LYUMJEV

1. Denominazione del medicinale

Lyumjev 100 unità/mL soluzione iniettabile in flaconcino Lyumjev 100 unità/mL soluzione iniettabile in cartuccia Lyumjev 100 unità/mL KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Lyumjev 100 unità/mL Junior KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Lyumjev 100 unità/mL Tempo Pen soluzione iniettabile in penna preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL contiene 100 unità di insulina lispro* (equivalenti a 3,5 mg). Lyumjev 100 unità/mL soluzione iniettabile in flaconcino Ogni flaconcino contiene 1000 unità di insulina lispro in 10 mL di soluzione. Lyumjev 100 unità/mL soluzione iniettabile in cartuccia Ogni cartuccia contiene 300 unità di insulina lispro in 3 mL di soluzione. Lyumjev 100 unità/mL KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Lyumjev 100 unità/mL Tempo Pen soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni penna preriempita contiene 300 unità di insulina lispro in 3 mL di soluzione. Ogni penna preriempita eroga da 1 a 60 unità con incrementi di 1 unità alla volta in una singola iniezione. Lyumjev 100 unità/mL Junior KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni penna preriempita contiene 300 unità di insulina lispro in 3 mL di soluzione. Ogni Junior KwikPen eroga da 0,5 a 30 unità con incrementi di 0,5 unità alla volta in una singola iniezione. * prodotta in E. Coli con tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Soluzione acquosa limpida, incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento del diabete mellito negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 1 anno.

3

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Lyumjev è un’insulina prandiale da somministrare per via sottocutanea e deve essere somministrato da zero a due minuti prima dell’inizio del pasto, con possibilità di somministrazione fino a 20 minuti dopo l’inizio del pasto (vedere paragrafo 5.1). Lyumjev 100 unità/mL è adatto per l’infusione sottocutanea continua di insulina (CSII-Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) e viene utilizzato sia come bolo che come insulina basale. La dose iniziale deve tenere conto della tipologia di diabete, del peso del paziente e dei livelli di glucosio nel sangue. Nel prescrivere Lyumjev, deve essere considerata la rapida insorgenza d’azione (vedere paragrafo 5.1). L’aggiustamento continuo della dose di Lyumjev deve basarsi sui bisogni metabolici del paziente, sui risultati del monitoraggio della glicemia e sull'obiettivo di controllo glicemico. Per minimizzare il rischio di ipoglicemia o iperglicemia potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose, quando si passa da un'altra insulina, in caso di cambiamenti nell'attività fisica, cambiamenti nei medicinali assunti in concomitanza, cambiamenti nelle abitudini alimentari (cioè quantità e tipo di cibo, tempi di assunzione del cibo), cambiamenti nella funzionalità renale o epatica o durante una malattia acuta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Passaggio da un altro medicinale a base di insulina prandiale Se si effettua la conversione da un'altra insulina prandiale a Lyumjev, la modifica può essere effettuata su base unità per unità. La potenza degli analoghi dell'insulina, compreso Lyumjev, è espressa in unità. Una (1) unità di Lyumjev corrisponde a 1 unità internazionale (UI) di insulina umana o a 1 unità di altri analoghi dell'insulina ad azione rapida. Dosi mancate I pazienti che dimenticano una dose prandiale devono monitorare il loro livello di glucosio nel sangue per decidere se è necessaria una dose di insulina e per riprendere lo schema posologico abituale al pasto successivo. Popolazioni particolari Pazienti anziani La sicurezza e l'efficacia di Lyumjev sono state stabilite nei pazienti anziani di età compresa tra 65 e 75 anni. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia; la dose di insulina deve essere regolata su base individuale (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). L'esperienza terapeutica nei pazienti di età ≥ 75 anni è limitata. Compromissione renale Il fabbisogno di insulina può essere ridotto in presenza di compromissione renale. Nei pazienti con compromissione renale occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose su base individuale. Compromissione epatica Il fabbisogno di insulina può essere ridotto nei pazienti con compromissione epatica a causa della ridotta gluconeogenesi e del ridotto catabolismo dell’insulina. Nei pazienti con compromissione epatica occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose su base individuale.

Popolazione pediatrica Lyumjev può essere usato negli adolescenti e nei bambini a partire da 1 anno di età (vedere paragrafo 5.1). Non c’è esperienza clinica sull'uso di Lyumjev nei bambini di età inferiore ai 3 anni. Come per gli adulti, il dosaggio deve essere aggiustato individualmente. Si raccomanda di somministrare Lyumjev da zero a due minuti prima dell'inizio del pasto, con possibilità di somministrazione fino a 20 minuti dopo l'inizio del pasto, quando necessario. Metodo di somministrazione I pazienti devono essere istruiti sull'uso corretto e sulla tecnica di iniezione prima di iniziare Lyumjev. I pazienti devono essere informati di: • controllare sempre le etichette dell’insulina prima della somministrazione; • ispezionare visivamente Lyumjev prima dell'uso e di non utilizzare in presenza di particelle o cambiamenti di colore; • i siti di iniezione o infusione devono essere sempre ruotati entro la stessa regione per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). • portare con sé un dispositivo di somministrazione di riserva o alternativo nel caso in cui il proprio dispositivo si rompa. Iniezione sottocutanea Lyumjev deve essere iniettato per via sottocutanea nell'addome, nel braccio, nella coscia o nei glutei (vedere paragrafo 5.2). Lyumjev deve essere generalmente utilizzato in associazione con insulina ad azione intermedia o prolungata. Deve essere utilizzato un sito di iniezione diverso se si inietta contemporaneamente a un'altra insulina. Durante l'iniezione non devono essere forati i vasi sanguigni. I dispositivi devono essere eliminati se una qualsiasi parte appare rotta o danneggiata. L’ago deve essere eliminato dopo ogni iniezione. Lyumjev flaconcini Il flaconcino deve essere utilizzato se è necessaria la somministrazione sottocutanea con una siringa. La siringa deve essere graduata a 100 unità/mL. I pazienti che usano i flaconcini non devono mai condividere aghi o siringhe. Lyumjev cartucce Lyumjev in cartucce è adatto solo per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile Lilly. Le cartucce di Lyumjev non devono essere utilizzate con nessun’altra penna riutilizzabile poiché l’accuratezza del dosaggio non è stata stabilita con altre penne. Per il caricamento della penna, l’inserimento dell’ago e la somministrazione dell’iniezione di insulina devono essere seguite le istruzioni contenute in ogni singola penna. Per prevenire la possibile trasmissione di patologie, ogni cartuccia deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago inserito nel dispositivo di somministrazione viene cambiato. Lyumjev KwikPen e Lyumjev Tempo Pen La KwikPen, la Junior KwikPen e la Tempo Pen sono adatte solo per iniezioni sottocutanee.

Lyumjev KwikPen è disponibile in due concentrazioni: Lyumjev 100 unità/mL KwikPen e Lyumjev 200 unità/mL KwikPen. Vedere l’RCP separato per Lyumjev 200 unità/mL KwikPen. La KwikPen eroga da 1 a 60 unità con incrementi di 1 unità alla volta in una singola iniezione. Lyumjev 100 unità/mL Junior KwikPen eroga da 0,5 a 30 unità con incrementi di 0,5 unità alla volta in una singola iniezione. Lyumjev 100 unità/mL Tempo Pen eroga da 1 a 60 unità con incrementi di 1 unità alla volta in una singola iniezione. Il numero di unità di insulina è mostrato nella finestrella di dosaggio della penna indipendentemente dalla concentrazione e non deve essere effettuata alcuna conversione della dose quando il paziente passa ad una nuova concentrazione o ad una penna con incrementi di dose diversi. Lyumjev 100 unità/mL Junior KwikPen è adatto per pazienti che possono beneficiare di aggiustamenti più piccoli della dose di insulina. La Tempo Pen può essere utilizzata con il modulo di trasferimento dati Tempo Smart Button opzionale (vedere paragrafo 6.6). Come con qualsiasi iniezione di insulina, quando utilizza la Tempo Pen, il Tempo Smart Button e l'applicazione mobile, il paziente deve essere istruito a controllare i livelli di zucchero nel sangue nel caso in cui stia valutando o decidendo di farsi un'altra iniezione se non è sicuro di quanta insulina si sia iniettato. Per istruzioni dettagliate per l’utilizzatore, consultare le istruzioni per l'uso fornite con il foglio illustrativo. Per prevenire la possibile trasmissione di patologie, ogni penna deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago viene cambiato. CSII (microinfusore per insulina) Utilizzare un microinfusore idoneo per l'infusione di insulina. Riempire il serbatoio del microinfusore da un flaconcino di Lyumjev 100 unità/mL. I pazienti che usano un microinfusore devono seguire le istruzioni fornite con il microinfusore e il set di infusione. Utilizzare il serbatoio e il catetere corretti per il microinfusore. Durante il riempimento del serbatoio del microinfusore evitare di danneggiarlo utilizzando l’ago di lunghezza corretta nel sistema di riempimento. Il set di infusione (tubo e cannula) deve essere cambiato seguendo le istruzioni allegate al set di infusione. Un malfunzionamento del microinfusore o un’ostruzione del set di infusione possono dare luogo ad un rapido rialzo dei livelli di glicemia (vedere paragrafo 4.4). Uso endovenoso Lyumjev 100 unità/mL è disponibile in flaconcini se è necessaria la somministrazione di un’iniezione endovenosa. Questo medicinale non deve essere miscelato con nessun’altra insulina o nessun altro medicinale ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Vedere al paragrafo 6.6 le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione. La somministrazione endovenosa di Lyumjev 100 unità/mL deve essere eseguita sotto controllo medico.

4.3 Controindicazioni

Ipoglicemia.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Ipoglicemia L'ipoglicemia è la reazione avversa più comune della terapia insulinica (vedere paragrafo 4.8). I tempi di insorgenza dell’ipoglicemia riflettono solitamente il profilo tempo-azione della formulazione di insulina somministrata. In considerazione della rapida insorgenza d’azione di Lyumjev, l’ipoglicemia può verificarsi più precocemente dopo un’iniezione/infusione rispetto ad altre insuline prandiali (vedere paragrafo 5.1). L'ipoglicemia può manifestarsi all'improvviso e i sintomi possono differire in ogni individuo e cambiare nel tempo nello stesso individuo. L'ipoglicemia severa può causare crisi epilettiche, può portare a perdita di coscienza, può essere pericolosa per la vita o causare la morte. La consapevolezza dei sintomi di ipoglicemia può essere meno pronunciata nei pazienti con diabete di vecchia data. Iperglicemia Una posologia inadeguata o l’interruzione del trattamento possono portare a iperglicemia e a chetoacidosi diabetica, condizioni che sono potenzialmente letali. I pazienti devono essere istruiti a riconoscere i segni e i sintomi della chetoacidosi e a richiedere aiuto immediato quando si sospetta la chetoacidosi. Tecnica di iniezione Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un’area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione; si può inoltre prendere in considerazione l’aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici. Fabbisogno di insulina e aggiustamenti posologici I cambiamenti di insulina, della concentrazione di insulina, del produttore, del tipo o del modo di somministrazione possono influenzare il controllo glicemico e predisporre all'ipoglicemia o all'iperglicemia. Questi cambiamenti devono essere effettuati con cautela sotto stretto controllo medico e la frequenza del monitoraggio della glicemia deve essere aumentata. Per i pazienti con diabete di tipo 2, può essere necessario un aggiustamento della dose del trattamento antidiabetico concomitante (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Nei pazienti con compromissione renale o epatica, il monitoraggio della glicemia deve essere intensificato e la dose aggiustata su base individuale (vedere paragrafo 4.2). Il fabbisogno di insulina può aumentare nel corso di malattia o di disturbi emotivi. Un aggiustamento della dose dell'insulina può anche essere necessario se il paziente incrementa l’attività fisica o cambia la dieta abituale. L’esercizio fisico effettuato immediatamente dopo l’assunzione di un pasto può aumentare il rischio di ipoglicemia.

