a misure di supporto secondo necessità. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di LUMYKRAS.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX73 Meccanismo d’azione Sotorasib è un inibitore selettivo di KRASG12C (omologo dell’oncogene virale del sarcoma del ratto di Kirsten), che si lega in modo covalente e irreversibile all’unica cisteina di KRASG12C . L’inattivazione di KRASG12C da parte di sotorasib blocca la segnalazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali, inibisce la crescita cellulare e favorisce l’apoptosi in modo selettivo nei tumori che presentano KRASG12C , un driver oncogeno di cancerogenesi. Efficacia e sicurezza clinica LUMYKRAS per il trattamento di pazienti affetti da NSCLC con mutazione KRAS G12C trattato in precedenza Fase 2 parte A di CodeBreaK 100 L’efficacia di LUMYKRAS è stata valutata in uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto (fase 2 parte A di CodeBreaK 100) nel quale sono stati arruolati pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione KRAS G12C, in progressione di malattia dopo l

12 somministrazione di una terapia precedente. I criteri di idoneità principali comprendevano progressione durante il trattamento con un inibitore di checkpoint immunitario e/o chemioterapia a base di platino e dopo la terapia mirata in caso di identificazione di mutazioni driver oncogene actionable, un performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (PS ECOG) di 0 o 1 e almeno una lesione misurabile secondo la definizione basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1). Per tutti i pazienti era necessario aver identificato prospetticamente il NSCLC con mutazione KRAS G12C nei campioni di tumore, utilizzando un test convalidato (kit Qiagen therascreen® KRAS RGQ PCR) eseguito in un laboratorio centrale. I pazienti con compromissione renale, compromissione epatica e metastasi cerebrali attive sono stati esclusi. Complessivamente sono stati arruolati 126 pazienti che sono stati trattati con LUMYKRAS 960 mg una volta al giorno in monoterapia fino alla progressione di malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile; 124 pazienti presentavano almeno una lesione misurabile al basale, valutata con una revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR) secondo i criteri RECIST v1.1 e sono stati inclusi nell’analisi degli esiti di efficacia correlati alla risposta. La durata mediana del trattamento è stata di 5,5 mesi (intervallo: 0 - 15); il 48% dei pazienti è stato trattato per ≥ 6 mesi e il 33% dei pazienti è stato trattato per ≥ 9 mesi. La misura dell’esito di efficacia principale era il tasso di risposta obiettiva (ORR) definito come la percentuale di pazienti che hanno conseguito una risposta completa (complete response, CR) o una risposta parziale (partial response, PR) in base alla valutazione BICR secondo i criteri RECIST v1.1. Altre misure degli esiti di efficacia comprendevano durata della risposta (duration of response, DOR), tasso di controllo della malattia (disease control rate, DCR) definito come la percentuale di pazienti che hanno conseguito CR, PR e malattia stabile, tempo alla risposta (time to response, TTR), sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) e sopravvivenza complessiva (overall survival, OS). I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale della popolazione dello studio erano: età mediana 64 anni (intervallo: 37 - 80); 50% di sesso femminile; 82% di etnia bianca, 15% di etnia asiatica, 2% di etnia nera; 70% con PS ECOG 1; 96% con malattia di stadio IV; 99% con istologia non squamosa; 81% ex fumatori, 12% fumatori attuali, 5% non fumatori. Tutti i pazienti erano stati trattati con almeno 1 precedente linea di terapia sistemica per il NSCLC metastatico; il 43% era stato trattato con solo 1 precedente linea di terapia, il 35% era stato trattato con 2 precedenti linee di terapia, il 22% era stato trattato con 3 precedenti linee di terapia, il 91% era stato precedentemente trattato con immunoterapia anti-PD-1/PD-L1, il 90% era stato precedentemente trattato con chemioterapia a base di platino, l’81% era stato trattato sia con chemioterapia a base di platino sia con anti-PD-1/PD-L1. Le sedi di metastasi extra-toraciche note comprendevano per il 48% le ossa, il 21% il cervello e per il 21% il fegato. I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 4. Tabella 4. Risultati di efficacia dello studio CodeBreaK 100 per i pazienti affetti da NSCLC con mutazione KRAS G12C (fase 2 parte A di CodeBreaK 100) Parametri di efficacia LUMYKRAS N = 124 ORR, % (IC al 95%)a,c 37,1 (28,6 - 46,2) Risposta completa (CR), % 2,4 Risposta parziale (PR), % 34,7 DORa,d Numero di responder 46 Medianab , mesi (intervallo) 11,1 (6,9 - 15,0) Censorizzati, % 39,0 Pazienti con durata ≥ 6 mesi, % 63,0 DOR = durata della risposta; IC = intervallo di confidenza; ORR = tasso di risposta obiettiv

