MIRCERA

1. Denominazione del medicinale

MIRCERA 30 microgrammi/0,3 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita MIRCERA 50 microgrammi/0,3 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita MIRCERA 75 microgrammi/0,3 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita MIRCERA 100 microgrammi/0,3 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita MIRCERA 120 microgrammi/0,3 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita MIRCERA 150 microgrammi/0,3 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita MIRCERA 200 microgrammi/0,3 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita MIRCERA 250 microgrammi/0,3 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita MIRCERA 360 microgrammi/0,6 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

MIRCERA 30 microgrammi/0,3 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita contiene 30 microgrammi di metossipolietilenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 100 microgrammi/mL. MIRCERA 50 microgrammi/0,3 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita contiene 50 microgrammi di metossipolietilenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 167 microgrammi/mL. MIRCERA 75 microgrammi/0,3 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita contiene 75 microgrammi di metossipolietilenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 250 microgrammi/mL. MIRCERA 100 microgrammi/0,3 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita contiene 100 microgrammi di metossipolietilenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 333 microgrammi/mL. MIRCERA 120 microgrammi/0,3 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita contiene 120 microgrammi di metossipolietilenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 400 microgrammi/mL. MIRCERA 150 microgrammi/0,3 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita contiene 150 microgrammi di metossipolietilenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 500 microgrammi/mL. MIRCERA 200 microgrammi/0,3 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita contiene 200 microgrammi di metossipolietilenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 667 microgrammi/mL. MIRCERA 250 microgrammi/0,3 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita contiene 250 microgrammi di metossipolietilenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 883 microgrammi/mL. MIRCERA 360 microgrammi/0,6 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Una siringa preriempita contiene 360 microgrammi di metossipolietilenglicole-epoetina beta*, ad una concentrazione di 600 microgrammi/mL. Il dosaggio indica la quantità della porzione proteica della molecola di metossipolietilenglicoleepoetina beta senza considerare la glicosilazione. *Proteina prodotta attraverso la tecnica del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) e coniugata in modo covalente a metossipolietilenglicole (PEG) lineare. La potenza di metossipolietilenglicole-epoetina beta non deve essere confrontata con quella di un’altra proteina pegilata o non-pegilata della stessa classe terapeutica. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile in siringa preriempita (preparazione iniettabile). La soluzione è limpida, da incolore a leggermente giallastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'anemia sintomatica associata a malattia renale cronica (CKD – Chronic Kidney Disease) in pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1). Trattamento dell'anemia sintomatica associata a malattia renale cronica (CKD – Chronic Kidney Disease) in pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 mesi ed inferiore ai 18 anni che passano da un altro agente stimolante dell'eritropoiesi (ESA) dopo che il loro livello di emoglobina è stato stabilizzato con il precedente ESA (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con compromissione renale. Posologia Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti con malattia renale cronica. Sintomi e sequele dell’anemia possono variare in funzione dell'età, del sesso e del carico complessivo della malattia; è necessario che il decorso clinico e le condizioni del singolo paziente siano valutati dal medico. Il trattamento deve essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa per aumentare l’emoglobina fino a un livello non superiore a 12 g/dL (7,45 mmol/L). La via sottocutanea è da preferirsi in pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare punture alle vene periferiche. In considerazione della variabilità intrapaziente, possono essere occasionalmente rilevati, in un paziente, singoli valori di emoglobina superiori e inferiori al livello di emoglobina desiderato. La variabilità dell’emoglobina deve essere gestita attraverso l’aggiustamento della dose, considerando un intervallo target di emoglobina tra 10 g/dL (6,21 mmol/L) e 12 g/dL (7,45 mmol/L). Deve essere evitato un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dL (7,45 mmol/L); le indicazioni per una appropriata correzione del dosaggio nel caso vengano osservati valori di emoglobina superiori a 12 g/dL (7,45 mmol/L) sono riportate di seguito. Deve essere evitato un incremento dell’emoglobina maggiore di 2 g/dL (1,24 mmol/L) in pazienti adulti e 1 g/dL (0,62 mmol/L) in pazienti pediatrici nell’arco di quattro settimane. Se ciò si verifica, si deve procedere ad una appropriata correzione del dosaggio, come indicato. I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose efficace autorizzata del trattamento per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia mantenendo la concentrazione di emoglobina inferiore o uguale a 12 g/dL (7,45 mmol/L). Deve essere prestata cautela nell’incremento delle dosi di trattamento in pazienti con insufficienza renale cronica. Nei pazienti con una scarsa risposta emoglobinica al trattamento devono essere prese in considerazione spiegazioni alternative per tale scarsa risposta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Si raccomanda di monitorare l'emoglobina ogni due settimane fino alla stabilizzazione e successivamente a intervalli regolari (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti adulti che non stanno ricevendo la terapia con un agente stimolante l'eritropoiesi (ESA): Per aumentare i livelli di emoglobina a un valore maggiore di 10 g/dL (6,21 mmol/L), la dose iniziale raccomandata in pazienti non dializzati è 1,2 microgrammi/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni mese come singola iniezione sottocutanea. In alternativa, una dose iniziale di 0,6 microgrammi/kg di peso corporeo può essere somministrata una volta ogni due settimane come singola iniezione endovenosa o sottocutanea in pazienti dializzati o non dializzati. Se la velocità di incremento dell'emoglobina è inferiore a 1,0 g/dL (0,621 mmol/L) nel corso di un mese, la dose può essere aumentata del 25% circa rispetto alla dose precedente. Ulteriori aumenti del 25% circa possono essere apportati a intervalli mensili fino al raggiungimento del livello target di emoglobina riferito al singolo paziente. Se la velocità di incremento dell'emoglobina supera i 2 g/dL (1,24 mmol/L) in un mese o se il livello di emoglobina aumenta e si avvicina a 12 g/dL (7,45 mmol/L), la dose deve essere ridotta del 25% circa. Se il livello di emoglobina continua ad aumentare, la terapia deve essere interrotta fino a quando il livello di emoglobina inizia a scendere; a questo punto la terapia deve essere iniziata nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto all’ultima somministrata. In seguito all’interruzione della somministrazione si prevede una riduzione dell’emoglobina di circa 0,35 g/dL (0,22 mmol/L) alla settimana. Le correzioni della dose non devono essere apportate con frequenza superiore a una volta al mese. I pazienti trattati una volta ogni due settimane, nei quali la concentrazione di emoglobina è superiore a 10 g/dL (6,21 mmol/L), possono ricevere la metossipolietilenglicole-epoetina beta somministrata una volta al mese utilizzando una dose doppia rispetto a quella precedentemente somministrata una volta ogni due settimane. Pazienti adulti che stanno ricevendo la terapia con un ESA: I pazienti in trattamento con un ESA possono passare a metossipolietilenglicole-epoetina beta somministrato una volta al mese come singola iniezione endovenosa o sottocutanea. La dose iniziale di metossipolietilenglicole-epoetina beta è stabilita in base alla dose settimanale precedentemente calcolata di darbepoetina alfa o epoetina, al momento della sostituzione della terapia, come descritto nella Tabella 1. La prima iniezione deve essere effettuata in corrispondenza della successiva somministrazione prevista dalla precedente terapia con darbepoetina alfa o epoetina. Tabella 1: Dosi iniziali di metossipolietilenglicole-epoetina beta per pazienti adulti che stanno ricevendo la terapia con un ESA Precedente dose settimanale di darbepoetina alfa endovena o sottocute (microgrammi/settimana) Precedente dose settimanale di epoetina endovena o sottocute (UI/settimana) Dose mensile di metossipolietilenglic ole-epoetina beta endovena o sottocute (microgrammi/una volta al mese) <40 <8000 120 40-80 8000-16000 200 >80 >16000 360 Se occorre un aggiustamento della dose per mantenere la concentrazione target di emoglobina al di sopra di 10 g/dL (6,21 mmol/L) è possibile aumentare la dose mensile del 25% circa. Se la velocità di incremento dell'emoglobina supera i 2 g/dL (1,24 mmol/L) in un mese o se il livello di emoglobina aumenta e si avvicina a 12 g/dL (7,45 mmol/L), la dose deve essere ridotta del 25% circa. Se il livello di emoglobina continua ad aumentare, la terapia deve essere interrotta fino a quando il livello di emoglobina inizia a scendere; a questo punto la terapia deve essere iniziata nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto all’ultima somministrata. In seguito all’interruzione dell