Iperglicemia e chetoacidosi dovuti a malfunzionamento del dispositivo di microinfusione insulinica Il malfunzionamento del microinfusore per insulina o del set di infusione di insulina può causare rapidamente iperglicemia e chetoacidosi. È necessaria una rapida identificazione e correzione della causa dell'iperglicemia o della chetosi. Possono essere necessarie iniezioni sottocutanee temporanee con Lyumjev. Tiazolidinedioni (TZD) utilizzati in combinazione con l’insulina I TZD possono causare ritenzione idrica dose-correlata, soprattutto se usati in associazione con l’insulina. La ritenzione idrica può portare o esacerbare l’insufficienza cardiaca. I pazienti trattati con insulina e un TZD devono essere tenuti sotto osservazione per verificare la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca. Se si sviluppa un'insufficienza cardiaca, prendere in considerazione la sospensione del TZD. Ipersensibilità e reazioni allergiche Allergia sistemica severa, pericolosa per la vita, compresa l'anafilassi, può verificarsi con medicinali a base di insulina, tra cui Lyumjev (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di ipersensibilità, interrompere il trattamento con Lyumjev. Errori terapeutici Lyumjev non deve essere usato da pazienti con disabilità visiva senza l'aiuto di una persona addestrata. Per evitare errori terapeutici tra Lyumjev e altre insuline, i pazienti devono sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione. I pazienti devono sempre usare un ago nuovo per ogni iniezione per prevenire infezioni e il blocco dell’ago. In caso di ago bloccato, l’ago deve essere sostituito con uno nuovo. Tempo Pen La Tempo Pen contiene un magnete (vedere paragrafo 6.5) che può interferire con le funzioni di un dispositivo medico elettronico impiantabile, come ad esempio un pacemaker. Il campo magnetico si estende per circa 1,5 cm. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Le seguenti sostanze possono ridurre il fabbisogno di insulina: medicinali antidiabetici (orali o iniettabili), salicilati, sulfamidici, alcuni antidepressivi (inibitori delle monoaminossidasi - IMAO; inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), agenti bloccanti il recettore dell'angiotensina II o analoghi della somatostatina. Le seguenti sostanze possono aumentare il fabbisogno di insulina: contraccettivi orali, corticosteroidi, ormoni tiroidei, danazolo, agenti simpaticomimetici, diuretici o ormone della crescita. L'alcol può aumentare o diminuire l'effetto ipoglicemizzante di Lyumjev. Il consumo di grandi quantità di etanolo in concomitanza con l’uso di insulina può portare ad ipoglicemia severa. I beta-bloccanti possono attenuare i segni e i sintomi dell'ipoglicemia.

I TZD possono causare ritenzione idrica dose correlata, in particolare se usati in associazione con l’insulina, ed esacerbare l'insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1 000 esiti di gravidanza) indica che l’insulina lispro non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Lyumjev può essere usato durante la gravidanza, se clinicamente necessario. Durante la gravidanza è essenziale mantenere un buon controllo delle pazienti diabetiche in trattamento con l’insulina (sia quelle con diabete mellito insulino-dipendente che quelle affette da diabete gestazionale). Il fabbisogno di insulina generalmente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel secondo e terzo trimestre. Dopo il parto, il fabbisogno di insulina di norma ritorna rapidamente ai valori pre-gravidanza. Le pazienti diabetiche devono informare il medico nel caso in cui si trovino in stato di gravidanza o la stiano pianificando. Un attento monitoraggio del controllo del glucosio è un requisito essenziale nelle pazienti diabetiche in gravidanza. Allattamento Lyumjev può essere usato durante l’allattamento. Le pazienti diabetiche che stanno allattando possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina, della dieta o di entrambe. Fertilità Negli studi condotti su animali, l’insulina lispro non ha causato alterazione della fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Ciò può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo o utilizzare macchinari). I pazienti devono essere informati della necessità di prendere le opportune precauzioni per evitare la comparsa di una reazione ipoglicemica mentre sono alla guida, e ciò è particolarmente importante in coloro i quali hanno una consapevolezza ridotta o assente dei segni premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In tali circostanze l’opportunità di porsi alla guida deve essere valutata.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate più di frequente durante il trattamento sono ipoglicemia (molto comune) e reazioni in sede di infusione nei pazienti che utilizzano sistemi di microinfusione CSII (Continuous subcutaneous insulin infusion) (molto comune) (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e 4.9). Le seguenti reazioni avverse correlate provenienti dagli studi clinici sono riportate di seguito suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e in base all'incidenza decrescente (molto comune: ≥ 1/10; comune: da ≥ 1/100 a < 1/10; non comune: da ≥ 1/1 000 a < 1/100; raro: da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000; molto raro: < 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune Comune Non comune Non nota Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni in sede di infusionea Reazioni allergicheb Edema Reazioni in sede di iniezionec Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Lipodistrofia Amiloidosi cutanea Eruzione cutanea Prurito a Riportate nello studio PRONTO-Pump-2 b Vedere il paragrafo 4.8 Descrizione delle reazioni avverse selezionate c Riportate negli studi PRONTO-T1D, PRONTO-T2D e PRONTO-Peds Descrizione delle reazioni avverse selezionate Ipoglicemia L'ipoglicemia è la reazione avversa più comunemente osservata nei pazienti che usano l'insulina. Negli studi clinici di fase 3, con durata di 26 settimane e condotti negli adulti, l’incidenza di ipoglicemia severa era del 5,5 % nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 e dello 0,9 % nei pazienti con diabete di tipo 2 (vedere tabelle 2 e 3). Nello studio PRONTO-Peds, l’ipoglicema severa è stata riportata nello 0,7 % dei pazienti pediatrici trattati con Lyumjev. I sintomi dell'ipoglicemia di solito si verificano improvvisamente. Possono includere svogliatezza, confusione, palpitazioni, sudorazione, vomito e mal di testa. In tutti gli studi, non ci sono state differenze clinicamente significative nella frequenza dell’ipoglicemia con la somministrazione di Lyumjev o del comparatore (un altro medicinale contenente insulina lispro). Negli studi in cui Lyumjev e il comparatore sono stati somministrati in tempi diversi rispetto ai pasti, non vi erano differenze clinicamente rilevanti nella frequenza dell’ipoglicemia. L'ipoglicemia può verificarsi più precocemente dopo un'iniezione/infusione di Lyumjev rispetto ad altre insuline prandiali a causa dell'inizio precoce dell'azione. Reazioni allergiche Allergia sistemica severa, pericolosa per la vita, comprese anafilassi, reazioni cutanee generalizzate, angioedema, broncospasmo, ipotensione e shock possono insorgere con qualsiasi insulina, incluso Lyumjev. Reazioni nel sito di iniezione/infusione Come per altre terapie insuliniche, i pazienti possono manifestare eruzione cutanea, arrossamento, infiammazione, dolore, lividura o sensazione di prurito in sede di iniezione o di infusione di Lyumjev. Negli studi PRONTO-T1D e PRONTO-T2D (somministrazione di dosi multiple per iniezione [MDI]), le reazioni in sede di iniezione si sono verificate nel 2,7 % dei pazienti adulti trattati con Lyumjev. Queste reazioni erano generalmente lievi e normalmente scomparivano proseguendo il trattamento. De

10 1 116 pazienti che hanno ricevuto Lyumjev, 1 ha interrotto il trattamento a causa di reazioni nel sito di iniezione (<0,1 %). Nello studio PRONTO-Peds, le reazioni in sede di iniezione si sono verificate nel 6,2 % dei pazienti pediatrici trattati con Lyumjev. Questi eventi erano lievi o moderati. Dei 418 pazienti trattati con Lyumjev, 2 hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni nel sito di iniezione (< 0,5 %). Nello studio PRONTO-Pump-2, reazioni in sede di infusione sono state riportate nel 38 % dei pazienti trattati con Lyumjev. La maggior parte di questi eventi è stata lieve. Dei 215 pazienti trattati con Lyumjev, 7 hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni in sede di infusione (3,3 %). Immunogenicità La somministrazione di insulina può causare la formazione di anticorpi anti-insulina. La presenza di anticorpi anti-farmaco non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica, l’efficacia o la sicurezza di Lyumjev. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Si possono verificare lipodistrofia e amiloidosi cutanea nel sito di iniezione che rallentano l’assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all’interno di una determinata area di iniezione può contribuire a ridurre o prevenire l’insorgenza di queste condizioni (vedere paragrafo 4.4). Edema Con la terapia insulinica sono stati riportati casi di edema, in particolare quando uno scarso controllo metabolico precedente è stato migliorato da una terapia insulinica intensificata. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia sono state studiate in uno studio clinico confermatorio condotto nei bambini con diabete di tipo 1 di età compresa tra 3 e < 18 anni. Nello studio, 418 pazienti sono stati trattati con Lyumjev. La frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse osservate nella popolazione pediatrica sono risultate essere consistenti con il profilo di sicurezza nei pazienti adulti. Altre popolazioni speciali In base ai risultati degli studi clinici condotti con insulina lispro in generale, la frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse osservate nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica non indicano alcuna differenza rispetto all'esperienza più ampia nella popolazione generale. Il profilo di sicurezza nei pazienti molto anziani (≥ 75 anni) o nei pazienti con insufficienza renale da moderata a severa o con insufficienza epatica è limitato (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio causa ipoglicemia con sintomi associati che comprendono svogliatezza, confusione, palpitazioni, sudorazione, vomito e mal di testa.

