METILTIONINIO CLORURO MONICO

1. Denominazione del medicinale

metiltioninio cloruro monico 50 mg/5 ml metiltioninio cloruro monico 100 mg/10 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso

2. Composizione qualitativa e quantitativa

metiltioninio cloruro monico 50 mg/5 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso Una fiala contiene: Principio attivo: metiltioninio cloruro (blu di metilene) 50 mg metiltioninio cloruro monico 100 mg/10 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso Una fiala contiene: Principio attivo: metiltioninio cloruro (blu di metilene) 100 mg Per l’elenco degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile per uso endovenoso. Soluzione limpida di colore blu scuro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Diagnostico per funzionalità renale per il calcolo della velocità di filtrazione glomerulare. Trattamento sintomatico acuto della metaemoglobinemia indotta da farmaci o agenti chimici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Metiltioninio cloruro deve essere somministrato per via endovenosa molto lentamente (nell’arco di almeno 5 minuti) e da personale sanitario professionale. Il medicinale non deve essere somministrato per via sottocutanea o intratecale. Diagnostico per funzionalità renale La dose normalmente impiegata è di 50-100 mg. Trattamento sintomatico acuto della metaemoglobinemia Adulti La dose abituale è di 1-2 mg (corrispondenti a 0,1-0,2 ml di soluzione iniettabile) per chilo di peso corporeo somministrata nell’arco di 5 minuti per via endovenosa. La durata del trattamento solitamente non supera un giorno. In caso di sintomi persistenti o ricorrenti oppure se i livelli di metaemoglobina rimangono sensibilmente superiori al normale range clinico, si può somministrare una ulteriore dose di 1-2 mg/kg di peso corporeo un’ora dopo la prima dose. La dose cumulativa massima raccomandata per la durata del trattamento è di 7 mg/kg e non deve essere superata: infatti, metiltioninio cloruro in dosi maggiori di quella massima può provocare metaemoglobinemia nei pazienti predisposti. Nel caso di metaemoglobinemia indotta da anilina o dapsone la dose cumulativa massima raccomandata per la durata del trattamento è di 4 mg/kg (vedere par. 4.4). I dati disponibili non sono sufficienti a raccomandare una dose in infusione continua.

Anziani Non è necessario un aggiustamento della dose. Insufficienza renale Metiltioninio cloruro deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave dal momento che i dati disponibili sono scarsi e il metiltioninio cloruro è principalmente escreto per via renale. Potrebbe essere necessario somministrare dosi più basse (< 1 mg/kg). Insufficienza epatica Non esistono dati sui pazienti con insufficienza epatica grave. Popolazione pediatrica Lattanti di età superiore a 3 mesi, bambini ed adolescenti Stessa posologia degli adulti. Lattanti di età inferiore ai 3 mesi e neonati La dose raccomandata è di 0,3-0,5 mg/kg (corrispondenti a 0,03-0,05 ml di soluzione iniettabile) di peso corporeo, somministrata nell’arco di 5 minuti. In caso di sintomi persistenti o ricorrenti oppure se i livelli di metaemoglobina rimangono sensibilmente superiori al normale range clinico, si può somministrare una ulteriore dose di 0,3-0,5 mg/kg di peso corporeo un’ora dopo la prima dose (vedere par. 4.4 per informazioni importanti sulla sicurezza). La durata del trattamento di solito non supera un giorno.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, o a qualsiasi altra sostanza colorante tiazinica, e qualsiasi degli eccipienti. • Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) a causa del rischio di anemia emolitica. • Pazienti con metaemoglobinemia indotta da nitrito di sodio. • Pazienti con metaemoglobinemia dovuta ad avvelenamento da clorato. • Deficienza di NADPH reduttasi. • Grave insufficienza renale. • Gravidanza ed allattamento (vedere par. 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Metiltioninio cloruro deve essere iniettato molto lentamente nell’arco di 5 minuti per evitare che elevate concentrazioni locali del composto producano ulteriore metaemoglobina. Metiltioninio cloruro non deve essere somministrato per via sottocutanea in quanto può causare ascesso necrotico; non deve essere somministrato per via intratecale perché può causare danno neuronale. Esso conferisce alle urine e alle feci un colore blu-verde e alla pelle un colore blu che potrebbe ostacolare la diagnosi di cianosi. Nei pazienti con metaemoglobinemia indotta da anilina, potrebbero essere necessarie dosi ripetute di metiltioninio cloruro. Durante il trattamento con metiltioninio cloruro si deve usare particolare cautela poiché questo può esacerbare la formazione di corpi di Heinz e l’anemia emolitica. È quindi opportuno considerare dosaggi inferiori, e la dose cumulativa totale non deve superare i 4 mg/kg. Metiltioninio cloruro può esacerbare l’anemia emolitica indotta da dapsone a causa della formazione dell’idrossilammina, metabolita reattivo del dapsone, che ossida l’emoglobina. Si raccomanda di non superare durante il trattamento una dose cumulativa di 4 mg/kg in pazienti con metaemoglobinemia indotta da dapsone. Nei casi di metaemoglobinemia sospetta, si consiglia di controllare la saturazione dell’ossigeno mediante la co-ossimetria se disponibile, dal momento che la pulsossimetria può fornire una falsa stima della saturazione dell’ossigeno durante la somministrazione del metiltioninio cloruro.

