LURASIDONE TEVA

1. Denominazione del medicinale

Lurasidone Teva 18,5 mg compresse rivestite con film Lurasidone Teva 37 mg compresse rivestite con film Lurasidone Teva 74 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Lurasidone Teva 18,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene lurasidone cloridrato equivalente a 18,6 mg di lurasidone. Lurasidone Teva 37 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene lurasidone cloridrato equivalente a 37,2 mg di lurasidone. Lurasidone Teva 74 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene lurasidone cloridrato equivalente a 74,5 mg di lurasidone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Lurasidone Teva 18,5 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film di forma rotonda, di colore da bianco a biancastro, con impressa la dicitura “LO” su un lato e lisce sull’altro lato, con diametro di 6,1 mm. Lurasidone Teva 37 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film di forma rotonda, di colore da bianco a biancastro, con impressa la dicitura “LI” su un lato e lisce sull’altro lato, con diametro di 8,1 mm. Lurasidone Teva 74 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film di forma ovale, di colore da verde chiaro a verde, con impressa la dicitura “LH” su un lato e lisce sull’altro lato, con dimensioni 12,1 x 7,1 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Lurasidone Teva è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adulti e negli adolescenti a partire dai 13 anni di età.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Popolazione adulta La dose iniziale raccomandata è di 37 mg di lurasidone una volta al giorno. Non è necessario alcun aumento graduale della dose iniziale. È efficace in un intervallo di dose compreso tra 37 mg e 148 mg una volta al giorno. Gli aumenti della dose devono basarsi sul giudizio del medico e sulla risposta clinica osservata. La dose giornaliera massima non deve superare i 148 mg.

I pazienti che assumono dosi più alte di 111 mg una volta al giorno e interrompono il trattamento per più di 3 giorni devono riprendere con 111 mg una volta al giorno e aumentare gradualmente fino alla dose ottimale. Per tutte le altre dosi i pazienti possono riprendere con la dose precedente senza necessità di aumentarla gradualmente. Popolazione pediatrica La dose iniziale raccomandata è di 37 mg di lurasidone una volta al giorno. Non è necessario alcun aumento graduale della dose iniziale. È efficace in un intervallo di dose compreso tra 37 mg e 74 mg una volta al giorno. Gli aumenti della dose devono basarsi sul giudizio del medico e sulla risposta clinica osservata. La dose giornaliera massima non deve superare i 74 mg. Nei bambini, lurasidone deve essere prescritto da un esperto in psichiatria pediatrica. Aggiustamento della dose dovuto alle interazioni Quando usato in associazione a inibitori moderati del CYP3A4, si raccomanda una dose iniziale di 18,5 mg e la dose massima di lurasidone non deve superare i 74 mg una volta al giorno. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di lurasidone quando usato in associazione a induttori lievi e moderati del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Per inibitori e induttori forti del CYP3A4, vedere il paragrafo 4.3. Passaggio da un medicinale antipsicotico a un altro In considerazione dei diversi profili farmacodinamici e farmacocinetici dei medicinali antipsicotici, è richiesta la supervisione di un medico quando si ritiene clinicamente appropriato passare a un altro antipsicotico. Pazienti anziani Le raccomandazioni posologiche per i pazienti anziani con funzione renale nella norma (CrCl ≥80 mL/min) sono le stesse degli adulti con funzione renale nella norma. Tuttavia, poiché i pazienti anziani potrebbero presentare una funzione renale ridotta, potrebbe essere necessario aggiustare la dose in base allo stato della funzione renale (vedere paragrafo “Compromissione renale”). Sono disponibili dati limitati sul trattamento di pazienti anziani con lurasidone ad alte dosi. Non sono disponibili dati sul trattamento di pazienti anziani con 148 mg di lurasidone. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti di età ≥65 anni con lurasidone ad alte dosi. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lurasidone nei pazienti che presentano una lieve compromissione renale. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina (CrCl) ≥30 e <50 mL/min), severa (CrCl >15 e <30 mL/min) e nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale (ESRD) (CrCl <15 mL/min), la dose iniziale raccomandata è 18,5 mg e la dose massima non deve superare i 74 mg una volta al giorno. Lurasidone non deve essere usato nei pazienti con ESRD, a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi. Se usato in pazienti con ESRD, si raccomanda il monitoraggio clinico. Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lurasidone nei pazienti che presentano una lieve compromissione epatica. Un aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti con compromissione moderata (classe B di Child-Pugh) e severa (classe C di Child-Pugh) della funzione epatica. La dose iniziale raccomandata è 18,5 mg. La dose giornaliera massima nei pazienti con compromissione epatica moderata non deve superare i 74 mg e nei pazienti con compromissione epatica severa non deve superare i 37 mg una volta al giorno. Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film di Lurasidone Teva sono per uso orale e devono essere assunte una volta al giorno durante un pasto.

Se assunte senza cibo, si prevede che l’esposizione a lurasidone risulti significativamente inferiore rispetto all’assunzione con cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse di Lurasidone Teva devono essere ingerite intere per mascherarne il sapore amaro. Le compresse di Lurasidone Teva devono essere assunte ogni giorno alla stessa ora per agevolare l’aderenza alla terapia.

4.3 Controindicazioni

− Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. − Co-somministrazione di inibitori forti del CYP3A4 (per es. boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo) e di induttori forti del CYP3A4 [p. es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)] (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Durante il trattamento con antipsicotici, potrebbero essere necessari da qualche giorno ad alcune settimane per osservare un miglioramento delle condizioni cliniche del paziente. In questo periodo i pazienti devono essere monitorati attentamente. Comportamento suicida Il verificarsi di comportamento suicida è insito nelle patologie psicotiche e in alcuni casi è stato riferito poco dopo l’inizio o il cambio della terapia antipsicotica. La terapia antipsicotica deve essere affiancata da un’attenta supervisione nei pazienti ad alto rischio. Malattia di Parkinson Se prescritti a pazienti con malattia di Parkinson, i medicinali antipsicotici possono esacerbare i sottostanti sintomi del parkinsonismo. Pertanto all’atto di prescrivere lurasidone a pazienti con malattia di Parkinson, i medici devono valutarne rischi e benefici. Sintomi extrapiramidali (EPS) I medicinali con attività antagonista dei recettori della dopamina sono stati associati a reazioni avverse di natura extrapiramidale, tra cui rigidità, tremori, faccia “a maschera” (ipomimia), distonie, perdita di saliva, postura abbassata e andatura anomala. In studi clinici controllati con placebo condotti in pazienti adulti schizofrenici, è stato osservato un incremento dell’incidenza di EPS dopo il trattamento con lurasidone rispetto al placebo. Discinesia tardiva I medicinali con azione antagonista sui recettori dopaminergici sono stati associati all’induzione di discinesia tardiva caratterizzata da movimenti ritmici involontari, soprattutto della lingua e/o del viso. Se compaiono segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve valutare l’interruzione di tutti gli antipsicotici, compreso lurasidone. Disturbi cardiovascolari/prolungamento del QT Si deve usare cautela nel prescrivere lurasidone a pazienti con malattie cardiovascolari note o familiarità per prolungamento del QT, ipokaliemia e in terapia concomitante con altri medicinali che potrebbero prolungare l’intervallo QT. Crisi epilettiche Lurasidone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di crisi epilettiche o altre patologie potenzialmente in grado di abbassare la soglia epilettogena. Sindrome neurolettica maligna (NMS) L’uso di lurasidone è stato associato a segnalazioni di sindrome neurolettica maligna, caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione dello stato di coscienza ed elevat