L'ipoglicemia può verificarsi a seguito di un eccesso di insulina lispro rispetto all'assunzione di cibo, di un eccesso di dispendio energetico o di entrambi. Gli episodi lievi di ipoglicemia di solito possono essere trattati con glucosio orale. Episodi più gravi con coma, crisi epilettiche o compromissione neurologica possono essere trattati con glucagone o glucosio concentrato per via endovenosa. Può essere necessario mantenere sotto osservazione il paziente e assicurare un’assunzione prolungata di carboidrati perché l’ipoglicemia può ripresentarsi dopo un’apparente remissione clinica. Possono essere necessari aggiustamenti di dose del medicinale, delle abitudini alimentari o dell’esercizio fisico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, insuline ed analoghi per iniezione, ad azione rapida, Codice ATC: A10AB04 Meccanismo d’azione L’attività primaria di Lyumjev è la regolazione del metabolismo del glucosio. Le insuline, inclusa l'insulina lispro, il principio attivo di Lyumjev, esercitano la loro azione specifica attraverso il legame con i recettori dell'insulina. L'insulina legata al recettore riduce la glicemia stimolando l'assorbimento periferico di glucosio da parte dei muscoli scheletrici e del tessuto adiposo e inibendo la produzione di glucosio epatico. Le insuline inibiscono la lipolisi e la proteolisi e aumentano la sintesi proteica. Lyumjev è una formulazione di insulina lispro che contiene citrato e treprostinil. Il citrato aumenta la permeabilità vascolare locale e treprostinil induce la vasodilatazione locale per ottenere un assorbimento più veloce dell'insulina lispro. Effetti farmacodinamici Azione iniziale e tardiva dell’insulina È stato condotto uno studio di clamp glicemico in 40 pazienti affetti da diabete di tipo 1 trattati con Lyumjev e Humalog per via sottocutanea in dose singola da 15 unità. I risultati sono forniti nella Figura 1. Lyumjev ha dimostrato di essere equipotente a Humalog su base unità per unità ma il suo effetto è più rapido e ha una durata d'azione più breve. • L'inizio dell'azione di Lyumjev è avvenuto 20 minuti dopo la dose, ed è stato 11 minuti più veloce di Humalog. • Durante i primi 30 minuti dopo la dose, Lyumjev ha avuto un effetto di riduzione del glucosio 3 volte maggiore rispetto a Humalog. • L'effetto ipoglicemizzante massimo di Lyumjev si è verificato tra 1 e 3 ore dopo l'iniezione. • L'azione tardiva dell'insulina, da 4 ore fino alla fine del clamp glicemico, era inferiore del 54 % con Lyumjev rispetto a quanto osservato con Humalog. • La durata dell'azione di Lyumjev è stata di 5 ore, ossia 44 minuti più breve di Humalog. • Il glucosio totale infuso durante il clamp era comparabile tra Lyumjev e Humalog.

Figura 1. Tasso medio di infusione di glucosio (glusose infusion rate, GIR) in pazienti con diabete di tipo 1 dopo iniezione sottocutanea di Lyumjev o Humalog (dose da 15 unità) Allo stesso modo, nei pazienti con diabete di tipo 2 è stata osservata con Lyumjev una più rapida azione iniziale dell'insulina e una ridotta azione tardiva dell'insulina. L’effetto ipoglicemizzante totale e massimo di Lyumjev è aumentato con l’incremento della dose all’interno dell’intervallo terapeutico. L'inizio precoce e l'azione totale dell'insulina erano simili quando Lyumjev veniva somministrato nell'addome, nel braccio o nella coscia. Riduzione del glucosio postprandiale (Postprandial Glucose, PPG) Lyumjev ha ridotto il PPG durante un pasto standard di prova durante l'intero periodo del pasto di prova di 5 ore (variazione dall'area sotto la curva (AUC) pre-pasto (0 – 5 h)) rispetto a Humalog. • Nei pazienti con diabete di tipo 1, Lyumjev ha ridotto il PPG durante il periodo del pasto di prova di 5 ore del 32 % quando somministrato all'inizio del pasto e del 18 % quando somministrato 20 minuti dopo l'inizio del pasto rispetto a Humalog. • Nei pazienti con diabete di tipo 2, Lyumjev ha ridotto il PPG durante il periodo del pasto di prova di 5 ore del 26 % quando somministrato all'inizio del pasto e del 24 % quando somministrato 20 minuti dopo l'inizio del pasto rispetto a Humalog. Confronto tra Lyumjev 200 unità/mL e Lyumjev 100 unità/mL La riduzione totale e massima del glucosio erano comparabili fra Lyumjev 200 unità/mL e Lyumjev 100 unità/mL. Non è richiesta alcuna conversione della dose se un paziente passa all’altra concentrazione. Efficacia e sicurezza cliniche L'efficacia di Lyumjev è stata valutata in 4 studi randomizzati, controllati con comparatore attivo negli adulti e 1 studio randomizzato, controllato con comparatore attivo nei pazienti pediatrici con diabete di tipo 1.

Diabete di tipo 1 – Adulti PRONTO-T1D consisteva in uno studio, treat to target, della durata di 26 settimane che ha valutato l'efficacia di Lyumjev in 1 222 pazienti con una terapia basata su iniezioni giornaliere multiple. I pazienti sono stati randomizzati a Lyumjev prandiale in cieco, a Humalog prandiale in cieco, o a Lyumjev somministrato dopo i pasti in aperto, tutti in associazione con insulina glargine o insulina degludec. Lyumjev o Humalog prandiali sono stati iniettati da 0 a 2 minuti prima del pasto e Lyumjev postprandiale è stato iniettato 20 minuti dopo l'inizio del pasto. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2 e nella Figura 2. Il 37,4 % di pazienti trattati con Lyumjev prandiale, il 33,6 % di pazienti trattati con Humalog prandiale e il 25,6 % dei pazienti trattati con Lyumjev postprandiale hanno raggiunto il target di HbA1c < 7 %. Le dosi basale, in bolo e totali di insulina erano simili fra i bracci dello studio a 26 settimane. Dopo il periodo di 26 settimane, i due bracci di trattamento in cieco sono continuati fino a 52 settimane. All’endpoint di 52 settimane, i valori di HbA1c non sono risultati diversi in maniera statisticamente significativa tra i trattamenti.

Tabella 2 Risultati dello studio clinico basal-bolus di 26 settimane in pazienti con diabete di tipo 1 Lyumjev prandiale + insulina basale Humalog prandiale + insulina basale Lyumjev postprandiale + insulina basale Numero di soggetti randomizzati (N) 451 442 329 HbA1c (%) Basale  settimana 26 7,34  7,21 7,337,29 7,367,42 Cambiamento dal basale -0,13 -0,05 0,08 Differenza tra i trattamenti -0,08 [-0,16; -0,00]C 0,13 [0,04; 0,22]D HbA1c (mmol/mol) Basale  settimana 26 56,755,3 56,756,1 56,957,6 Cambiamento dal basale -1,4 -0,6 0,8 Differenza tra i trattamenti -0,8 [-1,7; 0,00]C 1,4 [0,5; 2,4]D Variazione del glucosio 1 ora dopo il pasto (mg/dL) A Basale  settimana 26 77,3 46,4 71,5 74,3 76,387,5 Cambiamento dal basale -28,6 -0,7 12,5 Differenza tra i trattamenti -27,9 [-35,3; -20,6]C,E 13,2 [5,0; 21,4]D Variazione del glucosio 1 ora dopo il pasto (mmol/L) A Basale  settimana 26 4,292,57 3,97 4,13 4,244,86 Cambiamento dal basale -1,59 -0,04 0,70 Differenza tra i trattamenti -1,55[-1,96; -1,14]C,E 0,73 [0,28; 1,19]D Variazione del glucosio 2 ore dopo il pasto (mg/dL) A Basale  settimana 26 112,772,7 101,6 103,9 108,0 97,2 Cambiamento dal basale -34,7 -3,5 -10,2 Differenza tra i trattamenti -31,2 [-41,1; -21,2]C,E -6,7 [-17,6; 4,3]D Variazione del glucosio 2 ore dopo il pasto (mmol/L) A Basale  settimana 26 6,264,04 5,645,77 5,995,40 Cambiamento dal basale -1,93 -0,20 -0,56 Differenza tra i trattamenti -1,73 [-2,28; -1,18]C,E -0,37 [-0,98; -0,24]D Peso corporeo (Kg) Basale  settimana 26 77,377,9 77,378,2 77,678,1 Cambiamento dal basale 0,6 0,8 0,7 Differenza tra i trattamenti -0,2 [-0,6; 0,1]A -0,1[-0,5; 0,3]D Ipoglicemia severa B (% di pazienti) 5,5 % 5,7 % 4,6 % I valori alla settimana 26 e il cambiamento dai valori basali sono basati sulla media least-squares (medie adattate). L'intervallo di confidenza al 95 % è indicato in "[ ]". A Test del pasto. B L'ipoglicemia severa è definita come episodio che richiede l'assistenza di un'altra persona a causa di una compromissione neurologica del paziente. C La differenza è per Lyumjev prandiale – Humalog prandiale. D La differenza è per Lyumjev postprandiale – Humalog prandiale. E Statisticamente significativo a favore di Lyumjev prandiale.

Figura 2. Andamento nel tempo della variazione della glicemia durante il test di tolleranza del pasto misto alla settimana 26 nei pazienti con diabete di tipo 1 PPG = Glucosio postprandiale Lyumjev e Humalog somministrati al pasto Lyumjev + 20 = Lyumjev iniettato 20 minuti dopo l’inizio del pasto. *p < 0,05 per il confronto a coppie di Lyumjev versus Humalog. ^p < 0,05 per il confronto a coppie di Lyumjev +20 versus Humalog #p < 0,05 per il confronto a coppie di Lyumjev +20 versus Lyumjev Monitoraggio continuo della glicemia (Continuous glucose monitoring, CGM) nel diabete di tipo 1 – Adulti Un sottogruppo di pazienti (N = 269) ha partecipato ad una valutazione dei profili glicemici ambulatoriali nelle 24 ore rilevati con CGM in cieco. Alla valutazione alla 26ª settimana, i pazienti trattati con Lyumjev prandiale hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel controllo del PPG durante la valutazione CGM delle escursioni glicemiche o dell'AUC incrementale 0 - 2 ore, 0 - 3 ore e 0 - 4 ore dopo i pasti rispetto ai pazienti trattati con Humalog. I pazienti trattati con Lyumjev prandiale hanno riportato un tempo di permanenza nel range significativamente più lungo dal punto di vista statistico (dalle 6 di mattina a mezzanotte) con 603 minuti nel range, (da 3,9 a 10 mmol/L, 71 – 180 mg/dL), e 396 minuti nel range (da 3,9 a 7,8 mmol/L, da 71 a 140 mg/dL), rispettivamente 44 minuti e 41 minuti in più rispetto ai pazienti trattati con Humalog Diabete di tipo 2 – Adulti PRONTO-T2D consisteva in uno studio randomizzato, treat to target, della durata di 26 settimane che ha valutato l'efficacia di Lyumjev in 673 pazienti che erano stati randomizzati a Lyumjev prandiale in cieco o a Humalog prandiale in cieco, entrambi in associazione con un'insulina basale (insulina glargine o insulina degludec) in regime basal-bolus. Lyumjev prandiale o Humalog prandiale erano iniettati da 0 a 2 minuti prima del pasto. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3 e nella Figura 3. Il 58,2 % dei pazienti trattati con Lyumjev prandiale e il 52,5 % dei pazienti trattati con Humalog prandiale ha raggiunto il target di HbA1c < 7 %.