Gli anestesiologi devono accertare l’eventuale presenza di metaemoglobinemia nei pazienti sottoposti a terapia con dapsone e l’interferenza del BIS (indice bispettrale) con la somministrazione di metiltioninio cloruro. Si deve monitorare la pressione arteriosa e il tracciato ECG durante e dopo il trattamento con metiltioninio cloruro poiché l’ipotensione e l’aritmia cardiaca rappresentano potenziali effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.8). La mancata risposta al metiltioninio cloruro fa supporre un deficit di citocromo-b5-reduttasi, un deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi o sulfoemoglobinemia. Si devono prendere in considerazione opzioni alternative di trattamento. Metiltioninio cloruro non deve essere utilizzato nella metaemoglobinemia indotta da trattamento con nitriti nell’intossicazione da cianuri perché può spiazzare lo ione cianuro dal complesso ciano-emoglobina. Metiltioninio cloruro può provocare sindrome serotoninergica grave o fatale quando usato in associazione a farmaci serotoninergici. Evitare l’uso concomitante di metiltioninio cloruro con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) e inibitori delle monoaminoossidasi (vedere paragrafo 4.5). I pazienti trattati con metiltioninio cloruro in associazione a farmaci serotoninergici devono essere monitorati per l’insorgenza della sindrome serotoninergica. Se si verificano i sintomi di sindrome serotoninergica, interrompere l’uso di metiltioninio cloruro ed iniziare il trattamento di supporto. Fotosensibilità Metiltioninio cloruro può provocare una reazione di fotosensibilità cutanea in seguito ad esposizione a forti fonti luminose, come fototerapia, luce delle sale operatorie o localmente a dispositivi illuminanti come i pulsossimetri. Consigliare ai pazienti di prendere misure protettive contro l’esposizione alla luce poiché può verificarsi fotosensibilità dopo la somministrazione di metiltioninio cloruro. Pazienti con iperglicemia o diabete mellito Metiltioninio cloruro deve essere utilizzato con cautela in pazienti con iperglicemia o diabete mellito, poiché tali condizioni potrebbero essere esacerbate dalla presenza di glucosio nel prodotto. Popolazione pediatrica Si deve usare particolare cautela al momento di somministrare il medicinale a lattanti e neonati di età inferiore a 3 mesi, a causa delle concentrazioni inferiori di NADPH-metaemoglobina reduttasi, necessaria per ridurre la metaemoglobina a emoglobina, che rendono questi bambini più predisposti alla metaemoglobinemia causata da alte dosi di metiltioninio cloruro.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il metiltioninio cloruro deve essere evitato in pazienti trattati con medicinali che favoriscono la trasmissione serotoninergica a causa della possibilità di reazioni gravi del SNC, compresa la sindrome serotoninergica potenzialmente fatale. Questi comprendono SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), bupropione, buspirone, clomipramina, mirtazapina, e venlafaxina. Se non è possibile evitare l’uso endovenoso del metiltioninio cloruro nei pazienti trattati con medicinali serotoninergici, si deve scegliere la dose più bassa possibile osservando da vicino il paziente per riscontrare eventuali effetti sul sistema nervoso centrale fino a 4 ore dopo la somministrazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Uno studio in vitro ha mostrato che il metiltioninio cloruro è un inibitore del CYP450 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, e 3A4/5. La rilevanza clinica di questo risultato è ignota ma non si può escludere che l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati di questi isoenzimi possa essere aumentata con la contemporanea somministrazione del metiltioninio cloruro. La somministrazione di metiltioninio cloruro monico potrebbe aumentare o diminuire in modo transitorio la clearance di farmaci che sono principalmente metabolizzati da questi enzimi. Le conseguenze clinich

