MEKINIST

1. Denominazione del medicinale

Mekinist 0,5 mg compresse rivestite con film Mekinist 2 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Mekinist 0,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene trametinib dimetilsulfossido equivalente a 0,5 mg di trametinib Mekinist 2 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene trametinib dimetilsulfossido equivalente a 2 mg di trametinib Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa) Mekinist 0,5 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, di colore giallo, di forma ovale modificata, biconvesse, di circa 5,0 x 9,0 mm, con impresso il logo aziendale su un lato e ‘TT’ sul lato opposto. Mekinist 2 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film di colore rosa, rotonde, biconvesse, di circa 7,6 mm, con impresso il logo aziendale su un lato e ‘LL’ sul lato opposto.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Melanoma Trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib è indicato per il trattamento di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Trametinib in monoterapia non ha dimostrato attività clinica in pazienti che sono andati incontro a progressione con una precedente terapia con un inibitore di BRAF (vedere paragrafo 5.1). Trattamento adiuvante del melanoma Trametinib in associazione con dabrafenib è indicato nel trattamento adiuvante di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma in Stadio III positivo alla mutazione BRAF V600, dopo resezione completa.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non small cell lung cancer, NSCLC) Trametinib in associazione con dabrafenib è indicato per il trattamento di adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato positivo alla mutazione BRAF V600. Carcinoma differenziato della tiroide (Differentiated thyroid cancer, DTC) Trametinib in associazione con dabrafenib è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma differenziato della tiroide localmente avanzato o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600E, refrattario o non eleggibile allo iodio radioattivo (radioactive iodine, RAI) che sono progrediti durante o dopo una precedente terapia sistemica (per la selezione dei pazienti basata sui biomarcatori, vedere il paragrafo 4.2).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con trametinib deve essere iniziato e supervisionato solo da un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali. Selezione del paziente Prima di iniziare la terapia con trametinib, si deve accertare la presenza della mutazione BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un dispositivo medico-diagnostico in vitro (IVD) con marchio CE con il corrispondente scopo previsto. Se un IVD con il marchio CE non è disponibile, deve essere usato un test validato alternativo. Posologia Negli adulti la dose raccomandata di trametinib è di 2 mg una volta al giorno, indipendentemente dal peso corporeo. Negli adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni) con melanoma, la dose raccomandata di trametinib è basata sul peso corporeo (vedere anche Tabella 1): • 1 mg di trametinib una volta al giorno per un peso corporeo da 26 a 37 kg • 1,5 mg di trametinib una volta al giorno per un peso corporeo da 38 a 50 kg • 2 mg di trametinib una volta al giorno per un peso corporeo di 51 kg o più La dose raccomandata di capsule di trametinib compresse rivestite con film per pazienti con peso corporeo inferiore a 26 kg non è stata stabilita. Si prega di fare riferimento alle informazioni sul medicinale (RCP) del dabrafenib per informazioni sulla dose raccomandata di dabrafenib, quando utilizzato in combinazione con trametinib. Durata del trattamento Si raccomanda che i pazienti continuino il trattamento con trametinib fino a quando non ne traggano più beneficio o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile (vedere Tabella 2). Nel setting adiuvante del melanoma, i pazienti devono essere trattati per un periodo di 12 mesi a meno che non si verifichi una recidiva della malattia o una tossicità inaccettabile. Dose dimenticata Se una dose di trametinib viene dimenticata, deve essere assunta solo se mancano più di 12 ore alla dose successiva prevista. Se una dose di dabrafenib viene dimenticata, quando trametinib viene somministrato in associazione a dabrafenib, la dose di dabrafenib deve essere assunta solo se mancano più di 6 ore alla dose successiva prevista.

Modifica della dose La gestione delle reazioni avverse può richiedere la riduzione della dose, la sospensione del trattamento o l’interruzione del trattamento (vedere Tabelle 1 e 2). Non sono raccomandate modifiche della dose per le reazioni avverse di carcinoma cutaneo a cellule squamose (Cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) o nuovo melanoma primitivo (vedere RCP di dabrafenib per ulteriori dettagli). Tabella 1 Livelli di riduzione di dose raccomandati Livello della dose Adulti Adolescenti Peso corporeo da 26 a 37 kg Peso corporeo da 38 a 50 kg Peso corporeo ≥ 51 kg Dose di inizio raccomandata 2 mg una volta al giorno 1 mg una volta al giorno 1,5 mg una volta al giorno 2 mg una volta al giorno Prima riduzione della dose 1,5 mg una volta al giorno 0,5 mg una volta al giorno 1 mg una volta al giorno 1,5 mg una volta al giorno Seconda riduzione della dose 1 mg una volta al giorno NA 0,5 mg una volta al giorno 1 mg una volta al giorno NA = Non applicabile Non è raccomandato un aggiustamento della dose di trametinib al di sotto di 1 mg una volta al giorno per adulti e adolescenti con un peso corporeo ≥ 51 kg. Tabella 2 Schema di modifica della dose in base al grado di qualsiasi reazione avversa (esclusa la piressia) Grado (CTCAE)* Modifiche della dose raccomandata di trametinib Usato in monoterapia o in associazione con dabrafenib Grado 1 o Grado 2 (Tollerabile) Continuare il trattamento e monitorare come clinicamente indicato. Grado 2 (Intollerabile) o Grado 3 Sospendere la terapia fino a tossicità di Grado da 0 a1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia. Grado 4 Interrompere la terapia permanentemente, o sospendere la terapia fino al Grado 0-1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia. * L’intensità delle reazioni avverse cliniche è valutata secondo i Comuni Criteri di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) Quando le reazioni avverse individuali sono gestite in modo efficace, può essere preso in considerazione l’aumento della dose seguendo gli stessi intervalli di dose usati nella riduzione. La dose di trametinib non deve superare la dose iniziale raccomandata indicata in Tabella 1 .

Piressia Se la temperatura di un paziente è ≥ 38°C, la terapia deve essere sospesa (sia quando trametinib è usato in monoterapia, sia quando trametinib e dabrafenib sono usati in associazione). In caso di recidiva, la terapia può essere sospesa anche al primo sintomo di piressia. Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Deve essere preso in considerazione l’uso di corticosteroidi orali nei casi in cui gli antipiretici sono insufficienti. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione e se necessario trattati come da pratica clinica locale (vedere paragrafo 4.4). Trametinib, o trametinib e dabrafenib se usati in associazione, devono essere ripresi se il paziente non presenta sintomi da almeno 24 ore, o (1) allo stesso livello di dose o (2) con un livello di dose ridotto se la piressia è ricorrente e/o è stato accompagnata da altri sintomi severi tra cui disidratazione, ipotensione o insufficienza renale. Se si manifesta tossicità correlata al trattamento quando trametinib viene usato in associazione con dabrafenib, entrambi i trattamenti devono essere poi contemporaneamente ridotti nella dose, sospesi o interrotti. Le eccezioni in cui sono necessarie modifiche della dose per uno solo dei due trattamenti vengono di seguito dettagliate per uveite, neoplasie maligne non cutanee positive per mutazione RAS (principalmente correlate al dabrafenib), riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), occlusione venosa retinica (OVR), distacco retinico dell’epitelio pigmentato (RPED) e malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (principalmente correlate al trametinib). Eccezioni alle modifiche della dose (quando è stata ridotta la dose di solo una delle due terapie) per specifiche reazioni avverse Uveite Non è necessaria alcuna modifica della dose in caso di uveite finché le terapie locali sono efficaci nel controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non risponde alla terapia oculare locale, sospendere dabrafenib fino alla risoluzione dell’infiammazione oculare e quindi riprendere il trattamento con dabrafenib ridotto di un livello di dose. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.4). Neoplasie maligne non cutanee positive per mutazione RAS I benefici e i rischi devono essere considerati prima di continuare il trattamento con dabrafenib in pazienti con neoplasia maligna non cutanea che presenta mutazione RAS. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib. Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction - LVEF)/disfunzione ventricolare sinistra Trametinib deve essere sospeso nei pazienti che hanno una diminuzione assoluta, asintomatica > 10% nella LVEF in confronto al basale e la frazione di eiezione è al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando trametinib è assunto in associazione con dabrafenib. Se la LVEF recupera, il trattamento con trametinib può essere ripreso, ma la dose deve essere ridotta di un livello di dose con un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4). Trametinib deve essere interrotto definitivamente in pazienti con disfunzione cardiaca ventricolare sinistra di Grado 3 o 4 o riduzione clinicamente significativa della LVEF che non si risolve entro 4 settimane (vedere paragrafo 4.4).

Occlusione venosa retinica (retinal vein occlusion - RVO) e distacco dell’epitelio pigmentato retinico (retinal pigment epithelial detachment - RPED) Si raccomanda un rapido controllo oftalmologico qualora il paziente riporti nuovi disturbi visivi quali diminuita visione centrale, visione offuscata o perdita della vista in qualsiasi momento durante il trattamento con trametinib. Nei pazienti ai quali viene diagnosticata una RVO, il trattamento con trametinib, somministrato in monoterapia o in associazione con dabrafenib, deve essere interrotto definitivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di dabrafenib quando trametinib è assunto in associazione con dabrafenib. Se viene diagnosticato un RPED, seguire lo schema di modifica della dose di trametinib nella seguente Tabella 3 (vedere paragrafo 4.4). Tabella 3 Modifiche della dose raccomandate di trametinib per RPED RPED di Grado 1 Continuare il trattamento con un esame della retina mensile fino alla risoluzione. Se il RPED peggiora, seguire le istruzioni qui di seguito e sospendere trametinib fino a 3 settimane. RPED di Grado 2-3 Sospendere trametinib fino a 3 settimane. RPED di Grado 2-3 che migliora al Grado 0-1 entro 3 settimane Riprendere trametinib ad una dose più bassa (ridotta di 0,5 mg) o interrompere trametinib nei pazienti in trattamento con trametinib 1 mg al giorno. RPED di Grado 2-3 che non migliora almeno al Grado 1 entro 3 settimane Interrompere definitivamente trametinib. Malattia interstiziale polmonare (interstitial lung disease - ILD)/Polmonite Trametinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici. Trametinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con diagnosi di ILD o polmonite correlate al trattamento. Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando trametinib è assunto in associazione con dabrafenib per casi di malattia interstiziale polmonare (ILD) o polmonite. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Non vi sono dati con trametinib nei pazienti con compromissione renale severa; pertanto la necessità potenziale di un aggiustamento della dose iniziale non può essere determinata. Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa quando somministrato in monoterapia o in associazione con dabrafenib. Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. I dati disponibili da uno studio di farmacologia clinica indicano un impatto limitato della compromissione epatica da moderata a severa sull’esposizione a trametinib (vedere paragrafo 5.2). Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa quando somministrato in monoterapia o in associazione con dabrafenib. Etnia Ci sono dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di trametinib nei pazienti non-caucasici. L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato differenze significative nella farmacocinetica di trametinib tra i pazienti asiatici e caucasici. Nei pazienti asiatici non è necessario nessun aggiustamento della dose di trametinib. Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti di età > 65 anni. Aggiustamenti più frequenti della dose (vedere Tabelle 1 e 2 sopra) possono essere richiesti nei pazienti di età > 65 anni (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di trametinib compresse rivestite con film nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono state stabilite eccetto negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma. Non ci sono dati clinici disponibili. Gli studi condotti in animali giovani hanno mostrato eventi avversi di trametinib che non sono stati osservati negli animali adulti (vedere paragrafo 5.3). Modo di somministrazione Trametinib deve essere assunto per via orale con un bicchiere pieno d’acqua. Le compresse non devono essere masticate o schiacciate e devono essere prese senza cibo, almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto. Si raccomanda di assumere la dose di trametinib alla stessa ora ogni giorno. Quando trametinib e dabrafenib sono assunti in associazione, la dose singola giornaliera di trametinib deve essere presa alla stessa ora ogni giorno o con la dose del mattino o della sera di dabrafenib. Se un paziente vomita dopo l’assunzione di trametinib, il paziente non deve riprendere la dose ma deve prendere la dose successiva prevista. Si prega fare riferimento al RCP di dabrafenib per informazioni sul modo di somministrazione quando assunto con trametinib.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Quando trametinib è somministrato in associazione con dabrafenib, il RCP di dabrafenib deve essere consultato prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con dabrafenib, si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib. Test per la presenza della mutazione BRAF V600 L’efficacia e la sicurezza di trametinib non sono state stabilite nei pazienti con melanoma con test negativo per la presenza della mutazione BRAF V600. Trametinib in monoterapia a confronto con un inibitore di BRAF Trametinib in monoterapia non è stato confrontato con un inibitore di BRAF in uno studio clinico in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo per la mutazione BRAF V600. Sulla base dei confronti tra studi, i dati di sopravvivenza globale (Overall Survival - OS) e di sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival - PFS) mostrano un’efficacia simile tra trametinib e gli inibitori di BRAF; tuttavia i tassi di risposta globale sono stati più bassi nei pazienti trattati con trametinib rispetto a quelli riportati nei pazienti trattati con inibitori di BRAF. Trametinib in associazione con dabrafenib in pazienti con melanoma che sono andati incontro a progressione ad un inibitore di BRAF Ci sono dati limitati sui pazienti che ricevevano l’associazione di trametinib con dabrafenib che sono andati incontro a progressione ad una precedente terapia con un inibitore di BRAF. Questi dati mostrano che l’efficacia dell’associazione sarà minore in tali pazienti (vedere paragrafo 5.1). Quindi in questa popolazione precedentemente trattata con un inibitore BRAF dovrebbero venir prese in considerazione altre opzioni terapeutiche prima del trattamento con l’associazione. Non è stata ancora stabilita la sequenza dei trattamenti a seguito della progressione di malattia da terapia ad un inibitore di BRAF.

