MEKTOVI

1. Denominazione del medicinale

Mektovi 15 mg compresse rivestite con film Mektovi 45 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Mektovi 15 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 15 mg di binimetinib. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 133,5 mg di lattosio monoidrato. Mektovi 45 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 45 mg di binimetinib. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 234,9 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Mektovi 15 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film di colore da giallo a giallo scuro, biconvesse, non divisibili, ovaloidi di circa 12 mm di lunghezza e 5 mm di larghezza, con il logo “A” impresso su un lato della compressa e “15” sull'altro lato. Mektovi 45 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, biconvesse, non divisibili, ovaloidi di circa 15 mm di lunghezza e 6 mm di larghezza, con il logo “45” impresso su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Melanoma Binimetinib in associazione ad encorafenib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) Binimetinib in associazione a encorafenib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato positivo alla mutazione BRAF V600E.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con binimetinib in associazione ad encorafenib deve essere iniziato e supervisionato sotto la responsabilità di un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali.

Test di mutazione BRAF Prima di assumere binimetinib in associazione a encorafenib, i pazienti devono ricevere la conferma di avere la mutazione BRAF V600E valutata tramite un dispositivo medico diagnostico in vitro (IVD) con marchio CE con corrispondente destinazione d’uso. Se l'IVD con marchio CE non è disponibile, si deve utilizzare un test alternativo validato. L’efficacia e la sicurezza di binimetinib in associazione a encorafenib sono state stabilite solo in pazienti con melanoma che esprime mutazioni BRAF V600E e V600K o con NSCLC che esprime la mutazione BRAF V600E. Binimetinib in associazione ad encorafenib non deve essere usato in pazienti con melanoma maligno o con NSCLC wild type per la mutazione di BRAF. Posologia La dose raccomandata di binimetinib è 45 mg (tre compresse da 15 mg oppure una compressa da 45 mg) due volte al giorno a circa 12 ore di distanza, corrispondenti a una dose giornaliera totale di 90 mg. Modifica della dose La gestione delle reazioni avverse può richiedere la riduzione della dose, l’interruzione temporanea o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere di seguito Tabelle 1 e 2). Per i pazienti che ricevono 45 mg di binimetinib 2 volte al giorno, la dose ridotta raccomandata di binimetinib è di 30 mg due volte al giorno. Non è raccomandata una riduzione della dose inferiore a 30 mg due volte al giorno. La terapia deve essere interrotta definitivamente se il paziente non è in grado di tollerare 30 mg per via orale due volte al giorno. Se la reazione avversa che ha comportato una riduzione della dose è controllata in modo efficace, può essere preso in considerazione l’aumento della dose nuovamente a 45 mg due volte al giorno. Non è raccomandato l’aumento della dose nuovamente a 45 mg due volte al giorno, se la riduzione della dose è dovuta a disfunzione del ventricolo sinistro (Left ventricular dysfunction, LVD) o a qualsiasi tossicità di Grado 4. Le raccomandazioni sulle modifiche della dose in caso di reazioni avverse sono presentate di seguito e nelle tabelle 1 e 2. Se si manifestano tossicità correlate al trattamento quando binimetinib è usato in associazione ad encorafenib, allora entrambi i trattamenti devono essere contemporaneamente ridotti nella dose, interrotti temporaneamente o interrotti definitivamente. Le eccezioni in cui sono necessarie riduzioni della dose solo per encorafenib (reazioni avverse principalmente correlate a encorafenib) sono: eritrodisestesia palmo-plantare (PPES, palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome), uveite compresa irite e iridociclite e QT dell'elettrocardiogramma prolungato. Se si verifica una di queste tossicità, vedere paragrafo 4.2 del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di encorafenib per le istruzioni per la modifica della dose di encorafenib. Se binimetinib è temporaneamente interrotto, encorafenib deve essere ridotto a 300 mg una volta al giorno durante il periodo di sospensione della dose di binimetinib (vedere tabelle 1 e 2) poiché encorafenib come agente singolo non è ben tollerato alla dose di 450 mg. Se binimetinib è interrotto definitivamente, encorafenib deve essere interrotto definitivamente. Se encorafenib è temporaneamente interrotto (vedere paragrafo 4.2 del RCP di encorafenib), anche binimetinib deve essere interrotto temporaneamente. Se encorafenib è interrotto definitivamente, anche binimetinib deve essere interrotto definitivamente. Per informazioni sulla posologia e le modifiche raccomandate della dose di encorafenib, vedere paragrafo 4.2 del RCP di encorafenib.

Tabella 1: Modifiche raccomandate della dose di binimetinib (usato in associazione ad encorafenib) per reazioni avverse selezionate Severità della reazione avversaa Binimetinib Reazioni cutanee • Grado 2 Binimetinib deve essere continuato. Se l’eruzione cutanea peggiora o non migliora entro 2 settimane con un trattamento adeguato, binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a miglioramento al Grado 0 o 1 e poi ripreso alla stessa dose in caso di primo episodio o ripreso con una dose ridotta se il Grado 2 è ricorrente. • Grado 3 Binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a miglioramento al Grado 0 o 1 e ripreso alla stessa dose in caso di primo episodio o ripreso con una dose ridotta se il Grado 3 è ricorrente. • Grado 4 Binimetinib deve essere interrotto definitivamente. Eventi oculari • Distacco sintomatico dell'epitelio pigmentato della retina (RPED, symptomatic retinal pigment epithelial detachments) (Grado 2 o 3) Binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a 2 settimane e il monitoraggio oftalmico deve essere ripetuto compresa la valutazione dell'acuità visiva • Se migliorato al Grado 0 o 1, binimetinib deve essere ripreso alla stessa dose. • Se migliorato al Grado 2, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta. • Se non è migliorato al Grado 2, binimetinib deve essere interrotto definitivamente. • RPED sintomatico (Grado 4) associato ad acuità visiva ridotta (Grado 4) Binimetinib deve essere interrotto definitivamente. • Occlusione della vena retinica (RVO, Retinal vein occlusion) Binimetinib deve essere interrotto definitivamente. Eventi cardiaci • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF, left ventricular ejection fraction) diminuita di Grado 2 o asintomatica, diminuzione assoluta della LVEF superiore al 10% rispetto al basale, e che risulta al di sotto del limite inferiore dei valori normali (LLN, lower limit of normal) La LVEF deve essere valutata ogni 2 settimane • Se asintomatica: binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a 4 settimane. Binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta se tutte le condizioni seguenti si verificano entro 4 settimane: o LVEF è pari o superiore a LLN o La diminuzione assoluta rispetto al basale è 10 % o meno. • Se la LVEF non recupera entro 4 settimane, binimetinib deve essere interrotto definitivamente. • LVEF diminuita di Grado 3 o 4 o disfunzione del ventricolo sinistro sintomatica Binimetinib deve essere interrotto definitivamente. La LVEF deve essere valutata ogni 2 settimane fino al recupero. Rabdomiolisi / Aumento della creatinfosfochinasi (CPK)

Severità della reazione avversaa Binimetinib • Grado 3 asintomatico [CPK > 5 – 10 volte il limite superiore dei valori normali (ULN, upper limit of normal)] La dose di binimetinib deve essere continuata e ci si deve assicurare che il paziente sia adeguatamente idratato. • Grado 4 asintomatico (CPK 10 volte il ULN) Binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a miglioramento al Grado 0 o 1. Ci si deve assicurare che il paziente abbia un’idratazione adeguata. • Grado 3 o Grado 4 (CPK > 5 volte il ULN) con sintomi muscolari o compromissione renale Binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a miglioramento al Grado 0 o 1 • Se si risolve entro 4 settimane, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti • binimetinib deve essere interrotto definitivamente. Tromboembolia venosa (VTE, venous thromboembolism) • Trombosi venosa profonda (DVT, deep vein thrombosis) non complicata o embolia polmonare (PE, pulmonary embolism) ≤ Grado 3 Binimetinib deve essere interrotto temporaneamente. • Se migliorato al Grado 0 o 1, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti • se non si osserva alcun miglioramento, binimetinib deve essere interrotto definitivamente. • PE di Grado 4 Binimetinib deve essere interrotto definitivamente. Alterazioni degli esami epatici • Grado 2 aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte - ≤ 5 volte il limite superiore dei valori normali (ULN) Binimetinib deve essere continuato. • Se non compare alcun miglioramento entro 2 settimane, binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino al raggiungimento del Grado 0 o 1 o a livelli basali e poi ripreso alla stessa dose. • Primo episodio di Grado 3 (AST o ALT > 5 volte il ULN e bilirubina ematica > 2 volte il ULN) Binimetinib deve essere sospeso fino a 4 settimane • Se migliorato al Grado 0 o 1 o al livello basale, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti • se non si osserva miglioramento, binimetinib deve essere interrotto definitivamente. • Primo episodio di Grado 4 (AST o ALT > 20 volte il ULN) Binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a 4 settimane • Se migliorato al Grado 0 o 1 o al livello basale, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti • se non si osserva miglioramento, binimetinib deve essere interrotto definitivamente. Oppure, binimetinib deve essere interrotto definitivamente. • Grado 3 ricorrente (AST o ALT > 5 volte il ULN e bilirubina > 2 volte il ULN) Deve essere valutato se interrompere definitivamente binimetinib. • Grado 4 ricorrente (AST o ALT > 20 volte il ULN) Binimetinib deve essere interrotto definitivamente. Malattia polmonare interstiziale (ILD, Interstitial lung disease)/polmonite • Grado 2 Binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a 4 settiman