sono tuttavia considerate minime, poiché metiltioninio cloruro monico è spesso usato solo una volta in casi di emergenza acuta. Metiltionino cloruro è un potente inibitore dei trasportatori OCT2, MATE1 e MATE2-K. Le conseguenze cliniche dell’inibizione non sono note. La somministrazione di metiltioninio cloruro monico potrebbe aumentare in modo transitorio l’esposizione di farmaci principalmente eliminati dal trasporto renale mediante la via di OCT2/MATE, compresi cimetidina, metformina e aciclovir. Metiltioninio cloruro è un substrato della glicoproteina P (P-gp). Le conseguenze cliniche sono considerate essere verosimilmente minime a causa dell’uso transitorio e a dose singola che normalmente si verifica nei casi di emergenza.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di metiltioninio cloruro in donne in gravidanza non sono adeguati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per l’uomo. Metiltioninio cloruro monico non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità, per esempio nel caso di metaemoglobinemia con rischio per la vita. Allattamento Non è noto se il metiltioninio cloruro sia escreto nel latte materno. L’escrezione di metiltioninio cloruro nel latte non è stata studiata negli animali. Il rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso. Sulla base dei dati cinetici, l’allattamento al seno deve essere interrotto fino a 8 giorni dopo il trattamento con metiltioninio cloruro monico. Fertilità In vitro, il metiltioninio cloruro ha mostrato di ridurre in maniera dose-dipendente la mobilità dello sperma umano.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il medicinale può alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari a causa di stato confusionale, vertigini e in qualche caso patologie dell’occhio che il medicinale può indurre.

4.8 Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati del metiltioninio cloruro organizzati secondo la classificazione sistemica-organica MedDRA. Non sono disponibili dati sufficienti per stabilire la frequenza dei singoli effetti elencati. SISTEMI E ORGANI REAZIONE AVVERSA Patologie del sistema emolinfopoietico Metaemoglobinemia (a seguito di dosi maggiori o uguali a 7 mg/kg), iperbilirubinemia(riportata soltanto nei lattanti), bilirubinemia, anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche Disturbi psichiatrici Stato confusionale, agitazione, ansia Patologie del sistema nervoso Vertigini, cefalea, tremori, febbre, afasia , parestesia, disgeusia, sindrome serotoninergica con uso concomitante di farmaci serotoninergici (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5)

