MOUNJARO

1. Denominazione del medicinale

Mounjaro 2,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Mounjaro 5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Mounjaro 7,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Mounjaro 10 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Mounjaro 12,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Mounjaro 15 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Mounjaro 2,5 mg soluzione iniettabile in flaconcino Mounjaro 5 mg soluzione iniettabile in flaconcino Mounjaro 7,5 mg soluzione iniettabile in flaconcino Mounjaro 10 mg soluzione iniettabile in flaconcino Mounjaro 12,5 mg soluzione iniettabile in flaconcino Mounjaro 15 mg soluzione iniettabile in flaconcino Mounjaro 2,5 mg/dose KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Mounjaro 5 mg/dose KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Mounjaro 7,5 mg/dose KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Mounjaro 10 mg/dose KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Mounjaro 12,5 mg/dose KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Mounjaro 15 mg/dose KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Penna preriempita, monodose Mounjaro 2,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni penna preriempita contiene 2,5 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione (5 mg/mL). Mounjaro 5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni penna preriempita contiene 5 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione (10 m/mL). Mounjaro 7,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni penna preriempita contiene 7,5 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione (15 mg/mL). Mounjaro 10 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni penna preriempita contiene 10 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione (20 mg/mL). Mounjaro 12,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni penna preriempita contiene 12,5 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione (25 mg/mL). Mounjaro 15 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni penna preriempita contiene 15 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione (30 mg/mL). Flaconcino, monodose Mounjaro 2,5 mg soluzione iniettabile in flaconcino Ogni flaconcino contiene 2,5 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione (5 mg/mL). Mounjaro 5 mg soluzione iniettabile in flaconcino Ogni flaconcino contiene 5 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione (10 mg/mL).

Mounjaro 7,5 mg soluzione iniettabile in flaconcino Ogni flaconcino contiene 7,5 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione (15 mg/mL). Mounjaro 10 mg soluzione iniettabile in flaconcino Ogni flaconcino contiene 10 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione (20 mg/mL). Mounjaro 12,5 mg soluzione iniettabile in flaconcino Ogni flaconcino contiene 12,5 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione (25 mg/mL). Mounjaro 15 mg soluzione iniettabile in flaconcino Ogni flaconcino contiene 15 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione (30 mg/mL). Penna preriempita (KwikPen), multidose Mounjaro 2,5 mg/dose KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni dose contiene 2,5 mg di tirzepatide in 0,6 mL di soluzione. Ogni penna preriempita multidose contiene 10 mg di tirzepatide in 2,4 mL (4,17 mg/mL). Ogni penna rilascia 4 dosi da 2,5 mg. Mounjaro 5 mg/dose KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni dose contiene 5 mg di tirzepatide in 0,6 mL di soluzione. Ogni penna preriempita multidose contiene 20 mg di tirzepatide in 2,4 mL (8,33 mg/mL). Ogni penna rilascia 4 dosi da 5 mg. Mounjaro 7,5 mg/dose KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni dose contiene 7,5 mg di tirzepatide in 0,6 mL di soluzione. Ogni penna preriempita multidose contiene 30 mg di tirzepatide in 2,4 mL (12,5 mg/mL). Ogni penna rilascia 4 dosi da 7,5 mg. Mounjaro 10 mg/dose KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni dose contiene 10 mg di tirzepatide in 0,6 mL di soluzione. Ogni penna preriempita multidose contiene 40 mg di tirzepatide in 2,4 mL (16,7 mg/mL). Ogni penna rilascia 4 dosi da 10 mg. Mounjaro 12,5 mg/dose KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni dose contiene 12,5 mg di tirzepatide in 0,6 mL di soluzione. Ogni penna preriempita multidose contiene 50 mg di tirzepatide in 2,4 mL (20,8 mg/mL). Ogni penna rilascia 4 dosi da 12.5 mg. Mounjaro 15 mg/dose KwikPen soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni dose contiene 15 mg di tirzepatide in 0,6 mL di soluzione. Ogni penna preriempita multidose contiene 60 mg di tirzepatide in 2,4 mL (25 mg/mL). Ogni penna rilascia 4 dosi da 15 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniezione). Soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla.