Nuove neoplasie maligne Nuove neoplasie maligne, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando trametinib è utilizzato in associazione con dabrafenib. Neoplasie maligne cutanee Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC) Casi di cuSCC (compresi cheratoacantomi) sono stati riportati in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. I casi di cuSCC possono essere gestiti con escissione e non richiedono modifiche del trattamento. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4). Nuovo melanoma primitivo Sono stati riportati casi di nuovo melanoma primitivo in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. I casi di nuovo melanoma primitivo possono essere gestiti con escissione e non richiedono modifiche del trattamento. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4). Neoplasie maligne non cutanee Sulla base del meccanismo d’azione, dabrafenib può aumentare il rischio di neoplasie maligne non cutanee quando sono presenti mutazioni di RAS. Se trametinib è usato in associazione con dabrafenib, consultare il RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4). Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib per neoplasie maligne positive a mutazione RAS. Emorragia Eventi emorragici, tra cui eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti che assumevano trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). Il potenziale di questi eventi nei pazienti con piastrine basse (< 75 000) non è stato stabilito poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. Il rischio di emorragia può essere aumentato con l’uso concomitante di terapia antipiastrinica o anticoagulante. In caso di emorragia, i pazienti devono essere trattati come clinicamente indicato. Riduzione della LVEF/Disfunzione ventricolare sinistra Con trametinib è stata riportata una riduzione della LVEF, quando usato in monoterapia o in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici il tempo mediano di insorgenza della prima occorrenza di disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e della riduzione della LVEF era compreso tra 2 e 5 mesi. Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa. I pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca di Classe II, III o IV, secondo la New York Heart Association, sindrome coronarica acuta negli ultimi 6 mesi, aritmie incontrollate clinicamente significative, e ipertensione non controllata, sono stati esclusi dagli studi clinici. La sicurezza d’impiego in tale popolazione non è pertanto nota. La LVEF deve essere valutata in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con trametinib, un mese dopo l’inizio della terapia e successivamente ad intervalli di circa 3 mesi durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2 sulla modifica della dose). Nei pazienti in trattamento con trametinib in associazione con dabrafenib, vi sono state segnalazioni occasionali di disfunzione ventricolare severa acuta causata da miocardite. È stato osservato un recupero completo con l’interruzione del trattamento. I medici devono fare attenzione alla possibilità di miocardite nei pazienti che manifestano segni o sintomi cardiaci nuovi o in peggioramento.

Piressia La febbre è stata osservata in studi clinici con trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). L’incidenza e la severità della piressia sono aumentate con la terapia in associazione (vedere paragrafo 4.4 del RCP di dabrafenib). Nei pazienti a cui viene somministrato trametinib in associazione con dabrafenib, la piressia può essere accompagnata da brividi severi, disidratazione e ipotensione che in alcuni casi possono portare a insufficienza renale acuta. La terapia (con trametinib quando usato in monoterapia, o con trametinib e dabrafenib quando usati in associazione) deve essere sospesa se la temperatura del paziente è ≥ 38°C (vedere paragrafo 5.1). In caso di recidiva, la terapia può essere sospesa anche al primo sintomo di piressia. Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Deve essere preso in considerazione l’uso di corticosteroidi orali nei casi in cui gli antipiretici sono insufficienti. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione. La terapia può essere ripresa una volta che la febbre si è risolta. Se la febbre è associata con altri segni o sintomi severi, la terapia con dabrafenib deve essere ripresa con una dose ridotta una volta che la febbre si è risolta e come clinicamente appropriato (vedere paragrafo 4.2). Ipertensione Aumenti della pressione sanguigna sono stati riportati in associazione con trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente (vedere paragrafo 4.8). La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento con trametinib, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato. Malattia interstiziale polmonare (Interstitial lung disease - ILD)/Polmonite In uno studio di Fase III, il 2,4% (5/211) dei pazienti trattati con trametinib in monoterapia ha sviluppato ILD o polmonite; tutti i cinque pazienti hanno richiesto ospedalizzazione. Il tempo mediano della prima comparsa di ILD o di polmonite è stato di 160 giorni (range: da 60 a 172 giorni). Negli studi MEK115306 e MEK116513 rispettivamente < 1% (2/209) e 1% (4/350) dei pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib ha sviluppato polmonite o malattia interstiziale polmonare (ILD) (vedere paragrafo 4.8). Trametinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici. Trametinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con diagnosi di ILD o polmonite correlate al trattamento (vedere paragrafo 4.2). Se trametinib viene usato in associazione con dabrafenib, la terapia con dabrafenib può in seguito essere continuata alla stessa dose. Compromissione della vista Disturbi associati ad alterazioni della vista inclusi RPED e RVO, possono verificarsi con trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib. Sintomi quali visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva ed altri fenomeni visivi sono stati riportati negli studi clinici con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici sono state inoltre riportate uveiti ed iridocicliti in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. Trametinib non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di RVO. La sicurezza di trametinib non è stata stabilita nei soggetti con fattori di predisposizione per RVO inclusi glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, o anamnesi di sindrome da iperviscosità o ipercoagulabilità.

Se il paziente riporta nuovi disturbi della vista come diminuzione della visione centrale, visione offuscata o perdita della vista in qualsiasi momento durante la terapia con trametinib, si raccomanda un’immediata valutazione oculistica. Se viene diagnosticato un RPED, deve essere seguito lo schema di modifica della dose nella Tabella 3 (vedere paragrafo 4.2); se viene diagnosticata uveite, si prega fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di dabrafenib. Nei pazienti ai quali viene diagnosticata una RVO, il trattamento con trametinib deve essere definitivamente interrotto. Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando assunto in associazione con trametinib a seguito di diagnosi di RVO o RPED. Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib a seguito di diagnosi di uveite. Eruzione cutanea Negli studi clinici è stato osservato eruzione cutanea in circa il 60% dei pazienti trattati con trametinib in monoterapia, e in circa il 27% dei pazienti trattati con trametinib usato in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di questi casi era di Grado 1 o 2 e non ha richiesto alcuna sospensione o riduzione della dose. Rabdomiolisi Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti che assumono trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi i pazienti sono stati in grado di continuare trametinib. Nei casi più severi, si è resa necessaria l’ospedalizzazione, la sospensione o l’interruzione definitiva di trametinib o dell’associazione di trametinib e dabrafenib. Segni o sintomi di rabdomiolisi devono ricevere una valutazione clinica appropriata ed un trattamento come indicato. Insufficienza renale È stata identificata insufficienza renale in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib negli studi clinici. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4). Pancreatite È stata riportata pancreatite nei pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib negli studi clinici. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4). Eventi epatici Negli studi clinici con trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib sono state riportate reazioni avverse epatiche (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica dei pazienti in trattamento con trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib ogni quattro settimane per 6 mesi dopo l’inizio del trattamento con trametinib. Il controllo epatico può essere continuato in seguito come clinicamente indicato. Compromissione epatica Poiché il metabolismo e la secrezione biliare sono le vie principali di eliminazione di trametinib, la somministrazione di trametinib deve essere considerata con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Trombosi venosa profonda (TVP)/embolia polmonare (PE) Possono verificarsi embolia polmonare o trombosi venosa profonda quando trametinib è utilizzato in monoterapia o in associazione con dabrafenib. Se i pazienti sviluppano sintomi correlabili ad embolia polmonare o trombosi venosa profonda come mancanza di fiato, dolore toracico, o gonfiore di braccia o gambe, devono immediatamente cercare assistenza medica. Interrompere permanentemente il trattamento con trametinib e dabrafenib in caso di embolia polmonare pericolosa per la vita.

Reazioni avverse cutanee severe Durante il trattamento con la terapia di associazione di dabrafenib/trametinib, sono stati segnalati casi di reazioni avverse cutanee severe (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco, con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere a rischio la vita o essere anche fatali. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di SCAR, la somministrazione di dabrafenib e trametinib deve essere interrotta. Patologie gastrointestinali In pazienti che assumevano trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8) sono stati riportati colite e perforazione gastrointestinale, inclusi esiti fatali. Il trattamento con trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per perforazione gastrointestinale, inclusa storia di diverticolite, metastasi al tratto gastrointestinale e l’uso concomitante di medicinali con un rischio riconosciuto di perforazione gastrointestinale. Sarcoidosi In pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib sono stati osservati casi di sarcoidosi, che ha colpito soprattutto la pelle, i polmoni, gli occhi e i linfonodi. Nella maggior parte dei casi, è stato mantenuto il trattamento con trametinib e dabrafenib. In caso di diagnosi di sarcoidosi, deve essere considerato un trattamento mirato. È importante non confondere la sarcoidosi con una progressione della malattia. Linfoistiocitosi emofagocitica Nell’esperienza post-marketing, è stata osservata linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. Si deve usare cautela quando trametinib viene somministrato in associazione con dabrafenib. In caso di conferma di HLH, deve essere interrotta la somministrazione di trametinib e dabrafenib e deve essere avviato il trattamento per la HLH. Sindrome da lisi tumorale (TLS) La comparsa di TLS, che può essere fatale, è stata associata all’uso di trametinib in associazione a dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio per la TLS comprendono un elevato carico tumorale, un’insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e acidità urinaria. I pazienti con fattori di rischio per la TLS devono essere attentamente monitorati e deve essere considerata un’idratazione profilattica. La TLS deve essere trattata immediatamente come clinicamente indicato. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali su trametinib Poiché trametinib viene metabolizzato principalmente attraverso la deacetilazione mediata dagli enzimi idrolitici (ad es. carbossilesterasi), è improbabile che la sua farmacocinetica sia influenzata da altri agenti attraverso interazioni metaboliche (vedere paragrafo 5.2). Interazioni farmacologiche attraverso questi enzimi idrolitici non possono essere escluse e possono influenzare l’esposizione a trametinib.