Severità della reazione avversaa Binimetinib • Se migliorato al Grado 0 o 1, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti • se non si risolve entro 4 settimane, binimetinib deve essere interrotto definitivamente. • Grado 3 o Grado 4 Binimetinib deve essere interrotto definitivamente. a Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (NCI CTCAE) versione 4.03 del National Cancer Institute. Tabella 2: Modifiche raccomandate della dose di binimetinib (usato in associazione ad encorafenib) per altre reazioni avverse Severità della reazione avversa Binimetinib • Reazioni avverse ricorrenti o inaccettabili di Grado 2 • Primo episodio di reazioni avverse di Grado 3 Binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a 4 settimane • Se migliorate al Grado 0 o 1 o livello basale, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti • se non migliorate, binimetinib deve essere interrotto definitivamente. • Primo episodio di reazioni avverse di Grado 4 Binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a 4 settimane • Se migliorate al Grado 0 o 1 o ai livelli basali, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti • Se non migliorate, binimetinib deve essere interrotto definitivamente. Oppure, binimetinib deve essere interrotto definitivamente. • Reazioni avverse ricorrenti di Grado 3 • Deve essere valutato se interrompere definitivamente binimetinib. • Reazioni avverse ricorrenti di Grado 4 • Binimetinib deve essere interrotto definitivamente. Durata del trattamento Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o fino alla comparsa di una tossicità inaccettabile. Dimenticanza di dosi Se una dose di binimetinib viene dimenticata, non deve essere assunta se mancano meno di 6 ore alla dose successiva prevista. Vomito In caso di vomito dopo la somministrazione di binimetinib, il paziente non deve assumere un’altra dose e deve assumere la dose successiva programmata. Popolazioni speciali Pazienti anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A secondo la classificazione Child-Pugh). Poiché encorafenib non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione Child-Pugh) o severa (classe C secondo la classificazione Child-Pugh), l

7 somministrazione di binimetinib non è raccomandata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2 del RCP di encorafenib). Compromissione renale Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di binimetinib nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora valutate. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Mektovi è per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con acqua. Possono essere assunte con o senza cibo. Per i pazienti con difficoltà di deglutizione, le compresse di Mektovi 15 mg possono essere disperse in un bicchierino (circa 10 mL) di acqua, succo d'arancia o succo di mela e assunte immediatamente. Il bicchiere deve essere risciacquato con circa 10 mL di acqua, succo d'arancia o succo di mela e il contenuto deve essere bevuto immediatamente.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Binimetinib deve essere somministrato in associazione ad encorafenib. Per ulteriori informazioni su avvertenze e precauzioni associate al trattamento con encorafenib, vedere paragrafo 4.4 del RCP di encorafenib. Binimetinib in associazione ad encorafenib in pazienti che sono andati incontro a progressione con un inibitore di BRAF. I dati relativi all’uso dell'associazione binimetinib ed encorafenib in pazienti che sono andati incontro a progressione dopo una precedente terapia con un inibitore di BRAF per il trattamento del melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 sono limitati. Questi dati mostrano che l’efficacia dell’associazione potrebbe essere inferiore in questi pazienti. Binimetinib in associazione ad encorafenib in pazienti con metastasi cerebrali I dati di efficacia relativi all’associazione di binimetinib e encorafenib in pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600 o con NSCLC con mutazione BRAF V600E con metastasi cerebrali sono limitati (vedere paragrafo 5.1). Disfunzione del ventricolo sinistro (LVD, left ventricular dysfunction) Durante la somministrazione di binimetinib può verificarsi LVD definita come diminuzione sintomatica o asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Si raccomanda di valutare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF, left ventricular ejection fraction), mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA, multigated acquisition) eseguiti prima dell'inizio di binimetinib, 1 mese dopo l'inizio del trattamento, e poi a intervalli di circa 3 mesi o più frequentemente come clinicamente indicato durante il trattamento. La riduzione della LVEF può essere gestita con l’interruzione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

La sicurezza di binimetinib in associazione ad encorafenib non è stata stabilita in pazienti con una LVEF al basale inferiore al 50 % o al di sotto del limite inferiore dei valori normali (LLN). Pertanto, in questi pazienti, binimetinib deve essere usato con cautela e per qualsiasi disfunzione del ventricolo sinistro sintomatica, LVEF di Grado 3-4 o diminuzione assoluta di LVEF rispetto al basale di ≥ 10 %, binimetinib deve essere interrotto definitivamente e la LVEF deve essere valutata ogni 2 settimane fino al recupero. Emorragia Eventi emorragici, tra cui eventi emorragici maggiori, possono verificarsi in pazienti che assumono binimetinib (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di emorragia può aumentare con l'uso concomitante di terapia anticoagulante e antiaggregante. L’insorgenza di eventi emorragici di Grado ≥ 3 devono essere gestiti con l’interruzione temporanea della dose, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2) e come clinicamente indicato. Tossicità oculare Tossicità oculari tra cui RPED (Symptomatic retinal pigment epithelial detachments) e RVO (Retinal vein occlusion) possono verificarsi quando si somministra binimetinib. Uveite inclusa iridociclite e irite sono state riportate in pazienti trattati con binimetinib in associazione ad encorafenib (vedere paragrafo 4.8). Binimetinib non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di RVO. La sicurezza di binimetinib non è stata valutata nei pazienti con fattori di predisposizione per RVO inclusi glaucoma non controllato, ipertensione oculare, diabete mellito non controllato o anamnesi di sindrome da iperviscosità o ipercoagulabilità. Pertanto, binimetinib deve essere usato con cautela in questi pazienti. I pazienti devono essere valutati ad ogni visita per identificare sintomi di nuovi disturbi visivi o peggioramenti. Se sono indentificati sintomi di nuovi disturbi visivi o peggioramenti di disturbi visivi, inclusi deficit della visione centrale, visione offuscata o perdita della vista, si raccomanda un esame oftalmologico tempestivo. L'insorgenza di RPED sintomatico può essere gestita con l’interruzione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2). Binimetinib deve essere definitivamente sospeso all’insorgere di RVO (vedere Tabella 1 nella sezione 4.2). Se durante il trattamento il paziente sviluppa uveite, vedere paragrafo 4.2 del RCP di encorafenib per ulteriori informazioni. Aumento della creatinfosfochinasi (CPK) e rabdomiolisi Aumenti asintomatici di CPK sono stati osservati in pazienti trattati con binimetinib (vedere paragrafo 4.8) e la rabdomiolisi è stata riportata come non comune. Un'attenzione particolare deve essere rivolta ai pazienti con condizioni neuromuscolari associate all'aumento della CPK e alla rabdomiolisi. I livelli di CPK e creatinina devono essere monitorati mensilmente durante i primi 6 mesi di trattamento e come clinicamente indicato. Il paziente deve essere informato di mantenere un adeguato apporto di liquidi durante il trattamento. A seconda della severità dei sintomi, del Grado di aumento della CPK o della creatinina, possono essere necessari la riduzione della dose, l’interruzione temporanea della dose o la l’interruzione definitiva di binimetinib (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2). Ipertensione Ipertensione o peggioramento dell’ipertensione preesistente possono verificarsi con l’uso di binimetinib. La pressione arteriosa deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, controllata mediante terapia standard se appropriato. In caso di ipertensione severa, si raccomanda l’interruzione temporanea di binimetinib fino a quando l’ipertensione non è controllata (vedere la Tabella 2 al paragrafo 4.2). Tromboembolia venosa (VTE Venous thromboembolism)