5 somministrazione si prevede una riduzione dell’emoglobina di circa 0,35 g/dL (0,22 mmol/L) alla settimana. Le correzioni della dose non devono essere apportate con frequenza superiore a una volta al mese. Poiché nei pazienti in dialisi peritoneale l’esperienza con il trattamento è limitata, in questi pazienti si raccomandano il monitoraggio regolare dell’emoglobina e la stretta aderenza alle linee guida per l’aggiustamento della dose. Pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 mesi ed inferiore ai 18 anni che stanno ricevendo la terapia con un ESA: I pazienti pediatrici il cui livello di emoglobina è stato stabilizzato con il trattamento con un ESA possono passare a metossipolietilenglicole-epoetina beta somministrata una volta ogni 4 settimane come singola iniezione endovenosa o sottocutanea, mantenendo la stessa via di somministrazione. La dose iniziale di metossipolietilenglicole-epoetina beta è stabilita in base alla dose settimanale complessiva di ESA calcolata al momento della sostituzione della terapia (Tabella 2). Tabella 2. Dosi iniziali di metossipolietilenglicole-epoetina beta per pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 mesi ed inferiore ai 18 anni che stanno ricevendo la terapia con un ESA Dose settimanale precedente di darbepoetina alfa (microgrammi/settimana) Dose settimanale precedente di epoetina (UI/settimana) Dose ogni 4 settimane di metossipolietilenglicoleepoetina beta (microgrammi) 9 - <12 2000 - <2700 30 12 - <15 2700 - <3500 50 15 - <24 3500 - <5500 75 24 - <30 5500 - <6500 100 30 - <35 6500 - <8000 120 35 - <47 8000 - <10000 150 47 - <60 10000 - <13000 200 60 - <90 13000 - <20000 250 ≥90 ≥20000 360 Le siringhe preriempite non sono progettate per la somministrazione di dosi parziali. A causa dei dosaggi disponibili delle siringhe preriempite, i pazienti pediatrici che devono essere trattati con una dose di ESA <9 microgrammi/settimana (darbepoetina alfa) o <2000 UI/settimana di epoetina, non devono passare a metossipolietilenglicole-epoetina beta. Se occorre un aggiustamento della dose per mantenere la concentrazione target di emoglobina al di sopra di 10 g/dL, la dose somministrata ogni 4 settimane può essere aggiustata del 25% circa. Se l’ incremento dell'emoglobina supera 1 g/dL (0,62 mmol/L) in 4 settimane o se il livello di emoglobina è in aumento e si avvicina a 12 g/dL (7,45 mmol/L), la dose di metossipolietilenglicoleepoetina beta deve essere ridotta del 25% circa. Se il livello di emoglobina continua ad aumentare in seguito alla riduzione della dose, la terapia deve essere interrotta fino a quando il livello di emoglobina inizia a scendere; a questo punto la terapia deve essere iniziata nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto all’ultima somministrata. Le modifiche alla dose non devono essere apportate con frequenza superiore a una volta ogni 4 settimane. Interruzione del trattamento Il trattamento è in genere a lungo termine. Tuttavia, se necessario, può essere interrotto in qualsiasi momento.