Trametinib è un substrato in vitro del trasportatore di efflusso P-gp. Poiché non si può escludere che una forte inibizione del P-gp epatico possa determinare un aumento dei livelli di trametinib, si consiglia cautela nella somministrazione di trametinib con medicinali che sono forti inibitori del P-gp (ad es. verapamil, ciclosporina, ritonavir, chinidina, itraconazolo). Effetti di trametinib su altri medicinali Sulla base dei dati in vitro ed in vivo, è improbabile che trametinib influenzi la farmacocinetica di altri medicinali attraverso l’interazione con gli enzimi CYP o trasportatori (vedere paragrafo 5.2). Trametinib può determinare l’inibizione transitoria dei substrati di BCRP (ad esempio pitavastatina) nell’intestino, che può essere minimizzata con una dose sfalsata (2 ore di distanza) di questi trattamenti e trametinib. Sulla base dei dati clinici, non è prevista alcuna perdita di efficacia dei contraccettivi ormonali quando somministrati insieme a trametinib in monoterapia (vedere paragrafo 5.2). Associazione con dabrafenib Quando trametinib è usato in associazione con dabrafenib vedere paragrafi 4.4 e 4.5 del RCP di dabrafenib per le interazioni. Effetti del cibo su trametinib I pazienti devono assumere trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib almeno un’ora prima o due ore dopo un pasto a causa dell’effetto del cibo sull’assorbimento di trametinib (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Alle donne potenzialmente in età fertile si deve raccomandare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con trametinib e per 16 settimane dopo l’interruzione del trattamento. L’uso di dabrafenib può rendere meno efficaci i contraccettivi ormonali e pertanto devono essere utilizzati metodi contraccettivi alternativi, come un metodo di barriera, quando trametinib è usato in associazione con dabrafenib. Fare riferimento al RCP di dabrafenib per ulteriori informazioni. Gravidanza Non esistono studi adeguati e ben controllati su trametinib in donne in gravidanza. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Trametinib non deve essere somministrato a donne in gravidanza. Se trametinib viene usato durante la gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo trametinib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Allattamento Non è noto se trametinib sia escreto nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno, non si può escludere un rischio nell’allattare il bambino con latte materno. Trametinib non deve essere somministrato a madri che allattano al seno. Si deve prendere la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere trametinib, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità Non esistono dati negli esseri umani per trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib. Negli animali non è stato condotto alcuno studio sulla fertilità, ma sono stati osservati effetti avversi negli organi riproduttivi femminili (vedere paragrafo 5.3). Trametinib può compromettere la fertilità negli esseri umani. Per gli uomini che assumono trametinib in associazione con dabrafenib Sono stati osservati effetti sulla spermatogenesi negli animali ai quali è stato somministrato dabrafenib. I pazienti di sesso maschile che assumono trametinib in associazione con dabrafenib devono essere informati circa i rischi potenziali di spermatogenesi imperfetta, che può essere irreversibile. Fare riferimento al RCP di dabrafenib per ulteriori informazioni.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Trametinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse devono essere tenuti presenti quando si considera l’abilità del paziente a svolgere attività che richiedono capacità di giudizio, motorie e cognitive. I pazienti devono essere informati della possibilità che stanchezza, capogiri o problemi agli occhi influenzino queste attività.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di trametinib in monoterapia è stata valutata nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza, di 329 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 trattati con trametinib 2 mg una volta al giorno negli studi MEK114267, MEK113583 e MEK111054. Di questi pazienti, 211 sono stati trattati con trametinib per il melanoma con mutazione BRAF V600 nello studio di fase III randomizzato in aperto MEK 114267 (METRIC) (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥ 20%) per trametinib sono state eruzione cutanea, diarrea, stanchezza, edema periferico, nausea e dermatite acneiforme. La sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib è stata valutata nella popolazione complessiva ovvero 1 188 pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600, melanoma in Stadio III positivo alla mutazione BRAF V600 dopo resezione completa (trattamento adiuvante), NSCLC in stadio avanzato e DTC in stadio avanzato positivi alla mutazione BRAF V600 trattati con trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno. La durata media del trattamento è stata di 16 mesi (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥ 20%) per trametinib in associazione con dabrafenib sono state piressia, stanchezza, nausea, eruzione cutanea, brividi, diarrea, cefalea, artralgia, vomito, tosse, emorragia e edema periferico.

Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse associate a trametinib, segnalate nell’ambito degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing, sono riportate nelle tabelle sottostanti per trametinib in monoterapia (Tabella 4) e trametinib in associazione con dabrafenib (Tabella 5). Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione della frequenza: Molto comune  1/10 Comune  1/100, < 1/10 Non comune  1/1 000, < 1/100 Raro  1/10 000, < 1/1 000 Molto raro < 1/10 000 Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Le categorie sono state assegnate sulla base delle frequenze assolute dai dati provenienti dagli studi clinici. All’interno di ogni categoria di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità. Tabella 4 Reazioni avverse di trametinib in monoterapia Classificazione per sistemi e organi Frequenza (tutti i gradi) Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Comune Follicolite Paronichia Cellulite Esantema pustoloso Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Anemia Disturbi del sistema immunitario Comune Ipersensibilitàa Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Disidratazione Patologie del sistema nervoso Comune Neuropatia periferica (compresa neuropatia sensoriale e motoria) Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata Edema periorbitale Compromissione della vista Non comune Corioretinopatia Papilledema Distacco della retina Occlusione venosa retinica Patologie cardiache Comune Disfunzione ventricolare sinistra Riduzione della frazione di eiezione Bradicardia Non comune Insufficienza cardiaca Non nota Blocco atrioventricolareb Patologie vascolari Molto comune Ipertensione Emorragiac Comune Linfoedema Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse Dispnea Comune Polmonite Non comune Malattia interstiziale polmonar

Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Nausea Vomito Stipsi Dolore addominale Bocca secca Comune Stomatite Non comune Perforazione gastrointestinale Colite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea Dermatite acneiforme Cute secca Prurito Alopecia Comune Eritema Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare Fissurazioni della cute Pelle screpolata Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Rabdomiolisi Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza Edema periferico Piressia Comune Edema facciale Infiammazione delle mucose Astenia Esami diagnostici Molto comune Aumento dell’aspartato aminotransferasi Comune Aumento dell’alanina aminotransferasi Aumento della fosfatasi alcalina ematica Aumento della creatina fosfochinasi ematica a Può presentarsi con sintomi come febbre, eruzione cutanea, aumento dei valori delle transaminasi epatiche, e disturbi visivi. b Compreso blocco atrioventricolare completo. c Gli eventi includono ma non sono limitati a: epistassi, ematochezia, sanguinamento gengivale, ematuria, emorragia rettale, emorroidale, gastrica, vaginale, congiuntivale, intracranica e post intervento.

Tabella 5 Reazioni avverse di trametinib in associazione con dabrafenib Classificazione per sistemi e organi Frequenza (tutti i gradi) Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Molto comune Nasofaringite Infezione del tratto urinario Comune Cellulite Follicolite Paronichia Eruzione pustolare Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Comune Carcinoma cutaneo a cellule squamosea Papillomab Keratosi seborroica Non comune Nuovo melanoma primitivoc Acrochordon (fibromi penduli) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia Anemia Comune Trombocitopenia Leucopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilitàd Sarcoidosi Raro Linfoistiocitosi emofagocitica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Diminuzione dell’appetito Comune Disidratazione Iponatremia Ipofosfatemia Iperglicemia Non nota Sindrome da lisi tumorale Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Capogiri Comune Neuropatia periferica (compresa neuropatia sensoriale e motoria) Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata Compromissione della vista Uveite Non comune Corioretinopatia Distacco della retina Edema periorbitale Patologie cardiache Comune Riduzione della frazione di eiezione Bradicardia Non comune Insufficienza cardiaca Disfunzione ventricolare sinistra Blocco atrioventricolaree Non nota Miocardite Patologie vascolari Molto comune Ipertensione Emorragiaf Comune Ipotensione Linfoedema Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse Comune Polmonite Dispnea Raro Malattia polmonare interstizial

Patologie gastrointestinali Molto comune Dolore addominaleg Stipsi Diarrea Nausea Vomito Comune Bocca secca Stomatite Non comune Perforazione gastrointestinale Pancreatite Colite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Cute secca Prurito Eruzione cutanea Eritema Dermatite acneiforme Comune Dermatite esfoliativa generalizzatah Cheratosi attinica Sudorazioni notturne Ipercheratosi Alopecia Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare Lesioni della cute Iperidrosi Pannicolite Fissurazioni della cute Fotosensibilità Non comune Dermatosi neutrofila febbrile acuta Non nota Sindrome di Stevens-Johnson Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici Reazioni cutanee associate a tatuaggi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia Mialgia Dolore alle estremità Spasmi muscolarii Non comune Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Comune Insufficienza renale, danno renale acuto Raro Nefrite Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza Brividi Astenia Edema periferico Piressia Aumento di peso (aumento di peso anomalo)j Malattia simil-influenzale Comune Infiammazione delle mucose Edema faccial

Esami diagnostici Molto comune Aumento dell’alanina aminotransferasi Aumento dell’aspartato aminotransferasi Comune Aumento della fosfatasi alcalina ematica Aumento della gamma glutamiltransferasi Aumento della creatinfosfochinasi ematica a Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC): SCC, SCC della pelle, SCC in situ (malattia di Bowen) e cheratoacantoma b Papilloma, papilloma della cute c Melanoma maligno e melanoma a diffusione superficiale in Stadio non specificato d Include ipersensibilità al farmaco e Compreso blocco atrioventricolare completo f Emorragia da vari siti, incluse emorragia intracranica e emorragia fatale g Include dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore h Include esfoliazione cutanea i Spasmi muscolari, rigidità muscolo scheletrica j Aumento di peso (aumento di peso anomalo) è stato riportato solo nella popolazione pediatrica. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Nuove neoplasie maligne Nuove neoplasie maligne, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando trametinib è usato in associazione con dabrafenib. Si prega fare riferimento al RCP di dabrafenib. Emorragia Eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali si sono verificati in pazienti che assumevano trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib. La maggior parte degli episodi di sanguinamento è stata lieve. Emorragie intracraniche fatali si sono verificate nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza per trametinib in associazione con dabrafenib in < 1% dei pazienti. Il tempo mediano alla comparsa del primo episodio di eventi emorragici per l’associazione di trametinib e dabrafenib è stato di 94 giorni negli studi di fase III sul melanoma e 75 giorni nello studio NSCLC per i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia antitumorale. Il rischio di emorragia può essere aumentato con l’uso concomitante di terapia antipiastrinica o anticoagulante. In caso di emorragie, trattare come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4). Riduzione della LVEF/Disfunzione ventricolare sinistra Trametinib è stato riportato ridurre la LVEF quando utilizzato in monoterapia o in associazione con dabrafenib. Negli studi clinici, il tempo mediano della prima occorrenza di disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e della riduzione del LVEF era compreso tra 2 e 5 mesi. Nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib, è stata riportata riduzione della LVEF nel 8% dei pazienti, nella maggior parte dei casi asintomatica e reversibile. Pazienti con LVEF inferiore al limite inferiore della norma istituzionale non sono stati inclusi negli studi clinici con trametinib. Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni che possono compromettere la funzione ventricolare sinistra (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Piressia Negli studi clinici con trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib è stata riportata piressia; tuttavia, l’incidenza e la severità della piressia sono aumentate con la terapia di associazione. Si prega di fare riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.8 del RCP di dabrafenib.

Eventi epatici Negli studi clinici con trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib sono state riportate reazioni avverse epatiche. Tra le reazioni avverse epatiche, i più comuni sono stati l’aumento di ALT e AST e la maggior parte dei casi erano di Grado 1 o 2. Per trametinib in monoterapia, oltre il 90% di questi eventi epatici si è verificato entro i primi 6 mesi di trattamento. Eventi epatici sono stati rilevati in studi clinici con il monitoraggio ogni quattro settimane. Si raccomanda che nei pazienti in trattamento con trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib la funzionalità epatica venga monitorata ogni quattro settimane per 6 mesi. Il monitoraggio epatico può essere continuato successivamente come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4). Ipertensione Aumenti della pressione sanguigna sono stati riportati con trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente. La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato (vedere paragrafo 4.4). Malattia interstiziale polmonare (ILD)/Polmonite Pazienti trattati con trametinib o in associazione con dabrafenib possono sviluppare ILD o polmonite. Trametinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, inclusi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici. Per i pazienti ai quali è stata diagnosticata ILD o polmonite, correlate al trattamento, trametinib deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione della vista Disturbi associati ad alterazioni della vista, inclusi RPED e RVO, sono stati osservati con trametinib. Sintomi quali visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva ed altri disturbi della vista sono stati riportati negli studi clinici con trametinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Eruzione cutanea È stata osservata eruzione cutanea in circa il 60% dei pazienti quando trametinib è stato somministrato in monoterapia ed in circa il 27% dei pazienti negli studi clinici di trametinib e dabrafenib in associazione nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza. La maggior parte di questi casi è stata di Grado 1 o 2 e non ha richiesto alcuna sospensione o riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Rabdomiolisi Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti che assumono trametinib da solo o in associazione con dabrafenib. Segni o sintomi di rabdomiolisi devono ricevere un’appropriata valutazione clinica e un trattamento come indicato (vedere paragrafo 4.4). Pancreatite È stata riportata pancreatite con dabrafenib in associazione con trametinib. Si prega fare riferimento al RCP di dabrafenib. Insufficienza renale È stata riportata insufficienza renale con dabrafenib in associazione con trametinib. Si prega fare riferimento al RCP di dabrafenib.