Le dosi basali, in bolo e di insulina totale erano simili tra i bracci dello studio alla fine dello studio. Tabella 3 Risultati dello studio clinico basal-bolus di 26 settimane in pazienti con diabete di tipo 2 Lyumjev prandiale + insulina basale Humalog prandiale + insulina basale Numero di soggetti randomizzati (N) 336 337 HbA1c (%) Basale  settimana 26 7,286,92 7,316,86 Cambiamento dal basale -0,38 -0,43 Differenza tra i trattamenti 0,06 [-0,05; 0,16] HbA1c (mmol/mol) Basale  settimana 26 56,052,1 56,451,5 Cambiamento dal basale -4,1 -4,7 Differenza tra i trattamenti 0,6 [-0,6; 1,8] Variazione del glucosio 1 ora dopo il pasto (mg/dL) A Basale  settimana 26 76,663,1 77,174,9 Cambiamento dal basale -13,8 -2,0 Differenza tra i trattamenti -11,8 [-18,1; -5,5]C Variazione del glucosio 1 ora dopo il pasto (mmol/L)A Basale  settimana 26 4,253,50 4,284,16 Cambiamento dal basale -0,77 -0,11 Differenza tra i trattamenti -0,66 [-1,01; -0,30]C Variazione del glucosio 2 ore dopo il pasto (mg/dL)A Basale  settimana 26 99,380,4 99,697,8 Cambiamento dal basale -19,0 -1,6 Differenza tra i trattamenti -17,4 [-25,3; -9,5]C Variazione del glucosio 2 ore dopo il pasto (mmol/L)A Basale  settimana 26 5,514,47 5,535,43 Cambiamento dal basale -1,06 -0,09 Differenza tra i trattamenti -0,96 [-1,41; -0,52]C Peso corporeo (Kg) Basale  settimana 26 89,891,3 90,0 91,6 Cambiamento dal basale 1,4 1,7 Differenza tra i trattamenti -0,2 [-0,7; 0,3] Ipoglicemia severa (% di pazienti)B 0,9 % 1,8 % I valori alla settimana 26 e il cambiamento dai valori basali sono basati sulla media least-squares (medie adattate). L'intervallo di confidenza al 95 % è indicato in "[ ]". La differenza è per Lyumjev prandiale – Humalog prandiale. A Test del pasto. B L'ipoglicemia severa è definita come episodio che richiede l'assistenza di un'altra persona a causa di una compromissione neurologica del paziente. C Statisticamente significativo a favore di Lyumjev prandiale.

Figura 3. Andamento nel tempo delle variazioni glicemiche durante il test di tolleranza del pasto misto alla settimana 26 in pazienti con diabete di tipo 2 PPG = Glucosio postprandiale Lyumjev e Humalog somministrati ai pasti I dati sono LSM (SE), *p < 0,05 Diabete di Tipo 1 – Adulti. CSII PRONTO-Pump consisteva in uno studio in doppio cieco, della durata di 12 settimane con disegno cross over (2 periodi di 6 settimane) che ha valutato la compatibilità e la sicurezza di Lyumjev e Humalog con un sistema di CSII in pazienti che hanno indossato un sistema di monitoraggio glicemico continuo per tutta la durata dello studio. Non è stata registrata alcuna differenza di trattamento statisticamente significativa nella frequenza o nell'incidenza di guasti del set di infusione (n = 49). Nel periodo 1 dello studio cross over, Lyumjev ha avuto una riduzione numericamente maggiore nella HbA1c media, rispetto ad Humalog. La riduzione di Lyumjev era del -0,39 % [- 4,23 mmol/mol], da un basale del 6,97 % [52,68 mmol/mol] e la riduzione di Humalog era del - 0,25 % [- 2,78 mmol/mol] da un basale del 7,17 % [54,89 mmol/mol]. Nell’intervallo di 1 e 2 ore dall'inizio della colazione, Lyumjev ha avuto una durata media più lunga del tempo con il glucosio nel range target di 71 - 140 mg/dL (da 3,9 a 7,8 mmol/L), statisticamente significativa, rispetto a Humalog. PRONTO-Pump-2 consisteva in uno studio randomizzato (1:1), in doppio cieco, di 16 settimane, che ha valutato l'efficacia di Lyumjev in 432 pazienti con diabete di tipo 1 che stavano utilizzando un'infusione sottocutanea continua di insulina. I pazienti sono stati randomizzati a Lyumjev in cieco (N = 215) o Humalog in cieco (N = 217). I boli prandiali di Lyumjev o Humalog sono stati iniziati da 0 a 2 minuti prima del pasto. Alla settimana 16, Lyumjev era non inferiore a Humalog nel ridurre l'HbA1c. La riduzione di Lyumjev era del - 0,06 % [- 0,7 mmol/mol] da un basale del 7,56 % [59,1 mmol/mol] e la riduzione di Humalog era del - 0,09 % [- 1,0 mmol/mol] da un basale del 7,54 % [58,9 mmol/mol]. La differenza d

18 trattamento è stata rispettivamente dello 0,02 % [IC 95 %: - 0,06, 0,11] e 0,3 mmol/mol [IC 95 %: - 0,6, 1,2] rispetto a Humalog. Il trattamento con Lyumjev, ha dimostrato livelli di glicemia post prandiali inferiori in modo statisticamente significativo, ad 1 ora e 2 ore da un pasto standard di prova. La differenza di trattamento è stata rispettivamente, di - 1,34 mmol/L [IC 95 %: - 2,00, - 0,68] e -1,54 mmol/L [IC 95 %: - 2,37, - 0,72], rispetto a Humalog. Popolazioni speciali Pazienti anziani Nei due studi clinici a 26 settimane (PRONTO-T1D e PRONTO-T2D), 187 su 1 116 (17 %) pazienti con diabete di tipo 1 o diabete di tipo 2 trattati con Lyumjev avevano un'età ≥ 65 anni e 18 su 1 116 (2 %) avevano ≥ 75 anni di età. Nel complesso, non sono state osservate differenze in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti anziani e i pazienti più giovani. Popolazione pediatrica PRONTO-Peds consisteva in uno studio randomizzato (2:2:1), treat-to-target, della durata di 26 settimane, che ha valutato l'efficacia di Lyumjev in 716 pazienti con diabete di tipo 1, di età compresa tra 3 e < 18 anni. I pazienti sono stati randomizzati a Lyumjev prandiale in cieco (N = 280), Humalog prandiale in cieco (N = 298) o Lyumjev postprandiale in aperto (N = 138), tutti in associazione con insulina basale (insulina glargine, insulina degludec o insulina detemir). Lyumjev o Humalog prandiali sono stati iniettati da 0 a 2 minuti prima del pasto e Lyumjev postprandiale è stato iniettato entro 20 minuti dopo l'inizio del pasto. Le dosi di insulina erano simili in tutti i gruppi di trattamento al basale e a 26 settimane. Tabella 4. Risultati dello studio PRONTO-Peds di 26 settimane nei pazienti pediatrici con diabete di tipo 1 Lyumjev prandiale + insulina basale Humalog prandiale + insulina basale Lyumjev postprandiale + insulina basale Numero di soggetti randomizzati (N) 280 298 138 HbA1c (%) (media) Basale  settimana 26 7,78  7,85 7,81  7,88 7,77  7,86 Cambiamento dal basale 0,06 0,09 0,07 Differenza tra i trattamenti -0,02 [-0,17; 0,13]A -0,02 [-0,20; 0,17]B HbA1c (mmol/mol) Basale settimana 26 61,6  62,4 61,8  62,6 61,4  62,4 Cambiamento dal basale 0,71 0,94 0,77 Differenza tra i trattamenti -0,23 [-1,84; 1,39]A -0,17 [-2,15; 1,81]B I valori alla settimana 26 e il cambiamento dai valori basali sono basati sulla media least-squares (medie adattate). L'intervallo di confidenza al 95 % è indicato in "[ ]". A La differenza è tra Lyumjev prandiale – Humalog prandiale. B La differenza è tra Lyumjev postprandiale – Humalog prandiale.

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Nei soggetti sani e nei pazienti con diabete, dopo l'iniezione di Lyumjev, l'assorbimento di insulina lispro era più rapido e la durata di esposizione più breve, rispetto a Humalog. Nei pazienti con diabete di tipo 1: • l’insulina lispro è apparsa in circolazione circa 1 minuto dopo l'iniezione di Lyumjev, cioè cinque minuti più rapidamente rispetto a Humalog; • il tempo necessario per raggiungere il 50 % della concentrazione massima era 14 minuti più breve con Lyumjev rispetto a Humalog; • dopo l'iniezione di Lyumjev, nei primi 15 minuti era disponibile una quantità di insulina lispro sette volte maggiore rispetto a Humalog e una quantità tre volte maggiore di insulina nei primi 30 minuti rispetto a Humalog; • il tempo necessario per raggiungere la massima concentrazione di insulina lispro è risultato essere di 57 minuti dopo la somministrazione di Lyumjev; • dopo 3 ore dall'iniezione di Lyumjev era in circolazione il 41 % in meno di insulina lispro rispetto a Humalog; • la durata dell'esposizione all’insulina lispro per Lyumjev è stata 60 minuti più breve rispetto a Humalog; • l'esposizione totale all'insulina lispro (rapporto e IC al 95 % di 1,03 (0,973, 1,09)) e la concentrazione massima (rapporto e IC al 95 % di 1,06 (0,97, 1,16)) erano comparabili tra Lyumjev e Humalog. Nei pazienti di tipo 1, la variabilità giornaliera (coefficiente di variazione [CV %]) di Lyumjev era del 13 % per l'esposizione totale all'insulina lispro (AUC, 0 - 10 ore) e del 23 % per la concentrazione massima di insulina lispro (Cmax). La biodisponibilità assoluta dell'insulina lispro dopo la somministrazione sottocutanea di Lyumjev nell'addome, nel braccio e nella coscia è stata di circa il 65 %. L'assorbimento più rapido dell'insulina lispro è mantenuto indipendentemente dal sito di iniezione (addome, braccio e coscia). Non sono disponibili dati sull'esposizione dopo l'iniezione nei glutei. La concentrazione massima e il tempo alla concentrazione massima erano paragonabili per le regioni dell'addome e del braccio; per la coscia, il tempo alla concentrazione massima era più lungo e la concentrazione masssima inferiore. L'esposizione totale all'insulina lispro e la concentrazione massima di insulina lispro è aumentata proporzionalmente con l'aumentare delle dosi sottocutanee di Lyumjev nell'intervallo di dose da 7 unità a 30 unità. CSII L'assorbimento dell’insulina lispro è stato più rapido quando Lyumjev è stato somministrato mediante CSII in pazienti con diabete di tipo 1. • Il tempo per raggiungere il 50 % di concentrazione massima è stato di 14 minuti, ossia 9 minuti più breve di quello di Humalog. • Dopo la somministrazione di Lyumjev, nei primi 30 minuti era disponibile una quantità di insulina lispro 1,5 volte maggiore rispetto a Humalog. Confronto tra Lyumjev 200 unità/mL e Lyumjev 100 unità/mL I risultati di uno studio su soggetti sani hanno dimostrato che Lyumjev 200 unità/mL è bioequivalente a Lyumjev 100 unità/mL a seguito della somministrazione di una dose singola di 15 unità considerando l'area sotto la curva concentrazione-tempo per l’insulina lispro serica dal tempo zero all’infinito e la Cmax. L'assorbimento più rapido dell’insulina lispro dopo la somministrazione di 200 unità/mL era simile a quello osservato con Lyumjev 100 unità/mL. Non è richiesta alcuna conversione della dose se un paziente passa all’altra concentrazione.