13 a Esito di efficacia correlato alla risposta b Stimata utilizzando il metodo Kaplan-Meier c Sulla base dell’analisi dei dati all’1 dicembre 2020 d Sulla base dell’analisi dei dati al 20 giugno 2021 Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con LUMYKRAS in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per NSCLC (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Autorizzazione all’immissione in commercio subordinata a condizioni Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La biodisponibilità di sotorasib non è stata studiata nella specie umana. A seguito di una somministrazione orale di una singola dose, sotorasib è stato assorbito con un tempo mediano per raggiungere la concentrazione di picco di 1-2 ore. In un sottostudio di confronto della dose (fase 2 parte B di CodeBreaK 100) condotto in pazienti che ricevevano sotorasib 240 mg o 960 mg una volta al giorno, dopo 8 giorni alla dose giornaliera, i valori di Cmax e AUC0-24 ore per 240 mg erano entrambi inferiori del 22% rispetto a 960 mg. Effetto del cibo A seguito della somministrazione di sotorasib con un pasto ad alto contenuto lipidico ed elevato apporto calorico, non è stato osservato alcun effetto sulla Cmax e l’AUC è aumentata del 38% rispetto alla somministrazione a digiuno. Sotorasib può essere assunto con o senza cibo. Distribuzione La media geometrica del volume di distribuzione apparente dopo 960 mg PO QD per 8 giorni consecutivi di sotorasib era di 211 L (determinata utilizzando un’analisi non compartimentale). In vivo, il legame alle proteine plasmatiche di sotorasib era del 97,6% e in vitro sotorasib si legava preferenzialmente all’alfa-1-glicoproteina acida. Biotrasformazione Le vie metaboliche principali di sotorasib erano la coniugazione non enzimatica e il metabolismo ossidativo. Gli studi in vitro indicano che sotorasib è metabolizzato dai citocromi P4502C8, CYP3A4 e CYP3A5 ed è un substrato della glicoproteina-P (gp-P). A seguito di una singola somministrazione orale di una dose di sotorasib radioattivo da 720 mg, i metaboliti circolanti primari sono stati un addotto della cisteina (formatosi per idrolisi di un addotto del glutatione) e un metabolita ossidativo formatosi dal clivaggio mediato dal CYP3A della frazione di piperazina acrilamide. Nessuno di questi metaboliti era farmacologicamente attivo. Eliminazione La media geometrica della clearance apparente dopo 960 mg per via orale una volta al giorno per 8 giorni consecutivi di sotorasib è stata di 26,2 L/ora (determinata utilizzando un’analisi non compartimentale). L’emivita media è di 5 ore. Lo steady state è stato raggiunto entro 22 giorni e

14 rimasto stabile. Sotorasib viene prevalentemente eliminato nelle feci; circa il 74% della dose viene recuperato nelle feci e il 6% (1% immodificato) viene recuperato nelle urine. Linearità/non linearità Sotorasib ha mostrato una farmacocinetica non lineare nell’intervallo di dosi singole e multiple orali studiate tra 180 e 960 mg una volta al giorno in quanto Cmax e AUC0-24 ore sono risultate meno che proporzionali alla dose. I valori medi di Cmax e AUC0-24 ore dopo dosi multiple erano simili per tutti i regimi di dosaggio da 180 mg per via orale una volta al giorno a 960 mg per via orale una volta al giorno. L’esposizione a sotorasib diminuisce nel tempo dopo il regime di dosaggio di 960 mg per via orale una volta al giorno fino al raggiungimento dello steady state. Le concentrazioni plasmatiche allo steady state sono state raggiunte entro circa 3 settimane negli studi clinici di fase 1 e fase 2, a tutte le dosi di sotorasib. Farmacocinetica nelle popolazioni speciali I risultati iniziali di un’analisi farmacocinetica di popolazione indicano l’assenza di differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di sotorasib in base all’età, al sesso, all’etnia, al peso corporeo, alla linea di terapia, al PS ECOG, all’albumina sierica, alla compromissione renale lieve (CrCL ≥ 60 mL/min) o alla compromissione epatica lieve (AST o ALT < 2,5 × ULN o bilirubina totale < 1,5 × ULN). L’effetto della compromissione renale da moderata a severa sulla farmacocinetica di sotorasib non è stato studiato. Compromissione epatica Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale dopo una somministrazione da 960 mg di LUMYKRAS, l’esposizione sistemica media (AUCinf) di sotorasib è diminuita del 25,4% nei soggetti con compromissione moderata (Child-Pugh B) ed è aumentata del 3,6% nei soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C). L’AUCinf non legata di sotorasib è aumentata di 1,8 volte nei soggetti con compromissione epatica moderata e di 6 volte nei pazienti con compromissione epatica severa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Mutagenicità Sotorasib non è risultato mutageno in un test di mutagenicità batterica (Ames). Sotorasib non è risultato genotossico nei test in vivo sui micronuclei di ratto e della cometa. Carcinogenicità Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità con sotorasib. Tossicità riproduttiva Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale nel ratto e nel coniglio, sotorasib orale non è risultato teratogeno. Nel ratto, non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale fino alla dose massima testata (3,9 volte più elevata dell’esposizione alla dose massima raccomandata nell’uomo [maximum recommended human dose, MRHD] di 960 mg in base all’area sotto la curva [area under the curve, AUC]). Nel coniglio, sono stati osservati pesi corporei fetali inferiori e una riduzione del numero di metacarpi ossificati nei feti solo al livello di dose massimo testato (2,2 volte più elevato dell’esposizione alla MRHD di 960 mg in base all’AUC), il che è stato associato a effetti sulla madre, quali riduzione dell’aumento del peso corporeo e del consumo di cibo durante la fase di somministrazione.