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4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Diabete mellito di tipo 2 Mounjaro è indicato per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 10 anni affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico: • come monoterapia quando l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni • in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete. Per i risultati degli studi clinici rispetto alle associazioni, agli effetti sul controllo glicemico e alle popolazioni studiate, vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1. Gestione del peso corporeo Mounjaro è indicato in aggiunta a una dieta povera di calorie e ad un aumento dell’attività fisica per la gestione del peso corporeo, inclusi la riduzione del peso e il mantenimento del peso, in pazienti adulti con un indice di massa corporea (IMC) iniziale di • ≥30 kg/m2 (obesità), o • da ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2 (sovrappeso) in presenza di almeno una co-morbidità correlata al peso (ad esempio ipertensione, dislipidemia, apnea ostruttiva del sonno, malattia cardiovascolare, prediabete o diabete mellito di tipo 2). Per i risultati degli studi clinici relativi all’apnea ostruttiva del sonno (OSA), vedere il paragrafo 5.1.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose iniziale di tirzepatide è 2,5 mg una volta a settimana. Dopo 4 settimane, la dose deve essere aumentata a 5 mg una volta a settimana. Se necessario, è possibile aumentare la dose con incrementi di 2,5 mg dopo un minimo di 4 settimane con la dose in uso. Adulti Le dosi di mantenimento raccomandate sono 5 mg, 10 mg e 15 mg. La dose massima è 15 mg una volta a settimana. Popolazione pediatrica di età pari o superiore a 10 anni (trattamento del diabete mellito di tipo 2) Le dosi di mantenimento raccomandate sono 5 mg e 10 mg. La dose massima è 10 mg una volta a settimana. Terapia di associazione Quando tirzepatide viene aggiunto alla terapia esistente con metformina e/o inibitore del cotrasportatore di sodio-glucosio 2 (SGLT2i), può essere mantenuta la dose in uso di metformina e/o SGLT2i. Quando tirzepatide viene aggiunto alla terapia esistente con una sulfonilurea e/o insulina, si può considerare una riduzione della dose di sulfonilurea o insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia.

L’automonitoraggio della glicemia è necessario per aggiustare la dose di sulfonilurea e insulina. Si raccomanda un approccio graduale per la riduzione dell’insulina. (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dosi dimenticate Se viene dimenticata una dose, deve essere somministrata il prima possibile entro 4 giorni dalla dose dimenticata. Se sono trascorsi più di 4 giorni, saltare la dose dimenticata e somministrare la dose successiva nel giorno regolarmente programmato. In ogni caso, i pazienti possono poi riprendere la loro regolare programmazione una volta a settimana. Modifica del giorno programmato per la somministrazione Il giorno di somministrazione settimanale può essere modificato, se necessario, purché l’intervallo tra le due somministrazioni sia di almeno 3 giorni. Popolazioni particolari Anziani, genere, popolazione, etnia o peso corporeo Non è necessario modificare la dose in base all’età, al genere, alla popolazione, all’etnia o al peso corporeo (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Sono disponibili solo dati molto limitati su pazienti di età ≥ 85 anni. Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale, compresa la malattia renale allo stadio terminale (end stage renal disease, ESRD). L’esperienza con l’uso di tirzepatide in pazienti con compromissione renale severa e ESRD è limitata. Prestare attenzione quando si trattano questi pazienti con tirzepatide (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica. L’esperienza con l’uso di tirzepatide in pazienti con compromissione epatica severa è limitata. Prestare attenzione quando si trattano questi pazienti con tirzepatide (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non è necessario modificare la dose in base all’età, al genere, alla popolazione, all’etnia o al peso corporeo in bambini e in adolescenti di età compresa tra 10 e meno di 18 anni trattati per il diabete mellito di tipo 2. Non ci sono dati disponibili per bambini e adolescenti con diabete mellito di tipo 2 con peso corporeo < 50 kg o IMC inferiore a 85°percentile all’inizio del trattamento. Nei bambini di peso < 60 kg, si consiglia cautela quando si aumenta la dose a 10 mg, poiché i dati sulla sicurezza sono limitati. La sicurezza e l'efficacia di tirzepatide non sono state stabilite in bambini di età inferiore a 10 anni per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 e in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni per la gestione del peso corporeo. Modo di somministrazione Mounjaro deve essere iniettato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o un’altra persona deve fare l’iniezione di Mounjaro nella parte posteriore del braccio. La dose può essere somministrata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti. I siti di iniezione devono essere ruotati ad ogni dose. Se un paziente si inietta anche insulina, deve iniettarsi Mounjaro in un sito di iniezione diverso. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere avvisati di leggere attentamente le istruzioni per l’uso incluse nel foglio illustrativo prima di somministrare il medicinale. Nei pazienti pediatrici, pu