Distribuzione La media geometrica (CV %) del volume di distribuzione dell’insulina lispro (Vd) era di 34 L (30 %) dopo la somministrazione endovenosa di Lyumjev come iniezione in bolo di una dose di 15 unità in soggetti sani. Eliminazione La media geometrica (CV %) della clearance dell'insulina lispro era di 32 L/ora (22 %) e l'emivita mediana dell'insulina lispro era di 44 minuti dopo la somministrazione endovenosa di Lyumjev come iniezione in bolo di una dose di 15 unità in soggetti sani. Popolazioni particolari L'età, il sesso e la razza non hanno influenzato la farmacocinetica e la farmacodinamica di Lyumjev. Popolazione pediatrica Bambini (8 – 11 anni) e adolescenti (12 – 17 anni) con diabete di tipo 1 in terapia con iniezioni giornaliere multiple (MDI – Multiple Daily Injection) e in terapia con CSII sono stati valutati in uno studio con disegno cross-over per valutare la farmacocinetica e la farmacodinamica dell'insulina lispro dopo una dose di 0,2 unità/kg di Lyumjev e Humalog. Le differenze farmacocinetiche tra Lyumjev e Humalog erano, nel complesso, simili nei bambini e negli adolescenti a quanto osservato negli adulti. Dopo un'iniezione sottocutanea, Lyumjev ha mostrato, in bambini (8 – 11 anni) e adolescenti (12 – 17 anni), un assorbimento accelerato con una maggiore esposizione precoce all’insulina lispro, pur mantenendo un'esposizione totale, una concentrazione massima e un tempo alla concentrazione massima simili rispetto a Humalog. Dopo un'infusione in bolo sottocutaneo con terapia CSII, c'è stata una tendenza verso un assorbimento accelerato nei bambini e negli adolescenti mentre l'esposizione totale, la concentrazione massima e il tempo per raggiungere la concentrazione massima erano simili rispetto a Humalog. Pazienti con compromissione renale ed epatica Non è noto che la compromissione renale ed epatica influenzino la farmacocinetica dell'insulina lispro.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo dopo l’esposizione a insulina lispro.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicerolo Cloruro di magnesio esaidrato Metacresolo Sodio citrato diidrato Treprostinil sodico Zinco ossido Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico e sodio idrossido (per aggiustamento del pH)

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6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con nessun’altra insulina o nessun altro medicinale ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Lyumjev 100 unità/mL soluzione iniettabile in cartuccia Lyumjev 100 unità/mL KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Lyumjev 100 unità/mL Junior KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Lyumjev 100 unità/mL Tempo Pen soluzione iniettabile in penna preriempita Prima dell’uso 3 anni Dopo il primo utilizzo 28 giorni Lyumjev 100 unità/mL soluzione iniettabile in flaconcino Prima dell’uso 2 anni Dopo il primo utilizzo 28 giorni. Quando il flaconcino viene diluito per uso endovenoso La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 14 giorni a 2 – 8 °C e 20 ore a 20 – 25 °C se protetto dalla luce. Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2 – 8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate (vedere paragrafo 6.6).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Prima dell’uso Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Dopo il primo utilizzo Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Non congelare. Lyumjev 100 unità/mL soluzione iniettabile in flaconcino Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Lyumjev 100 unità/mL soluzione iniettabile in cartuccia Non refrigerare. Tenere il cappuccio sulla penna una volta inserita la cartuccia, per proteggere il medicinale dalla luce.

Lyumjev 100 unità/mL KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Lyumjev 100 unità/mL Junior KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Lyumjev 100 unità/mL Tempo Pen soluzione iniettabile in penna preriempita Non refrigerare. Tenere il cappuccio sulla penna per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Lyumjev 100 unità/mL soluzione iniettabile in flaconcino Flaconcini di vetro incolore di tipo I, sigillati con tappi in alobutile e chiusi saldamente con ghiere di alluminio. Flaconcino da 10 mL: confezioni da 1 o 2 flaconcini o da 5 (5 confezioni da 1) flaconcini. Lyumjev 100 unità/mL soluzione iniettabile in cartuccia Cartucce di vetro incolore di tipo I, sigillate con chiusure a disco sigillate con ghiere in alluminio e stantuffi in alobutile. Cartuccia da 3 mL: confezioni da 2, 5 o 10 cartucce. Lyumjev 100 unità/mL KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Cartucce di vetro incolore di tipo I, sigillate con chiusure a disco sigillate con ghiere in alluminio e stantuffi in alobutile. Le cartucce da 3 mL sono sigillate in un dispositivo a penna per iniezione usa e getta KwikPen. Il medicinale è confezionato in una scatola bianca con fasce blu scuro e un'immagine della penna. La KwikPen è color talpa, il pulsante selettore della dose è blu con tratti in rilievo sul lato. KwikPen da 3 mL: confezioni da 2 penne preriempite, 5 penne preriempite o confezione multipla da 10 (2 confezioni da 5) penne preriempite. Lyumjev 100 unità/mL Junior KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Cartucce di vetro incolore di tipo I, sigillate con chiusure a disco sigillate con ghiere in alluminio e stantuffi in alobutile. Le cartucce da 3 mL sono sigillate in un dispositivo a penna per iniezione usa e getta Junior KwikPen. Il medicinale è confezionato in una scatola bianca con strisce color pesca, fasce blu chiaro e blu scuro e un'immagine della penna. La Junior KwikPen è color talpa, il pulsante selettore della dose è color pesca con tratti in rilievo sul fondo e sul lato. Junior KwikPen da 3 mL: confezioni da 2 penne preriempite, 5 penne preriempite o confezioni multiple da 10 (2 confezioni da 5) penne preriempite. Lyumjev 100 unità/mL Tempo Pen soluzione iniettabile in penna preriempita Cartucce di vetro incolore di tipo I, sigillate con chiusure a disco sigillate con ghiere in alluminio e stantuffi in alobutile. Le cartucce da 3 mL sono sigillate in un dispositivo a penna per iniezione usa e getta Tempo Pen. La Tempo Pen contiene un magnete (vedere paragrafo 4.4).

Il medicinale è confezionato in una scatola bianca con strisce blu scuro e fasce verdi. La Tempo Pen è color talpa, il pulsante selettore della dose è blu con tratti in rilievo su tutto il lato. Tempo Pen da 3 mL: confezioni da 5 penne preriempite o confezioni multiple da 10 (2 confezioni da 5) penne preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Lyumjev deve essere limpido e incolore. Non deve essere utilizzato se è torbido, colorato o se sono visibili particelle solide. Lyumjev non deve essere utilizzato se è stato congelato. Prima di ogni utilizzo è necessario inserire sempre un ago nuovo. Gli aghi non devono essere riutilizzati. Gli aghi non sono inclusi nella confezione. Lyumjev 100 unità/mL soluzione iniettabile in flaconcino Uso endovenoso Il flaconcino di Lyumjev 100 unità/mL può essere diluito a concentrazioni da 0,1 a 1,0 unità/mL in una soluzione di glucosio per preparazioni iniettabili al 5 % o in una soluzione per preparazioni iniettabili di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9 %) per uso endovenoso. È stata dimostrata compatibilità con sacche in copolimero etilene-propilene e poliolefina con cloruro di polivinile. Si consiglia di caricare il sistema prima di iniziare l'infusione al paziente. CSII Lyumjev 100 unità/mL in flaconcino può essere utilizzato per riempire un microinfusore per infusione continua di insulina per un massimo di 9 giorni. I tubi con superficie interna di polietilene o poliolefina sono stati valutati e sono risultati compatibili con l'uso del microinfusore. Lyumjev 100 unità/mL Tempo Pen soluzione iniettabile in penna preriempita La Tempo Pen è progettata per funzionare con il Tempo Smart Button. Il Tempo Smart Button è un prodotto opzionale che può essere collegato al pulsante selettore della dose della Tempo Pen e aiuta a trasmettere le informazioni sulla dose di Lyumjev dalla Tempo Pen a un'applicazione mobile compatibile. La Tempo Pen inietta insulina con o senza il Tempo Smart Button collegato. Per trasmettere dati all'applicazione mobile, seguire le istruzioni fornite con il Tempo Smart Button e le istruzioni fornite con l'applicazione mobile. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83 3528 BJ Utrecht Paesi Bass

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8. Numeri delle autorizzazioni all'immissione in commercio

EU/1/20/1422/001 EU/1/20/1422/002 EU/1/20/1422/003 EU/1/20/1422/004 EU/1/20/1422/005 EU/1/20/1422/006 EU/1/20/1422/007 EU/1/20/1422/008 EU/1/20/1422/009 EU/1/20/1422/010 EU/1/20/1422/011 EU/1/20/1422/012 EU/1/20/1422/016 EU/1/20/1422/017

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 24 marzo 2020 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu/

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1. Denominazione del medicinale

Lyumjev 200 unità/mL KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL contiene 200 unità di insulina lispro*(equivalenti a 6,9 mg). Ogni penna preriempita contiene 600 unità di insulina lispro in 3 mL di soluzione. Ogni KwikPen eroga da 1 a 60 unità con incrementi di 1 unità alla volta in una singola iniezione. * prodotta in E. Coli con tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Soluzione acquosa limpida, incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento del diabete mellito negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Lyumjev è un’insulina prandiale da somministrare per via sottocutanea e deve essere somministrato da zero a due minuti prima dell’inizio del pasto, con possibilità di somministrazione fino a 20 minuti dopo l’inizio del pasto (vedere paragrafo 5.1). La dose iniziale deve tenere conto della tipologia di diabete, del peso del paziente e dei livelli di glucosio nel sangue. Nel prescrivere Lyumjev, deve essere considerata la rapida insorgenza d’azione (vedere paragrafo 5.1). L’aggiustamento continuo della dose di Lyumjev deve basarsi sui bisogni metabolici del paziente, sui risultati del monitoraggio della glicemia e sull'obiettivo di controllo glicemico. Per minimizzare il rischio di ipoglicemia o iperglicemia potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose, quando si passa da un'altra insulina, in caso di cambiamenti nell'attività fisica, cambiamenti nei medicinali assunti in concomitanza, cambiamenti nelle abitudini alimentari (cioè quantità e tipo di cibo, tempi di assunzione del cibo), cambiamenti nella funzionalità renale o epatica o durante una malattia acuta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Passaggio da un altro medicinale a base di insulina prandiale Se si effettua la conversione da un'altra insulina prandiale a Lyumjev, la modifica può essere effettuata su base unità per unità. La potenza degli analoghi dell'insulina, compreso Lyumjev, è espressa in unità.