VTE può verificarsi in pazienti che assumono binimetinib (vedere paragrafo 4.8). Binimetinib deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio o con anamnesi positiva di VTE. Se durante il trattamento il paziente sviluppa VTE o embolia polmonare, tali eventi devono essere gestiti con interruzione temporanea della dose, riduzione della dose o interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2). Polmonite/ Malattia polmonare interstiziale (ILD, Interstitial lung disease) Polmonite/ILD può verificarsi con binimetinib. Il trattamento con binimetinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta polmonite o ILD, compresi i pazienti che presentano sintomi o segni polmonari nuovi o in peggioramento come tosse, dispnea, ipossia, opacità reticolari o infiltrati polmonari (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2). Binimetinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con diagnosi di polmonite o di ILD correlati al trattamento. Tumori maligni primari Tumori maligni primari, cutanei e non cutanei, sono stati osservati in pazienti trattati con inibitori di BRAF e possono verificarsi quando binimetinib è somministrato in associazione ad encorafenib (vedere paragrafo 4.8). Tumori maligni cutanei Tumori maligni cutanei come il carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC, cutaneous squamous cell carcinoma) incluso il cheratoacantoma sono stati osservati in pazienti trattati con binimetinib quando usato in associazione ad encorafenib. Devono essere eseguite valutazioni dermatologiche prima dell'inizio del trattamento con binimetinib in associazione ad encorafenib, ogni 2 mesi durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l’interruzione definitiva dell’associazione. Le lesioni cutanee sospette devono essere gestite con escissione dermatologica e valutazione dermatopatologica. I pazienti devono essere istruiti a informare immediatamente il medico se sviluppano nuove lesioni cutanee. Binimetinib e encorafenib devono essere proseguiti senza alcuna modifica della dose. Tumori maligni non-cutanei Sulla base del suo meccanismo d'azione, encorafenib può favorire tumori maligni associati all'attivazione di RAS attraverso mutazione o altri meccanismi. I pazienti trattati con binimetinib in associazione ad encorafenib devono essere sottoposti a un esame della testa e del collo, scansione con tomografia computerizzata (CT) di torace/addome, esame clinico anale e pelvico (per le donne) e emocromo completo prima, durante e alla fine del trattamento ove clinicamente indicato. L’interruzione definitiva di binimetinib e di encorafenib deve essere considerata in pazienti che sviluppano tumori maligni non cutanei positivi a mutazioni RAS. I benefici e i rischi devono essere attentamente valutati prima della somministrazione di binimetinib in associazione ad encorafenib in pazienti con precedente o concomitante tumore associato a mutazioni RAS. Sindrome da lisi tumorale (Tumour lysis syndrome, TLS) La comparsa di TLS, che può essere fatale, è stata associata all'uso di binimetinib in associazione a encorafenib (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio per la TLS includono un alto carico tumorale, insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e urine acide. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente e trattati tempestivamente come clinicamente indicato, e deve essere presa in considerazione l'idratazione profilattica. Alterazioni degli esami di laboratorio epatici Con binimetinib possono verificarsi alterazioni degli esami di laboratorio epatici inclusi aumenti di AST e ALT (vedere paragrafo 4.8). I risultati degli esami di laboratorio epatici devono essere monitorati prima di iniziare il trattamento con binimetinib ed encorafenib e almeno una volta al mese durante i primi 6 mesi di trattamento e poi come clinicamente indicato. Le alterazioni degli esami di laboratorio epatici devono essere gestite con l’interruzione temporanea della dose, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2).

Compromissione epatica Il metabolismo epatico è la via primaria di eliminazione di binimetinib, principalmente attraverso la via della glucuronidazione (vedere paragrafo 5.2). Poiché encorafenib non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione Child-Pugh) e severa (classe C secondo la classificazione Child-Pugh), la somministrazione di binimetinib non è raccomandata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). Intolleranza al lattosio Mektovi contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali su binimetinib Binimetinib è principalmente metabolizzato attraverso la glucuronidazione mediata da UGT1A1. È improbabile che l’entità delle interazioni farmacologiche mediate da UGT1A1 sia clinicamente rilevante (vedere paragrafo 5.2); tuttavia, poiché ciò non è stato valutato in studi clinici formali, gli induttori di UGT1A1 (come rifampicina e fenobarbital) e gli inibitori (come indinavir, atazanavir, sorafenib) devono essere co-somministrati con cautela. Nonostante encorafenib sia un inibitore reversibile relativamente potente di UGT1A1, non è stata osservata clinicamente alcuna differenza nell’esposizione a binimetinib quando binimetinib è cosomministrato con encorafenib (vedere paragrafo 5.2). Gli induttori dell’enzima CYP1A2 (come carbamazepina e rifampicina) e gli induttori del trasportatore Pgp (come l’erba di san Giovanni o la fenitonia) possono ridurre l’esposizione a binimetinib, con conseguente diminuzione dell'efficacia. Effetto di binimetinib su altri medicinali Binimetinib è un potenziale induttore di CYP1A2 e deve essere prestata attenzione quando è usato con medicinali substrati del CYP1A2 (come duloxetina o teofillina). Binimetinib è un inibitore debole di OAT3 e deve essere prestata attenzione quando è usato con medicinali substrati di OAT3 (come pravastatina o ciprofloxacina).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con binimetinib e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose. Gravidanza I dati relativi all’uso di binimetinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Binimetinib non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Se binimetinib è usato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo binimetinib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Allattament

Non è noto se binimetinib/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Mektovi tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sull'uomo dell'effetto di binimetinib sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Binimetinib altera lievemente la capacità di guidare o di usare macchinari. Sono stati riportati disturbi visivi in pazienti trattati con binimetinib in studi clinici. I pazienti devono essere informati di non guidare veicoli o usare macchinari se manifestano disturbi visivi o altre reazioni avverse che possono influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di binimetinib (45 mg per via orale due volte al giorno) in associazione ad encorafenib (450 mg per via orale una volta al giorno) è stata valutata nella integrated safety population (ISP), costituita da 372 pazienti, tra cui pazienti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 e pazienti con NSCLC avanzato con mutazione BRAF V600E (di seguito indicata come ISP Combo 450). Nell'ISP Combo 450, 274 pazienti hanno ricevuto la combinazione per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico BRAF V600 mutato (in due studi di Fase II (CMEK162X2110 e CLGX818X2109) e in uno studio di Fase III (CMEK162B2301, Parte 1)) e 98 pazienti hanno ricevuto la combinazione per il trattamento del NSCLC avanzato con mutazione BRAF V600E (in uno studio non randomizzato di Fase II (ARRAY-818-202)) (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse più comuni (> 25 %) in pazienti trattati con binimetinib somministrato con encorafenib sono state stanchezza, nausea, diarrea, vomito, dolore addominale, miopatia/patologie muscolari e artralgia. La sicurezza di encorafenib (300 mg per via orale una volta al giorno) in associazione a binimetinib (45 mg per via orale due volte al giorno) è stata valutata in 257 pazienti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (di seguito indicati come popolazione trattata con Combo 300) sulla base di uno studio di Fase III (CMEK162B2301, Parte 2).Le reazioni avverse più comuni ( > 25%) in pazienti trattati con encorafenib alla dose di 300 mg in associazione a binimetinib sono state stanchezza, nausea e diarrea. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla seguente frequenza: molto comune ( ≥ 1/10), comune ( ≥ 1/100, < 1/10), non comune ( ≥ 1/1 000, < 1/100), raro ( ≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità. Tabella 3: Reazioni avverse che si sono verificate in pazienti (n = 372) trattati con binimetinib in associazione ad encorafenib alla dose raccomandata Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza (tutti i gradi) Tumori benigni, maligni e non specificati Carcinoma cutaneo a cellule squamosea Comune Papilloma della cute* Comune Carcinoma basocellulare Non comun

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza (tutti i gradi) Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Molto comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Sindrome da lisi tumorale Non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilitàb Comune Patologie del sistema nervoso Neuropatia periferica* Molto comune Capogiro* Molto comune Cefalea* Molto comune Disgeusia Comune Paresi faccialec Non comune Patologie dell’occhio Compromissione della visione* Molto comune Distacco sintomatico dell'epitelio pigmentato della retina (RPED, Symptomatic retinal pigment epithelial detachments)* Molto comune Uveite* Comune Patologie cardiache Disfunzione del ventricolo sinistrod Comune Patologie vascolari Emorragiae Molto comune Ipertensione* Molto comune Tromboembolia venosaf Comune Patologie gastrointestinali Dolore addominale* Molto comune Diarrea* Molto comune Vomito* Molto comune Nausea Molto comune Stipsi Molto comune Coliteg Comune Pancreatite* Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Ipercheratosi* Molto comune Eruzione cutanea* Molto comune Cute secca* Molto comune Prurito* Molto comune Alopecia* Molto comune Fotosensibilità* Comune Dermatite acneiforme* Comune Eritrodisestesia palmo-plantare (PPES, Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome) Comune Eritema* Comune Pannicolite* Comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia* Molto comune Miopatia/Patologie muscolarih Molto comune Dolore dorsale* Molto comune Dolore a un arto Molto comune Rabdomiolisi Non comune Patologie renali e urinarie Insufficienza renale* Comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia* Molto comune Edema perifericoi Molto comune Stanchezza* Molto comune Esami diagnostici Creatinfosfochinasi ematica aumentata Molto comune Transaminasi aumentate* Molto comune Gamma-glutamiltransferasi aumentata* Molto comun