Popolazione pediatrica La sicurezza delle compresse rivestite con film di trametinib non è stata valutata in studi clinici prospettici su pazienti adolescenti con melanoma. In uno studio retrospettivo italiano pubblicato su 6 partecipanti pediatrici con melanoma avanzato positivo alla mutazione BRAF V600 trattati con trametinib in associazione con dabrafenib (vedi paragrafo 5.1), gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati febbre e aumento della creatina fosfochinasi. Due pazienti adolescenti hanno manifestato una diminuzione asintomatica di oltre il 10% della LVEF, che si è risolta dopo una sospensione temporanea di trametinib, e entrambi i pazienti hanno ripreso trametinib a dose ridotta senza ulteriori tossicità cardiache. In studi clinici su altre indicazioni, il profilo di sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib nei pazienti pediatrici era sostanzialmente coerente con il profilo di sicurezza precedentemente stabilito nei pazienti adulti. L’aumento di peso (aumento di peso anomalo) è stato segnalato solo nella popolazione pediatrica. È stato riportato come reazione avversa nel 15% dei pazienti adolescenti, compresi casi di Grado 3 nel 4% dei pazienti. Altre popolazioni speciali Anziani Nello studio di fase III con trametinib nei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico (n = 211), 49 pazienti (23%) avevano un’età ≥ 65 anni, e 9 pazienti (4%) avevano un’età ≥ 75 anni. La percentuale di soggetti che sono andati incontro a reazioni avverse e a reazioni avverse gravi (è risultata simile nei soggetti di età < 65 anni e in quelli di età ≥ 65 anni. I pazienti di età ≥ 65 anni hanno avuto maggiore probabilità di andare incontro a reazioni avverse che hanno portato all’interruzione definitiva del medicinale, alla riduzione della dose e alla sospensione della dose rispetto a quelli di età < 65 anni. Nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib (n = 1 188), il 27% dei pazienti aveva un’età ≥ 65 anni e il 6% aveva un’età ≥ 75 anni. La percentuale di pazienti che ha manifestato reazioni avverse è risultata simile nei soggetti di età < 65 anni e in quelli di età ≥ 65 anni in tutti gli studi. I pazienti di età ≥ 65 anni hanno avuto maggiore probabilità di manifestare reazioni avverse gravi e reazioni avverse che hanno portato all’interruzione permanente del medicinale, alla riduzione della dose ed alla sospensione del trattamento rispetto a quelli di età < 65 anni. Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Trametinib in associazione con dabrafenib in pazienti con metastasi cerebrali La sicurezza e l’efficacia dell’associazione di trametinib e dabrafenib sono state valutate in uno studio di fase II a più coorti, in aperto, in pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600 con metastasi cerebrali. Il profilo di sicurezza osservato in questi pazienti sembra essere coerente con il profilo di sicurezza integrato dell’associazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici con trametinib in monoterapia è stato riportato un caso accidentale di sovradosaggio; una singola dose di 4 mg. Nessun evento avverso è stato riportato a seguito di questo evento di sovradosaggio di trametinib. In studi clinici con l’associazione di trametinib e dabrafenib, 11 pazienti hanno riportato sovradosaggio da trametinib (4 mg); non sono stati riportati eventi avversi gravi. Non vi è uno specifico trattamento per il sovradosaggio. Se si verifica un sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con una terapia di supporto con un appropriato monitoraggio secondo necessità.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitore delle protein-chinasi, inibitori della proteina chinasi mitogeno attivata (MEK), codice ATC: L01EE01 Meccanismo d’azione Trametinib è un inibitore allosterico, reversibile, altamente selettivo dell’attivazione e dell’attività chinasica della chinasi 1 regolata dal segnale extracellulare attivata da mitogeno (MEK1) e di MEK2. Le proteine MEK sono componenti della via delle chinasi regolata dal segnale extracellulare (ERK). Nel melanoma ed in altri tumori questa via è spesso attivata da forme mutate di BRAF che attivano MEK. Trametinib inibisce l’attivazione di MEK tramite la proteina BRAF e inibisce l’attività kinasica di MEK. Trametinib inibisce la crescita delle linee cellulari di melanoma con mutazione BRAF V600 e dimostra un effetto antitumorale nei modelli animali di melanoma con mutazione BRAF V600. Associazione con dabrafenib Dabrafenib è un inibitore delle RAF chinasi. Mutazioni oncogeniche di BRAF portano all’attivazione costitutiva della via RAS/RAF/MEK/ERK. Pertanto, trametinib e dabrafenib inibiscono due chinasi in questa via, MEK e RAF, e quindi l’associazione fornisce inibizione simultanea della via. L’associazione di trametinib e dabrafenib ha mostrato attività anti-tumorale nelle linee cellulari in vitro di melanomi positivi alla mutazione BRAF V600 e ritarda la comparsa di resistenza in vivo in xenotrapianti di melanomi positivi alla mutazione BRAF V600. Determinazione dello stato della mutazione BRAF Prima di assumere trametinib o l’associazione con dabrafenib, i pazienti devono aver avuto confermato da un test validato lo stato tumorale positivo per la mutazione BRAF V600. Negli studi clinici nel melanoma, il test centrale per la mutazione BRAF V600 è stato condotto sui più recenti campioni di tessuto tumorale disponibili. Il tumore primitivo o il tumore da una sede metastatica è stato testato con un saggio validato mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) sviluppato da Response Genetics Inc. Il saggio è stato disegnato in modo specifico per differenziare la mutazione V600E e la mutazione V600K. Solo pazienti con tumori positivi per la mutazione BRAF V600E o V600K erano eleggibili per la partecipazione allo studio.

Successivamente, tutti i campioni dei pazienti sono stati ri-testati utilizzando il test validato bioMerieux (bMx) THxID BRAF che ha un marchio CE. Il test bMx THxID BRAF è una PCR allelespecifica condotto su DNA estratto da tessuto tumorale FFPE. Il test è stato disegnato per rilevare le mutazioni BRAF V600E e V600K con alta sensibilità (sequenza V600E e V600K fino al 5% in un background di sequenza wild-type usando DNA estratto da tessuto FFPE). Studi non clinici e clinici con analisi retrospettiva di sequenziamento bidirezionale Sanger hanno mostrato che il test rileva anche le mutazioni meno comuni BRAF V600D e V600E/K601E con minore sensibilità. La specificità del test è stata del 94% nei campioni degli studi non clinici e clinici (n = 876) che avevano mutazione positiva al test THxID BRAF e successivamente erano stati sequenziati utilizzando il metodo di riferimento. Effetti farmacodinamici Trametinib ha soppresso i livelli di ERK fosforilata nelle linee cellulari tumorali di melanoma con mutazione BRAF e nei modelli di xenotrapianto di melanoma. Nei pazienti con melanoma positivo per le mutazioni BRAF e NRAS, la somministrazione di trametinib è risultata in cambiamenti dose dipendenti nei biomarcatori tumorali inclusa l’inibizione di ERK fosforilata, l’inibizione di Ki67 (un marker di proliferazione cellulare) e aumenti di p27 (un marker di apoptosi). La media delle concentrazioni di trametinib osservata dopo somministrazione di una dose ripetuta di 2 mg una volta al giorno supera la concentrazione target preclinica nel corso dell’intervallo di dose delle 24 ore, fornendo così un’inibizione prolungata della via MEK. Efficacia e sicurezza clinica Melanoma non resecabile o metastatico Negli studi clinici, sono stati studiati solo pazienti con melanoma cutaneo. L’efficacia nei pazienti con melanoma oculare o delle mucose non è stata valutata. • Trametinib in associazione con dabrafenib Pazienti naïve al trattamento L’efficacia e la sicurezza della dose raccomandata di trametinib (2 mg una volta al giorno) in associazione con dabrafenib (150 mg due volte al giorno) per il trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico con una mutazione BRAF V600 sono state valutate in due studi di fase III e uno studio di supporto di fase I/II. MEK115306 (COMBI-d): MEK115306 è uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco che confronta l’associazione di dabrafenib e trametinib con dabrafenib e placebo nella terapia di prima linea per i soggetti con melanoma cutaneo non resecabile (Stadio IIIC) o metastatico (Stadio IV) positivo alla mutazione BRAF V600E/K. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), con un endpoint secondario chiave di sopravvivenza globale (OS). I soggetti sono stati stratificati per livelli di lattato deidrogenasi (LDH) (>il limite superiore del valore normale (ULN) versus ≤ULN) e mutazione BRAF (V600E versus V600K). Un totale di 423 soggetti è stato randomizzato in rapporto 1:1 all’associazione (N = 211) o a dabrafenib (N = 212). La maggior parte dei soggetti er caucasica (> 99%) e maschi (53%), con un’età mediana di 56 anni (il 28% era di età ≥ 65 anni). La maggior parte dei soggetti presentava una malattia allo stadio IVM1c (67%). La maggior parte dei soggetti aveva LDH ≤ULN (65%), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status pari a 0 (72%), e malattia viscerale (73%) al basale. La maggior parte dei soggetti aveva una mutazione BRAF V600E (85%). I soggetti con metastasi cerebrali non sono stati inclusi nello studio.

L’OS mediana e i tassi di sopravvivenza stimati a 1 anno, 2 anni, 3 anni, 4 anni e 5 anni sono presentati nella Tabella 6. Da un’analisi della OS a 5 anni, l’OS mediana nel braccio di associazione era di circa 7 mesi più lunga rispetto a quella di dabrafenib in monoterapia (25,8 mesi contro 18,7 mesi) con tassi di sopravvivenza a 5 anni del 32% per l’associazione rispetto al 27% al dabrafenib in monoterapia (Tabella 6, Figura 1). La curva di Kaplan-Meier per l’OS risulta stabilizzarsi dai 3 ai 5 anni (vedere la Figura 1). Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è 40% (IC al 95%: 31,2; 48,4) nel braccio di associazione rispetto al 33% (IC al 95%: 25,0; 41,0) del braccio di dabrafenib in monoterapia per i pazienti con valori di lattato deidrogenasi al basale nei limiti di norma, e 16% (IC al 95%: 8,4; 26,0) nel braccio di associazione rispetto al 14% (IC al 95%: 6,8; 23,1) del braccio con dabrafenib in monoterapia per pazienti con valori elevati di lattato deidrogenasi al basale. Tabella 6 Risultati di sopravvivenza globale per lo Studio MEK115306 (COMBI-d) Analisi di OS (data cut-off: 12-Gen-2015) Analisi di OS a 5 anni (data cut-off: 10-Dic-2018) Dabrafenib + Trametinib (n=211) Dabrafenib + Placebo (n=212) Dabrafenib + Trametinib (n=211) Dabrafenib + Placebo (n=212) Numero di pazienti Decesso (evento), n (%) 99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71) Stime di OS (mesi) Mediana (IC al 95%) 25,1 (19,2; NR) 18,7 (15,2; 23,7) 25,8 (19,2; 38,2) 18,7 (15,2; 23,1) Hazard ratio (IC al 95%) 0,71 (0,55; 0,92) 0,80 (0,63; 1,01) p-value 0,011 NA Sopravvivenza globale stimata, % (IC al 95%) Dabrafenib + Trametinib (n=211) Dabrafenib + Placebo (n=212) A 1 anno 74 (66,8; 79,0) 68 (60,8; 73,5) A 2 anni 52 (44,7; 58,6) 42 (35,4; 48,9) A 3 anni 43 (36,2; 50,1) 31 (25,1; 37,9) A 4 anni 35 (28,2; 41,8) 29 (22,7; 35,2) A 5 anni 32 (25,1, 38,3) 27 (20,7; 33,0) NR = Non raggiunto, NA = Non applicabil