Patologie dell’occhio Midriasi Patologie cardiache Aritmia cardiaca, tachicardia Patologie vascolari Ipertensione, ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, tachipnea, ipossia Patologie gastrointestinali Nausea, vomito, dolori addominali, alterazione del colore delle feci (blu-verde) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alterazione del colore della pelle (blu), sudorazione, orticaria, fototossicità/fotosensibilità Patologie renali e urinarie Cromaturia (blu-verde) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore toracico, necrosi dei tessuti molli nella sede di iniezione, dolore al sito di iniezione Patologia del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alle estremità Esami diagnostici Calo dell’emoglobina Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazione-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Individui senza metaemoglobinemia La somministrazione di alte dosi endovenose (≥ 7 mg/kg) di metiltioninio cloruro a individui senza metaemoglobinemia induce nausea e vomito, costrizione toracica, dolore toracico, tachicardia, ansia, profusa sudorazione, tremori, midriasi, colorazione delle urine verde-blu, colorazione blu della pelle e delle membrane della mucosa, dolori addominali, vertigini, parestesia, cefalea, stato confusionale, ipertensione, metaemoglobinemia leggera (fino al 7%) e alterazioni dell’ECG (quali l’appiattimento o l’inversione dell’onda T). Tali caratteristiche vengono meno generalmente entro 2-12 ore dall’iniezione. Individui con metaemoglobinemia Dosi cumulative di metiltioninio cloruro possono provocare dispnea e tachipnea, presumibilmente correlate alla ridotta disponibilità di ossigeno provocata dalla metaemoglobinemia, dolore toracico, tremori, cianosi e anemia emolitica. L’anemia emolitica è stata riportata anche nel caso di grave sovradosaggio (20-30 mg/kg) in lattanti e adulti con metaemoglobinemia provocata da anilina o clorati. Nei pazienti affetti da grave emolisi si può ricorrere all’emodialisi. Popolazione pediatrica L’iperbilirubinemia è stata osservata nei lattanti dopo la somministrazione di 20 mg/kg di metiltioninio cloruro. Due lattanti sono morti dopo la somministrazione di 20 mg/kg di metiltioninio cloruro. Per entrambi i lattanti sono state osservate circostanze mediche complesse e il metiltioninio cloruro è stato solo in parte responsabile. Il paziente deve rimanere in osservazione, il livello della metaemoglobina deve essere monitorato, adottando le opportune misure di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Tutti gli altri prodotti terapeutici, antidoti - codice ATC: V03AB17. Metiltioninio cloruro, per la colorazione blu conferita alle urine, viene utilizzato come diagnostico nei test di funzionalità renale (calcolo della velocità di filtrazione glomerulare). In vivo, a bassa concentrazione, il metiltioninio cloruro accelera la conversione della metaemoglobina a emoglobina. In presenza di NADPH e metaemoglobinreduttasi, il metiltioninio cloruro viene ridotto a blu di leucometilene nei globuli rossi; a sua volta questo metabolita è in grado di ridurre la metaemoglobina in emoglobina. L’efficacia del metiltioninio cloruro per il trattamento della metaemoglobinemia nella popolazione pediatrica è stata dimostrata in due studi retrospettivi ed in uno studio clinico randomizzato aperto. In letteratura sono anche disponibili casi clinici sull’efficacia.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione endovenosa è rapidamente distribuito a livello tissutale dove viene per il 78% ridotto a leucometiltioninio cloruro. Sia il metiltioninio cloruro che il suo metabolita leucometiltioninio cloruro, vengono escreti nelle urine e nella bile, a partire da 30 minuti dalla somministrazione endovenosa fino ai 3-5 giorni successivi. L’emivita terminale stimata del metiltioninio cloruro dopo somministrazione endovenosa è di 18,5 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità a dosi ripetute Negli studi di tossicità a dosi ripetute della durata di un mese nei cani non sono stati evidenziati effetti tossici macroscopici. Le reazioni avverse osservate a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione clinica e con possibile rilevanza per l’uso clinico sono state una moderata anemia rigenerativa associata a un aumento del valore medio delle piastrine e dei livelli di fibrinogeno, un aumento minimo dei valori medi di bilirubina totale nel sangue e una maggiore incidenza dei livelli moderati di bilirubina nelle urine. Genotossicità Il metiltioninio cloruro è risultato mutageno nei saggi delle mutazioni genetiche nelle cellule del linfoma del topo e dei batteri ma non in vivo nel test del micronucleo nel topo se somministrato per endovena a 62 mg/kg.

Cancerogenicità Qualche evidenza di attività cancerogena del metiltioninio cloruro è stata osservata nei topi maschi e nei ratti maschi. Evidenze non certe di attività cancerogena sono state osservate nei topi femmina. Non è stata osservata alcuna evidenza di attività cancerogena nei ratti femmina. Tossicologia riproduttiva In vitro, il metiltioninio cloruro ha mostrato di ridurre in maniera dose-dipendente la mobilità dello sperma umano. Ha mostrato anche di inibire la crescita di embrioni bicellulari coltivati di topo e la produzione di progesterone in cellule luteiniche umane coltivate. Nei ratti e nei conigli sono stati riportati effetti teratogeni, con tossicità fetale e materna. Nei ratti sono stati osservati tassi di riassorbimento più alti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

metiltioninio cloruro 50 mg/5 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso Ogni fiala contiene: glucosio monoidrato 275 mg (equivalenti a glucosio anidro 250 mg), acqua per preparazioni iniettabili q.b. a ml 5. metiltioninio cloruro 100 mg/10 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso Ogni fiala contiene: glucosio monoidrato 550 mg (equivalenti a glucosio anidro 500 mg), acqua per preparazioni iniettabili q.b. a ml 10.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9%, poiché è stato dimostrato che il cloruro riduce la solubilità del metiltioninio cloruro.

6.3 Periodo di validità

Due anni dalla data di preparazione.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per riparare il medicinale dalla luce. TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiala di vetro ambrato di Tipo I da 5 o 10 ml. Astuccio contenente 5 fiale.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Monico spa Via Ponte di Pietra 7, Venezia Mestr

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

030784 019 metiltioninio cloruro 50 mg/5ml, 5 fiale 5 ml 030784 021 metiltioninio cloruro 100 mg/10 ml, 5 fiale 10 ml

9. Data della prima autorizzazione /rinnovo dell’autorizzazione

11 novembre 1993/03 febbraio 2022

10. Data di revisione del testo