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza (tutti i gradi) Creatinina ematica aumentata* Comune Fosfatasi alcalina ematica aumentata Comune Amilasi aumentata Comune Lipasi aumentata Comune * termini compositi che includevano più di un preferred term a include cheratoacantoma, carcinoma a cellule squamosee carcinoma a cellule squamose della cute b include, ma non limitato a: angioedema, ipersensibilità a farmaci, ipersensibilità, vasculite da ipersensibilità, orticaria c include disturbo del nervo facciale, paralisi facciale, paresi facciale, paralisi di Bell d include disfunzione del ventricolo sinistro, frazione di eiezione ridotta, insufficienza cardiaca e frazione di eiezione anormale e include emorragie in vari siti tra cui, ma non limitato a: emorragia cerebrale, emorragia intracranica, emorragia vaginale, sanguinamento mestruale abbondante, sanguinamento intermestruale, ematochezia, emottisi, emotorace, emorragia gastrointestinale ed ematuria f include, ma non limitato a: embolia polmonare, trombosi venosa profonda, embolia, tromboflebite, tromboflebite superficiale, e trombosi, flebite, sindrome della vena cava superiore, trombosi della vena mesenterica e trombosi della vena cava g include colite, colite ulcerativa, enterocolite e proctite h include mialgia, debolezza muscolare, spasmo muscolare, traumatismo del muscolo, miopatia, miosite i include, ma non limitato a: ritenzione di liquidi, edema periferico, edema localizzato, edema generalizzato e tumefazione Quando encorafenib era somministrato alla dose di 300 mg una volta al giorno in combinazione con binimetinib 45 mg due volte al giorno (Combo 300) nello studio CMEK162B2301Parte 2, per le seguenti reazioni avverse, la categoria di frequenza era più bassa rispetto alla popolazione Combo 450: anemia, neuropatia periferica, emorragia, ipertensione, prurito (comune) e colite, aumento dell’amilasi e aumento della lipasi (non comune). Descrizione di reazioni avverse selezionate Tumori maligni cutanei È stato riportato CuSCC quando binimetinib è stato usato in associazione ad encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib). Eventi oculari Nella ISP Combo 450, RPED (symptomatic retinal pigment epithelial detachments) è stato segnalato nel 22,3% (83/372) dei pazienti. RPED era di Grado 1 (asintomatico) nel 15,6% (58/372) dei pazienti, di Grado 2 nel 5,1% (19/372) dei pazienti e di Grado 3 nell’1,6% (6/372) dei pazienti. La maggior parte degli eventi sono stati riportati come retinopatia, distacco retinico, fluido subretinico, edema maculare e corioretinopatia sierosa centrale e hanno portato a sospensione della dose o modifiche della dose nel 3,8% (14/372) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di RPED (tutti i Gradi) è stato di 1,4 mesi (intervallo da 0,0 a 17,5 mesi). Compromissione della visione, compresa visione offuscata e acuità visiva ridotta, si è verificata nel 23,1% (86/372) dei pazienti. La compromissione della visione è stata generalmente reversibile. È stata riportata anche uveite quando binimetinib è stato usato in associazione ad encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib). Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, RPED è stata osservata nel 12,5 % (32/257) dei pazienti, di cui lo 0,4 % (1/257) era di Grado 4. Disfunzione del ventricolo sinistro Nella popolazione ISP Combo 450, LVD è stata riportata nel 9,4% (35/372) dei pazienti. Gli eventi di Grado 3 si sono verificati nell'1,3% (5/372) dei pazienti. La LVD ha portato a interruzione del trattamento nello 0,8% (3/372) dei pazienti e ha portato a sospensione della dose o a riduzione della dose nel 6,2% (23/372) dei pazienti.

Il tempo mediano alla prima insorgenza di LVD (qualsiasi grado) è stato di 5,2 mesi (range da 0,0 a 25,7 mesi) nei pazienti che hanno sviluppato un LVEF inferiore al 50%. Il valore medio di LVEF è sceso del 5,3% nella ISP Combo 450 da una media del 63,3% al basale al 58,0%. La LVD era generalmente reversibile dopo riduzione della dose o sospensione della dose. Emorragia Eventi emorragici sono stati osservati nel 16,7% (62/372) dei pazienti nella ISP Combo 450. La maggior parte di questi eventi erano di grado 1 o 2: il 13,2% (49/372) e il 3,5% (13/372) erano di grado ≥ 3. In pochi pazienti è stata necessaria la sospensione della dose o la riduzione della dose (2,4% o 9/372). Gli eventi emorragici hanno portato all'interruzione definitiva del trattamento nello 0,8% (3/372) dei pazienti. Gli eventi emorragici più frequenti sono stati ematuria nel 2,7% dei pazienti (10/372), ematochezia nel 2,7% (10/372) e emorragia rettale nel 2,2% (8/372) dei pazienti. In un paziente si è verificata emorragia fatale da ulcera gastrica con insufficienza multiorgano come causa di morte concorrente. Emorragia cerebrale/emorragia intracranica si è verificata nell'1,6% (6/372) dei pazienti con esito fatale in 4 pazienti. Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, eventi emorragici sono stati osservati nel 6,6% (17/257) dei pazienti, ed erano di Grado 3-4 nel 1,6% (4/257) dei pazienti. Ipertensione Nuova insorgenza di pressione arteriosa aumentata o peggioramento dell'ipertensione preesistente sono stati riportati nell' 11,0% (41/372) dei pazienti nella ISP Combo 450. Gli eventi di ipertensione sono stati riportati come Grado 3 nel 5,1% (19/372) dei pazienti, comprese crisi ipertensiva [0,3% (1/372)]. L'ipertensione ha portato a sospensione della dose o aggiustamento della dose nel 2,2% (8/372) dei pazienti. Le reazioni avverse ipertensive hanno richiesto una terapia aggiuntiva nell' 7,5% (28/372) dei pazienti. Tromboembolia venosa Nella ISP Combo 450, VTE si è verificata nel 4,8% (18/372) dei pazienti, incluso il 1,9% (7/372) dei pazienti che ha sviluppato embolia polmonare. VTE è stata riportata come Grado 1 o 2 nel 4,0% (15/372) dei pazienti e come Grado 3 o 4 nello 0,8% (3/372) dei pazienti. VTE ha portato a sospensione della dose o aggiustamenti della dose nel 1,1% (4/372) dei pazienti e ad una terapia aggiuntiva nel 4,6% (17/372) dei pazienti. Pancreatite È stata riportata pancreatite quando binimetinib è stato usato in associazione ad encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib). Reazioni dermatologiche Reazione dermatologiche possono verificarsi quando binimetinib è usato in associazione ad encorafenib. Eruzione cutanea Nella ISP Combo 450, eruzione cutanea si è verificata nel 20,4% (76/372) dei pazienti. La maggior parte degli eventi erano lievi, con eventi di Grado 3 o 4 riportati nello 1,1% (4/372) dei pazienti. L’eruzione cutanea ha portato all'interruzione definitiva del trattamento nello 0,8% (3/372) dei pazienti e a sospensione della dose o aggiustamenti della dose nel 2,4% (9/372) dei pazienti. Dermatite acneiforme Nella ISP Combo 450, dermatite acneiforme si è verificata nel 4,0% (15/372) dei pazienti. È stata riportata dermatite acneiforme di Grado 1 e 2 nel 3,8% (14/372) dei pazienti e di Grado 3 nello 0,3% (1/372) dei pazienti. Nessun evento ha portato all’interruzione del trattamento. La modifica della dose è stata riportata nello 0,5% (2/372) dei pazienti. Eritrodisestesia palmo-plantare (PPES) PPES può verificarsi quando binimetinib è usato in associazione ad encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib).

Fotosensibilità Nella ISP Combo 450, la fotosensibilità è stata osservata nel 4,3% (16/372) dei pazienti. La maggior parte degli eventi è stato di Grado 1-2, con eventi di Grado 3 riportati nello 0,3% (1/372) dei pazienti e nessun evento ha portato all’interruzione definitiva del trattamento. La sospensione della dose o la modifica della dose è stata riportata nello 0,3% (1/372) dei pazienti. Paresi facciale La paresi facciale è stata riportata quando binimetinib è stato usato in associazione ad encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib). Aumento della creatinfosfochinasi (CPK) e rabdomiolisi Nella ISP Combo 450, aumento della CPK ematica per lo più lieve e asintomatico è stato segnalato nel 23.9% (89/372) dei pazienti. L'incidenza delle reazioni avverse di Grado 3 o 4 è stata del 5,1% (19/372). Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento è stato di 2,8 mesi (intervallo: da 0,5 a 26 mesi). La rabdomiolisi è stata riportata nello 0,3% (1/372) dei pazienti trattati con encorafenib in associazione a binimetinib. In questo paziente è stata osservata rabdomiolisi con concomitante aumento sintomatico di CPK di Grado 4. Disfunzione renale Aumento della creatinina ematica e insufficienza renale si sono verificati quando binimetinib è stato usato in associazione ad encorafenib. Fare riferimento al RCP di encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib). Alterazioni degli esami epatici di laboratorio Le incidenze delle alterazioni degli esami epatici di laboratorio riportate nella ISP Combo 450 sono elencate di seguito: • Aumento delle transaminasi: 16,4% (61/372) totale – 6,5% (24/372) di Grado 3 • Aumento della GGT: 11,3% (42/372) totale – 6,7% (25/372) di Grado 3-4 Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, le incidenze delle alterazioni degli esami epatici di laboratorio sono elencate sotto: • Aumento delle transaminasi: 13,2% (34/257) totale - 5,4% (14/257) di Grado 3-4: • Aumento della GGT: 14,0% (36/257) totale - 4,7% (12/257) di Grado 3-4 Disturbi gastrointestinali Nella ISP Combo 450, è stata osservata diarrea nel 41,7% (155/372) dei pazienti ed era di Grado 3 o 4 nel 3,8% (14/372) dei pazienti. La diarrea ha portato all’interruzione definitiva della dose nello 0,8% dei pazienti e alla sospensione della dose o ad aggiustamenti della dose nel 8,1% dei pazienti. La stipsi si è verificata nel 24,7% (92/372) dei pazienti ed è stata di Grado 1 o 2. Il dolore addominale è stato riportato nel 28,5% (106/372) dei pazienti ed è stato di Grado 3 nel 2,2 % (8/372) dei pazienti. La nausea si è verificata nel 46,0% (171/372), con Grado 3 è stata osservata nel 3,0% (11/372) dei pazienti. Il vomito si è verificato nel 31,2% (116/372) dei pazienti, con Grado 3 riportato nel 1,9% (7/372) dei pazienti. Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, la nausea è stata osservata nel 27,2% (70/257) dei pazienti ed era di grado 3 nel 1,6% (4/257) dei pazienti. Il vomito si è verificato nel 15,2% (39/257) dei pazienti con Grado 3 riportato nel 0,4% (1/257) dei pazienti. La diarrea si è verificata nel 28,4% (73/257) dei pazienti con Grado 3 riportato nel 1,6% (4/257) dei pazienti. I disturbi gastrointestinali sono stati in genere gestiti con terapia standard. Anemi