Una (1) unità di Lyumjev corrisponde a 1 unità internazionale (UI) di insulina umana o a 1 unità di altri analoghi dell'insulina ad azione rapida. Dosi mancate I pazienti che dimenticano una dose prandiale devono monitorare il loro livello di glucosio nel sangue per decidere se è necessaria una dose di insulina e per riprendere lo schema posologico abituale al pasto successivo. Popolazioni particolari Pazienti anziani La sicurezza e l'efficacia di Lyumjev sono state stabilite nei pazienti anziani di età compresa tra 65 e 75 anni. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia; la dose di insulina deve essere regolata su base individuale (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). L'esperienza terapeutica nei pazienti di età ≥ 75 anni è limitata. Compromissione renale Il fabbisogno di insulina può essere ridotto in presenza di compromissione renale. Nei pazienti con compromissione renale occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose su base individuale. Compromissione epatica Il fabbisogno di insulina può essere ridotto nei pazienti con compromissione epatica a causa della ridotta gluconeogenesi e del ridotto catabolismo dell’insulina. Nei pazienti con compromissione epatica, occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose su base individuale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Lyumjev 200 unità/mL nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Metodo di somministrazione I pazienti devono essere istruiti sull'uso corretto e sulla tecnica di iniezione prima di iniziare Lyumjev. I pazienti devono essere informati di: • controllare sempre le etichette dell’insulina prima della somministrazione; • ispezionare visivamente Lyumjev prima dell'uso e di non utilizzare in presenza di particelle o cambiamenti di colore; • i siti di iniezione devono essere sempre ruotati entro la stessa regione per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8); • assicurarsi durante l'iniezione che non sia stato forato un vaso sanguigno; • eliminare l'ago dopo ogni iniezione; • eliminare i dispositivi se una qualsiasi parte appare rotta o danneggiata; • portare con se un dispositivo di somministrazione di riserva o alternativo nel caso in cui il proprio dispositivo si rompa. Lyumjev deve essere iniettato per via sottocutanea nell'addome, nel braccio, nella coscia o nei glutei (vedere paragrafo 5.2) . Lyumjev deve essere generalmente utilizzato in associazione con insulina ad azione intermedia o prolungata. Deve essere utilizzato un sito di iniezione diverso se si inietta contemporaneamente a un'altra insulina. Lyumjev 200 unità/mL KwikPen è adatto solo per iniezioni sottocutanee.

Lyumjev 200 unità/mL non deve essere somministrato utilizzando un microinfusore per l'infusione sottocutanea continua di insulina (CSII). Lyumjev 200 unità/mL non deve essere somministrato per via endovenosa. Lyumjev è disponibile in due concentrazioni: Lyumjev 200 unità/mL KwikPen e Lyumjev 100 unità/mL KwikPen. Vedere l’RCP separato per Lyumjev 100 unità/mL KwikPen. La KwikPen eroga da 1 a 60 unità con incrementi di 1 unità alla volta in una singola iniezione. Il numero di unità di insulina è mostrato nella finestrella di dosaggio della penna indipendentemente dalla concentrazione e non deve essere effettuata alcuna conversione della dose quando il paziente passa ad una nuova concentrazione o ad una penna con incrementi di dose diversi. Per istruzioni dettagliate per l’utilizzatore, consultare le istruzioni per l'uso fornite con il foglio illustrativo. Per prevenire la possibile trasmissione di patologie, ogni penna deve essere utilizzata da un solo paziente, anche se l’ago viene cambiato.

4.3 Controindicazioni

Ipoglicemia. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Ipoglicemia L'ipoglicemia è la reazione avversa più comune della terapia insulinica (vedere paragrafo 4.8). I tempi di insorgenza dell’ipoglicemia riflettono solitamente il profilo tempo-azione della formulazione di insulina somministrata. In considerazione della rapida insorgenza d’azione di Lyumjev, l’ipoglicemia può verificarsi più precocemente dopo un’iniezione rispetto ad altre insuline prandiali (vedere paragrafo 5.1). L'ipoglicemia può manifestarsi all'improvviso e i sintomi possono differire in ogni individuo e cambiare nel tempo nello stesso individuo. L'ipoglicemia severa può causare crisi epilettiche, può portare a perdita di coscienza, può essere pericolosa per la vita o causare la morte. La consapevolezza dei sintomi di ipoglicemia può essere meno pronunciata nei pazienti con diabete di vecchia data. Iperglicemia Una posologia inadeguata o l’interruzione del trattamento possono portare a iperglicemia e a chetoacidosi diabetica, condizioni che sono potenzialmente letali. I pazienti devono essere istruiti a riconoscere i segni e i sintomi della chetoacidosi e a richiedere aiuto immediato quando si sospetta la chetoacidosi. Tecnica di iniezione Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito d

28 iniezione in un’area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione; si può inoltre prendere in considerazione l’aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici. Fabbisogno di insulina e aggiustamenti posologici I cambiamenti di insulina, della concentazione di insulina, del produttore, del tipo o del modo di somministrazione possono influenzare il controllo glicemico e predisporre all'ipoglicemia o all'iperglicemia. Questi cambiamenti devono essere effettuati con cautela sotto stretto controllo medico e la frequenza del monitoraggio della glicemia deve essere aumentata. Per i pazienti con diabete di tipo 2, può essere necessario un aggiustamento della dose del trattamento antidiabetico concomitante (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Nei pazienti con compromissione renale o epatica, il monitoraggio del glucosio deve essere intensificato e la dose aggiustata su base individuale (vedere paragrafo 4.2). Il fabbisogno di insulina può aumentare nel corso di malattie o di disturbi emotivi. Un aggiustamento della dose dell'insulina può anche essere necessario se il paziente incrementa l’attività fisica o cambia la dieta abituale. L’esercizio fisico effettuato immediatamente dopo l’assunzione di un pasto può aumentare il rischio di ipoglicemia. Tiazolidinedioni (TZD) utilizzati in combinazione con l’insulina I TZD possono causare ritenzione idrica dose-correlata, soprattutto se usati in associazione con l’insulina. La ritenzione idrica può portare o esacerbare l'insufficienza cardiaca. I pazienti trattati con insulina e un TZD devono essere tenuti sotto osservazione per verificare la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca. Se si sviluppa un'insufficienza cardiaca, prendere in considerazione la sospensione del TZD. Ipersensibilità e reazioni allergiche Un'allergia sistemica severa, pericolosa per la vita, compresa l'anafilassi, può verificarsi con medicinali a base di insulina, tra cui Lyumjev (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di ipersensibilità, interrompere il trattamento con Lyumjev. Errori terapeutici Lyumjev non deve essere usato da pazienti con disabilità visiva senza l'aiuto di una persona addestrata. Per evitare errori terapeutici tra Lyumjev e altre insuline, i pazienti devono sempre controllare l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione. Non trasferire l'insulina dalla penna Lyumjev 200 unità/mL in una siringa. La scala graduata della siringa da insulina non indicherà la dose correttamente e potrà causare sovradosaggio e ipoglicemia severa. I pazienti devono sempre usare un ago nuovo per ogni iniezione per prevenire infezioni e il blocco dell’ago. In caso di ago bloccato, l’ago deve essere sostituito con uno nuovo. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Le seguenti sostanze possono ridurre il fabbisogno di insulina: medicinali antidiabetici (orali o iniettabili), salicilati, sulfamidici, alcuni antidepressivi (inibitori delle monoaminossidasi - IMAO; inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), agenti bloccanti il recettore dell'angiotensina II o analoghi della somatostatina. Le seguenti sostanze possono aumentare il fabbisogno di insulina: contraccettivi orali, corticosteroidi, ormoni tiroidei, danazolo, agenti simpaticomimetici, diuretici o ormone della crescita. L'alcol può aumentare o diminuire l'effetto ipoglicemizzante di Lyumjev. Il conusumo di grandi quantità di etanolo in concomitanza con l’uso di insulina può portare ad ipoglicemia severa. I beta-bloccanti possono attenuare i segni e i sintomi dell'ipoglicemia. I TZD possono causare ritenzione idrica dose correlata, in particolare se usati in associazione con l’insulina, ed esacerbare l'insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1 000 esiti di gravidanze) indica che l’insulina lispro non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Lyumjev può essere usato durante la gravidanza, se clinicamente necessario. Durante la gravidanza è essenziale mantenere un buon controllo delle pazienti in trattamento con insulina (sia quelle con diabete mellito insulino-dipendente che quelle affette da diabete gestazionale). Il fabbisogno di insulina generalmente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel secondo e terzo trimestre. Dopo il parto, il fabbisogno di insulina di norma ritorna rapidamente ai valori pregravidanza. Le pazienti diabetiche devono informare il medico nel caso in cui si trovino in stato di gravidanza o la stiano pianificando. Una attenta verifica del controllo del glucosio è un requisito essenziale nelle pazienti diabetiche in gravidanza. Allattamento Lyumjev può essere usato durante l’allattamento. Le pazienti diabetiche che stanno allattando possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina, della dieta o di entrambe. Fertilità Negli studi condotti su animali, l’insulina lispro non ha causato alterazione della fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Ciò può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo o utilizzare macchinari). I pazienti devono essere informati della necessità di prendere le opportune precauzioni per evitare la comparsa di una reazione ipoglicemica mentre sono alla guida, e ciò è particolarmente importante in coloro i quali hanno una consapevolezza ridotta o assente dei segni premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In tali circostanze l’opportunità di porsi alla guida deve essere valutata.

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4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza L’ipoglicemia è la reazione avversa segnalata più di frequente durante il trattamento (molto comune) (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e 4.9). Le seguenti reazioni avverse correlate provenienti dagli studi clinici sono riportate di seguito suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e in base all'incidenza decrescente (molto comune: ≥ 1/10; comune: da ≥ 1/100 a < 1/10; non comune: da ≥ 1/1 000 a < 1/100; raro: da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000; molto raro: < 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune Comune Non comune Non nota Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni allergiche* Edema Reazioni in sede di iniezione Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Lipodistrofia Amiloidosi cutanea Eruzione cutanea Prurito *Vedere il paragrafo 4.8 Descrizione delle reazioni avverse selezionate Descrizione delle reazioni avverse selezionate Ipoglicemia L'ipoglicemia è la reazione avversa più comunemente osservata nei pazienti che usano l'insulina. L’incidenza di ipoglicemia severa negli studi clinici di fase 3 a 26 settimane era del 5,5 % nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 e dello 0,9 % nei pazienti con diabete di tipo 2 (vedere tabelle 2 e 3). I sintomi dell'ipoglicemia di solito si verificano improvvisamente. Possono includere svogliatezza, confusione, palpitazioni, sudorazione, vomito e mal di testa. In tutti gli studi, non ci sono state differenze clinicamente significative nella frequenza dell’ipoglicemia con la somministrazione di Lyumjev o del comparatore (un altro medicinale contenente insulina lispro). Negli studi in cui Lyumjev e il comparatore sono stati somministrati in tempi diversi rispetto ai pasti, non vi erano differenze clinicamente rilevanti nella frequenza dell’ipoglicemia. L'ipoglicemia può verificarsi più precocemente dopo un'iniezione di Lyumjev rispetto ad altre insuline prandiali a causa dell'inizio precoce dell'azione.