4 livelli della creatinfosfochinasi sierica. Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. In questi casi lurasidone deve essere sospeso. Pazienti anziani affetti da demenza Lurasidone non è stato studiato in pazienti anziani affetti da demenza. Mortalità globale In una metanalisi di 17 sperimentazioni cliniche controllate, i pazienti anziani affetti da demenza trattati con altri antipsicotici atipici, tra cui risperidone, aripiprazolo, olanzapina e quetiapina, mostravano un aumento del rischio di mortalità rispetto a quanto osservato con il placebo. Accidente cerebrovascolare In sperimentazioni cliniche randomizzate controllate con placebo condotte con alcuni antipsicotici atipici, tra cui risperidone, aripiprazolo e olanzapina, sulla popolazione con demenza è stato osservato un rischio circa 3 volte maggiore di reazioni avverse cerebrovascolari. Il meccanismo alla base dell’aumento del rischio non è noto. Non si può escludere un aumento del rischio per altri antipsicotici o altre popolazioni di pazienti. Lurasidone deve essere utilizzato con cautela in pazienti anziani affetti da demenza che presentino fattori di rischio per l’ictus. Tromboembolismo venoso Con i medicinali antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolismo venoso (TEV). Poiché i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per il TEV, prima e durante il trattamento con lurasidone si devono identificare tutti i possibili fattori di rischio per il TEV e si devono attuare misure preventive. Iperprolattinemia Lurasidone aumenta i livelli di prolattina a causa dell’antagonismo verso i recettori D2 della dopamina. I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di un aumento della prolattina, quali ginecomastia, galattorrea, amenorrea e disfunzione erettile. I pazienti devono essere avvertiti di consultare il medico qualora manifestino uno qualsiasi di questi segni o sintomi. Aumento ponderale L’uso di antipsicotici atipici è stato associato ad aumento ponderale. È raccomandato il monitoraggio clinico del peso. Iperglicemia Casi rari di reazioni avverse correlate al glucosio, quali aumento della glicemia, sono stati riferiti negli studi clinici su lurasidone. Nei pazienti diabetici e nei pazienti che presentano fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito è consigliabile attuare un adeguato monitoraggio clinico. Ipotensione ortostatica/sincope Lurasidone può provocare ipotensione ortostatica, forse a causa del suo antagonismo verso i recettori α1-adrenergici. Nei pazienti soggetti a ipotensione è opportuno valutare il monitoraggio dei parametri vitali in ortostasi. Interazione con succo di pompelmo Il succo di pompelmo deve essere evitato durante il trattamento con lurasidone (vedere paragrafo 4.5). Sindrome serotoninergica La co-somministrazione di lurasidone e di altri agenti serotoninergici, come buprenorfina/oppioidi, inibitori delle MAO, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici potrebbe dare luogo alla sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.5). Se il trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, in particolare durante l’inizio del trattamento e gli aumenti della dose.

I sintomi della sindrome serotoninergica possono comprendere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. In caso di sospetta sindrome serotoninergica, si deve valutare una riduzione della dose o l’interruzione della terapia, in base alla severità dei sintomi. Lurasidone Teva contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacodinamiche In considerazione degli effetti primari di lurasidone sul sistema nervoso centrale, lurasidone deve essere utilizzato con cautela in associazione ad altri medicinali che agiscono a livello centrale e ad alcol. Si consiglia cautela nel prescrivere lurasidone insieme a medicinali che prolungano l’intervallo QT, come gli antiaritmici di classe IA (per es. chinidina, disopiramide) e gli antiaritmici di classe III (per es. amiodarone, sotalolo), alcuni antistaminici, alcuni altri antipsicotici e alcuni antimalarici (per es. meflochina). Lurasidone Teva deve essere usato con cautela quando somministrato in concomitanza con altri agenti serotoninergici, come buprenorfina/oppioidi, inibitori delle MAO, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici a causa del maggior rischio di sviluppare sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche La co-somministrazione di lurasidone e succo di pompelmo non è stata valutata. Il succo di pompelmo inibisce il CYP3A4 e potrebbe aumentare la concentrazione sierica di lurasidone. Durante il trattamento con lurasidone si deve evitare di assumere succo di pompelmo. Potenziale influenza di altri medicinali su lurasidone Sia lurasidone che il suo metabolita attivo ID-14283 contribuiscono all’effetto farmacodinamico sui recettori dopaminergici e serotoninergici. Lurasidone e il suo metabolita attivo ID-14283 sono metabolizzati principalmente dal CYP3A4. Inibitori del CYP3A4 La co-somministrazione di lurasidone con inibitori forti del CYP3A4 (per es. boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di lurasidone e ketoconazolo, inibitore forte del CYP3A4, ha provocato un aumento dell’esposizione a lurasidone ed al suo metabolita attivo ID-14283 rispettivamente di 9 e 6 volte. La co-somministrazione di lurasidone e posaconazolo (inibitore forte del CYP3A4) ha provocato un aumento dell’esposizione al lurasidone di circa 4-5 volte. È stato osservato un effetto persistente del posaconazolo sull’esposizione al lurasidone fino a 2-3 settimane dopo l’interruzione della cosomministrazione del posaconazolo. La co-somministrazione di lurasidone e medicinali che inibiscono moderatamente il CYP3A4 (per es. diltiazem, eritromicina, fluconazolo, verapamil) potrebbe aumentare l’esposizione a lurasidone. Si ritiene che gli inibitori moderati del CYP3A4 abbiano provocato un aumento dell’esposizione ai substrati del CYP3A4 di 2-5 volte. La co-somministrazione di lurasidone e diltiazem (formulazione a lento rilascio), un inibitore moderato del CYP3A4, ha provocato un aumento dell’esposizione di lurasidone e ID-14283