Nella ISP Combo 450, è stata osservata anemia nel 23,1% (86/372) dei pazienti; il 7,0% (26/372) dei pazienti ha avuto eventi di Grado 3 o 4. Nessun paziente ha interrotto definitivamente il trattamento a causa dell'anemia; il 3,2% (12/372) ha richiesto la sospensione della dose o l’aggiustamento della dose. Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, l’anemia è stata osservata nel 9,7% (25/257) dei pazienti con Grado 3-4 riportato nel 2,7% (7/257) dei pazienti. Cefalea Nella ISP Combo 450, è stata osservata cefalea nel 18,8% (70/372) dei pazienti, di cui di Grado 3 nel 1,1% (4/372) dei pazienti. Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, la cefalea è stata riportata nel 12,1% (31/257) dei casi ed era di Grado 3 nello 0,4% (1/257) dei pazienti. Stanchezza Nella ISP Combo 450, è stata osservata stanchezza nel 48,1% (179/372) dei pazienti, di cui di Grado 3 o 4 nel 4,3% (16/372) dei pazienti. Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, la stanchezza è stata osservata nel 33,5 % (86/257) dei casi ed era di Grado 3-4 nel 1,6% (4/257) dei pazienti. Popolazioni speciali Anziani Nei pazienti ISP Combo 450 (n = 372), 230 pazienti (61,8%) avevano < 65 anni, 107 pazienti (28,8%) avevano 65-74 anni e 35 pazienti (9,4%) avevano un'età > 75anni. Complessivamente non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra i pazienti anziani (≥ 65) e i pazienti più giovani ad eccezione della diarrea e del prurito, che sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti più anziani. Nel sottogruppo di pazienti di età ≥ 75 anni, le reazioni avverse di Grado ≥ 3 (62,9% vs 47,5%), le reazioni avverse (di tutti i gradi) che hanno richiesto la modifica della dose di qualsiasi farmaco in studio (60,0% vs 48,1%) o che hanno portato all'interruzione del trattamento (25,7% vs 7,4%) sono state riportate più frequentemente rispetto ai pazienti di età < 75 anni. Le reazioni avverse più comuni riportate con un'incidenza maggiore nei pazienti di età ≥ 75 anni rispetto ai pazienti di età < 75 anni comprendevano stanchezza, nausea, diarrea, vomito e anemia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

La dose più elevata di binimetinib valutata come singolo agente negli studi clinici è stata di 80 mg somministrati per via orale due volte al giorno ed è stata associata a tossicità oculare (corioretinopatia) e cutanea (dermatite acneiforme). Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere una terapia di supporto con un monitoraggio appropriato, se necessario. Poiché binimetinib si lega in larga parte alle proteine plasmatiche, è probabile che l'emodialisi sia inefficace nel trattamento del sovradosaggio da binimetinib.

5. Proprietà farmacologiche

17

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della proteinchinasi, codice ATC: L01EE03 Meccanismo d’azione Binimetinib è un inibitore, reversibile e ATP-non-competitivo, dell'attività chinasica della chinasi 1 e 2 regolata dal segnale extracellulare attivata da mitogeno (MEK1 e MEK2). In un sistema cell-free, binimetinib inibisce MEK1 e MEK2 con la metà della concentrazione massima inibitoria (IC50) a 1246 nM. Le proteine MEK sono modulatori a monte della via delle chinasi regolata dal segnale extracellulare (ERK, extracellular signal-related kinase), che promuove la proliferazione cellulare. Nel melanoma e altri tumori, questa via è spesso attivata da forme mutate di BRAF che attivano il MEK. Binimetinib inibisce l’attivazione di MEK attraverso la proteina BRAF e inibisce l’attività chinasica di MEK. Binimetinib inibisce la crescita delle linee cellulari di melanoma con mutazione BRAF V600 e dimostra un effetto antitumorale nei modelli animali di melanoma con mutazione BRAF V600. Associazione ad encorafenib Binimetinib e encorafenib (un inibitore di BRAF, vedere par. 5.1 del RCP di encorafenib) inibiscono entrambi la via MAPK determinando una maggiore attività antitumorale, rispetto al trattamento con uno dei due medicinali utilizzato da solo. Efficacia clinica e sicurezza Melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600 La sicurezza e l'efficacia di binimetinib in associazione ad encorafenib sono state valutate in uno studio multicentrico di fase III costituito da 2 Parti, randomizzato (1:1:1), con controllo attivo, in aperto, in pazienti con melanoma inoperabile o metastatico con mutazione BRAF V600 E o K (Studio CMEK162B2301) rilevata utilizzando un test BRAF. I pazienti avevano un melanoma cutaneo confermato istologicamente o un melanoma primario di origine sconosciuta, ma erano esclusi quelli con melanoma uveale o mucosale. I pazienti potevano aver ricevuto una precedente terapia adiuvante e una precedente linea di immunoterapia per malattia localmente avanzata inoperabile o metastatica. Non era ammesso un precedente trattamento con inibitori di BRAF/MEK. Studio CMEK162B2301, parte 1 Nella Parte 1, i pazienti in studio sono stati randomizzati a ricevere binimetinib 45 mg per via orale due volte al giorno più encorafenib 450 mg per via orale al giorno (Combo 450, n = 192), encorafenib 300 mg per via orale al giorno (di seguito indicata come Enco 300, n = 194) o vemurafenib 960 mg per via orale due volte al giorno (di seguito indicata come Vem, n = 191). Il trattamento continuava fino a progressione della malattia o ad una tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stadio (IIIB, IIIC, IVM1a o IVM1b, vs. IVM1c) secondo stadiazione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC) e al performance status (0 vs. 1) dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e all'immunoterapia precedente (sì vs. no) per malattia inoperabile o metastatica. L’obiettivo primario di valutazione dell’efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) di Combo 450 rispetto a vemurafenib valutata da un comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC, blinded independent review committee). La PFS valutata dagli sperimentatori (valutazione dello sperimentatore) è stata un'analisi di supporto. Un obiettivo secondario addizionale includeva PFS di Combo 450 rispetto a Enco 300. Altri confronti secondari di efficacia tra Combo 450 e vemurafenib o Enco 300 includevano sopravvivenza globale (OS, overall survival), tasso di risposta globale (ORR, Objective Response Rate), durata della risposta (DoR, duration of response) e tasso di controllo della malattia (DCR, disease control rate) come valutato dal BIRC e dallo sperimentatore.

L'età mediana dei pazienti era di 56 anni (range 20-89), il 58 % erano maschi, il 90 % erano caucasici e il 72 % dei pazienti presentava un performance status ECOG al basale pari a 0. La maggior parte dei pazienti presentava malattia metastatica (95 %) ed erano in stadio IVM1c (64 %); il 27 % dei pazienti aveva al basale un elevato livello sierico di lattato deidrogenasi (LDH, serum lactate dehydrogenase) e il 45% dei pazienti aveva almeno 3 organi con coinvolgimento tumorale al basale e il 3,5 % aveva metastasi cerebrali. 27 pazienti (5 %) avevano ricevuto in precedenza inibitori dei checkpoint (antiPD1/PDL1 o ipilimumab) [8 pazienti nel braccio Combo 450 (4 %), 7 pazienti nel braccio vemurafenib (4 %), 12 pazienti nel braccio Enco 300 (6 %) di cui 22 pazienti con metastasi (6 pazienti nel braccio Combo 450; 5 pazienti nel braccio Vem; 11 pazienti nel braccio Enco 300) e 5 pazienti in trattamento adiuvante (2 pazienti nel braccio Combo 450; 2 pazienti nel braccio Vem; 1 paziente nel braccio Enco 300)]. La durata mediana dell'esposizione era di 11,7 mesi nei pazienti trattati con Combo 450, 7,1 mesi nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg e 6,2 mesi nei pazienti trattati con vemurafenib. L'intensità di dose relativa mediana (RDI, relative dose intensity) per Combo 450 era del 99,6 % per binimetinib e del 100 % per encorafenib, la RDI mediana era 86,2 % per Enco 300 e 94,5 % per vemurafenib. La Parte 1 dello studio CMEK162B2301 ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nei pazienti trattati con Combo 450 rispetto ai pazienti trattati con vemurafenib. La Tabella 4 riassume la PFS e altri risultati di efficacia basati sulla revisione centrale dei dati da parte di un comitato di radiologia indipendente in cieco I risultati di efficacia basati sulla valutazione dello sperimentatore erano consistenti con quelli della revisione centrale indipendente. Le analisi di sottogruppo non stratificate hanno dimostrato stime puntuali a favore di Combo 450, incluso LDH al basale, ECOG performance status e stadio AJCC. Tabella 4. Studio CMEK162B2301, Parte 1: Sopravvivenza libera da progressione e risultati di risposta globale confermati (Revisione centrale indipendente) Encorafenib + binimetinib n = 192 (Combo 450) Encorafenib n = 194 (Enco 300) Vemurafenib n = 191 (Vem) Data di cut -off: 19 maggio 2016 PFS (analisi primaria) Numero di eventi (%) 98 (51,0) 96 (49,5) 106 (55,5) Mediana, mesi (IC al 95%) 14, 9 (11,0; 18,5) 9,6 (7,5;14,8) 7,3 (5,6; 8,2) HRa (IC al 95 %) (vs Vem) Valore p (log-rank stratificato)b 0,54 (0,41; 0,71) < 0,0001 HRa (IC al 95%) (vs Vem) Valore p nominale 0,68 (0,52; 0,90) 0,007 HRa (IC al 95%) (vs Enco 300) Valore p (log-rank stratificato)b 0,75 (0,56; 1,00) 0,051 Risposte globali confermate Tasso di risposta globale, n (%) (IC al 95%) 121 (63,0) (55,8; 69,9) 98 (50,5) (43,3; 57,8) 77 (40,3) (33,3; 47,6) CR, n (%) 15 (7,8) 10 (5,2) 11 (5,8) PR, n (%) 106 (55,2) 88 (45,4) 66 (34,6) SD, n (%) 46 (24,0) 53 (27,3) 73 (38,2)