Figura 1 Curve di Kaplan-Meier sulla sopravvivenza globale per lo studio MEK115306 (popolazione ITT) Si mantengono nei 5 anni miglioramenti dell’endpoint primario di PFS per il braccio di associazione rispetto a dabrafenib in monoterapia. Si sono inoltre osservati aumenti del tasso risposta globale (ORR) e una durata della risposta (DoR) superiore nel braccio di associazione rispetto al dabrafenib in monoterapia (Tabella 7). Sopravvivenza Stimata 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Tempo dalla randomizzazione (Mesi) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Soggetti a rischio: 211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0 Dabrafenib + Placebo Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo Dabrafenib + Trametini

Tabella 7 Risultati di efficacia per lo studio MEK115306 (COMBI-d) Analisi primaria (data cutoff: 26-Ago-2013) Analisi aggiornata (data cut-off: 12-Gen-2015) Analisi a 5 anni (data cut-off: 10-Dic-2018) Endpoint Dabrafenib + Trametinib (n=211) Dabrafenib + Placebo (n=212) Dabrafenib + Trametinib (n=211) Dabrafenib + Placebo (n=212) Dabrafenib + Trametinib (n=211) Dabrafenib + Placebo (n=212) PFSa Progressione della malattia o morte, n (%) 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76) 160 (76) 166 (78) PFS mediano (mesi) (IC al 95%) 9,3 (7,7; 11,1) 8,8 (5,9; 10,9) 11,0 (8,0; 13,9) 8,8 (5,9; 9,3) 10,2 (8,1; 12,8) 8,8 (5,9; 9,3) Hazard Ratio (IC al 95%) 0,75 (0,57; 0,99) 0,67 (0,53; 0,84) 0,73 (0,59; 0,91) P value 0,035 < 0,001f NA ORRb % (IC al 95%) 67 (59,9;73,0) 51 (44,5; 58,4) 69 (61,8;74,8) 53 (46,3; 60,2) 69 (62,5; 75,4) 54 (46,8; 60,6) Differenza ORR (IC al 95%) 15e (5,9; 24,5) 15e (6,0; 24,5) NA P value 0,0015 0,0014f NA DoRc mediana (mesi) (IC al 95%) 9,2d (7,4; NR) 10,2d (7,5; NR) 12,9 (9,4;19,5) 10,6 (9,1; 13,8) 12,9 (9,3; 18,4) 10,2 (8,3; 13,8) a – Sopravvivenza libera da progressione (valutata dallo sperimentatore) b – Tasso di risposta globale = risposta completa + risposta parziale c – Durata della risposta d – Al momento della data cut off la maggior parte (≥ 59%) delle risposte valutate dallo sperimentatore erano ancora in corso e – Differenza del tasso di risposta globale calcolata in base all’ORR risultante non arrotondato f – L’analisi aggiornata non è stata pre-pianificata e il valore p non è stato adattato per test multipli NR = Non raggiunto NA = Non applicabile MEK116513 (COMBI-v): Lo studio MEK116513 era uno studio a 2 bracci, randomizzato, in aperto, di fase III che ha confrontato la terapia di associazione di dabrafenib e trametinib con vemurafenib in monoterapia per melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600. L’endpoint primario dello studio era la OS, con un endpoint secondario chiave di PFS. I soggetti sono stati stratificati per il livello di lattato deidrogenasi (LDH) (> il limite superiore della norma (ULN) versus ≤ ULN) e per la mutazione BRAF (V600E versus V600K). Un totale di 704 soggetti è stato randomizzato 1:1 o all’associazione o a vemurafenib. La maggior parte dei soggetti era caucasica (> 96%) e di sesso maschile (55%), con un’età mediana di 55 anni (il 24% era di età ≥ 65 anni). La maggior parte dei soggetti presentava la malattia allo stadio IV M1c (61% nel complesso). La maggior parte dei soggetti aveva LDH ≤ ULN (67%), ECOG performance status pari a 0 (70%), e malattia viscerale (78%) al basale. Nel complesso, il 54% dei soggetti aveva < 3 siti di malattia al basale. La maggior parte dei soggetti aveva melanoma positivo alla mutazione BRAF V600E (89%). I soggetti con metastasi cerebrali non sono stati inclusi nello studio.

L’OS mediana e i tassi di sopravvivenza stimati a 1 anno, 2 anni, 3 anni, 4 anni e 5 anni sono presentati nella Tabella 8. Dall’analisi di OS a 5 anni, l’OS mediana per il braccio in associazione è di circa 8 mesi più lunga rispetto all’OS mediana per vemurafenib in monoterapia (26,0 mesi contro 17,8 mesi) con tassi di sopravvivenza a 5 anni del 36% per l'associazione rispetto al 23% per vemurafinib in monoterapia (Tabella 8, Figura 2). La curva di Kaplan-Meier per l’OS risulta stabilizzarsi dai 3 ai 5 anni (vedere la Figura 2). Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è 46% (IC al 95%: 38,8; 52,0) nel braccio di associazione rispetto al 28% (IC al 95%: 22,5; 34,6) del braccio di vemurafenib in monoterapia per i pazienti con valori nei limiti di norma di lattato deidrogenasi al basale e 16% (IC al 95%: 9,3; 23,3) nel braccio di associazione rispetto al 10% (IC al 95%: 5,1; 17,4) nel braccio di vemurafenib in monoterapia per pazienti con valori elevati di lattato deidrogenasi al basale. Tabella 8 Risultati di sopravvivenza globale (OS) per lo studio MEK116513 (COMBI-v) Analisi di OS (data cut-off: 13-Mar-2015) Analisi di OS a 5-anni (data cut-off: 08-Ott-2018) Dabrafenib + Trametinib (n=352) Vemurafenib (n=352) Dabrafenib + Trametinib (n=352) Vemurafenib (n=352) Numero di pazienti Decesso (evento), n (%) 155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70) Stima di OS (mesi) Mediana (IC al 95%) 25,6 (22,6; NR) 18.0 (15,6; 20,7) 26.0 (22,1; 33,8) 17,8 (15,6; 20,7) Adjusted hazard ratio (IC al 95%) 0,66 (0,53; 0,81) 0,70 (0,58; 0,84) p-value < 0,001 NA Sopravvivenza globale stimata, % (IC al 95%) Dabrafenib + Trametinib (n=352) Vemurafenib (n=352) A 1 anno 72 (67; 77) 65 (59; 70) A 2 anni 53 (47,1; 57,8) 39 (33,8; 44,5) A 3 anni 44 (38,8; 49,4) 31 (25,9; 36,2) A 4 anni 39 (33,4; 44,0) 26 (21,3; 31,0) A 5 anni 36 (30,5; 40,9) 23 (18,1; 27,4) NR = Non raggiunto, NA = Non applicabil

Figura 2 Curve di Kaplan-Meier dell’analisi dell’OS aggiornata per lo studio MEK116513 Si mantengono nei 5 anni miglioramenti dell’endpoint secondario di PFS per il braccio in associazione rispetto a vemurafenib in monoterapia. Sono stati inoltre osservati miglioramenti in ORR e una DoR superiore nel braccio in associazione rispetto al vemurafenib in monoterapia (Tabella 9). Dabrafenib + Trametinib 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Tempo dalla randomizzazione (Mesi) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Soggetti a rischio: Vemurafenib 352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0 352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0 Sopravvivenza stimata Vemurafenib Dabrafenib + Trametini

Tabella 9 Risultati di efficacia per lo Studio MEK116513 (COMBI-v) Analisi primaria (Data cut-off: 17Apr-2014) Analisi a 5 anni (Data cut-off: 08Ott-2018) Endpoint Dabrafenib + Trametinib (n=352) Vemurafenib (n=352) Dabrafenib + Trametinib (n=352) Vemurafenib (n=352) PFSa Progressione della malattia o decesso, n (%) 166 (47) 217 (62) 257 (73) 259 (74) PFS Mediana (mesi) (IC al 95%) 11,4 (9,9; 14,9) 7,3 (5,8; 7,8) 12,1 (9,7; 14,7) 7,3 (6,0; 8,1) Hazard Ratio (IC al 95%) 0,56 (0,46; 0,69) 0,62 (0,52; 0,74) P value < 0,001 NA ORRb % (IC al 95%) 64 (59,1; 69,4) 51 (46,1; 56,8) 67 (62,2; 72,2) 53 (47,2; 57,9) Differenza ORR (IC al 95%) 13 (5,7; 20,2) P value 0,0005 NA DoRc (mesi) Mediana (IC al 95%) 13,8d (11,0; NR) 7,5d (7,3; 9,3) 13,8 (11,3; 18,6) 8,5 (7,4; 9,3) a – Sopravvivenza libera da progressione (valutata dallo sperimentatore) b – Tasso di risposta globale = risposta completa + risposta parziale c – Durata della risposta d – Al momento della valutazione, la maggioranza (il 59% di dabrafenib + trametinib e il 42% di vemurafenib) delle risposte valutate dallo sperimentatore erano ancora in corso NR = Non raggiunto NA = Non applicabile Terapia precedente con inibitori di BRAF Ci sono dati limitati nei pazienti che assumevano l’associazione di trametinib con dabrafenib in progressione di malattia ad un precedente inibitore di BRAF. La parte B dello studio BRF113220 includeva una coorte di 26 pazienti che avevano avuto una progressione ad un inibitore di BRAF. L’associazione di trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno ha dimostrato un’attività clinica limitata nei pazienti che avevano avuto una progressione ad un inibitore di BRAF (vedere paragrafo 4.4). Il tasso di risposta confermata valutata dallo sperimentatore è stato del 15% (IC al 95%: 4,4; 34,9) e la PFS mediana è stata di 3,6 mesi (IC al 95%: 1,9; 5,2). Risultati analoghi sono stati osservati nei 45 pazienti che sono passati dalla monoterapia con dabrafenib all’associazione di trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno nella parte C di questo studio. In questi pazienti è stato osservato un tasso di risposta confermata del 13% (IC al 95%: 5,0; 27,0) con una PFS mediana di 3,6 mesi (IC al 95%: 2; 4). Pazienti con metastasi cerebrali L’efficacia e la sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib in pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600 che ha metastatizzato al cervello sono state studiate in uno studio di fase II non randomizzato, in aperto, multicentrico (studio COMBI-MB). Un totale di 125 pazienti sono stati arruolati in quattro coorti: • Coorte A: pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600E con metastasi cerebrali asintomatiche senza precedente terapia locale diretta al cervello e performance status ECOG di 0 o 1.

29 • Coorte B: pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600E con metastasi cerebrali asintomatiche con precedente terapia locale diretta al cervello e performance status ECOG di 0 o 1. • Coorte C: pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600D/K/R con metastasi cerebrali asintomatiche con o senza precedente terapia locale diretta al cervello e performance status ECOG di 0 o 1. • Coorte D: pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600D/E/K/R con metastasi cerebrali sintomatiche con o senza precedente terapia locale diretta al cervello e performance status ECOG di 0 o 1 o 2. L'endpoint primario dello studio era la risposta intracranica nella coorte A, definita come la percentuale di pazienti con una risposta intracranica confermata valutata dallo sperimentatore utilizzando i criteri modificati di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1. La risposta intracranica valutata dallo sperimentatore nelle coorti B, C e D era un endpoint secondario dello studio. A causa delle dimensioni ridotte del campione riflesse da ampio IC al 95%, i risultati nelle Coorti B, C e D dovrebbero essere interpretati con cautela. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 10. Tabella 10 Dati di efficacia da valutazione dello sperimentatore dallo studio COMBI-MB Tutta la popolazione di pazienti trattati Endpoints/ valutazione Coorte A N=76 Coorte B N=16 Coorte C N=16 Coorte D N=17 Tasso di risposta intracranica, % (IC al 95%) 59% (47,3; 70,4) 56% (29,9; 80,2) 44% (19,8; 70,1) 59% (32,9; 81,6) Durata della risposta intracranica, mediana, mesi (IC al 95%) 6,5 (4,9; 8,6) 7,3 (3,6; 12,6) 8,3 (1,3; 15,0) 4,5 (2,8; 5,9) Tasso di risposta generale, % (IC al 95%) 59% (47,3; 70,4) 56% (29,9; 80,2) 44% (19,8; 70,1) 65% (38,3; 85,8) Sopravvivenza libera da progressione, mediana, mesi (IC al 95%) 5,7 (5,3; 7,3) 7,2 (4,7; 14,6) 3,7 (1,7; 6,5) 5,5 (3,7; 11,6) Sopravvivenza complessiva, mediana, mesi (IC al 95%) 10,8 (8,7; 17,9) 24,3 (7,9; NR) 10,1 (4,6; 17,6) 11,5 (6,8; 22,4) IC = Intervallo di confidenza NR = Non raggiunto • Trametinib in monoterapia Pazienti mai trattati in precedenza con inibitori di BRAF L’efficacia e la sicurezza di trametinib nei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF (V600E e V600K) sono state valutate in uno studio di fase III, randomizzato, in aperto (MEK114267 [METRIC]). Era richiesto l’accertamento della presenza della mutazione BRAF V600 dei pazienti. Pazienti che non erano mai stati sottoposti al trattamento (N = 322) o che potevano aver ricevuto un precedente trattamento chemioterapico nell’ambito metastatico [popolazione Intent to Treat (ITT)] sono stati randomizzati 2:1 per ricevere trametinib 2 mg una volta al giorno o chemioterapia (dacarbazina 1 000 mg/m2 ogni 3 settimane o paclitaxel 175 mg/m2 ogni 3 settimane). Il trattamento per tutti i pazienti è continuato fino a progressione della malattia, morte o sospensione.