6 rispettivamente di 2,2 e 2,4 volte (vedere paragrafo 4.2). L’uso di una formulazione a rilascio immediato di diltiazem potrebbe provocare un maggiore aumento dell’esposizione a lurasidone. Induttori del CYP3A4 La co-somministrazione di lurasidone con induttori forti del CYP3A4 (per es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, Erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di lurasidone con rifampicina, induttore forte del CYP3A4, ha provocato una diminuzione dell’esposizione di lurasidone di 6 volte. La co-somministrazione di lurasidone con induttori lievi (per es. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednisone, rufinamide) o moderati (per es. bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina) del CYP3A4 dovrebbe provocare una riduzione <2 volte dell’esposizione a lurasidone durante il periodo di co-somministrazione e fino a 2 settimane dopo l’interruzione degli induttori lievi o moderati del CYP3A4. Quando lurasidone è co-somministrato con un induttore lieve o moderato del CYP3A4, l’efficacia di lurasidone deve essere attentamente monitorata e può essere necessario un aggiustamento della dose. Trasportatori Lurasidone è un substrato di P-gp e BCRP in vitro e la sua rilevanza in vivo non è chiara. La cosomministrazione di lurasidone con inibitori di P-gp e BCRP può aumentare l’esposizione a lurasidone. Possibile influenza di lurasidone su altri medicinali La co-somministrazione di lurasidone e midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4, ha provocato un aumento <1,5 volte dell'esposizione a midazolam. Si raccomanda il monitoraggio quando lurasidone viene co-somministrato con substrati del CYP3A4 caratterizzati da un ristretto indice terapeutico (per es. astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridile o alcaloidi della segale cornuta [ergotamina, diidroergotamina]). La co-somministrazione di lurasidone e digossina (un substrato della P-gp) non ha provocato un aumento dell’esposizione alla digossina e ha aumentato solo leggermente (di 1,3 volte) la Cmax; pertanto, si ritiene che lurasidone possa essere co-somministrato con digossina. Lurasidone in vitro è un inibitore del trasportatore di efflusso P-gp e non può essere esclusa la rilevanza clinica dell’inibizione intestinale di P-gp. La co-somministrazione del substrato di P-gp dabigatran etexilato può provocare un aumento della concentrazione plasmatica di dabigatran. Lurasidone in vitro è un inibitore del trasportatore di efflusso BCRP e non può essere esclusa la rilevanza clinica dell’inibizione intestinale di BCRP. La co-somministrazione di substrati di BCRP può provocare un aumento della concentrazione plasmatica di questi substrati. La co-somministrazione di lurasidone e litio ha fatto rilevare effetti clinicamente trascurabili del litio sulla farmacocinetica di lurasidone; la co-somministrazione di lurasidone e litio non richiede pertanto alcun aggiustamento della dose di lurasidone. Lurasidone non influisce sulle concentrazioni di litio. Uno studio clinico di interazione farmacologica sull’effetto della co-somministrazione di lurasidone a pazienti in terapia con contraccettivi orali combinati, inclusi norgestimato ed etinilestradiolo, non ha evidenziato effetti clinicamente o statisticamente significativi di lurasidone sulla farmacocinetica del contraccettivo, né sui livelli della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Lurasidone può quindi essere co-somministrato con i contraccettivi orali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanz

I dati relativi all’uso di lurasidone in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare gli effetti su gravidanza, sviluppo embrio-fetale, parto e sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Lurasidone non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. I neonati esposti ad antipsicotici (compreso lurasidone) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sviluppare reazioni avverse, tra cui sintomi extrapiramidali e/o da sospensione del farmaco, la cui gravità e durata dopo il parto può variare. Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi dell’alimentazione. I neonati devono essere pertanto monitorati attentamente. Allattamento Lurasidone è risultato escreto nel latte di femmine di ratto in lattazione (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se lurasidone o i suoi metaboliti siano secreti nel latte materno. L’allattamento con latte materno nelle donne in terapia con lurasidone deve essere preso in considerazione soltanto se il potenziale beneficio del trattamento giustifica il potenziale rischio per il bambino. Fertilità Gli studi condotti sull’animale hanno evidenziato una serie di effetti sulla fertilità, principalmente correlati all’aumento della prolattina, che non sono ritenuti rilevanti per la riproduzione umana (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Lurasidone altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere invitati a usare cautela nell’utilizzo di macchinari pericolosi, inclusi veicoli a motore, cicli e motocicli, fino a quando siano ragionevolmente certi che lurasidone non provochi loro effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.8). Per quanto riguarda la sicurezza stradale, gli adolescenti che non hanno l’età per guidare potrebbero comunque utilizzare cicli e motocicli.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di lurasidone è stata valutata a dosi di 18,5-148 mg in studi clinici condotti su pazienti affetti da schizofrenia e trattati fino a un massimo di 52 settimane, e nel contesto postcommercializzazione. Le più comuni (≥10%) reazioni avverse al farmaco (ADR) sono state acatisia, nausea e insonnia. Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 1 sono riportate le reazioni avverse al farmaco (ADR) basate sui dati accorpati, presentate secondo la classificazione per sistemi e organi e termine preferito. L’incidenza delle ADR riferite negli studi clinici è riportata in tabella in base alla categoria di frequenza. Si applicano i seguenti termini e le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco (ADR) basate sui dati aggregati negli adulti Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Frequenza non nota Infezioni ed infestazioni Rinofaringit

Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Eosinofilia Leucopenia Neutropenia**** Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Peso aumentato Appetito ridotto Glucosio ematico aumentato Iponatremia Disturbi psichiatrici Insonnia Agitazione Ansia Irrequietezza Incubo Catatonia Attacco di panico Comportamento suicida Disturbi del sonno**** Patologie del sistema nervoso Acatisia Sonnolenza* Parkinsonismo** Capogiro Distonia*** Discinesia Letargia Disartria Discinesia tardiva Sincope Convulsione Sindrome neurolettica maligna (NMS) Accidente cerebrovascolare Patologie dell’occhio Visione offuscata Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Tachicardia Angina pectoris Blocco atrioventricolare di primo grado Bradicardia Patologie vascolari Ipertensione Ipotensione Ipotensione ortostatica Vampata di calore Aumento della pressione sanguigna Patologie gastrointestinali Nausea Diarrea Vomito Dispepsia Ipersecrezione salivare Bocca secca Dolore addominale superiore Fastidio allo stomaco Flatulenza Disfagia Gastrite Patologie epatobiliari Alanina aminotransferasi aumentat