6 fare le iniezioni chi si prende cura di loro oppure un paziente può auto-somministrarsi l’iniezione se un operatore sanitario ritiene che ciò sia appropriato. Flaconcino I pazienti e le persone che si prendono cura di loro devono essere istruiti alla tecnica di iniezione sottocutanea prima di somministrare Mounjaro. Per ulteriori informazioni prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Pancreatite acuta Tirzepatide non è stato studiato in pazienti con una storia di pancreatite e deve essere usato con cautela in questi pazienti. Pancreatite acuta è stata segnalata nei pazienti trattati con tirzepatide. I pazienti devono essere informati dei sintomi della pancreatite acuta. Se si sospetta una pancreatite, la somministrazione di tirzepatide deve essere interrotta. Se viene confermata la diagnosi di pancreatite, la terapia con tirzepatide non deve essere ripresa. In assenza di altri segni e sintomi di pancreatite acuta, gli aumenti degli enzimi pancreatici da soli non sono predittivi di pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.8). Ipoglicemia I pazienti che ricevono tirzepatide in associazione con un insulino-secretagogo (ad esempio una sulfonilurea) o con insulina possono avere un rischio aumentato di ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto riducendo la dose dell’insulino-secretagogo o dell’insulina (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Effetti gastrointestinali Tirzepatide è stato associato a reazioni avverse gastrointestinali, che includono nausea, vomito e diarrea (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni avverse possono portare a disidratazione, che potrebbe portare a un deterioramento della funzione renale inclusa compromissione renale acuta. I pazienti trattati con tirzepatide devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione, dovuta alle reazioni avverse gastrointestinali e devono prendere precauzioni per evitare perdita di liquidi e alterazioni degli elettroliti. Questo deve essere preso in considerazione in particolare negli anziani, che possono essere più suscettibili a tali complicazioni. Patologia gastrointestinale severa Tirzepatide non è stato studiato in pazienti affetti da patologia gastrointestinale severa, inclusa gastroparesi severa, e deve essere usato con cautela in questi pazienti. Retinopatia diabetica Tirzepatide non è stato studiato in pazienti con retinopatia diabetica non proliferativa che richiede una terapia acuta, retinopatia diabetica proliferativa o edema maculare diabetico e deve essere usato con cautela in questi pazienti, monitorandoli adeguatamente.