Dose dimenticata Se si dimentica una dose di trattamento, la dose dimenticata deve essere somministrata il prima possibile e la somministrazione di trattamento deve essere ripresa alla frequenza di somministrazione prescritta. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di metossipolietilenglicole-epoetina beta in pazienti pediatrici di età inferiore a 3 mesi non è stata stabilita. Non vi sono dati disponibili. Popolazioni speciali Pazienti con compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica non sono richieste modifiche della dose iniziale o delle regole di correzione del dosaggio (vedere paragrafo 5.2). Popolazione anziana Negli studi clinici, il 24% dei pazienti trattati con metossipolietilenglicole-epoetina beta era di età compresa tra 65 e 74 anni, mentre il 20% aveva un’età uguale o superiore ai 75 anni di età. Non è richiesto aggiustamento della dose per i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni. Modo di somministrazione Il trattamento deve essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa. Può essere somministrato per via sottocutanea nell’addome, nel braccio o nella coscia. Tutti e tre i siti di iniezione sono egualmente idonei. Per le istruzioni relative alla somministrazione del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipertensione non controllata.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La sicurezza e l’efficacia della terapia con metossipolietilenglicole-epoetina beta non sono state stabilite in altre indicazioni, compreso il trattamento dell’anemia nei pazienti affetti da tumore. Deve essere prestata cautela nell’incremento delle dosi di metossipolietilenglicole-epoetina beta in pazienti con insufficienza renale cronica poiché dosi cumulative elevate di epoetina possono essere associate ad un aumentato rischio di mortalità e di gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Nei pazienti con una scarsa risposta emoglobinica alle epoetine, devono essere prese in considerazione spiegazioni alternative alla base della scarsa risposta (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Popolazione pediatrica I pazienti pediatrici, in particolare i bambini di età inferiore a 1 anno, devono essere attentamente valutati prima di passare da un altro trattamento con ESA e il livello di emoglobina deve essere stabilizzato prima del cambio di trattamento. Dopo il cambio dell'ESA, si raccomanda di monitorare l'emoglobina ogni 4 settimane. Se la dose attuale di ESA è < 9 microgrammi/settimana di darbepoetina alfa o <2000 UI/settimana di epoetina, il paziente non deve passare a metossipolietilenglicole-epoetina beta, poiché il dosaggio più basso disponibile per la siringa pre-riempita è di 30 microgrammi. Si raccomanda di non somministrare dosi parziali con siringhe preriempite. Si raccomanda una terapia di integrazione del ferro per tutti i pazienti che presentino valori di ferritina sierica inferiori a 100 microgrammi/L o con una saturazione della transferrina inferiore al 20%. Per assicurare un'eritropoiesi efficace, lo stato del ferro deve essere valutato in tutti i pazienti prima e durante il trattamento.