Reazioni allergiche Allergia sistemica severa, pericolosa per la vita, comprese anafilassi, reazioni cutanee generalizzate, angioedema, broncospasmo, ipotensione e shock possono insorgere con qualsiasi insulina, incluso Lyumjev. Reazioni nel sito di iniezione Come per altre terapie insuliniche, i pazienti possono manifestare eruzione cutanea, arrossamento, infiammazione, dolore, lividura o sensazione di prurito nel sito di iniezione di Lyumjev. Queste reazioni sono generalmente lievi e solitamente scompaiono durante la continuazione del trattamento. Immunogenicità La somministrazione di insulina può causare la formazione di anticorpi anti-insulina. La presenza di anticorpi anti-farmaco non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica, l’efficacia o la sicurezza di Lyumjev. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Si possono verificare lipodistrofia e amiloidosi cutanea nel sito di iniezione che rallentano l’assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all’interno di una determinata area di iniezione può contribuire a ridurre o prevenire l’insorgenza di queste condizioni (vedere paragrafo 4.4). Edema Con la terapia insulinica sono stati riportati casi di edema, in particolare quando uno scarso controllo metabolico precedente è stato migliorato da una terapia insulinica intensificata. Popolazioni speciali In base ai risultati degli studi clinici condotti con insulina lispro in generale, la frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse osservate nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica non indicano alcuna differenza rispetto all'esperienza più ampia nella popolazione generale. Il profilo di sicurezza nei pazienti molto anziani (≥ 75 anni) o nei pazienti con insufficienza renale da moderata a severa o con insufficienza epatica è limitato (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio causa ipoglicemia con sintomi associati che comprendono svogliatezza, confusione, palpitazioni, sudorazione, vomito e mal di testa. L'ipoglicemia può verificarsi a seguito di un eccesso di insulina lispro rispetto all'assunzione di cibo, di un eccesso di dispendio energetico o di entrambi. Gli episodi lievi di ipoglicemia di solito possono essere trattati con glucosio orale. Episodi più gravi con coma, crisi epilettiche o compromissione neurologica possono essere trattati con glucagone o glucosio concentrato per via endovenosa. Può essere necessario mantenere sotto osservazione il paziente e assicurare un’assunzione prolungata di carboidrati perchè l’ipoglicemia può ripresentarsi dopo un’apparente remissione clinica. Possono essere necessari aggiustamenti di dose del medicinale, delle abitudini alimentari o dell’esercizio fisico.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, insuline ed analoghi per iniezione, ad azione rapida, Codice ATC: A10AB04 Meccanismo d’azione L’attività primaria di Lyumjev è la regolazione del metabolismo del glucosio. Le insuline, inclusa l'insulina lispro, il principio attivo di Lyumjev, esercitano la loro azione specifica attraverso il legame con i recettori dell'insulina. L'insulina legata al recettore riduce la glicemia stimolando l'assorbimento periferico di glucosio da parte dei muscoli scheletrici e del tessuto adiposo e inibendo la produzione di glucosio epatico. Le insuline inibiscono la lipolisi e la proteolisi e aumentano la sintesi proteica. Lyumjev è una formulazione di insulina lispro che contiene citrato e treprostinil. Il citrato aumenta la permeabilità vascolare locale e treprostinil induce la vasodilatazione locale per ottenere un assorbimento più veloce dell'insulina lispro. Effetti farmacodinamici Azione iniziale e tardiva dell’insulina È stato condotto uno studio di clamp glicemico in 40 pazienti affetti da diabete di tipo 1 trattati con Lyumjev e Humalog per via sottocutanea in dose singola da 15 unità. I risultati sono forniti nella Figura 1. Lyumjev ha dimostrato di essere equipotente a Humalog su base unità per unità ma il suo effetto è più rapido e ha una durata d'azione più breve. • L'inizio dell'azione di Lyumjev è avvenuto 20 minuti dopo la dose, ed è stato 11 minuti più veloce di Humalog. • Durante i primi 30 minuti dopo la dose, Lyumjev ha avuto un effetto di riduzione del glucosio 3 volte maggiore rispetto a Humalog. • L'effetto ipoglicemizzante massimo di Lyumjev si è verificato tra 1 e 3 ore dopo l'iniezione. • L'azione tardiva dell'insulina, da 4 ore fino alla fine del clamp glicemico, era inferiore del 54 % con Lyumjev rispetto a quanto osservato con Humalog. • La durata dell'azione di Lyumjev è stata di 5 ore, ossia 44 minuti più breve di Humalog. • Il glucosio totale infuso durante il clamp era comparabile tra Lyumjev e Humalog.

Figura 1. Tasso medio di infusione di glucosio (glucose infusion rate, GIR) in pazienti con diabete di tipo 1 dopo iniezione sottocutanea di Lyumjev o Humalog (dose da 15 unità) Allo stesso modo, nei pazienti con diabete di tipo 2, è stata osservata con Lyumjev una più rapida azione iniziale dell'insulina e una ridotta azione tardiva dell'insulina. L’effetto ipoglicemizzante totale e massimo di Lyumjev è aumentato con l’incremento della dose all’interno dell’intervallo terapeutico. L’inizio precoce e l'azione totale dell'insulina erano simili quando Lyumjev veniva somministrato nell'addome, nel braccio o nella coscia. Riduzione del glucosio postprandiale (Postprandial Glucose, PPG) Lyumjev ha ridotto il PPG durante un pasto di prova durante l'intero periodo del pasto di prova di 5 ore (variazione dall'area sotto la curva (AUC) pre-pasto (0-5h)) rispetto a Humalog. • Nei pazienti con diabete di tipo 1, Lyumjev ha ridotto il PPG durante il periodo del pasto di prova di 5 ore del 32 % quando somministrato all'inizio del pasto e del 18 % quando somministrato 20 minuti dopo l'inizio del pasto rispetto a Humalog. • Nei pazienti con diabete di tipo 2, Lyumjev ha ridotto il PPG durante il periodo del pasto di prova di 5 ore del 26 % quando somministrato all'inizio del pasto e del 24 % quando somministrato 20 minuti dopo l'inizio del pasto rispetto a Humalog. Confronto tra Lyumjev 200 unità/mL e Lyumjev 100 unità/mL La riduzione totale e massima del glucosio erano comparabili per Lyumjev 200 unità/mL e Lyumjev 100 unità/mL. Non è richiesta alcuna conversione della dose se un paziente passa all’altra concentrazione. Efficacia e sicurezza cliniche L'efficacia di Lyumjev è stata valutata in 2 studi randomizzati, controllati con comparatore attivo negli adulti.

Diabete di tipo 1 – Adulti PRONTO-T1D consisteva in uno studio, treat to target, della durata di 26 settimane che ha valutato l'efficacia di Lyumjev in 1 222 pazienti con una terapia basata su iniezioni giornaliere multiple. I pazienti sono stati randomizzati a Lyumjev prandiale in cieco, a Humalog prandiale in cieco, o a Lyumjev somministrato dopo i pasti in aperto, tutti in associazione con insulina glargine o insulina degludec. Lyumjev o Humalog prandiali sono stati iniettati da 0 a 2 minuti prima del pasto e Lyumjev post prandiale è stato iniettato 20 minuti dopo l'inizio del pasto. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2 e nella Figura 2. Il 37,4 % di pazienti trattati con Lyumjev prandiale, il 33,6 % di pazienti trattati con Humalog prandiale e il 25,6 % dei pazienti trattati con Lyumjev postprandiale hanno raggiunto il target di HbA1c < 7 %. Le dosi basale, in bolo e totali di insulina erano simili fra i bracci dello studio a 26 settimane. Dopo il periodo di 26 settimane, i due bracci di trattamento in cieco sono continuati fino a 52 settimane. All'endpoint di 52 settimane, i valori di HbA1c non sono risultati diversi in maniera statisticamente significativa tra i trattamenti.

Tabella 2 Risultati dello studio clinico basal-bolus di 26 settimane in pazienti con diabete di tipo 1 Lyumjev prandiale + insulina basale Humalog prandiale + insulina basale Lyumjev postprandiale + insulina basale Numero di soggetti randomizzati (N) 451 442 329 HbA1c (%) Basale  settimana 26 7,34  7,21 7,337,29 7,367,42 Cambiamento dal basale -0,13 -0,05 0,08 Differenza tra i trattamenti -0,08 [-0,16; -0,00]C 0,13 [0,04; 0,22]D HbA1c (mmol/mol) Basale  settimana 26 56,755,3 56,756,1 56,957,6 Cambiamento dal basale -1,4 -0,6 0,8 Differenza tra i trattamenti -0,8 [-1,7; 0,00]C 1,4 [0,5; 2,4]D Variazione del glucosio 1 ora dopo il pasto (mg/dL) A Basale  settimana 26 77,3 46,4 71,5 74,3 76,387,5 Cambiamento dal basale -28,6 -0,7 12,5 Differenza tra i trattamenti -27,9 [-35,3; -20,6]C,E 13,2 [5,0; 21,4]D Variazione del glucosio 1 ora dopo il pasto (mmol/L) A Basale  settimana 26 4,292,57 3,97 4,13 4,244,86 Cambiamento dal basale -1,59 -0,04 0,70 Differenza tra i trattamenti -1,55[-1,96; -1,14]C,E 0,73 [0,28; 1,19]D Variazione del glucosio 2 ore dopo il pasto (mg/dL) A Basale  settimana 26 112,772,7 101,6 103,9 108,0 97,2 Cambiamento dal basale -34,7 -3,5 -10,2 Differenza tra i trattamenti -31,2 [-41,1; -21,2]C,E -6,7 [-17,6; 4,3]D Variazione del glucosio 2 ore dopo il pasto (mmol/L) A Basale  settimana 26 6,264,04 5,645,77 5,995,40 Cambiamento dal basale -1,93 -0,20 -0,56 Differenza tra i trattamenti -1,73 [-2,28; -1,18]C,E -0,37 [-0,98; -0,24]D Peso corporeo (Kg) Basale  settimana 26 77,377,9 77,378,2 77,678,1 Cambiamento dal basale 0,6 0,8 0,7 Differenza tra i trattamenti -0,2 [-0,6; 0,1]A -0,1[-0,5; 0,3]D Ipoglicemia severa B (% di pazienti) 5,5 % 5,7 % 4,6 % I valori alla settimana 26 e il cambiamento dai valori basali sono basati sulla media least-squares (medie adattate). L'intervallo di confidenza al 95 % è indicato in "[ ]". A Test del pasto. B L'ipoglicemia severa è definita come episodio che richiede l'assistenza di un'altra persona a causa di una compromissione neurologica del paziente. C La differenza è per Lyumjev prandiale – Humalog prandiale. D La differenza è per Lyumjev postprandiale – Humalog prandiale. E Statisticamente significativo a favore di Lyumjev prandiale.

Figura 2. Andamento nel tempo della variazione della glicemia durante il test di tolleranza del pasto misto alla settimana 26 nei pazienti con diabete di tipo 1 PPG = Glucosio postprandiale Lyumjev e Humalog somministrati al pasto Lyumjev + 20 = Lyumjev iniettato 20 minuti dopo l’inizio del pasto. *p < 0,05 per il confronto a coppie di Lyumjev versus Humalog. ^p < 0,05 per il confronto a coppie di Lyumjev +20 versus Humalog #p < 0,05 per il confronto a coppie di Lyumjev +20 versus Lyumjev Monitoraggio continuo della glicemia (Continuous glucose monitoring, CGM) nel diabete di tipo 1 – Adulti Un sottogruppo di pazienti (N = 269) ha partecipato ad una valutazione dei profili glicemici ambulatoriali nelle 24 ore rilevati con CGM in cieco. Alla valutazione alla 26a settimana, i pazienti trattati con Lyumjev prandiale hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel controllo del PPG durante la valutazione CGM delle escursioni glicemiche o dell'AUC incrementale 0 - 2 ore, 0 - 3 ore e 0 - 4 ore dopo i pasti rispetto ai pazienti trattati con Humalog. I pazienti trattati con Lyumjev prandiale hanno riportato un tempo di permanenza nel range significativamente più lungo dal punto di vista statistico (dalle 6 di mattina a mezzanotte) con 603 minuti nel range, (da 3,9 a 10 mmol/L, 71 – 180 mg/dL), e 396 minuti nel range (da 3,9 a 7,8 mmol/L, da 71 a 140 mg/dL), rispettivamente 44 minuti e 41 minuti in più rispetto ai pazienti Humalog. Diabete di tipo 2 – Adulti PRONTO-T2D consisteva in uno studio, treat to target, della durata di 26 settimane che ha valutato l'efficacia di Lyumjev in 673 pazienti che erano stati randomizzati a Lyumjev prandiale in cieco o a Humalog prandiale in cieco, entrambi in associazione con un'insulina basale (insulina glargine o insulina degludec) in regime basal-bolus. Lyumjev prandiale o Humalog prandiale erano iniettati da 0 a 2 minuti prima del pasto. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3 e nella Figura 3. Il 58,2 % dei pazienti trattati con Lyumjev prandiale e il 52,5 % dei pazienti trattati con Humalog prandiale ha raggiunto il target di HbA1c < 7 %.