Aspirazione in associazione con anestesia generale o sedazione profonda Sono stati segnalati casi di aspirazione polmonare in pazienti trattati con agonisti del recettore GLP-1 sottoposti ad anestesia generale o sedazione profonda. Pertanto, prima di eseguire procedure con anestesia generale o sedazione profonda, deve essere considerato il rischio aumentato di contenuto gastrico residuo dovuto a svuotamento gastrico ritardato (vedere paragrafo 4.8). Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”. Alcol benzilico Questo medicinale contiene 5,4 mg di alcol benzilico per ogni dose di 0,6 mL di Mounjaro KwikPen.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Tirzepatide ritarda lo svuotamento gastrico e quindi ha il potenziale di influenzare il tasso di assorbimento dei medicinali orali somministrati in concomitanza. Questo effetto, che determina una diminuzione della Cmax e un tmax ritardato, è più pronunciato all’inizio del trattamento con tirzepatide. Sulla base dei risultati di uno studio con paracetamolo, che è stato utilizzato come medicinale modello per valutare l’effetto di tirzepatide sullo svuotamento gastrico, non si prevede che siano necessari aggiustamenti della dose per la maggior parte dei medicinali orali somministrati in concomitanza. Tuttavia, si raccomanda di monitorare i pazienti che assumono medicinali orali con un indice terapeutico ristretto (ad esempio warfarin, digossina), specialmente all’inizio del trattamento con tirzepatide e dopo l’aumento della dose. Il rischio di un effetto ritardato deve essere preso in considerazione anche per i medicinali orali per i quali è importante una rapida insorgenza dell’effetto. Paracetamolo Dopo una dose singola di 5 mg di tirzepatide, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di paracetamolo è stata ridotta del 50 % e il tempo mediano (tmax) per raggiungere la Cmax è stato ritardato di 1 ora. L’effetto di tirzepatide sull’assorbimento orale di paracetamolo dipende dalla dose e dal tempo. A basse dosi (0,5 e 1,5 mg), c’era solo un lieve cambiamento nell’esposizione al paracetamolo. Dopo quattro dosi settimanali consecutive di tirzepatide (5/5/8/10 mg), non è stato osservato alcun effetto sulla Cmax e tmax di paracetamolo. L’esposizione complessiva (AUC) non è stata influenzata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di paracetamolo quando somministrato con tirzepatide. Contraccettivi orali La somministrazione di un contraccettivo orale combinato (0,035 mg di etinilestradiolo più 0,25 mg di norgestimato, un profarmaco della norelgestromina) in presenza di una singola dose di tirzepatide (5 mg) ha determinato una riduzione della Cmax e dell’area sotto la curva (AUC) del contraccettivo orale. La Cmax dell’etinilestradiolo è stata ridotta del 59 % e l’AUC del 20 % con un ritardo del tmax di 4 ore. La Cmax della norelgestromina è stata ridotta del 55 % e l’AUC del 23 % con un ritardo del tmax di 4,5 ore. La Cmax di norgestimato è stata ridotta del 66 % e l’AUC del 20 % con un ritardo del tmax di 2,5 ore. Questa riduzione dell’esposizione dopo una singola dose di tirzepatide non è considerata clinicamente rilevante. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Si raccomanda alle donne in età fertile di usare misure contraccettive durante il trattamento con tirzepatide. Gravidanza I dati relativi all’uso di tirzepatide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tirzepatide non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Se una paziente desidera una gravidanza o si verifica una gravidanza, tirzepatide deve essere interrotto. Tirzepatide deve essere interrotto almeno 1 mese prima di una gravidanza pianificata a causa della lunga emivita (vedere paragrafo 5.2). Allattamento Non è noto se tirzepatide sia escreto nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per il neonato/lattante. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con tirzepatide tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità L’effetto di tirzepatide sulla fertilità nell’uomo non è noto. Gli studi sugli animali con tirzepatide non hanno indicato effetti dannosi diretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tirzepatide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare o di usare macchinari. Quando tirzepatide è usato in associazione con una sulfonilurea o insulina, i pazienti devono essere avvisati di prendere precauzioni per evitare l’ipoglicemia durante la guida e l’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.4).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza In 12 studi di fase 3 completati, 8 158 pazienti adulti sono stati esposti a tirzepatide da solo o in associazione con altri medicinali ipoglicemizzanti. Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state disturbi gastrointestinali e questi sono stati per lo più di gravità lieve o moderata. L’incidenza di nausea, diarrea e vomito è stata maggiore durante il periodo di aumento della dose ed è diminuita nel tempo. (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse riportate negli studi clinici sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e in ordine di incidenza decrescente (molto comune: ≥ 1/10; comune: ≥ 1/100, < 1/10; non comune: ≥ 1/1 000, < 1/100; raro: ≥ 1/10 000, < 1/1 000; molto raro: < 1/10 000). All’interno di ciascun gruppo di incidenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza.