La mancata risposta al trattamento con metossipolietilenglicole-epoetina beta richiede una ricerca dei fattori causali . La carenza di ferro, acido folico o vitamina B12 riduce l'efficacia degli ESA e pertanto deve essere corretta. La risposta eritropoietica può essere compromessa anche da infezioni concomitanti, episodi infiammatori o traumatici, perdita di sangue occulto, emolisi, tossicità severa da alluminio, patologie ematologiche preesistenti o fibrosi del midollo osseo. La valutazione deve comprendere una conta reticolocitaria. Se vengono escluse tutte le patologie citate e il paziente presenta un calo improvviso dell'emoglobina, associato a reticolocitopenia e anticorpi antieritropoietina (AEAB), è necessario considerare un esame del midollo osseo per escludere la diagnosi di aplasia eritroide pura (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). In caso di diagnosi di aplasia eritroide pura, la terapia con metossipolietilenglicole-epoetina beta deve essere sospesa e i pazienti non devono essere trattati con un altro ESA. I medici possono richiedere al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di testare o ritestare i campioni di siero in un laboratorio di riferimento in caso di PRCA mediata da AEAB sospetta o confermata oppure in caso di perdita inspiegata dell’effetto terapeutico durante il trattamento con metossipolietilenglicole-epoetina beta (ad es. osservata a livello clinico con anemia severa e bassa conta dei reticolociti). Sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura causata dagli anticorpi antieritropoietina in associazione a tutti gli ESA, incluso metossipolietilenglicole-epoetina beta. Questi anticorpi hanno mostrato reazione crociata con tutti gli ESA e i pazienti con presenza sospetta o confermata di anticorpi antieritropoietina non devono essere trattati con metossipolietilenglicole-epoetina beta (vedere paragrafo 4.8). PRCA in pazienti con epatite C: in caso di riduzione paradossa dell’emoglobina e insorgenza di anemia severa associata a una bassa conta reticolocitaria, il trattamento con epoetina deve essere interrotto e devono essere eseguiti test anticorpali anti-eritropoietina. Alcuni casi sono stati segnalati in pazienti con epatite C trattati con interferone e ribavirina e terapia concomitante con epoetine. Le epoetine non sono approvate per il trattamento dell’anemia associata a epatite C. Monitoraggio della pressione arteriosa: come con altri ESA, la pressione arteriosa può aumentare durante il trattamento con metossipolietilenglicole-epoetina beta. La pressione arteriosa deve essere adeguatamente controllata in tutti i pazienti prima, all'inizio e durante il trattamento con metossipolietilenglicole-epoetina beta. In caso di ipertensione difficile da controllare con un trattamento farmacologico o con la dieta, la dose deve essere ridotta o il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.2). In associazione al trattamento con epoetina sono state riferite severe reazioni avverse di natura cutanea (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere potenzialmente letali o letali (vedere paragrafo 4.8). I casi più severi sono stati osservati con le epoetine a lunga durata d’azione. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi delle reazioni cutanee e devono essere monitorati attentamente per rilevare l’eventuale comparsa di tali reazioni. Se si rilevano segni e sintomi indicativi di tali reazioni, metossipolietilenglicole-epoetina beta deve essere sospeso immediatamente e si deve valutare un trattamento alternativo. Nei pazienti che a causa dell’utilizzo di metossipolietilenglicole-epoetina beta sviluppano una reazione cutanea severa, come la SJS o la TEN, il trattamento con ESA non deve essere ripreso in nessun caso. Concentrazione di emoglobina: in pazienti con malattia renale cronica, la concentrazione di mantenimento dell'emoglobina non deve superare il limite superiore del livello di emoglobina target raccomandato nel paragrafo 4.2. Negli studi clinici è stato osservato un rischio aumentato di morte, di gravi eventi cardiovascolari, inclusa la trombosi, o eventi cerebrovascolari che includono l’ictus quando sono stati somministrati ESA, per raggiungere un livello target di emoglobina superiore a 12 g/dL (7,5 mmol/L) (vedere paragrafo 4.8). Studi clinici controllati non hanno dimostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di epoetine, quando la concentrazione di emoglobina viene aumentata oltre il livello necessario a controllare i sintomi dell’anemia e ad evitare trasfusioni ematiche.

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con metossipolietilenglicole-epoetina beta non sono state stabilite per i pazienti affetti da emoglobinopatie, convulsioni, emorragie o anamnesi recenti di emorragie con necessità di trasfusioni oppure con livelli di piastrine superiori a 500 x 109 /L. In questi pazienti deve essere pertanto prestata cautela. Effetto sulla crescita tumorale: metossipolietilenglicole-epoetina beta, come gli altri ESA, è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di eritrociti. I recettori dell'eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una varietà di cellule tumorali. Come con tutti gli altri fattori di crescita, esiste il rischio che gli ESA possano stimolare la crescita di qualsiasi tipo di neoplasia maligna. Due studi clinici controllati in cui venivano somministrate epoetine a pazienti affetti da diverse neoplasie, tra cui il cancro della testa e del collo e il carcinoma mammario, hanno mostrato una mortalità eccessiva inspiegata. L'impiego scorretto di metossipolietilenglicole-epoetina beta da parte di individui sani può causare un aumento eccessivo dell'emoglobina. Questo può essere associato a complicanze cardiovascolari potenzialmente letali. Tracciabilità: al fine di migliorare la tracciabilità dei prodotti medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato deve essere registrato in modo chiaro. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per mL, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione. Non vi è evidenza che metossipolietilenglicole-epoetina beta alteri il metabolismo di altri medicinali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati riguardanti l’uso di metossipolietilenglicole-epoetina beta in donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale, tuttavia indicano una riduzione del peso fetale reversibile correlata alla classe farmacologica (vedere paragrafo 5.3). Deve essere prestata cautela nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza. Allattamento Non è noto se metossipolietilenglicole-epoetina beta venga escreto nel latte materno umano. Uno studio sugli animali ha mostrato l'escrezione di metossipolietilenglicole-epoetina beta nel latte materno. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con metossipolietilenglicole-epoetina beta tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con metossipolietilenglicoleepoetina beta per la donna. Fertilità Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

La metossipolietilenglicole-epoetina beta non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