L’obiettivo primario dello studio è stato la valutazione dell’efficacia di trametinib in confronto alla chemioterapia rispetto alla PFS nei pazienti con melanoma avanzato/metastatico, positivo per la mutazione BRAF V600E/K senza precedente anamnesi di metastasi cerebrali (N = 273), che è considerata la popolazione di efficacia primaria. Gli obiettivi secondari sono stati la PFS nella popolazione ITT e la OS, la ORR e la DoR nella popolazione di efficacia primaria e nella popolazione ITT. Ai pazienti nel braccio con chemioterapia era consentito passare al braccio trametinib dopo conferma indipendente di progressione. Dei pazienti con progressione di malattia confermata nel braccio di trattamento con chemioterapia, un totale di 51 (47%) pazienti è passato a ricevere trametinib. Le caratteristiche al basale erano bilanciate tra i vari gruppi di trattamento nella popolazione di efficacia primaria e nella popolazione ITT. Nella popolazione ITT, il 54% dei pazienti erano maschi e tutti erano di etnia caucasica. L’età mediana era di 54 anni (il 22% erano di età 65 anni); tutti i pazienti avevano un punteggio di performance ECOG di 0 o 1; ed il 3% aveva anamnesi di metastasi cerebrali. La maggior parte dei pazienti (87%) nella popolazione ITT aveva mutazione BRAF V600E d il 12% dei pazienti aveva mutazione BRAF V600K. La maggior parte dei pazienti (66%) non aveva ricevuto alcuna precedente chemioterapia per la malattia avanzata o metastatica. I risultati di efficacia nella popolazione di efficacia primaria sono stati consistenti con quelli della popolazione ITT; pertanto solamente i dati di efficacia per la popolazione ITT sono presentati nella Tabella 11. Le Curve di Kaplan-Meier di OS valutata dallo sperimentatore (analisi post-hoc 20 Maggio 2013) sono presentate nella Figura 3. Tabella 11 Risultati di efficacia valutati dallo sperimentatore (popolazione ITT) Endpoint Trametinib Chemioterapiaa Sopravvivenza libera da progressione (PFS) (N = 214) (N = 108) PFS mediana (mesi) (IC al 95%) 4,8 (4,3; 4,9) 1,5 (1,4; 2,7) Hazard Ratio (IC al 95%) P value 0,45 (0,33; 0,63) < 0,0001 Tasso di risposta globale (%) 22 8 ITT = Intent to Treat; PFS = Progression-free survival; IC = Intervallo di confidenza. a La chemioterapia includeva pazienti trattati con dacarbazina (DTIC) 1 000 mg/m2 ogni 3 settimane o paclitaxel 175 mg/m2 ogni 3 settimane. Il risultato di PFS era coerente nel sottogruppo di pazienti con melanoma positivo per la mutazione V600K (HR = 0,50; [IC al 95%: 0,18; 1,35], p=0,0788). È stata condotta un’ulteriore analisi di OS basata sulla data limite del 20 Maggio 2013, vedere Tabella 12. Ad Ottobre 2011, il 47% dei soggetti aveva crossato, mentre a Maggio 2013, il 65% dei soggetti aveva crossato all’altro trattamento.

Tabella 12 Dati di sopravvivenza dall’analisi primaria e post-hoc Date di cut-off Trattamento Numero di decessi (%) Mesi mediani di OS (IC al 95%) Hazard ratio (IC al 95%) Percentuale di sopravvivenza a 12 mesi (IC al 95%) 26 Ottobre 2011 Chemioterapia (n=108) 29 (27) NR 0,54 (0,32; 0,92) NR Trametinib (n=214) 35 (16) NR NR 20 Maggio 2013 Chemioterapia (n=108) 67 (62) 11,3 (7,2; 14,8) 0,78 (0,57; 1,06) 50 (39; 59) Trametinib (n=214) 137 (64) 15,6 (14,0; 17,4) 61 (54; 67) NR=Non raggiunta Figura 3 Curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza globale (OS –analisi ad hoc 20 Maggio 2013) Precedente terapia con un inibitore di BRAF In uno studio di fase II a singolo braccio, disegnato per valutare il tasso di risposta obiettiva, la sicurezza, e la farmacocinetica dopo una dose di trametinib di 2 mg una volta al giorno in pazienti con melanoma metastatico positivo per le mutazioni BRAF V600E, V600K, o V600D (MEK113583), sono state arruolate due coorti distinte: Coorte A: pazienti con precedente trattamento con un inibitore di BRAF con o senza altre terapie precedenti, Coorte B: pazienti con almeno una precedente chemioterapia o immunoterapia, senza un precedente trattamento con un inibitore di BRAF. Nella coorte A di questo studio, trametinib non ha dimostrato attività clinica nei pazienti che erano andati incontro a progressione con una precedente terapia con inibitore di BRAF. Tempo dalla randomizzazione (mesi) Numero a rischio Trametinib Chemioterapia Trametinib Chemioterapia Percentuale viva 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

Trattamento adiuvante del melanoma in Stadio III BRF115532 (COMBI-AD) L’efficacia e la sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib sono state valutate in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con melanoma cutaneo in Stadio III (Stadio IIIA metastasi linfonodali > 1 mm, IIIB, o IIIC) con una mutazione BRAF V600 E/K, dopo resezione completa. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere una terapia di associazione (dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno) o due placebo per un periodo di 12 mesi. L’arruolamento richiedeva la resezione completa del melanoma con linfoadenectomia completa entro 12 settimane prima della randomizzazione. Non era permesso alcun precedente trattamento sistemico contro il cancro, inclusa la radioterapia. I pazienti con un’anamnesi positiva per neoplasie pregresse, se liberi da malattia per almeno 5 anni, erano eleggibili. I pazienti che presentavano neoplasie maligne con mutazione RAS confermata non erano eleggibili. I pazienti sono stati stratificati in base allo stato di mutazione BRAF (V600E versus V600K) e allo stadio della malattia precedente l’intervento usando l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7th edition Melanoma Staging System (sulla base del sottostadio dello Stadio III, che indica diversi livelli di coinvolgimento oltre che dimensioni e ulcerazione del tumore primitivo). L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) valutata dallo sperimentatore, definita come il tempo che intercorreva tra la randomizzazione, la recidiva o la morte per qualsiasi causa. La valutazione radiologica del tumore è stata condotta ogni 3 mesi per i primi due anni e successivamente ogni 6 mesi, fino a quando è stata osservata la prima recidiva. Gli endpoint secondari comprendono la sopravvivenza globale (OS, endpoint secondario chiave), libertà da recidiva (FFR) e la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS). Un totale di 870 pazienti è stato randomizzato a ricevere la terapia in associazione (n=438) o il placebo (n=432). La maggior parte dei pazienti era caucasica (99%) e di sesso maschile (55%), con un’età mediana di 51 anni (il 18% era di età ≥65 anni). Lo studio ha incluso pazienti in tutti i substadi della malattia allo stadio III prima della resezione; il 18% di questi pazienti aveva un coinvolgimento identificabile solo al microscopio e nessuna ulcerazione tumorale primaria. La maggior parte dei pazienti aveva una mutazione BRAF V600E (91%). La durata mediana del follow up al momento dell’analisi primaria è stata di 2,83 anni nel braccio con dabrafenib in associazione con trametinib e 2,75 anni nel braccio placebo. I risultati dell’analisi primaria della RFS sono presentati nella Tabella 13. Lo studio ha mostrato una differenza statisticamente significativa per l’esito primario della RFS valutata dallo sperimentatore tra i bracci di trattamento, con una RFS mediana di 16,6 mesi per il braccio placebo e non ancora raggiunta per il braccio in associazione (HR: 0,47; intervallo di confidenza al 95%: (0,39; 0,58); p=1,53×10-14 ). Il beneficio osservato per la RFS è stato costantemente dimostrato tra sottogruppi di pazienti stratificati per età, sesso e etnia. I risultati sono stati anche coerenti tra i fattori di stratificazione per lo stadio della malattia e il tipo di mutazione BRAF V600.

Tabella 13 Risultati di RFS riferiti dallo sperimentatore per lo Studio BRF115532 (COMBI-AD analisi primaria) Dabrafenib + Trametinib Placebo Parametro RFS N=438 N=432 Numero di eventi, n (%) Ricorrenza Ricaduta con metastasi a distanza Morte 166 (38%) 163 (37%) 103 (24%) 3 (< 1%) 248 (57%) 247 (57%) 133 (31%) 1 (< 1%) Mediana (mesi) (IC al 95%) NE (44,5; NE) 16,6 (12,7; 22,1) Hazard ratio[1] (IC al 95%) Valore di p[2] 0,47 (0,39; 0,58) 1,53×10-14 Tasso a 1 anno (IC al 95%) 0,88 (0,85; 0,91) 0,56 (0,51; 0,61) Tasso a 2 anno (IC al 95%) 0,67 (0,63; 0,72) 0,44 (0,40; 0,49) Tasso a 3 anno (IC al 95%) 0,58 (0,54; 0.64) 0,39 (0,35; 0,44) [1] Hazard ratio ottenuto dal modello stratificato Pike. [2] Valore P ottenuto dal test di log-rank stratificato bilaterale (i fattori di stratificazione erano lo stadio della malattia – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – e mutazione BRAF V600 tipo – V600E vs. V600K) NE = non stimabile Sulla base di dati aggiornati con ulteriori 29 mesi di follow-up rispetto all'analisi primaria (follow-up minimo di 59 mesi), il beneficio RFS è stato mantenuto con una HR stimata di 0,51 (IC al 95%: 0,42; 0,61) (Figura 4). Il tasso di RFS a 5 anni è stato del 52% (IC al 95%: 48; 58) nel braccio in associazione rispetto al 36% (IC al 95%: 32; 41) nel braccio placebo. Figura 4 Curve di Kaplan-Meier della RFS per lo studio BRF115532 (ITT population, risultati aggiornati) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Tempo dalla randomizzazione (mesi) 20 22 24 14 16 18 8 10 12 6 0 2 4 46 48 50 40 42 44 34 36 38 32 26 28 30 72 74 76 66 68 70 60 62 64 58 52 Percentuale attiva e senza recidive 54 56 78 80 281 275 262 335 324 298 381 372 354 391 438 413 405 210 204 202 221 217 213 233 229 228 236 256 249 242 17 8 6 80 45 38 133 109 92 156 199 195 176 2 0 178 175 168 204 199 185 263 243 219 280 432 387 322 137 136 133 143 140 139 151 147 146 157 166 164 158 13 1 1 56 35 26 99 80 69 115 133 132 121 2 0 Dabrafenib + Trametinib Placebo Soggetti a rischio Dabrafenib+ trametinib Placebo N Eventi Mediana, mesi (95% CI) 438 190 NA (47,9; NA) 432 262 16,6 (12,7; 22,1) HR for recurrence = 0,51 95% CI (0,42; 0,61) Grupp