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Iperidrosi Angioedema Sindrome di StevensJohnson Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore dorsale Rigidità muscoloscheletrica Rigidità articolare Mialgia Dolore al collo Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Creatinina sierica aumentata Disuria Insufficienza renale Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Sindrome neonatale da sospensione di farmaco (vedere paragrafo 4.6) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Prolattina ematica aumentata Disfunzione erettile Amenorrea Dismenorrea Dolore al seno Galattorrea Ingrossamento del seno**** Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Alterazione dell’andatura Morte improvvisa Esami diagnostici Creatinfosfochinasi ematica aumentata *Nel termine “sonnolenza” rientrano le seguenti reazioni avverse: ipersonnia, ipersonnolenza, sedazione e sonnolenza. **Nel termine “parkinsonismo” rientrano le seguenti reazioni avverse: bradicinesia, rigidità a ruota dentata, perdita di saliva, disordine extrapiramidale, ipocinesia, rigidità muscolare, parkinsonismo, ritardo psicomotorio e tremore. ***Nel termine “distonia” rientrano le seguenti reazioni avverse: distonia, crisi oculogire, distonia oromandibolare, spasmo linguale, torcicollo e trisma. ****ADR osservate in studi controllati e non controllati di fase II e III; l’incidenza degli episodi è tuttavia troppo bassa per stimare le frequenze. Tabella 2: Reazioni avverse al farmaco (ADR) negli adolescenti Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Frequenza non nota Infezioni ed infestazioni Rinofaringite Rinite Infezione delle vie respiratorie superiori Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilit

Patologie endocrine Iperprolattinemia (compreso aumento della prolattina ematica) Tiroidite autoimmune Iperandrogenismo Ipotiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Appetito aumentato Iperinsulinemia Disturbi psichiatrici Sogni anormali Agitazione Ansia Depressione Insonnia Disturbo psicotico Schizofrenia Tensione Aggressività Apatia Stato confusionale Umore depresso Dissociazione Allucinazione (uditiva) Allucinazione (visiva) Ideazione omicida Comportamento impulsivo Insonnia iniziale Libido diminuita Libido aumentata Svogliatezza Alterazioni dello stato mentale Pensieri ossessivi Attacco di panico Iperattività psicomotoria Irrequietezza Disturbo del sonno Ideazione suicidaria Insonnia terminale Pensiero anormale Patologie del sistema nervoso Acatisia Cefalea Sonnolenza* Alterazione dell’attenzione Capogiro Discinesia Distonia*** Parkinsonismo** Capogiro posturale Disgeusia Ipercinesia Compromissione della memoria Emicrania Parestesia Iperattività psicomotoria Sindrome delle gambe senza riposo Discinesia tardiva Cefalea muscolotensiva Patologie dell’occhio Disturbo dell’accomodazione Vista offuscata Patologie dell’orecchio e del labirinto Iperacusia Patologie cardiache Tachicardia Palpitazioni Extrasistoli sopraventricolari Patologie Ipotensione ortostatic

11 vascolari Ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dolore orofaringeo Dispnea Patologie gastrointestinali Nausea Stipsi Bocca secca Ipersecrezione salivare Vomito Fastidio addominale Dolore addominale superiore Aptialismo Diarrea Dispepsia Labbro secco Mal di denti Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi Alopecia Crescita anormale dei peli o dei capelli Eruzione cutanea Orticaria Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Rigidità muscolare Artralgia Tensione muscolare Rigidità muscoloscheletrica Mialgia Dolore a un arto Dolore alla mandibola/mascella Patologie renali e urinarie Bilirubinuria Disuria Disturbo della minzione Poliuria Proteinuria Patologia renale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Amenorrea Dolore al seno Disturbo dell’eiaculazione Galattorrea Ginecomastia Mestruazioni irregolari Oligomenorrea Disfunzione sessuale Patologie congenite, familiari e genetiche Sindrome di Tourette Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Stanchezza Irritabilità Brividi Alterazione dell’andatura Malessere Dolore toracico non cardiaco Piressia Esami diagnostici Creatinfosfochinasi ematica aumentata Proteina Creattiva aumentata Peso diminuito Alanina aminotransferasi aumentata Anticorpi anti-tiroidei positivi Aspartato aminotransferas

Peso aumentato aumentata Fosfatasi alcalina ematica diminuita Fosfatasi alcalina ematica aumentata Colesterolo ematico aumentato Glucosio ematico aumentato Insulina ematica aumentata Testosterone ematico diminuito Ormone tireostimolante ematico aumentato Trigliceridi ematici aumentati Intervallo PR dell’elettrocardiogramma abbreviato Emoglobina diminuita Lipoproteine ad alta densità ridotte Lipoproteine a bassa densità ridotte Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Sovradosaggio intenzionale *Nel termine “sonnolenza” rientrano le seguenti reazioni avverse osservate negli adolescenti: ipersonnia, sedazione e sonnolenza. **Nel termine “parkinsonismo” rientrano le seguenti reazioni avverse osservate negli adolescenti: rigidità a ruota dentata, disordine extrapiramidale, ipocinesia, parkinsonismo e tremore. ***Nel termine “distonia” rientrano le seguenti reazioni avverse osservate negli adolescenti: distonia, crisi oculogire e torcicollo. Descrizione di alcune reazioni avverse In associazione alla terapia con lurasidone sono stati segnalati, nella fase post-commercializzazione, casi di reazioni cutanee e da ipersensibilità clinicamente gravi, fra cui alcuni casi di sindrome di Stevens-Johnson. Eventi di interesse per la classe Sintomi extrapiramidali (EPS): negli studi a breve termine controllati con placebo condotti negli adulti, l’incidenza degli eventi avversi correlati a EPS, con l’esclusione di acatisia e irrequietezza, è stata del 13,5% per i soggetti trattati con lurasidone rispetto al 5,8% per i soggetti trattati con placebo. L’incidenza di acatisia nei soggetti trattati con lurasidone è stata del 12,9% versus il 3,0% nei soggetti trattati con placebo. Nello studio a breve termine controllato con placebo condotto sugli adolescenti, l’incidenza degli eventi avversi correlati a EPS, con l’esclusione di acatisia, è stata del 5,1% per i soggetti trattati con lurasidone rispetto all’1,8% per i soggetti trattati con placebo. L’incidenza di acatisia nei soggetti trattati con lurasidone è stata del 8,9% versus il 1,8% nei soggetti trattati con placebo. Distonia: sintomi di distonia, contrazioni anomale e prolungate di gruppi muscolari, possono manifestarsi in soggetti suscettibili durante i primi giorni di trattamento. I sintomi distonici includono: spasmo dei muscoli del collo, che talvolta progrediscono in restringimento della gola, difficoltà a deglutire, difficoltà a respirare e/o protrusione della lingua. Anche se tali sintomi possono presentarsi a basse dosi, si manifestano più frequentemente e con maggiore gravità somministrando medicinali antipsicotici di prima generazione ad alta potenza e ad alte dosi. Un aumento del rischio di distonia acuta si osserva nei soggetti di sesso maschile e nelle fasce d’età più giovani.