Le dosi basali, in bolo e di insulina totale erano simili tra i bracci dello studio alla fine dello studio. Tabella 3 Risultati dello studio clinico basal-bolus di 26 settimane in pazienti con diabete di tipo 2 Lyumjev prandiale + insulina basale Humalog prandiale + insulina basale Numero di soggetti randomizzati (N) 336 337 HbA1c (%) Basale  settimana 26 7,286,92 7,316,86 Cambiamento dal basale -0,38 -0,43 Differenza tra i trattamenti 0,06 [-0,05; 0,16] HbA1c (mmol/mol) Basale  settimana 26 56,052,1 56,451,5 Cambiamento dal basale -4,1 -4,7 Differenza tra i trattamenti 0,6 [-0,6; 1,8] Variazione del glucosio 1 ora dopo il pasto (mg/dL) A Basale  settimana 26 76,663,1 77,174,9 Cambiamento dal basale -13,8 -2,0 Differenza tra i trattamenti -11,8 [-18,1; -5,5]C Variazione del glucosio 1 ora dopo il pasto (mmol/L)A Basale  settimana 26 4,253,50 4,284,16 Cambiamento dal basale -0,77 -0,11 Differenza tra i trattamenti -0,66 [-1,01; -0,30]C Variazione del glucosio 2 ore dopo il pasto (mg/dL)A Basale  settimana 26 99,380,4 99,697,8 Cambiamento dal basale -19,0 -1,6 Differenza tra i trattamenti -17,4 [-25,3; -9,5]C Variazione del glucosio 2 ore dopo il pasto (mmol/L)A Basale  settimana 26 5,514,47 5,535,43 Cambiamento dal basale -1,06 -0,09 Differenza tra i trattamenti -0,96 [-1,41; -0,52]C Peso corporeo (Kg) Basale  settimana 26 89,891,3 90,0 91,6 Cambiamento dal basale 1,4 1,7 Differenza tra i trattamenti -0,2 [-0,7; 0,3] Ipoglicemia severa (% di pazienti)B 0,9 % 1,8 % I valori alla settimana 26 e il cambiamento dai valori basali sono basati sulla media least-squares (medie adattate). L'intervallo di confidenza al 95 % è indicato in "[ ]". La differenza è per Lyumjev prandiale – Humalog prandiale. A Test del pasto. B L'ipoglicemia severa è definita come episodio che richiede l'assistenza di un'altra persona a causa di una compromissione neurologica del paziente. C Statisticamente significativo a favore di Lyumjev prandiale.

Figura 3. Andamento nel tempo delle variazioni glicemiche durante il test di tolleranza del pasto misto alla settimana 26 in pazienti con diabete di tipo 2 PPG = Glucosio postprandiale Lyumjev e Humalog somministrati ai pasti I dati sono LSM (SE), *p < 0,05 Popolazioni speciali Pazienti anziani Nei due studi clinici a 26 settimane (PRONTO-T1D e PRONTO-T2D), 187 su 1 116 (17 %) pazienti con diabete di tipo 1 o diabete di tipo 2 trattati con Lyumjev avevano un'età ≥ 65 anni e 18 su 1 116 (2 %) avevano ≥ 75 anni di età. Nel complesso, non sono state osservate differenze in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti anziani e i pazienti più giovani.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Nei soggetti sani e nei pazienti con diabete, dopo l'iniezione di Lyumjev, l'assorbimento di insulina lispro era più rapido e la durata di esposizione più breve rispetto a Humalog. Nei pazienti con diabete di tipo 1: • l’insulina lispro è apparsa in circolazione circa 1 minuto dopo l'iniezione di Lyumjev, cioè cinque minuti più rapidamente rispetto a Humalog; • il tempo necessario per raggiungere il 50 % della concentrazione massima era 14 minuti più breve con Lyumjev rispetto a Humalog; • dopo l'iniezione di Lyumjev, nei primi 15 minuti era disponibile una quantità di insulina lispro sette volte maggiore rispetto a Humalog e una quantità tre volte maggiore di insulina nei primi 30 minuti rispetto a Humalog; • il tempo necessario per raggiungere la massima concentrazione di insulina lispro è risultato essere di 57 minuti dopo la somministrazione di Lyumjev; • dopo 3 ore dall'iniezione di Lyumjev era in circolazione il 41 % in meno di insulina lispro rispetto a Humalog;

39 • la durata dell'esposizione all’insulina lispro per Lyumjev è stata 60 minuti più breve rispetto a Humalog; • l'esposizione totale all'insulina lispro (rapporto e IC al 95 % di 1,03 (0,973, 1,09)) e la concentrazione massima (rapporto e IC al 95 % di 1,06 (0,97, 1,16)) erano comparabili tra Lyumjev e Humalog. Nei pazienti di tipo 1, la variabilità giornaliera (coefficiente di variazione [CV %]) di Lyumjev era del 13 % per l'esposizione totale all'insulina lispro (AUC, 0 – 10 ore) e del 23 % per la concentrazione massima di insulina lispro (Cmax). La biodisponibilità assoluta dell'insulina lispro dopo la somministrazione sottocutanea di Lyumjev nell'addome, nel braccio e nella coscia è stata di circa il 65 %. L'assorbimento più rapido dell'insulina è mantenuto indipendentemente dal sito di iniezione (addome, braccio e coscia). Non sono disponibili dati sull'esposizione dopo l'iniezione nei glutei. La concentrazione massima e il tempo alla concentrazione massima erano paragonabili per le regioni dell'addome e del braccio; per la coscia, il tempo alla concentrazione massima era più lungo e la concentrazione massima inferiore. L'esposizione totale all'insulina lispro e la concentrazione massima di insulina lispro è aumentata proporzionalmente con l'aumentare delle dosi sottocutanee di Lyumjev nell'intervallo di dose da 7 unità a 30 unità. Confronto tra Lyumjev 200 unità/mL e Lyumjev 100 unità/mL I risultati di uno studio su soggetti sani hanno dimostrato che Lyumjev 200 unità/mL è bioequivalente a Lyumjev 100 unità/mL a seguito della somministrazione di una dose singola di 15 unità considerando l'area sotto la curva concentrazione-tempo per l’insulina lispro serica dal tempo zero all’infinito e la Cmax. L'assorbimento più rapido dell’insulina lispro dopo la somministrazione di 200 unità/mL era simile a quello osservato con Lyumjev 100 unità/mL. Non è richiesta alcuna conversione della dose se un paziente passa all’altra concentrazione. Distribuzione La media geometrica (CV %) del volume di distribuzione dell’insulina lispro (Vd) era di 34 L (30 %) dopo la somministrazione endovenosa di Lyumjev come iniezione in bolo di una dose di 15 unità in soggetti sani. Eliminazione La media geometrica (CV %) della clearance dell'insulina lispro era di 32 L/ora (22 %) e l'emivita mediana dell'insulina lispro era di 44 minuti dopo la somministrazione endovenosa di Lyumjev come iniezione in bolo di una dose di 15 unità in soggetti sani. Popolazioni particolari In soggetti adulti, l'età, il sesso e la razza non hanno influenzato la farmacocinetica e la farmacodinamica di Lyumjev. Popolazione pediatrica Le differenze farmacocinetiche tra Lyumjev e Humalog erano, nel complesso, simili nei bambini e negli adolescenti a quanto osservato negli adulti. Dopo un'iniezione sottocutanea, Lyumjev ha mostrato, in bambini (8 – 11 anni) e adolescenti (12 – 17 anni), un assorbimento accelerato con una maggiore esposizione precoce all’insulina lispro, pur mantenendo un'esposizione totale, una concentrazione massima e un tempo alla concentrazione massima simili rispetto a Humalog.

Pazienti con compromissione renale ed epatica Non è noto che la compromissione renale ed epatica influenzino la farmacocinetica dell'insulina lispro.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo dopo l’esposizione a insulina lispro.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicerolo Cloruro di magnesio esaidrato Metacresolo Sodio citrato diidrato Treprostinil sodico Zinco ossido Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico e sodio idrossido (per aggiustamento del pH)

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con nessun’altra insulina o nessun altro medicinale.

6.3 Periodo di validità

Prima dell’uso 2 anni Dopo il primo utilizzo 28 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Prima dell’uso Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce. Dopo il primo utilizzo Non refrigerare. Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Non congelare. Tenere il cappuccio sulla penna per proteggere il medicinale dalla luce

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Cartucce di vetro incolore di tipo I, sigillate con chiusure a disco sigillate con ghiere in alluminio e stantuffi in alobutile.

Le cartucce da 3 mL sono sigillate in un dispositivo a penna per iniezione usa e getta KwikPen. Il medicinale è confezionato in una scatola bianca con fasce blu scuro, fasce a quadri blu scuro e azzurro e un'immagine della penna. Sulla confezione e sull'etichetta la concentrazione di insulina è evidenziata in un riquadro con uno sfondo giallo. Sul supporto della cartuccia è presente un'etichetta di avvertenza gialla "Usare solo con questa penna, altrimenti può verificarsi un grave sovradosaggio". La KwikPen è color talpa, il pulsante selettore della dose è color talpa con tratti in rilievo sul lato. KwikPen da 3 mL: confezioni da 2 penne preriempite, 5 penne preriempite o confezione multipla da 10 (2 confezioni da 5) penne preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Lyumjev deve essere limpido e incolore. Non deve essere utilizzato se è torbido, colorato o se sono visibili particelle solide. Lyumjev non deve essere utilizzato se è stato congelato. Prima di ogni utilizzo è necessario inserire sempre un ago nuovo. Gli aghi non devono essere riutilizzati. Gli aghi non sono inclusi nella confezione. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83 3528 BJ Utrecht Paesi Bassi

8. Numeri delle autorizzazioni all'immissione in commercio

EU/1/20/1422/013 EU/1/20/1422/014 EU/1/20/1422/015

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 24 marzo 2020 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea per i medicinali: https://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del principio attivo biologico Eli Lilly and Company Indianapolis Indiana 46285 Stati Uniti Lilly del Caribe, Inc.

12.3 KM 65th Infantry Road

Carolina 00985 Portorico Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Lilly France Rue du Colonel Lilly 67640 Fegersheim Francia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).