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4.8 Effetti indesiderati

(a) Riassunto del profilo di sicurezza I dati sulla sicurezza raccolti dagli studi clinici comprendono 3.042 pazienti adulti affetti da malattia renale cronica, tra cui 1.939 trattati con metossipolietilenglicole-epoetina beta e 1.103 con un altro ESA. Si prevede che circa il 6% dei pazienti adulti trattati con metossipolietilenglicole-epoetina beta manifesti reazioni avverse. La reazione avversa segnalata con maggiore frequenza è stata l'ipertensione (comune). (b) Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nella Tabella 3 sono indicate secondo il sistema di classificazione per sistemi e organi MedDRA e secondo categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 3: Reazioni avverse attribuite al trattamento con metossipolietilenglicole-epoetina beta in pazienti adulti affetti da malattia renale cronica. Le reazioni avverse osservate solo successivamente alla commercializzazione sono contrassegnate (*). Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Trombocitopenia* Non nota Aplasia eritroide pura* Disturbi del sistema immunitario Raro Ipersensibilità Non nota Reazione anafilattica* Patologie del sistema nervoso Non comune Cefalea Raro Encefalopatia ipertensiva Patologie vascolari Comune Ipertensione Non comune Trombosi* Raro Vampata di calore * Raro Embolia polmonare* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro Eruzione cutanea; eruzione maculopapulosa Non nota Sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica* Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Non comune Trombosi al sito di accesso vascolare (c) Descrizione delle reazioni avverse selezionate Pazienti adulti Successivamente alla commercializzazione sono stati segnalati casi di trombocitopenia. Negli studi clinici si è osservata una lieve diminuzione della conta piastrinica che rimaneva entro il normale intervallo. Conte piastriniche inferiori a 100 x 109 /L sono state osservate nel 7% dei pazienti adulti trattati con metossipolietilenglicole-epoetina beta e nel 4% dei pazienti adulti trattati con altri ESA, durante lo sviluppo clinico. In uno studio sulla sicurezza post-autorizzazione con lunga esposizione al trattamento, fino a 8,4 anni, sono state registrate conte piastriniche basali inferiori a 100 x 109 /L nel 2,1% dei pazienti adulti nel gruppo trattato con metossipolietilenglicole-epoetina beta e nel 2,4% dei pazienti adulti nel gruppo trattato con altri ESA. Durante lo studio sono state osservate annualmente conte piastriniche inferiori a 100 x 109 /L nel 1,5-3,0% dei pazienti adulti trattati con metossipolietilenglicole-epoetina beta e nel 1,6-2,5% dei pazienti adulti trattati con altri ESA.

Dati provenienti da uno studio controllato con epoetina alfa o darbepoetina alfa hanno riportato un’incidenza di ictus come comune. Uno studio sulla sicurezza post-autorizzazione ha evidenziato una incidenza di ictus analogo tra i gruppi trattati con metossipolietilenglicole-epoetina beta (6,3%) ed ESA di riferimento (epoetina alfa, darbepoetina alfa ed epoetina beta) (7%). Come con altri ESA, successivamente alla commercializzazione sono stati riportati casi di trombosi, compresi casi di embolia polmonare (vedere paragrafo 4.4). Aplasia eritroide pura (PRCA) mediata da anticorpi neutralizzanti antieritropoietina è stata segnalata, con frequenza non nota. In caso venga diagnosticata la PRCA, la terapia con metossipolietilenglicoleepoetina beta deve essere sospesa e i pazienti non devono essere trattati con altre proteine eritropoietiche ricombinanti (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Nei due studi pediatrici, la popolazione pediatrica studiata comprende un totale di 104 pazienti, di cui 12 di età inferiore ai 5 anni, 36 di età compresa tra 5 e 11 anni e 56 di età compresa tra 12 e 17 anni. Il profilo di sicurezza di metossipolietilenglicole-epoetina beta, nei pazienti pediatrici inclusi nei suddetti due studi, era complessivamente coerente con quello noto per la popolazione adulta, sulla base della bassa esposizione del paziente in questi studi (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

L'intervallo terapeutico di metossipolietilenglicole-epoetina beta è ampio. Quando si inizia il trattamento si deve prendere in considerazione la responsività individuale. Il sovradosaggio può manifestarsi come effetto farmacodinamico esagerato, ad esempio eritropoiesi eccessiva. In caso di livelli eccessivi di emoglobina, è necessario sospendere temporaneamente il trattamento con metossipolietilenglicole-epoetina beta (vedere il paragrafo 4.2). Se indicato clinicamente, è possibile eseguire una flebotomia.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri preparati antianemici, codice ATC: B03XA03 Meccanismo d’azione La metossipolietilenglicole-epoetina beta stimola l’eritropoiesi mediante interazione con il recettore per l’eritropoietina presente sulle cellule progenitrici nel midollo osseo. Metossipolietilenglicoleepoetina beta, il principio attivo di MIRCERA, è un attivatore continuo del recettore dell’eritropoietina che mostra, rispetto all’eritropoietina, un'attività diversa a livello recettoriale, caratterizzata da un'associazione più lenta e una dissociazione più rapida dal recettore, un'attività specifica ridotta in vitro con un’aumentata attività in vivo, nonché un'emivita più lunga. La massa molecolare media è di circa 60 kDa, di cui la porzione proteica e la parte carboidratica corrispondono a circa 30 kDa. Effetti farmacodinamici Come fattore di crescita primario per lo sviluppo eritroide, l'ormone naturale eritropoietina viene prodotto nei reni e rilasciato nel flusso ematico in risposta all’ipossia. In risposta all'ipossia, l'ormon