Tromboembolismo venoso: casi di tromboembolismo venoso, inclusi casi di embolia polmonare e casi di trombosi venosa profonda, sono stati riferiti in associazione all’uso di medicinali antipsicotici - Frequenza non nota. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Gestione dei casi di sovradosaggio Non esiste un antidoto specifico per lurasidone; si devono pertanto istituire misure di supporto adeguate e un’attenta supervisione medica e si deve continuare il monitoraggio fino a quando il paziente non si riprende. Il monitoraggio cardiovascolare deve iniziare immediatamente e deve includere un monitoraggio elettrocardiografico continuo per rilevare possibili aritmie. Se si somministra una terapia antiaritmica, disopiramide, procainamide e chinidina comportano un rischio teorico di un effetto di prolungamento del QT se somministrati a pazienti con sovradosaggio acuto di lurasidone. Analogamente, le proprietà alfa-bloccanti del bretilio potrebbero risultare additive rispetto a quelle di lurasidone, provocando un’ipotensione problematica. Ipotensione e collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate. Non si devono usare adrenalina e dopamina, né altri simpaticomimetici ad azione beta-agonista, poiché la stimolazione beta potrebbe aggravare l’ipotensione nel contesto di un blocco alfa indotto da lurasidone. In caso di severi sintomi extrapiramidali, si devono somministrare medicinali anticolinergici. Si devono valutare anche la lavanda gastrica (dopo intubazione se il paziente non è cosciente) e la somministrazione di carbone attivato unitamente a un lassativo. La possibilità di ottundimento, crisi epilettiche o reazione distonica di testa e collo dopo sovradosaggio può comportare un rischio di aspirazione con l’emesi indotta.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: psicolettici, altri antipsicotici. Codice ATC: N05AE05 Meccanismo d’azione Lurasidone è un agente bloccante selettivo degli effetti di dopamina e monoamina. Lurasidone si lega fortemente ai recettori dopaminergici D2 e ai recettori serotoninergici 5-HT2A e 5-HT7, con un’elevata affinità pari rispettivamente a 0,994, 0,47 e 0,495 nM. Blocca anche i recettori adrenergici α2c e adrenergici α2a, con un’affinità di legame pari rispettivamente a 10,8 e 40,7 nM. Lurasidone mostra inoltre un agonismo parziale al recettore 5HT-1A, con un’affinità di legame pari a 6,38 nM. Lurasidone non si lega ai recettori istaminergici né muscarinici. Il meccanismo d’azione del metabolita attivo minore di lurasidone ID-14283 è simile a quello di lurasidone.

Dosi di lurasidone comprese tra 9 e 74 mg somministrate a soggetti sani hanno provocato una riduzione dose-dipendente, rilevata mediante tomografia a emissione di positroni, del legame di 11Craclopride, un ligando del recettore D2/D3, nel caudato, putamen e nello striato ventrale. Effetti farmacodinamici Nei principali studi clinici di efficacia, lurasidone è stato somministrato a dosi di 37-148 mg. Efficacia clinica L’efficacia di lurasidone nel trattamento della schizofrenia è stata dimostrata in cinque studi multicentrici, controllati con placebo, in doppio cieco, della durata di 6 settimane, condotti in soggetti che rispondevano ai criteri per la definizione di schizofrenia del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quarta edizione (DSM-IV). Le dosi di lurasidone, diverse nei cinque studi, erano comprese tra 37 e 148 mg di lurasidone una volta al giorno. Negli studi a breve termine, l’endpoint primario di efficacia è stato definito come la variazione media dal basale alla Settimana 6 dei punteggi totali della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), uno strumento validato a più voci, composto da cinque fattori, per valutare sintomi positivi, sintomi negativi, pensieri disorganizzati, ostilità/eccitazione incontrollate e ansia/depressione. Lurasidone ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo in tutti gli studi di fase III (vedere Tabella 2). Lurasidone ha dimostrato una separazione significativa dal placebo già a partire dal Giorno 4. Inoltre, lurasidone è risultato superiore al placebo nell’endpoint secondario predefinito rappresentato dalla scala CGI-S (Clinical Global Impression – Severity). L’efficacia è stata confermata anche in un’analisi secondaria della risposta al trattamento (definita come riduzione ≥30% dal basale del punteggio totale della scala PANSS). Tabella 3: Studi sulla schizofrenia negli adulti: punteggio totale della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia) - Variazione dal basale alla Settimana 6 - MMRM per gli studi D1050229, D1050231 e D1050233: set di analisi intent-to-treat Statistica dello studio Placebo Dose di lurasidone (b) Controllo attivo (a) 37 mg 74 mg 111 mg 148 mg Studio D1050229 N=124 N=121 N=118 N=123 -- -- Media basale (DS) 96,8 (11,1) 96,5 (11,6) 96,0 (10,8) 96,0 (9,7) -- -- Variazione media LS (ES) -17,0 (1,8) -19,2 (1,7) -23,4 (1,8) -20,5 (1,8) -- -- Differenza del trattamento vs. placebo Stima (ES) -- -2,1 (2,5) -6,4 (2,5) -3,5 (2,5) -- -- Valore p -- 0,591 0,034 0,391 -- -- Studio D1050231 N=114 N=118 -- N=118 -- N=121 Media basale (DS) 95,8 (10,8) 96,6 (10,7) -- 97,9 (11,3) -- 96,3 (12,2) Variazione media LS (ES) -16,0 (2,1) -25,7 (2,0) -- -23,6 (2,1) -- -28,7 (1,9) Differenza del trattamento vs. placebo Stima (ES) -- -9,7 (2,9) -- -7,5 (3,0) -- -12,6 (2,8) Valore p -- 0,002 -- 0,022 -- <0,001 Studio D1050233 N=120 -- N=125 -- N=121 N=116 Media basale (DS) 96,6 (10,2) -- 97,7 (9,7) -- 97,9 (11,8) 97,7 (10,2) Variazione media LS (ES) -10,3 (1,8) -- -22,2 (1,8) -- -26,5 (1,8) -27,8 (1,8) Differenza del trattamento vs. placebo Stima (ES) -- -- -11,9 (2,6) -- -16,2 (2,5) -17,5 (2,6)