DCR, n (%) (IC al 95%) 177 (92,2) (87,4; 95,6) 163 (84,0) (78,1; 88,9) 156 (81,7) (75,4, 86,9) Durata della risposta Mediana, mesi (IC al 95%) 16,6 (12,2; 20,4) 14,9 (11,1; NE) 12,3 (6,9; 16,9) IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; DCR = tasso di controllo di malattia (CR + PR + SD + non CR/non PD; non CR/non PD si applica solo ai pazienti senza una lesione target che non ha raggiunto CR o ha ottenuto PD); HR = hazard ratio; NE = Non valutabile; PFS = sopravvivenza libera da progressione; PR = risposta parziale; SD = malattia stabile; Vem = vemurafenib. a hazard ratio basato su un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato b Valore p log-rank (2 code) Qualità della vita (QoL) (data di cut-off:19 maggio 2016) La Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma (FACT-M), il questionario sulla qualità della vita dell'Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del cancro (EORTC QLQ-C30) e il questionario EuroQoL, versione a 5 dimensioni e 5 livelli (EQ-5D-5L) sono stati utilizzati per valutare gli esiti riferiti dal paziente (PRO, patient-reported outcomes) sulla qualità di vita in termini di funzionalità, sintomi del melanoma e effetti indesiderati correlati al trattamento. Un deterioramento definitivo del 10% nel FACT-M e nel EORTC QLQ-C30 è stato significativamente ritardato nei pazienti trattati con COMBO 450 rispetto agli altri trattamenti. Il tempo mediano al deterioramento definitivo del 10% nel punteggio FACT-M non è stato raggiunto nel braccio Combo 450 ed è stato di 22,1 mesi (IC al 95% 15,2, NE) nel braccio vemurafenib con un HR per la differenza di 0,46 (IC al 95% 0,29; 0,72). Un'analisi del tempo al deterioramento definitivo del 10 % nel punteggio EORTC QLQ-C30 ha fornito risultati simili. I pazienti trattati con Combo 450 non hanno riportato alcuna variazione o un lieve miglioramento della variazione media rispetto al punteggio basale dell'indice EQ-5D-5L a tutte le visite, mentre i pazienti trattati con vemurafenib o encorafenib hanno riportato diminuzioni a tutte le visite (con differenze statisticamente significative). Una valutazione del cambiamento nel tempo del punteggio ha prodotto la stessa tendenza per EORTC QLQ-C30 e in tutte le visite per FACT-M. Studio CMEK162B2301, parte 2: La Parte 2 dello studio CMEK162B2301 è stata progettata per valutare il contributo apportato da binimetinib all’associazione encorafenib e binimetinib. La PFS per encorafenib 300 mg per via orale una volta al giorno utilizzato in associazione a binimetinib 45 mg per via orale due volte al giorno (Combo 300, n = 258) è stata confrontata con la PFS per Enco 300 mg (n = 280, compresi 194 pazienti della Parte 1 e 86 pazienti della Parte 2). L'arruolamento nella Parte 2 è iniziato dopo che tutti i pazienti della Parte 1 erano stati randomizzati. Analisi finale di efficacia dello studio CMEK162B2301, parti 1 e 2 (data di cut-off: 31 marzo 2023) L'analisi finale di efficacia è stata consistente con i risultati dell'analisi ad interim e ha mostrato un beneficio in termini di OS per Combo 450 rispetto a vemurafenib (HR 0,67 [IC al 95%: 0,53;0,84] con OS mediana di 33,6 mesi vs 16,9 mesi). Anche i risultati di PFS e ORR (secondo BIRC) hanno confermato un vantaggio numerico a favore di Combo 450, con una PFS mediana di 7,6 mesi più lunga nel braccio Combo 450 rispetto al braccio vemurafenib; si vedano tutti i risultati di efficacia finali dettagliati nella Tabella 5 e nelle Figure 1 e 2 seguenti. Inoltre, l'analisi finale della Parte 2 ha mostrato una differenza numerica in termini di OS per Combo 300 (Parte 2) rispetto alla monoterapia con Enco 300 (Parti 1+2) (HR 0,89 [95% IC: 0,72-1,09] con OS mediana di 27,1 mesi [95% IC: 21,6-33,3] vs 22,7 mesi [95% IC: 19,3-29,3]). La PFS mediana è rimasta più lunga nel braccio Combo 300 (Parte 2) rispetto al gruppo Enco 300 (Parti 1+2) con stime di PFS mediana rispettivamente di 12,9 mesi (95% IC: 10,9-14,9) e 9,2 mesi (95% IC : 7,4-11,1).

L'ORR confermato (per BIRC) è stato del 67,8% (95% IC: 61,8-73,5) e del 51,4% (95% IC: 45,457,4) rispettivamente nei bracci Combo 300 (Parte 2) ed Enco 300 (Parte 1 + 2). Risultati simili sono stati osservati per valutazione degli sperimentatori. Tabella 5: Studio CMEK162B2301: risultati finali di PFS, OS e ORR confermato (data di cut off: 31 marzo 2023) Encorafenib + binimetinib N=192 (Combo 450) Encorafenib N=194 (Enco 300) Vemurafenib N=191 (Vem) Analisi finale data di cut-off: 31 marzo 2023 PFS (per BIRC) Numero di eventi (%) 123 (64,1) 119 (61,3) 121 (63,4) Mediana a , mesi (IC al 95%) 14,9 (11,0; 20,2) 9,6 (7,4; 14,8) 7,3 (5,6; 7,9) HRc (IC al 95%) (vs Vem) Valore p log-rank (1 coda)* 0,51 (0,39; 0,66) <0,0001 0,68 (0,53; 0,88) 0,0017 HRc (IC al 95%) (vs Enco 300) Valore p long rank (1 coda)* 0,77 (0,60; 0,99) 0,0214

OS Numero di eventi (%) 139 (72,4) 125 (64,4) 147 (77,0) Mediana a , mesi (IC al 95%) 33,6 (24,4; 39,2) 23,5 (19,6; 33,6) 16,9 (14,0; 24,5) Probabilità di sopravvivenza b ad 1 anno % (IC al 95%) 75,5 (68,8; 81,0) 74,6 (67,6; 80,3) 63,1 (55,7; 69,7) a 2 anni % (IC al 95%) 57,7 (50,3; 64.3) 49,1 (41,5; 56,2) 43,2 (35,9; 50,2) a 3 anni % (IC al 95%) 46,5 (39,3; 53,4) 40,9 (33,6; 48,1) 31,4 (24,8; 38,2) a 5 anni % (IC al 95%) 34,7 (28,0; 41,5) 34,9 (27,9; 42,0) 21,4 (15,7; 27,8) a 9 anni % (IC al 95%) 26,0 (19,8; 32,5) 27,8 (21,1; 34,8) 18,2 (12,8; 24,3) HRc (IC al 95%) (vs Vem) Valore p long rank (1 coda)* 0,67 (0,53; 0,84) 0,0003 HRc (IC al 95%) (vs Enco 300) Valore p long rank (1 coda)* 0,93 (0,73; 1,19) 0,2821 Miglior risposta globale confermata (per BIRC) ORR d confermata, n (%) (95% CI) 123 (64,1) (56,8; 70,8) 100 (51,5) (44,3; 58,8) 78 (40,8) (33,8; 48,2) CR, n (%) 29 (15,1) 17 (8,8) 16 (8,4) PR, n (%) 94 (49,0) 83 (42,8) 62 (32,5) SD, n (%) 44 (22,9) 52 (26,8) 71 (37,2) DCR d , n (%) (IC al 95%) 177 (92,2) (87,4; 95,6) 163 (84,0) (78,1; 88,9) 155 (81,2) (74,8; 86,4) Durata della risposta (per BIRC) Mediana, mesi (IC al 95%) 18,6 (12,7; 27.6) 15,5 (11,1; 29,5) 12,3 (6,9; 14,5) IC=Intervallo di confidenza; CR=risposta completa; PR=risposta parziale; SD=malattia stabile; DCR=Tasso di controllo di malattia (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD); HR=hazard ratio; ORR=tasso di risposta globale (CR+PR); PR e CR sono confermate da valutazioni ripetute eseguite non meno di 4 settimane dopo che i criteri di risposta sono stati soddisfatti per la prima volta.