11 naturale eritropoietina interagisce con le cellule progenitrici eritroidi per aumentare la produzione di eritrociti. Efficacia clinica e sicurezza Popolazione adulta I dati provenienti dagli studi di correzione in pazienti trattati una volta ogni due settimane e una volta ogni quattro settimane mostrano che i tassi di risposta dell’emoglobina nel gruppo trattato con metossipolietilenglicole-epoetina beta al termine del periodo di correzione erano elevati e confrontabili con quelli dei gruppi di controllo. Il tempo mediano alla risposta è stato di 43 giorni nel braccio di trattamento con metossipolietilenglicole-epoetina beta e di 29 giorni nel braccio di controllo, con aumenti dei livelli di emoglobina entro le prime 6 settimane rispettivamente di 0,2 g/dL/settimana e di 0,3 g/dL/settimana. Sono stati condotti quattro studi randomizzati controllati su pazienti dializzati in trattamento con darbepoetina alfa o epoetina al momento dell’arruolamento. I pazienti sono stati randomizzati a proseguire il trattamento in atto al momento dell’arruolamento o a passare a metossipolietilenglicoleepoetina beta per mantenere livelli stabili di emoglobina. Al momento della valutazione (settimana 2936), i livelli medio e mediano di emoglobina nei pazienti trattati con metossipolietilenglicole-epoetina beta erano praticamente identici ai loro livelli basali. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 4038 pazienti con IRC non in dialisi, con diabete di tipo 2 e livelli di emoglobina ≤ 11 g/dL, i pazienti hanno ricevuto o un trattamento con darbepoetina alfa per raggiungere un target di emoglobina di 13 g/dL o placebo (vedere paragrafo 4.4). Lo studio non ha raggiunto l’obiettivo primario di dimostrare una riduzione del rischio di mortalità per qualsiasi causa, morbidità cardiovascolare o nefropatia allo stadio terminale (ESRD – End Stage Renal Disease). L’analisi dei singoli componenti dell’endpoint composito ha mostrato i seguenti HR (95% IC): morte 1,05 (0,92; 1,21), ictus 1,92 (1,38; 2,68), insufficienza cardiaca congestizia (Congestive Heart Failure, CHF) 0,89 (0,74; 1,08), infarto miocardico (IM) 0,96 (0,75; 1,23), ospedalizzazione per ischemia miocardica 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18). Sono state eseguite analisi aggregate di dati post-hoc relativi a studi clinici con ESA condotti in pazienti con insufficienza renale cronica (in dialisi, non in dialisi, con o senza diabete). È stata osservata una tendenza all'incremento delle stime di rischio di mortalità per tutte le cause, di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari associata alle dosi cumulative di ESA più elevate indipendentemente dallo stato del diabete o della dialisi (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4). L’eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi. Recettori dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di diverse cellule tumorali. Sopravvivenza e progressione tumorale sono state esaminate in cinque ampi studi controllati, che hanno coinvolto in totale 2833 pazienti, quattro dei quali erano studi in doppio cieco, controllati con placebo, e uno era uno studio in aperto. Due degli studi hanno arruolato pazienti che erano in trattamento chemioterapico. La concentrazione target di emoglobina in due studi era superiore a 13 g/dL; negli altri tre studi era tra 12 e 14 g/dL. Nello studio in aperto non sono emerse differenze in termini di sopravvivenza globale tra i pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante e i pazienti dei gruppi di controllo. Nei quattro studi controllati con placebo, i valori di hazard ratio relativi alla sopravvivenza globale hanno oscillato tra 1,25 e 2,47 a favore dei pazienti dei gruppi di controllo. Questi studi hanno dimostrato un inspiegabile costante eccesso di mortalità, statisticamente significativo, nei pazienti che presentavano un’anemia associata a diversi tipi comuni di tumore che erano stati trattati con eritropoietina umana ricombinante rispetto ai pazienti dei gruppi di controllo. L’esito relativo alla sopravvivenza globale in questi studi non ha potuto essere spiegato in modo soddisfacente dalle differenze nell’incidenza di trombosi e complicanze correlate, tra i soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e i soggetti dei gruppi di controllo. È stata effettuata anche un’analisi dei dati per singolo paziente su più di 13900 pazienti oncologici (sottoposti a chemioterapia, radioterapia, chemio-radioterapia o a nessuna terapia) che hann