Valore p -- -- <0,001 -- <0,001 <0,001 (a) Olanzapina 15 mg nello Studio D1050231, quetiapina a rilascio prolungato (XR) 600 mg nello Studio D1050233. N rappresenta il numero di soggetti per stima secondo il modello. (b) I valori p per lurasidone vs. placebo sono stati aggiustati per confronti multipli. I valori p per olanzapina e quetiapina XR vs. placebo non sono stati aggiustati. Negli studi a breve termine non è stata osservata una consistente correlazione dose-risposta. L’efficacia a lungo termine della terapia di mantenimento con lurasidone (da 37 a 148 mg di lurasidone una volta al giorno) è stata dimostrata in uno studio di non inferiorità della durata di 12 mesi con quetiapina a rilascio prolungato (da 200 a 800 mg una volta al giorno). Lurasidone è risultato non inferiore a quetiapina a rilascio prolungato in termini di tempo alla recidiva di schizofrenia. Lurasidone ha determinato un lieve incremento dal basale al Mese 12 del peso corporeo e dell’indice di massa corporea (media (DS): 0,73 (3,36) kg e 0,28 (1,17) kg/m2 , rispettivamente) rispetto a quetiapina a rilascio prolungato (rispettivamente 1,23 (4,56) kg e 0,45 (1,63) kg/m2 ). Complessivamente, lurasidone ha fatto osservare un effetto trascurabile sul peso e su altri parametri metabolici, inclusi colesterolo totale, trigliceridi e glicemia. In uno studio di sicurezza a lungo termine, pazienti clinicamente stabili sono stati trattati con lurasidone 37-111 mg o risperidone 2-6 mg. In questo studio, la percentuale di recidiva in un periodo di 12 mesi è stata del 20% per lurasidone e del 16% per risperidone. Questa differenza si è avvicinata alla significatività statistica ma non l’ha raggiunta. In uno studio a lungo termine disegnato per valutare il mantenimento dell’effetto, lurasidone è risultato più efficace rispetto al placebo nel mantenimento del controllo dei sintomi e nel ritardare la recidiva di schizofrenia. Dopo essere stati trattati per un episodio acuto e stabilizzati per un minimo di 12 settimane con lurasidone, i pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a continuare lurasidone o placebo fino al verificarsi di una recidiva dei sintomi di schizofrenia. Nell’analisi primaria del tempo alla recidiva in cui i pazienti ritirati senza recidiva sono stati censurati al momento del ritiro, i pazienti in trattamento con lurasidone hanno mostrato un maggior tempo alla recidiva rispetto ai pazienti assegnati al placebo (p=0,039). Le stime di Kaplan-Meier della probabilità di recidiva a 28 settimane sono state 42,2% per lurasidone e 51,2% per il placebo. La probabilità di sospensione per tutte le cause a 28 settimane è stata 58,2% per lurasidone e 69,9% per il placebo (p=0,072). Popolazione pediatrica Schizofrenia L’efficacia di lurasidone è stata dimostrata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 6 settimane condotto su adolescenti (13-17 anni) che rispondevano ai criteri DSM-IV-TR per la definizione di schizofrenia (N = 326). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una delle due dosi fisse di lurasidone (37 o 74 mg/die) o il placebo. Lo strumento primario di valutazione utilizzato per valutare i segni e i sintomi psichiatrici è stata la scala PANSS, mentre la scala CGI-S è stata il principale strumento secondario. Per entrambi i gruppi di dosaggio, lurasidone è risultato superiore al placebo in termini di riduzione dei punteggi delle scale PANSS e CGI-S alla Settimana 6. In media, la dose da 74 mg/die non ha fornito un beneficio aggiuntivo rispetto alla dose da 37 mg/die. I risultati di efficacia primaria sono riportati nella Tabella 4. Tabella 4 Risultati di efficacia primaria (punteggio totale della scala PANSS) – Variazione dal basale alla Settimana 6 – MMRM per lo studio D1050301 sulla schizofrenia negli adolescenti: set di analisi intent-to-treat Statistica dello studio Placebo Dose di lurasidone (a) 37 mg 74 m

Studio D1050301 N=112 N=108 N=106 Media basale (DS) 92,8 (11,08) 94,5 (10,97) 94,0 (11,12) Variazione media LS (ES) -10,5 (1,59) -18,6 (1,59) -18,3 (1,60) Differenza del trattamento vs. placebo Stima (ES) -- -8,0 (2,21) -7,7 (2,22) Valore p -- 0,0006 0,0008 N rappresenta il numero di soggetti per stima secondo il modello. (a) I valori p per lurasidone vs. placebo sono stati aggiustati per confronti multipli. I miglioramenti dei punteggi della scala CGI-S alla Settimana 6 presentavano differenze significative rispetto al placebo sia per il gruppo di trattamento con 74 mg/die di lurasidone (-0,42 ± 0,130, p aggiustato = 0,0015) sia per il gruppo di trattamento con 37 mg/die di lurasidone (-0,47 ± 0,130, p aggiustato = 0,0008). Uno studio di estensione della durata di 104 settimane (studio D1050302) è stato disegnato al fine di valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia a lungo termine del lurasidone somministrato a dosi flessibili (18,5, 37, 55,5 o 74 mg/die) nei soggetti pediatrici che avevano completato un periodo di trattamento di 6 settimane in tre precedenti studi su diverse indicazioni. Di seguito vengono presentati solo i risultati relativi a 271 soggetti con schizofrenia che sono stati arruolati dallo studio D1050301. Di questi, 186 soggetti (68,6%) hanno completato le 52 settimane e 156 soggetti (57,6%) hanno completato le 104 settimane di somministrazione flessibile di lurasidone a dosi comprese tra 18,5 e 74 mg/die. Per i soggetti provenienti dallo studio D01050301, la media (IC al 95%) del punteggio totale della scala PANSS rispetto al basale in doppio cieco era rispettivamente di -26,5 (-28,5, -24,5) all’ultima osservazione effettuata (Last Observation Carried Forward, LOCF) alla Settimana 28, -28,2 (-30,2, - 26,2) alla LOCF alla Settimana 52 e -29,5 (-31,8, -27,3) alla LOCF/endpoint post-OL alla Settimana 104, mentre la variazione media (IC al 95%) rispetto al basale in aperto era di -9,2 (-11,1, -7,2) alla LOCF alla Settimana 28, -10,8 (-13,0, -8,7) alla LOCF alla Settimana 52 e -12,2 (-14,5, -9,8) alla LOCF/endpoint post-OL alla Settimana 104. Depressione bipolare L’efficacia di lurasidone a breve termine è stata studiata in uno studio multicentrico randomizzato di 6 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, su bambini e adolescenti (età 10-17 anni) che soddisfacevano i criteri della quinta edizione del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-V) per un episodio depressivo maggiore associato a un disturbo bipolare di tipo I, con o senza cicli rapidi, senza caratteristiche psicotiche (N = 350). I pazienti erano stati randomizzati a una somministrazione flessibile di 18-74 mg di lurasidone o placebo una volta al giorno. L’endpoint di efficacia primario consisteva nella variazione media dal basale alla Settimana 6 del punteggio totale alla Scala per la classificazione della depressione nei bambini modificata (Children’s Depression Rating Scale Revised, CDRS-R). L’endpoint secondario principale consisteva nel punteggio della depressione alla Scala dell’impressione clinica globale – Versione bipolare, gravità della malattia (Clinical Global Impression – Bipolar Version, Severity of Illness CGI-BP-S). Per tali endpoint, nella totalità della popolazione in studio sono state dimostrate differenze statisticamente significative a favore di lurasidone rispetto al placebo, con inizio alla Settimana 2 e successivo mantenimento ad ogni visita dello studio fino al termine dello stesso. Tuttavia, la significatività agli endpoint di efficacia primario e secondario principale non è stata raggiunta nei pazienti più giovani (età inferiore a 15 anni). La variazione dei MQ medi rettificata per placebo (IC al 95%) dal basale all’ultima osservazione effettuata (Last Observation Carried Forward, LOCF) alla Settimana 6 del punteggio totale alla scala CDRS-R per il gruppo lurasidone corrispondeva a -1,8 (-5,6, 2,0) per i soggetti nel gruppo di pazienti di età da 10 a 14 anni ed a -8,6 (-12,4, -4,8) per quelli nel gruppo di pazienti di età da 15 a 17 anni (Tabella 5). Il profilo di sicurezza di lurasidone nei bambini inclusi in questo studio a breve termine è, nel complesso, compatibile con quello osservato negli adulti trattati nell’ambito dell’indicazion