22 a La Mediana (tempo all'evento) e i suoi IC al 95% sono generati dalla stima KM con il metodo Brookmeyer & Crowley. b Probabilità di sopravvivenza (ottenute dalle stime di sopravvivenza KM, formula di Greenwood utilizzata per gli IC) c Sia il test Log-rank che il modello di Cox PH sono stratificati in base allo stadio AJCC dell'IVRS e al performance status ECOG. d Gli IC stimati al 95% sono ottenuti con il metodo esatto di Clopper-Pearson. *p-value nominale Figura 1: Studio CMEK162B2301: grafico di Kaplan-Meier della PFS secondo BIRC (data di cut-off: 31 marzo 2023)

Figura 2: Studio CMEK162B2301: grafico di Kaplan-Meier della OS (data di cut-off: 31 marzo 2023) Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con mutazione BRAF V600E - Studio ARRAY818-202 La sicurezza e l'efficacia di binimetinib in associazione a encorafenib sono state studiate in uno studio di Fase II, in aperto, multicentrico, non comparativo (Studio ARRAY-818-202, PHAROS). Era richiesto che i pazienti avessero un NSCLC metastatico istologicamente confermato con mutazione BRAF V600E, ECOG performance status pari a 0 o 1 e malattia misurabile. I pazienti avevano ricevuto 0 o 1 linea precedente di terapia sistemica in ambito metastatico. Era proibito l'uso precedente di inibitori di BRAF o MEK. I pazienti sono stati arruolati in base alla determinazione della mutazione BRAF V600E nel tessuto tumorale o nel sangue (ad esempio, test genetico sul ctDNA) mediante un'analisi di laboratorio locale. La conferma centrale dello stato di mutazione BRAF V600E (cioè, qualsiasi variante breve con effetto proteico V600E) è stata eseguita su tessuto tumorale d'archivio o fresco raccolto all'arruolamento e ha utilizzato il saggio FoundationOne CDx - F1CDx (tessuto). La sensibilità analitica è stata valutata attraverso lo studio del limite di rilevabilità (LoD) per F1CDx utilizzando il metodo del tasso di successo (definito come il livello più basso con rilevamento ≥ 95%) valutando la frequenza allelica delle varianti (VAF) per le varianti brevi. Per F1CDx, il LoD mediano per le sostituzioni è stato determinato al 3,2% di VAF. Un totale di 98 pazienti sono stati arruolati e trattati con 45 mg di binimetinib due volte al giorno per via orale e 450 mg di encorafenib per via orale una volta al giorno. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia o a una tossicità inaccettabile. Il principale parametro di valutazione dell’efficacia era il tasso di risposta globale (ORR – objective response rate), conforme a RECIST v1.1 e valutato tramite una revisione radiologica indipendent

24 (IRR). Gli obiettivi secondari includevano la durata della risposta (DoR), il tasso di controllo della malattia (DCR), la PFS e la OS. I risultati dell'analisi primaria con 18,2 mesi per i pazienti naïve al trattamento e 12,8 mesi per quelli precedentemente trattati sono elencati di seguito. Dei 98 pazienti arruolati in questo studio, 59 (60,2%) erano naïve al trattamento. L'età mediana dei pazienti era di 70 anni (47-86), il 53% era di sesso femminile, l'88% era bianco e il 30% non aveva mai fumato. Il 74% aveva un ECOG performance status di 1 al basale (un PS 1 al basale era presente nel 67,8% dei partecipanti nella popolazione naïve al trattamento e nell’82,1% nella popolazione precedentemente trattata). Tutti i pazienti avevano una malattia metastatica, di cui l'8% aveva metastasi cerebrali al basale e il 97% aveva un adenocarcinoma. Al momento dell'analisi primaria, la durata mediana dell'esposizione era di 15,1 mesi nei pazienti naïve al trattamento e di 5,4 mesi nei pazienti precedentemente trattati. Nella popolazione complessiva, l'intensità relativa mediana della dose (RDI) era del 95,4% per binimetinib e del 99,2% per encorafenib. Al momento dell'analisi primaria, l'endpoint primario dell'ORR valutato in base all'IRR nella popolazione naïve al trattamento era del 74,6% (IC al 95%: 61,6, 85,0), comprese 9 (15,3%) CR e 35 (59,3 %) PR. L'ORR secondo l’IRR nella popolazione precedentemente trattata è stato del 46,2% (IC al 95%: 30,1, 62,8), comprese 4 (10,3%) CR e 14 (35,9%) PR. I risultati aggiornati con un ulteriore follow-up di 10 mesi (durata mediana dell'esposizione di 16,3 mesi nei pazienti naïve al trattamento e di 5,5 mesi nei pazienti precedentemente trattati) sono riportati nella tabella 6. Tabella 6. Studio ARRAY-818-202: Risultati di Efficacia Binimetinib con Encorafenib Naïve al trattamento (N=59) Precedentemente trattati (N=39) ORR per IRR ORR, % (IC al 95 %) 75% (62, 85) 46% (30, 63) CR, % 15% 10% PR, % 59% 36% DoR per IRR N=44 N=18 DoR mediana, mesi (IC al 95%) 40,0 (23,1, NE)* 16,7 (7,4, NE)* % with DoR ≥12 months 64% 44% * I risultati di un'analisi di sensibilità che considera una nuova terapia antitumorale come un evento in aggiunta alla progressione e alla morte sono 23,1 mesi nei pazienti naïve al trattamento di prima linea (14,8; NE) e 12,0 mesi (6,3; NE) nei pazienti precedentemente trattati. N = numero di pazienti; ORR = tasso di risposta globale; IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; PR = risposta parziale; DoR = durata della risposta; IRR: revisione radiologica indipendente; NE = non stimabile; Elettrofisiologia cardiaca Nell'analisi sulla sicurezza degli studi aggregati, l'incidenza di prolungamento del QTcF > 500 ms di nuova insorgenza è stata dello 1,1% (4/363) nella ISP Combo 450 (n = 372) e del 2,5% (5/203) nel gruppo con encorafenib come agente singolo nel melanoma. Il prolungamento del QTcF di > 60 ms rispetto ai valori pre-trattamento è stato osservato nel 6,0% (22/364) dei pazienti nel ISP Combo 450 e nel 3,4% (7/204) nel gruppo di pazienti con encorafenib come agente singolo (vedere paragrafo 5.1 del RCP di encorafenib).

Popolazione pediatrica L'Agenzia Europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con binimetinib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel carcinoma polmonare (vedere la sezione 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di binimetinib è stata studiata in soggetti sani e in pazienti con tumori solidi. Dopo somministrazione ripetuta due volte al giorno in associazione ad encorafenib, sono state raggiunte condizioni di steady-state per binimetinib entro 15 giorni, senza accumuli significativi. La Cmax,ss media (CV%) era 654 ng/mL (34,7%) e la AUCss media era 2,35 ug.h/mL (28,0%) in associazione ad encorafenib come stimato dal modello farmacocinetico di popolazione in pazienti con melanoma cutaneo BRAF V600 mutato non resecabile o metastatico. La farmacocinetica di binimetinib si è dimostrata approssimativamente dose-lineare. Assorbimento Dopo somministrazione orale, binimetinib viene rapidamente assorbito con una Tmax mediana di 1,5 ore. A seguito di una singola dose orale di 45 mg [14 C] di binimetinib in soggetti sani, almeno il 50% della dose di binimetinib è stato assorbito. La somministrazione di una singola dose di 45 mg di binimetinib con un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico ha comportato una riduzione della concentrazione massima di binimetinib (Cmax) del 17%, mentre l'area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) è rimasta invariata. Uno studio di interazione farmacologica in soggetti sani ha indicato che l'estensione dell'esposizione a binimetinib non è alterata in presenza di un agente gastrico che modifica il pH (rabeprazolo). Distribuzione Binimetinib è legato per il 97,2 % alle proteine plasmatiche umane in vitro. Binimetinib è più distribuito nel plasma che nel sangue. Nell'uomo, il rapporto sangue-plasma è 0,718. In seguito alla somministrazione di una singola dose di 45 mg di binimetinib [14 C] in soggetti sani, il volume apparente di distribuzione (Vz/F) di binimetinib è 374 L. Biotrasformazione In seguito alla somministrazione di una singola dose di 45 mg di binimetinib [14 C] in soggetti sani, le vie di biotrasformazione primarie di binimetinib osservate nell'uomo comprendono glucuronidazione, N-dealchilazione, idrolisi dell'ammide e perdita di etandiolo dalla catena laterale. Il contributo massimo della glucuronidazione diretta alla clearance di binimetinib è stato stimato pari al 61,2%. In seguito alla somministrazione di una singola dose di 45 mg di binimetinib [14 C] in soggetti sani, circa il 60% dell'AUC di radioattività circolante nel plasma era attribuibile a binimetinib. In vitro, CYP1A2 e CYP2C19 catalizzano la formazione del metabolita attivo, che rappresenta < 20% dell'esposizione a binimetinib in fase clinica. Eliminazione In seguito alla somministrazione di una singola dose di 45 mg di binimetinib [14 C] in soggetti sani, una media del 62,3% della radioattività è stata eliminata nelle feci mentre il 31,4% è stato eliminato nelle urine. Nelle urine, il 6,5% della radioattività è stato escreto come binimetinib. La clearance apparente (CL/F) media (CV %) di binimetinib era 28,2 l/h (17,5%). L'emivita (T1/2) terminale mediana (intervallo) di binimetinib era di 8,66 h (da 8,10 a 13,6 ore). Interazioni con medicinali Effetto di induttori o inibitori di UGT1A su binimetini