12 partecipato a 53 studi clinici controllati i quali hanno coinvolto diverse epoetine. La meta-analisi dei dati relativi alla sopravvivenza globale ha portato a una stima puntuale del valore di hazard ratio di 1,06 in favore dei soggetti dei gruppi di controllo (IC 95 %: 1,00, 1,12; 53 studi e 13933 pazienti) e per i pazienti oncologici trattati con chemioterapia, il valore di hazard ratio relativo alla sopravvivenza globale è stato di 1,04 (IC 95 %: 0,97, 1,11; 38 studi e 10441 pazienti). Le meta-analisi indicano anche in modo coerente un rischio relativo di eventi tromboembolici significativamente aumentato in pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante (vedere paragrafo 4.4). Nessun paziente trattato con metossipolietilenglicole-epoetina beta faceva parte di questa analisi dei dati. La metossipolietilenglicole-epoetina beta non è approvata per il trattamento di pazienti con anemia indotta da chemioterapia (vedere paragrafi 4.1 e 4.4). Popolazione pediatrica Sono stati condotti due studi in pazienti pediatrici. Uno studio con somministrazione endovenosa (EV) e uno studio con somministrazione sottocutanea (SC) di metossipolietilenglicole-epoetina beta. Uno studio di fase II, con somministrazione endovenosa, in aperto, multicentrico, a singolo braccio, a dosi multiple (NH19707) è stato condotto in 64 pazienti pediatrici (di età compresa tra 5 anni e 17 anni) con CKD in emodialisi, per valutare i due fattori di conversione (gruppo 1 e gruppo 2) al fine del cambio dal trattamento di mantenimento con epoetina alfa/beta o darboepoetina alfa a metossipolietilenglicole-epoetina beta, somministrata per via endovenosa una volta ogni 4 settimane per 20 settimane. L'efficacia è stata stabilita sulla base della variazione della concentrazione di emoglobina (g/dl) tra il basale ed il periodo di osservazione.. La variazione media corretta dell'emoglobina dal periodo di riferimento al periodo di valutazione è stata di 0,74g/dl [IC 95%:- 1,32 a -0,16] nel gruppo 1, mentre nel gruppo 2 -0,09 g/dl [IC 95%:- 0,450,26]. Il 58% e il 75% dei pazienti ha mantenuto valori di emoglobina entro± 1 g/dl di base e l'81% valori di emoglobina entro 10-12 g/dL rispettivamente nel gruppo 1 e gruppo 2. Le analisi dei sottogruppi per le fasce di età (5-11 anni e 12-17 anni) sono state coerenti con le osservazioni nella popolazione complessiva. I pazienti che hanno completato le 20 settimane di trattamento, che hanno adeguatamente mantenuto i livelli di emoglobina erano eleggibili ad un periodo di estensione opzionale di sicurezza di 52 settimane con la stessa frequenza di dosaggio. Un altro studio di fase II, con somministrazione sottocutanea, in aperto, multicentrico, a singolo braccio (NH19708) è stato condotto in 40 pazienti pediatrici (di età compresa tra i 3 mesi ed i 17 anni) con CKD in dialisi, o non ancora in dialisi, per valutare i due fattori di conversione utilizzati nel gruppo 2 nello studio con somministrazione endovenosa, al fine di passare dal trattamento di mantenimento per somministrazione sottocutanea di epoetina alfa/beta o darboepoetina alfa alla metossipolietilenglicole-epoetina beta somministrata per via sottocutanea una volta ogni 4 settimane per 20 settimane. Analogamente, in questo studio, l'endpoint primario di efficacia è stato la variazione della concentrazione di emoglobina (g/dL) tra il basale ed il periodo di osservazione. La variazione media della concentrazione di emoglobina durante il periodo di valutazione è stata di 0,48 g/dL [IC 95%: da 0,15 a 0,82], che rientrava nei limiti di equivalenza da -1 a +1g/dL. I risultati della variazione media della concentrazione di emoglobina per fascia di età (<5 anni, 5-11 anni, ≥ 12 anni) sono stati coerenti con i risultati dell'endpoint primario durante il periodo di valutazione. I pazienti che hanno completato le 20 settimane di trattamento di base, che hanno adeguatamente mantenuto i livelli di emoglobina erano eleggibili a un periodo di estensione opzionale di sicurezza di 24 settimane con la stessa frequenza di dosaggio. In entrambi gli studi, i valori medi di emoglobina sono rimasti entro i valori 10-12 g/dL durante l'intero periodo di osservazione e il periodo di estensione di sicurezza per la maggior parte dei pazienti. Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti pediatrici in entrambi gli studi è coerente con quello presente nei pazienti adulti (vedere paragrafo 4.8).