17 approvata. Tuttavia, nei pazienti pediatrici sono state osservate differenze nella frequenza delle reazioni avverse manifestatesi più comunemente per quanto riguarda la nausea (molto comune), la diarrea (comune) e la riduzione dell’appetito (comune) rispetto agli adulti (rispettivamente comune, non comune e raro). Tabella 5 Studio pediatrico sulla depressione bipolare: Punteggio totale alla Scala per la classificazione della depressione nei bambini – modificata (CDRS-R) e punteggio della depressione alla Scala dell’impressione clinica globale – Versione bipolare, gravità della malattia (CGI-BP-S) - Variazione dal basale alla Settimana 6 - Modello misto per misure ripetute (Mixed Model Repeated Measures, MMRM) per lo studio D1050326: set di analisi intent-to-treat Parametri Statistica dello studio Placebo Dose di lurasidone da 18,574 mg (a) (b) Endpoint primario: Punteggio totale alla scala CDRS-R N=170 N=173 Media basale (DS) 58,6 (8,26) 59,2 (8,24) Variazione media LS (ES) -15,3 (1,08) -21,0 (1,06) Differenza del trattamento vs. placebo Stima (ES; IC al 95%) -- -5,7 (1,39; da -8,4 a -3,0) Valore p -- <0,0001 Endpoint secondario principale: punteggio della depressione alla scala CGI-BP-S N=170 N=173 Media basale (DS) 4.5 4.6 Variazione media LS (ES) -1,05 (0,087) -1,49 (0,085) Differenza del trattamento vs. placebo Stima (ES; IC al 95%) -- -0,44 (0,112; da -0,66 a -0,22) Valore p -- <0,0001 N è il numero di soggetti. (a) I valori p per lurasidone vs. placebo sono stati aggiustati per confronti multipli. (b) Le dosi di lurasidone da 18,5, 37, 55,5 e 74 mg sono equivalenti a quantità di cloridrato di lurasidone pari a 20, 40, 60 e 80.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Lurasidone raggiunge le concentrazioni sieriche massime nell’arco di circa 1-3 ore. In uno studio sull’effetto del cibo, i livelli medi di Cmax e AUC di lurasidone sono aumentati rispettivamente di circa 2-3 volte e 1,5-2 volte con la somministrazione con cibo rispetto ai livelli assorbiti in condizioni di digiuno. Distribuzione Dopo la somministrazione di 37 mg di lurasidone, il volume di distribuzione apparente medio è stato di 6000 L. Lurasidone si lega ampiamente (~99%) alle proteine sieriche. Biotrasformazione Lurasidone è metabolizzato principalmente attraverso il CYP3A4. Le principali vie di biotrasformazione sono N-dealchilazione ossidativa, idrossilazione dell’anello del norbornano e Sossidazione. Lurasidone è metabolizzato in due metaboliti attivi (ID-14283 e ID-14326) e in due metaboliti non attivi (ID-20219 e ID-20220). Lurasidone e i suoi metaboliti ID-14283, ID-14326, ID-20219 e ID20220 corrispondono rispettivamente a circa l’11,4, il 4,1, lo 0,4, il 24 e l’11% della radioattività sierica.

Il CYP3A4 è il principale enzima responsabile del metabolismo del metabolita attivo ID-14283. Sia lurasidone che il suo metabolita attivo ID-14283 contribuiscono all’effetto farmacodinamico sui recettori dopaminergici e serotoninergici. In base a quanto emerso dagli studi condotti in vitro, lurasidone non è un substrato degli enzimi CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP2E1. In vitro, lurasidone non ha dimostrato alcuna inibizione diretta, o debole (diretta o dipendente dal tempo) (IC50> 5,9 μM) degli enzimi del citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, e CYP3A4. Sulla base di questi dati, lurasidone non dovrebbe influenzare la farmacocinetica di medicinali che sono substrati di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1. Per la somministrazione di medicinali che sono substrati di CYP3A4 con un range terapeutico ristretto, vedere paragrafo 4.5. Lurasidone è in vitro un substrato dei trasportatori di efflusso P-gp e BCRP. Lurasidone non è soggetto a trasporto attivo per captazione da parte di OATP1B1 o OATP1B3. Lurasidone è in vitro un inibitore di P-gp, BCRP e OCT1 (vedere paragrafo 4.5). Non si prevede che lurasidone abbia un potenziale inibitorio clinicamente rilevante sui trasportatori OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K o BSEP in base ai dati in vitro. Eliminazione Dopo somministrazione di lurasidone, l’emivita di eliminazione è stata di 20-40 ore. Dopo somministrazione orale di una dose radiomarcata, il 67% circa della dose è stata ritrovata nelle feci e il 19% nelle urine. Nelle urine sono stati ritrovati quasi esclusivamente vari metaboliti, con escrezione minima del composto originario. Linearità/non linearità La farmacocinetica di lurasidone è proporzionale alla dose nell’intervallo di dose giornaliera totale compreso tra 18,5 mg e 148 mg. Le concentrazioni allo stato stazionario di lurasidone si raggiungono entro 7 giorni dall’inizio della terapia con lurasidone. Farmacocinetica in gruppi di popolazioni speciali Pazienti anziani In soggetti sani di età ≥65 anni sono stati raccolti dati limitati. Sulla base dei dati raccolti, l’esposizione risulta simile a quella di soggetti di età <65 anni. Tuttavia, è lecito attendersi un incremento dell’esposizione nei soggetti con funzione renale o epatica compromessa. Compromissione epatica Le concentrazioni sieriche di lurasidone risultano aumentate in soggetti sani con compromissione epatica di classe Child-Pugh A, B o C, con un aumento dell’esposizione rispettivamente di 1,5, 1,7 e 3 volte. Compromissione renale Le concentrazioni sieriche di lurasidone risultano aumentate in soggetti sani con compromissione renale lieve, moderata o severa, con un aumento dell’esposizione rispettivamente di 1,5, 1,9 e 2 volte. I soggetti con ESRD (CrCl <15 mL/min) non sono stati valutati. Sesso In un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta in pazienti affetti da schizofrenia non sono emerse differenze clinicamente significative tra i sessi in termini di farmacocinetica di lurasidone. Etnia In un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta in pazienti affetti da schizofrenia non sono emerse differenze clinicamente significative in termini di farmacocinetica di lurasidone. È stat