L’ossificazione ridotta, come evidenza di ritardo di crescita associato a peso corporeo fetale ridotto, è stata interpretata come un effetto aspecifico in presenza di tossicità significativa per la madre. Compromissione della fertilità Non sono stati effettuati studi sulla fertilità/sullo sviluppo embrionale iniziale con sotorasib. Non sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi maschili o femminili negli studi di tossicologia generali effettuati nel cane e nel ratto. Altri dati di sicurezza non clinici Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti: • Tossicità renale osservata negli studi di tossicità a dosi ripetute nel ratto. Valutazione del rischio ambientale Gli studi di valutazione del rischio ambientale hanno mostrato che sotorasib ha il potenziale di essere molto persistente nell’ambiente (vedere paragrafo 6.6). Non esiste alcun potenziale di bioaccumulo o tossicità.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa, microcristallina (E460(i)) Lattosio monoidrato Carbossimetilcellulosa sodica reticolata (E468) Magnesio stearato (E470b) Rivestimento con film Poli(vinil alcool) (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol 4000 (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri liquidi ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 4.2. Anche le bevande acide (ad es. succhi di frutta) devono essere escluse.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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6.5 Natura e contenuto del contenitore

LUMYKRAS 120 mg compresse rivestite con film Blister in PVC/PE/PVDC con retro in foglio di alluminio, contenenti 8 compresse rivestite con film. Confezioni da 240 compresse rivestite con film (1 scatola con 30 blisters) e confezione multipla da 720 (3 × 240) compresse rivestite con film. Flacone in HDPE con capsula di chiusura in polipropilene a prova di bambino e sigillo a induzione in foglio di alluminio, contenente 120 compresse rivestite con film. Confezione da 240 compresse rivestite con film (1 scatola con 2 flaconi). LUMYKRAS 240 mg compresse rivestite con film Blister a dose unitaria perforati in PVC/PCTFE con retro in foglio di alluminio, contenenti 8 compresse rivestite con film. Confezione da 120 compresse rivestite con film (1 scatola con 15 blisters). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Questo medicinale può rappresentare un rischio per l’ambiente (vedere paragrafo 5.3). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Amgen Europe B.V., Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/21/1603/001 EU/1/21/1603/002 EU/1/21/1603/003 EU/1/21/1603/004

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 6 gennaio 2022 Data del rinnovo più recente: 20 novembre 2023

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZION

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti Amgen Europe B.V., Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Paesi Bassi Amgen NV, Telecomlaan 5-7, 1831 Diegem, Belgio Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti all’articolo 9 del regolamento (CE) n. 507/2006 e, di conseguenza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare gli PSUR ogni 6 mesi. I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI La presente autorizzazione all’immissione in commercio è subordinata a condizioni; pertanto ai sensi dell’articolo 14-a del Regolamento 726/2004/CE e successive modifiche, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: Descrizione Tempistica Per confermare l’efficacia e la sicurezza di sotorasib nel trattamento di pazienti affetti da NSCLC con mutazione KRAS G12C, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve trasmettere il rapporto dello studio clinico per l’analisi dello studio di fase 3 CodeBreaK 202 (studio 20190341) che confronta sotorasib in combinazione con doppietta a base di platino rispetto alla combinazione di pembrolizumab e doppietta a base di platino per il trattamento del NSCLC avanzato/metastatico positivo per la mutazione KRAS G12C e negativo per PD-L1. Rapporto dello studio clinico (CSR) per l’analisi primaria secondo trimestre del 2026 CSR analisi finale secondo trimestre del 2028