Al momento dell’analisi finale dell’OS, la durata mediana del follow-up è stata di 8,3 anni nel braccio in associazione e di 6,9 anni nel braccio placebo. La differenza osservata nell’OS non è stata statisticamente significativa (HR: 0,80; IC al 95%: 0,62, 1,01) con 125 eventi (29%) nel braccio in associazione e 136 eventi (31%) nel braccio placebo. I tassi stimati di OS a 5 anni sono stati del 79% nel braccio in associazione e del 70% nel braccio placebo, mentre i tassi stimati di OS a 10 anni sono stati del 66% nel braccio in associazione e del 63% nel braccio placebo. Carcinoma polmonare non a piccole cellule Studio BRF113928 L’efficacia e la sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib sono state valutate in uno studio di fase II, a tre coorti, multicentrico, non randomizzato e in aperto in cui erano stati arruolati pazienti con NSCLC in Stadio IV con mutazione BRAF V600E. L’obiettivo primario era l’ORR secondo i criteri RECIST 1.1 valutato dallo sperimentatore. Gli obiettivi secondari erano DoR, PFS, OS, la sicurezza e la farmacocinetica di popolazione. ORR, DoR e PFS sono stati valutati anche da un Comitato di Controllo (Independent Review Committee (IRC)) come analisi di sensibilità. Le coorti sono state arruolate in modo sequenziale: • Coorte A: Monoterapia (dabrafenib 150 mg due volte al giorno), 84 pazienti arruolati. 78 pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento sistemico per la loro patologia metastatica. • Coorte B: Terapia in associazione (dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno), 59 pazienti arruolati. 57 pazienti avevano effettuato 1-3 linee precedenti di trattamento sistemico per la patologia metastatica. 2 pazienti non avevano ricevuto alcun trattamento sistemico precedente ed erano stati inclusi nell’analisi per i pazienti arruolati nella coorte C. • Coorte C: Terapia in associazione (dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno), 34 pazienti. Tutti i pazienti hanno ricevuto il medicinale in studio come trattamento di prima linea per la patologia metastatica. Sul totale di 93 pazienti che sono stati arruolati nelle coorti B e C della terapia in associazione, la maggior parte dei pazienti era caucasica (> 90%), la percentuale di donne e uomini era simile (54% verso 46%), con un’età mediana di 64 anni nei pazienti in seconda linea o maggiore, e di 68 anni nei pazienti in prima linea. La maggior parte dei pazienti (94%) arruolata nelle coorti trattate con la terapia in associazione aveva un performance status ECOG di 0 o 1. Ventisei (28%) pazienti non avevano mai fumato. La maggioranza dei pazienti aveva una istologia non-squamosa. Nella popolazione che aveva ricevuto trattamenti precedenti, 38 pazienti (67%) avevano ricevuto una linea di terapia sistemica antitumorale per la patologia metastatica. Al momento dell’analisi primaria per l’endpoint primario ORR valutato dallo sperimentatore nella popolazione in prima linea era 61,1% (IC al 95%; 43,5%; 76,9%) e nella popolazione trattata in precedenza era 66,7% (IC al 95%; 52,9%; 78,6%). Questi risultati hanno raggiunto la significatività statistica per rifiutare l’ipotesi nulla che la ORR di dabrafenib in associazione con trametinib per questa popolazione NSCLC era pari o inferiore al 30%. I risultati di ORR valutati da IRC erano compatibili con quelli basati sulla valutazione dello sperimentatore. L’analisi finale dell’efficacia effettuata 5 anni dopo la prima dose dell’ultimo soggetto è riportata nella Tabella 14.

Tabella 14 Sintesi di efficacia nelle coorti di trattamento in associazione secondo la valutazione dello sperimentatore e secondo la revisione radiologica indipendente Endpoint Analisi Associazione 1° Linea N=361 Associazione 2° Linea e oltre N=571 Risposta globale confermata n (%) (IC al 95%) Sperimentatore IRC 23 (63,9%) (46,2; 79,2) 23 (63,9%) (46,2; 79,2) 39 (68,4%) (54,8; 80,1) 36 (63,2%) (49,3; 75,6) DoR mediana Mesi (IC al 95%) Sperimentatore IRC 10,2 (8,3; 15,2) 15,2 (7,8; 23,5) 9,8 (6,9; 18,3) 12,6 (5,8; 26,2) PFS mediana Mesi (IC al 95%) Sperimentatore IRC 10,8 (7,0; 14,5) 14,6 (7,0; 22,1) 10,2 (6,9; 16,7) 8,6 (5,2; 16,8) OS mediana Mesi (IC al 95%) - 17,3 (12,3; 40,2) 18,2 (14,3; 28,6) 1 Data cut-off: 7 Gennaio 2021 Carcinoma differenziato della tiroide (DTC) Studio CDRB436J12301 (J12301) La sicurezza e l’efficacia di trametinib in associazione con dabrafenib (D+T) sono state valutate nello studio J12301, studio multicentrico di fase III, randomizzato (2:1), in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti adulti, con carcinoma tiroideo differenziato radioattivo refrattario allo iodio localmente avanzato o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600E, che era progredito dopo due precedenti terapie mirate contro VEGFR (incluse, ma non limitate a, lenvatinib o sorafenib). Lo stato della mutazione BRAF V600E è stato confermato centralmente utilizzando il test Cobas® 4800. 153 pazienti sono stati randomizzati a ricevere trametinib 2 mg per via orale una volta al giorno in associazione con dabrafenib 150 mg per via orale due volte al giorno (N=101) o placebo (N=52). Sono stati esclusi i pazienti con tumore positivo alla fusione RET. La randomizzazione è stata stratificata in base alla precedente somministrazione di lenvatinib (sì vs no) e al numero di precedenti terapie mirate contro VEGFR (1 vs 2). Ai pazienti idonei randomizzati al placebo è stato consentito di passare al D+T dopo la conferma della progressione della malattia da parte del comitato indipendente di revisione radiologica in cieco (BIRC). I pazienti hanno continuato il trattamento in studio in cieco finché hanno riscontrato un beneficio clinico o finché non si è verificata una tossicità inaccettabile. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dal BIRC. Gli endpoint secondari chiave erano il tasso di risposta globale (ORR) valutato dal BIRC e la sopravvivenza globale (OS). L’età mediana era di 64 anni (intervallo da 36 a 82 anni) con 12 (8%) di età ≥ 75 anni. La maggior parte dei pazienti era asiatica (86%) e il 52% erano donne. Tutti i pazienti avevano una diagnosi confermata di carcinoma papillare della tiroide. Nello studio non sono stati inclusi pazienti con carcinoma follicolare della tiroide. È stato riportato un precedente utilizzo di lenvatinib nel 31% dei pazienti e la maggior parte (78%) aveva ricevuto una precedente terapia mirata controVEGFR. Lo stato di performance ECOG di base era 0 (50%), 1 (47%) o 2 (3%). La durata mediana del trattamento è stata di 14,5 mesi nel braccio D+T e di 5,5 mesi nel braccio placebo. I risultati dell’analisi primaria (con data di cut-off del 22 gennaio 2025 e follow-up mediano di 17 mesi) sono presentati nella Tabella 15 e nella Figura 5. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo sia della PFS che dell’ORR.

Tabella 15 Risultati di efficacia nel DTC (studio J12301 analisi primaria, ITT) Dabrafenib + trametinib n=101 Placebo n=52 Sopravvivenza libera da progressione* (PFS) per BIRC Eventi (%) 54 (53,5%) 43 (82,7%) PFS mediana in mesi (IC al 95%)a 12,8 (10,2; 21,2) 3,7 (2,3; 7,5) Hazard ratio (IC al 95%)b 0,38 (0,25, 0,57) p-value (unilaterale)c < 0,001 Miglior tasso di risposta globale confermato per BIRC ORR confermato n (%) 58 (57,4%) 2 (3,8%) (IC al 95%)d (47,2; 67,2) (0,5; 13,2) p-value (unilaterale)e < 0,001 Sopravvivenza globale (OS)f Morti, n (%) 27 (26,7%) 19 (36,5%) Hazard ratio (IC al 95%)b 0,66 (0,36; 1,19) * L'analisi primaria della PFS includeva la censura dei nuovi trattamenti antitumorali. I risultati per la PFS con e senza censura per il nuovo trattamento antitumorale sono stati coerenti. IC: intervallo di confidenza, ORR=tasso di risposta globale (CR+PR); PR e CR sono confermati mediante valutazioni ripetute eseguite non meno di 4 settimane dopo il primo rispetto dei criteri di risposta. a Sulla base della stima di Kaplan-Meier. b Sulla base del modello di regressione di Cox stratificato in base alla ricezione di lenvatinib precedente (sì vs. no) e al numero di precedenti terapie mirate al VEGFR (1 vs. 2). c Sulla base di un test di rango logaritmico stratificato in base alla ricezione di lenvatinib precedente (sì vs. no) e al numero di precedenti terapie mirate al VEGFR (1 vs. 2). d Binomio esatto di Clopper e Pearson IC al 95%. e Sulla base di un test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato in base alla ricezione di lenvatinib precedente (sì vs. no) e al numero di precedenti terapie mirate al VEGFR (1 vs. 2). f Il miglioramento dell’OS non è stato statisticamente significativo (al momento dell’analisi primaria, 30 pazienti [57,7%] erano già passati dal braccio placebo al braccio D+T). Figura 5 Curve di Kaplan-Meier per la PFS per lo studio J12301 (analisi primaria) Tempo (mesi) No. di pazienti a rischio D+T – 54/101 (53,5%) Placebo – 43/52 (82,7%) D+T Placebo D+T Placebo Probabilità (%)

Altri studi - analisi della gestione della piressia Studio CPDR001F2301 (COMBI-i) e Studio CDRB436F2410 (COMBI-Aplus) La piressia è stata osservata nei pazienti trattati con la terapia di associazione dabrafenib e trametinib. Gli studi registrativi iniziali per la terapia di associazione nel melanoma non resecabile o metastatico (COMBI-d e COMBI-v; totale N=559) e nel melanoma adiuvante (COMBI-AD, N=435) raccomandavano di sospendere solo dabrafenib in caso di piressia (febbre ≥ 38,5C). In due studi successivi nel melanoma non resecabile o metastatico (braccio di controllo COMBI-i, N=264) e nel melanoma adiuvante (COMBI-Aplus, N=552), era suggerita la sospensione di entrambi i farmaci quando la temperatura del paziente era ≥ 38°C (COMBI-Aplus), o al primo sintomo di piressia (COMBI-i; COMBI-Aplus per piressia ricorrente). Negli studi COMBI-i e COMBI-Aplus si è verificata una minore incidenza di piressia di grado 3/4, piressia complicata, ospedalizzazione dovuta a gravi eventi avversi di particolare interesse (AESI) relativi alla piressia, tempo trascorso in AESI relativi alla piressia e interruzione permanente di entrambi i farmaci dovuta agli AESI relativi alla piressia (questi ultimi solo nel setting adiuvante) rispetto agli studi COMBI-d, COMBI-v e COMBIAD. Lo studio COMBI-Aplus ha raggiunto l’endpoint primario con un tasso composito dell’8,0% (IC al 95%: 5,9; 10,6) per piressia di grado 3/4, ospedalizzazione dovuta a piressia o interruzione permanente del trattamento a causa di piressia rispetto al 20,0% (IC al 95%: 16,3; 24,1) per il controllo storico (studio COMBI-AD). Popolazione pediatrica I dati provenienti da studi clinici in pazienti adolescenti con melanoma sono molto limitati e per stabilire l’efficacia si è fatto ricorso all’estrapolazione dai dati sugli adulti. Uno studio retrospettivo italiano pubblicato ha descritto 6 partecipanti pediatrici con melanoma avanzato positivo alla mutazione BRAF V600 trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. L’età mediana alla diagnosi era di 15 anni, e le dosi iniziali variavano da 125 mg a 150 mg due volte al giorno per dabrafenib e da 1,5 mg a 2 mg una volta al giorno per trametinib. Non è stata osservata una recidiva della malattia in 4 pazienti in contesto adiuvante dopo un follow-up mediano di 22 mesi. In contesto metastatico, sono stati riportati un caso di risposta completa e un caso di progressione della malattia.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Trametinib è assorbito per via orale con un tempo mediano per raggiungere la concentrazione plasmatica al picco di 1,5 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta media di una singola dose di una compressa da 2 mg è del 72% rispetto ad una micro dose per via endovenosa (e.v.). L’aumento nell’esposizione (Cmax e AUC) è risultato proporzionale alla dose dopo somministrazione ripetuta. Dopo somministrazione di una dose giornaliera di 2 mg una volta al giorno, la media geometrica allo stato stazionario di Cmax, AUC(0-) e la concentrazione pre-dose sono state di 22,2 ng/mL, 370 ng*hr/mL e 12,1 ng/mL, rispettivamente, con un basso rapporto picco:valore minimo (1,8). La variabilità tra i soggetti allo stato stazionario era bassa (< 28%). Trametinib si accumula in seguito a somministrazione giornaliera ripetuta con un tasso di accumulo medio di 6,0 alla dose di 2 mg una volta al giorno. Lo stato stazionario è stato raggiunto al Giorno 15. La somministrazione di una singola dose di trametinib con un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico ha comportato una riduzione del 70% e del 10% della Cmax e della AUC, rispettivamente in confronto ad una condizione a digiuno (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Distribuzione Il legame di trametinib alle proteine plasmatiche nell’uomo è del 97,4%. Trametinib ha un volume di distribuzione di circa 1 200 litri determinato a seguito di una somministrazione di una microdose di 5 g per via endovenosa.