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Popolazione adulta La farmacocinetica di metossipolietilenglicole-epoetina beta è stata studiata nei volontari sani e in pazienti anemici affetti da malattia renale cronica, compresi pazienti dializzati e non dializzati. In seguito alla somministrazione sottocutanea a pazienti affetti da malattia renale cronica non dializzati, le concentrazioni sieriche massime di metossipolietilenglicole-epoetina beta si sono osservate 95 ore (valore mediano) dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta di metossipolietilenglicole-epoetina beta dopo la somministrazione sottocutanea è stata del 54%. L'emivita di eliminazione terminale osservata è stata di 142 ore nei pazienti affetti da malattia renale cronica non dializzati. In seguito alla somministrazione sottocutanea a pazienti affetti da malattia renale cronica dializzati, le concentrazioni sieriche massime di metossipolietilenglicole-epoetina beta si sono osservate 72 ore (valore mediano) dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta di metossipolietilenglicoleepoetina beta dopo la somministrazione sottocutanea è stata del 62% e l'emivita di eliminazione terminale osservata è stata di 139 ore nei pazienti affetti da malattia renale cronica dializzati. In seguito alla somministrazione endovenosa a pazienti affetti da malattia renale cronica dializzati, la clearance sistemica totale era di 0,494 mL/h per kg. L'emivita di eliminazione dopo la somministrazione endovenosa di metossipolietilenglicole-epoetina beta è di 134 ore. Un confronto delle concentrazioni sieriche di metossipolietilenglicole-epoetina beta misurate prima e dopo l'emodialisi in 41 pazienti affetti da malattia renale cronica ha mostrato che l'emodialisi non ha effetto sulla farmacocinetica di questo medicinale. Un'analisi su 126 pazienti affetti da malattia renale cronica non ha mostrato differenza farmacocinetica tra i soggetti dializzati e quelli non dializzati. In uno studio condotto con dose singola, dopo somministrazione endovenosa, la farmacocinetica di metossipolietilenglicole-epoetina beta nei pazienti con compromissione epatica severa risulta simile a quella riscontrata nei soggetti sani (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica Un'analisi farmacocinetica della popolazione è stata eseguita considerando i dati di 103 pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 mesi e 17 anni, con peso corporeo dai 7 ai 90 Kg, e 524 pazienti adulti. I pazienti pediatrici hanno ricevuto la metossipolietilenglicole-epoetina beta per via endovenosa (tutti in emodialisi) o per via sottocutanea (in dialisi peritoneale, emodialisi o non anocra in dialisi). La clearance ed il volume di distribuzione sono risultati in aumento con il peso corporeo e il volume di distribuzione con l’età. Le concentrazioni massime e minime osservate di metossi polietilenglicole-epoetina beta nei pazienti pediatrici, raccolte quando i loro livelli di emoglobina sono stati stabilizzati, sono state comparabili a quelle osservate negli adulti per entrambe le vie di somministrazione, endovenosa e sottocutanea.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology cardiovascolare, tossicità a dosi ripetute e tossicità riproduttiva. Il potenziale carcinogeno di metossipolietilenglicole-epoetina beta non è stato valutato in studi a lungo termine su animali. Il farmaco non ha indotto una risposta proliferativa nelle linee di cellule tumorali non ematologiche in vitro. In uno studio di tossicità della durata di sei mesi condotto sui ratti non sono state osservate risposte tumorigene o mitogene inaspettate nei tessuti non ematologici. Inoltre, utilizzando una serie di tessuti umani, il legame in vitro di metossipolietilenglicole-epoetina beta è stato osservato solo nelle cellule bersaglio (cellule progenitrici del midollo osseo).

Nel ratto non è stato osservato trasferimento placentare significativo di metossipolietilenglicoleepoetina beta, e gli studi condotti sugli animali non hanno mostrato effetti nocivi su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Si sono tuttavia verificate una riduzione del peso fetale reversibile correlata alla classe farmacologica e una riduzione dell'aumento del peso corporeo post-natale della prole alle dosi che causano effetti farmacodinamici esagerati nelle madri. Non si sono manifestati effetti sullo sviluppo fisico, cognitivo o sessuale della prole delle madri trattate con metossipolietilenglicole-epoetina beta durante la gestazione e l'allattamento. Non si sono manifestati effetti sulle prestazioni riproduttive, sulla fertilità e sui parametri di valutazione dello sperma in seguito a somministrazione sottocutanea di metossipolietilenglicole-epoetina beta a ratti maschi e femmine prima e durante l'accoppiamento.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio fosfato monobasico monoidrato Sodio solfato Mannitolo (E421) Metionina Polossamero 188 Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare. Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per tenerla al riparo dalla luce. L'utilizzatore finale può togliere il medicinale dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente non superiore ai 30°C per un unico periodo di 1 mese. Una volta tolto dal frigorifero, il medicinale deve essere utilizzato entro questo periodo di tempo.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita (vetro di tipo I), con tappo dello stantuffo laminato (in gomma bromobutilica) e cappuccio della punta (in gomma bromobutilica) e un ago 27G1/2. Siringhe preriempite 30, 50, 75, 100,120, 150, 200 e 250 microgrammi contenenti 0,3 mL di soluzione. Siringa preriempita 360 microgrammi contenente 0,6 mL di soluzione. Siringhe preriempite 30,50, 75 microgrammi sono disponibili in confezione da 1 o 3 siringhe preriempite. Siringhe preriempite 100, 120, 150, 200, 250 e 360 microgrammi sono disponibili in confezione da 1 siringa preriempita. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La siringa preriempita è pronta all'uso. La siringa preriempita sterile non contiene conservanti e deve essere utilizzata per una sola iniezione. Deve essere somministrata una sola dose per siringa. Le siringhe preriempite non sono progettate per la somministrazione di dosi parziali. Devono essere iniettate solo le soluzioni limpide, da incolori a leggermente giallastre e prive di particelle visibili. Non agitare. Prima di iniettare la soluzione, attendere che la siringa preriempita abbia raggiunto la temperatura ambiente. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all'immissione in commercio

EU/1/07/400/008 EU/1/07/400/009 EU/1/07/400/010 EU/1/07/400/011 EU/1/07/400/012 EU/1/07/400/013 EU/1/07/400/017 EU/1/07/400/020 EU/1/07/400/021 EU/1/07/400/022 EU/1/07/400/023 EU/1/07/400/024

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 luglio 2007 Data del rinnovo più recente: 15 maggio 2012

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico Roche Diagnostics GmbH Werk Penzberg Nonnenwald 2 82377 Penzberg Germania Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti per le siringhe preriempite Roche Pharma AG Emil-Barrell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione europea (elenco EURD) di cui all'articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di Gestione del Rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali. • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) e l’aggiornamento del RMP coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.