Binimetinib è principalmente metabolizzato attraverso glucuronidazione mediata da UGT1A1. In una sotto-analisi dello studio clinico, tuttavia, non è stata osservata alcuna relazione apparente tra l'esposizione a binimetinib e lo stato di mutazione UGT1A1. Inoltre, le simulazioni per valutare l'effetto di 400 mg di atazanavir (inibitore di UGT1A1) sull'esposizione di 45 mg di binimetinib hanno previsto una Cmax di binimetinib simile in presenza o assenza di atazanavir. Pertanto, l’estensione delle interazioni farmacologiche mediate da UGT1A1 è minima e probabilmente senza rilevanza clinica; tuttavia, poiché questo non è stato valutato in uno studio clinico formale, gli induttori o gli inibitori di UGT1A1 devono essere somministrati con cautela. Effetto degli enzimi di CYP su binimetinib In vitro, CYP1A2 e CYP2C19 catalizzano la formazione del metabolita attivo, AR00426032 (M3) mediante N-desmetilazione ossidativa. Effetto di binimetinib sui substrati CYP Binimetinib è un debole inibitore reversibile di CYP1A2 e CYP2C9. Effetto dei trasportatori su binimetinib Esperimenti in vitro indicano che binimetinib è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). È improbabile che l'inibizione della P-gp o della BCRP determini un aumento clinicamente importante delle concentrazioni di binimetinib poiché binimetinib presenta una permeabilità passiva da moderata ad alta. Effetto di binimetinib sui trasportatori Binimetinib è un inibitore debole di OAT3. Non sono previste interazioni farmacologiche clinicamente significative causate da binimetinib su altri trasportatori. Binimetinib è metabolizzato da UGTs e CYP1A2 ed è un substrato di Pgp. Induttori specifici di questi enzimi non sono stati studiati e possono portare a una perdita di efficacia. Popolazioni speciali Età, peso corporeo Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età o il peso corporeo non hanno un effetto clinicamente importante sull'esposizione sistemica di binimetinib negli adulti. Non sono disponibili dati clinici nella popolazione pediatrica. Il profilo di sicurezza nella popolazione pediatrica è sconosciuto. Negli adolescenti con melanoma metastatico BRAF V600 mutato di età compresa tra 12 e <18 anni, le simulazioni farmacocinetiche di popolazione mostrano che le seguenti dosi e riduzioni di dose per la gestione delle reazioni avverse, portano ad un'esposizione plasmatica simile a quella ottenuta negli adulti: • Peso pari o superiore a 40 kg: dose per adulti di 45 mg due volte al giorno (BID) con la stessa riduzione di dose: 30 mg BID. • Peso inferiore a 40 kg: 30 mg BID, in base alle simulazioni a dosi inferiori, non è proposta alcuna riduzione di dose. I bambini sotto i 12 anni non devono essere trattati con binimetinib. Genere Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione (PK), la PK di binimetinib era simile nei maschi e nelle femmine. Popolazione Non vi sono dati sufficienti per valutare le potenziali differenze nell'esposizione di binimetinib per popolazione o etnia. Compromissione epatic

Poiché binimetinib è principalmente metabolizzato ed eliminato per via epatica, i pazienti con compromissione epatica da moderata a severa possono avere una maggiore esposizione. I risultati di uno studio clinico dedicato, con binimetinib da solo, indicano esposizioni simili in pazienti con compromissione lieve (classe A secondo Child-Pugh) e soggetti con funzionalità epatica normale. Un aumento di due volte nell'esposizione totale a binimetinib (AUC) è stato osservato in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) e severa (classe C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafo 4.2). Questo aumento incrementa di tre volte in caso di compromissione epatica sia moderata sia severa quando si considera l'esposizione a binimetinib non legato (vedere paragrafo 4.2). Sindrome di Gilbert Binimetinib non è stato valutato in pazienti con sindrome di Gilbert. Poiché la principale via di trasformazione epatica di binimetinib è la glucuronidazione, la decisione di effettuare il trattamento deve essere presa dal medico curante tenendo conto del rapporto rischio-beneficio per il singolo individuo. Compromissione renale Binimetinib è eliminato a livello renale in misura minima. I risultati di uno studio clinico dedicato hanno mostrato che i pazienti con compromissione renale severa (eGFR ≤ 29 mL/min/1,73 m2 ), hanno avuto un aumento del 29 % nell'esposizione (AUCinf), un aumento del 21% della Cmax e una diminuzione del 22 % del CL/F rispetto ai soggetti sani corrispondenti. Queste differenze erano entro la variabilità osservata per questi parametri in entrambe le coorti di questo studio (25% - 49%) e la variabilità precedentemente osservata negli studi clinici dei pazienti, quindi è improbabile che queste differenze siano clinicamente rilevanti. Gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di binimetinib in associazione ad encorafenib non sono stati valutati clinicamente.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La somministrazione orale ripetuta di binimetinib nei ratti per un periodo fino a 6 mesi è stata associata a mineralizzazione dei tessuti molli, lesioni della mucosa gastrica e alterazioni patologiche cliniche reversibili da minime a moderate ad esposizioni terapeutiche da 7 a 12,5 volte maggiori rispetto alle umane. In uno studio di irritazione gastrica nei ratti, è stata osservata un'aumentata incidenza di lesioni superficiali della mucosa e di ulcere emorragiche. Nelle scimmie cynomolgus, la somministrazione orale di binimetinib è stata associata a intolleranza gastrointestinale, moderata alterazione della patologia clinica, ipercellularità del midollo osseo e risultati microscopici di infiammazione gastrointestinale, reversibili alle dosi più basse che erano al di sotto delle esposizioni terapeutiche umane. Il potenziale cancerogeno di binimetinib non è stato valutato. Gli studi di genotossicità standard con binimetinib sono risultati negativi. I potenziali effetti embrio-fetali di binimetinib sono stati valutati nei ratti e nei conigli. Nei ratti sono stati rilevati un aumento di peso corporeo inferiore durante il periodo gestazionale, una diminuzione del peso corporeo fetale e una ridotta ossificazione delle sternebre. Non sono stati osservati effetti ad esposizioni terapeutiche pari a 14 volte l'esposizione terapeutica umana. Nei conigli sono stati notati mortalità, segni fisici materni di tossicità, peso corporeo gestazionale inferiore e aborto. Il numero di feti vivi e i pesi corporei fetali sono diminuiti, mentre perdite postimpianto e riassorbimenti sono aumentati. Alle dosi più elevate è stata osservata un'aumentata incidenza di difetti del setto ventricolare fetale e alterazioni del tronco polmonare. Non sono stati osservati effetti ad esposizioni terapeutiche 3 volte l'esposizione terapeutica umana. Studi di fertilità non sono stati condotti con binimetinib. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, non è emersa alcuna preoccupazione in termini di fertilità dall'esame patologico degli organi riproduttivi nei ratti e nelle scimmie.

Binimetinib ha un potenziale fototossico in vitro. Un rischio minimo di fotosensibilizzazione è stato dimostrato in vivo a una dose orale che fornisce un'esposizione più alta di 3,8 volte rispetto a quella ottenuta con la dose raccomandata nell'uomo. Questi dati indicano che esiste un rischio minimo di fototossicità con binimetinib a dosi terapeutiche nei pazienti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460i) Silice colloidale anidra (E551) Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato (E470b) Rivestimento film Mektovi 15 mg compresse rivestite con film Alcool polivinilico (E1203) Macrogol 3350 (E1521) Titanio biossido (E171) Talco (E533b) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro nero (E172) Mektovi 45 mg compresse rivestite con film Alcool polivinilico (E1203) Macrogol 4000 (E1521) Carbonato di calcio (E170) Talco (E533b)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Mektovi 15 mg compresse rivestite con film Blister in PVC/PVDC/Alu contenenti 12 compresse. Ogni confezione contiene 84 compresse o 168 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Mektovi 45 mg compresse rivestite con film Blister in PVC/PVDC/Alu contenenti 14 compresse. Ogni confezione contiene 28 compresse o 56 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Francia

8. Numero (i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mektovi 15 mg compresse rivestite con film EU/1/18/1315/001 84 compresse rivestite con film EU/1/18/1315/002 168 compresse rivestite con film Mektovi 45 mg compresse rivestite con film EU/1/18/1315/003 28 compresse rivestite con film EU/1/18/1315/004 56 compresse rivestite con film

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 Settembre 2018 Data del rinnovo più recente: 23 Giugno 2023

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti> PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION Site Progipharm, rue du Lycée 45500 GIEN Francia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).