Biotrasformazione Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che trametinib viene metabolizzato principalmente attraverso la deacetilazione da sola o in associazione con la mono-ossigenazione. Il metabolita deacetilato è stato ulteriormente metabolizzato mediante glucuronidazione. L’ossidazione da CYP3A4 è considerata una via minore del metabolismo. La deacetilazione è mediata dalle carbossilesterasi 1b, 1c e 2, con possibili contributi da parte di ulteriori enzimi idrolitici. Dopo dosi di trametinib singole e ripetute, trametinib è il principale componente che circola nel sangue come composto originale. Eliminazione L’emivita terminale media è di 127 ore (5,3 giorni) dopo somministrazione di una singola dose. La clearance plasmatica di trametinib e.v. è 3,21 l/ora. Il recupero della dose totale era basso dopo un periodo di raccolta di 10 giorni (< 50%) a seguito di somministrazione di una singola dose orale di trametinib radiomarcato come soluzione, a causa della lunga emivita di eliminazione. Il materiale correlato al medicinale è stato escreto prevalentemente nelle feci (> 80% della radioattività recuperata) ed in quantità minore nelle urine (≤ 19%). Meno dello 0,1% della dose escreta veniva recuperata come composto originale nell’urina. Popolazioni speciali di pazienti Compromissione epatica Le analisi di farmacocinetica di popolazione e i dati di uno studio di farmacologia clinica in pazienti con funzionalità epatica normale o con aumento lieve, moderato o severo della bilirubina e/o dell’AST (basato sulla classificazione del National Cancer Institute [NCI]) indicano che la funzionalità epatica non influisce in modo significativo sulla clearance del trametinib orale). Compromissione renale Considerata la bassa escrezione renale di trametinib, è improbabile che la compromissione renale abbia un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di trametinib. Le farmacocinetiche di trametinib sono state caratterizzate in 223 pazienti arruolati negli studi clinici con trametinib che avevano una compromissione renale lieve e 35 pazienti con compromissione renale moderata usando un’analisi farmacocinetica di popolazione. Una compromissione renale lieve e moderata non ha avuto alcun effetto sull’esposizione di trametinib (< 6% per entrambi i gruppi). Non è disponibile alcun dato nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2). Anziani Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione (range da 19 a 92 anni), l’età non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di trametinib. I dati di sicurezza nei pazienti di età ≥ 75 anni sono limitati (vedere paragrafo 4.8). Etnia L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato differenze significative nella farmacocinetica di trametinib tra i pazienti asiatici e caucasici. Vi sono dati insufficienti per valutare il potenziale effetto di altre etnie sulla farmacocinetica di trametinib. Popolazione pediatrica L’esposizione farmacocinetica di trametinib alla dose adattata al peso nei pazienti adolescenti rientrava nell’intervallo di quelle osservate negli adulti.

Peso corporeo e genere Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, è emerso che il genere e il peso influenzano la clearance orale di trametinib. Benché si preveda che i soggetti di sesso femminile essendo di dimensioni inferiori abbiano una maggior esposizione rispetto ai soggetti di sesso maschile più pesanti, è improbabile che queste differenze abbiano una rilevanza clinica e nessun aggiustamento della dose è richiesto. Interazioni con medicinali Effetti di trametinib sugli enzimi che metabolizzano i farmaci e i trasportatori: dati in vitro e in vivo suggeriscono che sia improbabile che trametinib abbia effetto sulla farmacocinetica di altri medicinali. Sulla base di studi in vitro, trametinib non è un inibitore di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 e CYP3A4. Trametinib è risultato essere un inibitore in vitro di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, un induttore di CYP3A4 e un inibitore dei trasportatori OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp e BCRP. Tuttavia, sulla base della bassa dose e della bassa esposizione sistemica clinica rispetto ai valori di potenza di inibizione o induzione in vitro, trametinib non è considerato essere un inibitore o induttore in vivo di questi enzimi o trasportatori, sebbene si possa verificare nell’intestino un’inibizione transitoria dei substrati di BCRP (vedere paragrafo 4.5). Effetti di altri medicinali su trametinib: dati in vivo e in vitro suggeriscono che sia improbabile che la farmacocinetica di trametinib venga influenzata da altri medicinali. Trametinib non è un substrato degli enzimi CYP o dei trasportatori BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, e MATE1. Trametinib è un substrato in vitro di BSEP e del trasportatore di efflusso P-gp. Nonostante sia improbabile che l’esposizione a trametinib sia influenzata dall’inibizione di BSEP, aumentati livelli di trametinib dopo forte inibizione del P-gp epatico non possono essere esclusi (vedere paragrafo 4.5). Effetti di trametinib su altri medicinali: l’effetto di trametinib a dosi ripetute sulla farmacocinetica allo stato stazionario dei contraccettivi orali in associazione, noretindrone ed etinilestradiolo, è stato valutato in uno studio clinico che comprendeva 19 pazienti di sesso femminile con tumori solidi. L’esposizione al noretindrone è aumentata del 20% e l’esposizione all’etinilestradiolo è risultata simile quando somministrato insieme al trametinib. Sulla base di questi risultati, non è prevista alcuna perdita di efficacia dei contraccettivi ormonali quando somministrati insieme a trametinib in monoterapia.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con trametinib. Trametinib non è risultato genotossico negli studi di valutazione delle mutazioni inverse nei batteri, di aberrazioni cromosomiche nelle cellule dei mammiferi e micronuclei nel midollo osseo dei ratti. Trametinib può compromettere la fertilità femminile nell’uomo poiché negli studi a dosi ripetute sono stati osservati aumenti di follicoli cistici e diminuzioni dei corpi lutei nelle femmine di ratto ad esposizioni al di sotto dell’esposizione clinica nell’uomo sulla base della AUC. Inoltre, nei ratti giovani a cui è stato somministrato trametinib, sono stati osservati diminuzione di peso delle ovaie, lievi ritardi nelle caratteristiche di maturazione sessuale femminile (apertura vaginale e aumento dell’incidenza di gemme terminali prominenti nella ghiandola mammaria) e lieve ipertrofia dell’epitelio di superficie dell’utero. Tutti questi effetti sono stati reversibili a seguito di un periodo di interruzione del trattamento e attribuibili all’effetto del farmaco. Tuttavia, negli studi di tossicità nel ratto e nel cane fino a 13 settimane di durata, non si sono osservati effetti del trattamento nei tessuti riproduttivi maschili.

Negli studi di tossicità dello sviluppo embrio-fetale nei ratti e nei conigli, trametinib ha indotto tossicità materna e dello sviluppo. Nei ratti sono stati osservati diminuzioni del peso fetale e aumenti delle perdite dopo impianto ad esposizioni al di sotto o leggermente al di sopra dell’esposizione clinica umana sulla base dell’AUC. In uno studio di tossicità dello sviluppo embrio-fetale con conigli, si è osservata diminuzione del peso corporeo fetale, aumento degli aborti, aumento dell’incidenza di ossificazione incompleta, e malformazioni scheletriche ad esposizioni sub-cliniche umane basate sull’AUC. Negli studi a dosi ripetute gli effetti osservati dopo esposizione di trametinib sono rilevati soprattutto nella cute, nel tratto gastrointestinale, nel sistema ematologico, nelle ossa e nel fegato. Molte delle osservazioni sono reversibili dopo il periodo di recupero senza farmaco. Nei ratti sono stati osservati necrosi epatocellulare e aumenti delle transaminasi dopo 8 settimane alla dose ≥ 0,062 mg/kg/die (circa 0,8 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC). Nei topi, sono stati osservati riduzioni della frequenza cardiaca, del peso del cuore e della funzione ventricolare sinistra senza istopatologia cardiaca dopo 3 settimane alla dose ≥ 0,25 mg/kg/die di trametinib (circa 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC) fino a settimane. Nei ratti adulti, la mineralizzazione di molti organi è stata associata ad un aumento di fosforo sierico ed è stata strettamente associata con necrosi nel cuore, nel fegato e nel rene e ad emorragia nel polmone ad esposizioni paragonabili all’esposizione clinica nell’uomo. Nei ratti si è osservato ipertrofia delle fisi e un aumento del turnover osseo ma ci si aspetta che l’ipertrofia fiseale non sia clinicamente rilevante per gli esseri umani adulti. Nei ratti e nei cani trattati con trametinib a esposizioni pari o inferiori all’esposizione clinica umana, sono state osservate necrosi del midollo osseo, atrofia linfoide nel timo e nel tessuto linfoide associato all’intestino (Gut Associated Lymphoid Tissue, GALT), necrosi linfoide nei linfonodi, nella milza e nel timo, che potenzialmente possono compromettere la funzione immunitaria. Nei ratti giovani, è stato osservato un aumento del peso del cuore senza rilievi istopatologici a dosi di 0,35 mg/kg/die (approssimativamente due volte l’esposizione clinica dell’uomo adulto basata sull’AUC). Trametinib è risultato fototossico in un saggio in vitro di assunzione del rosso neutro (NRU) con fibroblasti 3T3 di topo a concentrazioni significativamente maggiori dell’esposizione clinica umana (IC50 a 2,92 µg/mL, ≥ 130 volte l’esposizione clinica umana basata sulla Cmax), ad indicare che c’è un basso rischio di fototossicità per i pazienti che assumono trametinib. Associazione con dabrafenib In uno studio nei cani in cui trametinib e dabrafenib sono stati somministrati in associazione per 4 settimane, sono stati osservati segni di tossicità gastrointestinale e diminuzione della cellularità linfoide del timo a esposizioni inferiori rispetto a cani trattati con solo trametinib. Diversamente, tossicità simili sono state osservate come in studi in monoterapia comparabili.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mekinist 0,5 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Mannitolo (E421) Cellulosa microcristallina (E460) Ipromellosa (E464) Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato (E470b) Sodio laurilsolfato Biossido di silice colloidale (E551)

Rivestimento della compressa Ipromellosa (E464) Titanio biossido (E171) Polietilen glicole Ossido di ferro giallo (E172) Mekinist 2 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Mannitolo (E421) Cellulosa microcristallina (E460) Ipromellosa (E464) Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato (E470b) Sodio laurilsolfato Biossido di silice colloidale (E551) Rivestimento della compressa Ipromellosa (E464) Titanio biossido (E171) Polietilen glicole Polisorbato 80 (E433) Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Flacone chiuso 3 anni Flacone aperto Dopo apertura, conservare a non più di 30°C e usare entro 30 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura in polipropilene a prova di bambino. Il flacone contiene un essiccante. Confezioni: un flacone contiene 7 o 30 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mekinist 0,5 mg compresse rivestite con film EU/1/14/931/001 EU/1/14/931/002 Mekinist 2 mg compresse rivestite con film EU/1/14/931/005 EU/1/14/931/006

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 30 giugno 2014 Data del rinnovo più recente: 14 febbraio 2019

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova ulica 57 1526, Ljubljana Slovenia Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova ulica 57 1000, Ljubljana Slovenia Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400, Aranda de Duero Burgos Spagna Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberga Germania Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).