19 osservato che i soggetti asiatici avevano un’esposizione a lurasidone 1,5 volte maggiore rispetto ai soggetti caucasici. Fumo Sulla base degli studi condotti in vitro che hanno utilizzato enzimi epatici umani, lurasidone non è un substrato del CYP1A2; pertanto il fumo non dovrebbe avere alcun effetto sulla farmacocinetica di lurasidone. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di lurasidone nei pazienti pediatrici è stata valutata in 47 bambini di età compresa tra 6 e 12 anni e 234 adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni. Lurasidone è stato somministrato come lurasidone cloridrato alle dosi giornaliere di 20, 40, 80, 120 mg (6-17 anni) o 160 mg (solo nei pazienti con età tra 10 e17 anni) per un massimo di 42 giorni. Non è stata osservata una chiara correlazione tra concentrazione sierica ed età o peso corporeo. La farmacocinetica di lurasidone in pazienti pediatrici di età 6-17 anni è stata generalmente comparabile a quella osservata negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. I principali risultati negli studi di tossicità a dosi ripetute di lurasidone sono state alterazioni endocrine mediate centralmente derivanti da rialzi dei livelli sierici di prolattina nel ratto, nel cane e nella scimmia. Elevati livelli sierici di prolattina negli studi a dosi ripetute a lungo termine in femmine di ratto si sono associati a effetti su ossa, ghiandole surrenali e tessuti dell’apparato riproduttivo. In uno studio a dosi ripetute a lungo termine condotto nel cane, elevati livelli sierici di prolattina si sono associati a effetti sui tessuti dell’apparato riproduttivo di entrambi i sessi. Nel ratto, lurasidone non ha mostrato effetti sulla riproduzione maschile e femminile a dosi orali di 150 e 0,1 mg/kg/die di lurasidone cloridrato rispettivamente, né sullo sviluppo embrionale iniziale a una dose orale di 15 mg/kg/die di lurasidone cloridrato. Uno studio sulla fertilità condotto in femmine di ratto ha fatto emergere un prolungato ciclo di estro e un ritardo di copulazione alla dose di ≥1,5 mg/kg/die di lurasidone cloridrato, mentre gli indici di copulazione e fertilità e il numero di corpi lutei, impianti e feti vivi sono risultati ridotti alla dose di 150 mg/kg/die di lurasidone cloridrato. Tali effetti sono imputabili all’iperprolattinemia derivante dal trattamento con lurasidone, che ha influito sul ciclo di estro e sul comportamento copulatorio, nonché sul mantenimento del corpo luteo delle femmine di ratto, provocando una riduzione del tasso di impianto e del numero di feti vivi. Questi effetti correlati alla prolattina non sono ritenuti rilevanti per la riproduzione umana. Una singola dose da 10 mg/kg di lurasidone cloridrato in femmine di ratto gravide ha provocato l’esposizione fetale. In uno studio per la determinazione dell’intervallo di dose condotto in femmine di ratto gravide, la dose di 150 mg/kg/die di lurasidone cloridrato ha provocato ritardo della crescita fetale senza segni di teratogenicità. Lurasidone non è risultato teratogeno nel ratto né nel coniglio a un’esposizione simile o inferiore alla dose massima raccomandata nell’uomo (148 mg di lurasidone). Nello studio di tossicità definitivo condotto su ratti giovani, non è stato rilevato alcun aumento della sensibilità degli animali giovani agli effetti correlati al lurasidone sul peso corporeo, sull’assunzione di cibo e sulle osservazioni cliniche, ma sono stati osservati effetti simili a quelli riscontrati nel ratto adulto (ritardo nella crescita e nello sviluppo e iperprolattinemia). L’iperattività, che era evidente a una dose ≥3 mg/kg/die durante il periodo successivo al trattamento, è stata segnalata anche per altri antagonisti dei recettori D2. Nella prole dei giovani ratti trattati in precedenza con dosi ≥30 mg/kg/die, sono stati osservati pesi alla nascita e pesi corporei/aumenti ponderali durante il periodo postnatale leggermente inferiori. Al NOAEL di 3 mg/kg/die, le esposizioni al lurasidone e alla maggior parte dei metaboliti erano inferiori a quelle raggiunte alla dose clinica raccomandata negli adolescenti di età pari o superiore ai 13 anni.

Lurasidone è risultato escreto nel latte di femmine di ratto in lattazione. Lurasidone non è risultato genotossico in una serie di test. Tumori della ghiandola mammaria e/o dell’ipofisi sono stati osservati negli studi di carcinogenicità condotti nel ratto e nel topo e sono probabilmente da ascrivere agli aumentati livelli ematici di prolattina. Questi risultati sono comuni nei roditori trattati con medicinali antipsicotici dotati di attività bloccante i recettori D2 della dopamina e sono ritenuti specifici dei roditori.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460) Mannitolo (E421) Ipromellosa 2910 (E464) Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato (E470b) Rivestimento della compressa Lurasidone Teva 18,5 mg, 37 mg compresse rivestite con film Ipromellosa 2910 (E464) Biossido di titanio (E171) Macrogol 8000 (E1521) Lurasidone Teva 74 mg compresse rivestite con film Ipromellosa 2910 (E464) Biossido di titanio (E171) Macrogol 8000 (E1521) Ossido di ferro giallo (E172) Indigotina lacca di alluminio (E132)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non necessita di condizioni particolari di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister e blister perforati divisibili per dose unitaria in OPA/Al/PVC//Al confezionati in scatole di cartone. Confezioni da 28 o 28 x 1 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051313017 “18,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 051313029 “18,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28X1 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051313031 “37 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 051313043 “37 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28X1 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051313068 “74 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 051313070 “74 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28X1 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 27 novembre 2024

10. Data di revisione del testo

Marzo 2026