Tabella 1. Reazioni avverse # Da segnalazioni post-marketing *Ipoglicemia definita di seguito. † Stanchezza include i termini stanchezza, astenia, malessere e letargia. 1 Reazioni avverse che si applicano solo a pazienti con diabete mellito di tipo 2. 2 Reazioni avverse che si applicano principalmente a pazienti con sovrappeso o obesità, con o senza diabete mellito di tipo 2. 3 La frequenza è stata molto comune negli studi clinici sulla gestione del peso corporeo, sull’OSA e sul diabete mellito di tipo 2 nei pazienti pediatrici, e comune negli studi clinici sul diabete mellito di tipo 2 nei pazienti adulti. 4 La frequenza è stata molto comune negli studi clinici sulla gestione del peso corporeo e sull’OSA, e comune negli studi clinici sul diabete mellito di tipo 2 nei pazienti adulti e pediatrici. 5 La frequenza è stata comune negli studi clinici sulla gestione del peso corporeo, non comune negli studi clinici sull’OSA e sul diabete mellito di tipo 2 nei pazienti adulti e molto raro negli studi clinici sul diabete mellito di tipo 2 nei pazienti pediatrici. 6 La frequenza è stata comune negli studi clinici sul diabete mellito di tipo 2 nei pazienti pediatrici. Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità sono state riportate con tirzepatide nel pool di studi clinici sul diabete mellito di tipo 2 nei pazienti adulti controllati con placebo, nel pool di studi clinici sulla gestione del peso corporeo controllati con placebo e nel pool di studi clinici sull’OSA controllati con placebo, a Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità Reazione anafilattica# , angioedema# Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia1 * quando usato con sulfonilurea o insulina Ipoglicemia1 * quando usato con metformina e SGLT2i, appetito ridotto1 Ipoglicemia1 * quando usato con metformina6 , peso diminuito1 Patologie del sistema nervoso Capogiro2 Disgeusia, disestesia Patologie vascolari Ipotensione2 Patologie gastrointestinali Nausea, diarrea, vomito3 , dolore addominale3 , stipsi4 Dispepsia, distensione addominale, eruttazione, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo Colelitiasi, colecistite, pancreatite acuta , svuotamento gastrico ritardato Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Perdita di capelli2 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza † , reazioni in sede di iniezione Dolore in sede di iniezione Esami diagnostici Frequenza cardiaca aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata, calcitonina ematica aumentata5

10 volte gravi (ad esempio orticaria, eczema, eruzione cutanea, dermatite). Reazioni di ipersensibilità sono state riportate rispettivamente nel 3,2 %, 5,0 % e 3,0 % dei pazienti trattati con tirzepatide rispetto, rispettivamente, all’1,7 %, 3,8 %, e 2,1 % dei pazienti trattati con placebo. Dopo la commercializzazione di tirzepatide sono stati riportati raramente casi di reazione anafilattica e angioedema. Ipoglicemia in pazienti con diabete mellito di tipo 2 Studi clinici sul diabete mellito di tipo 2 negli adulti Ipoglicemia clinicamente significativa (glucosio ematico < 3,0 mmol/L (< 54 mg/dL)) o ipoglicemia severa (che richiede l’assistenza di un’altra persona) si è verificata nel 10 - 14 % dei pazienti (da 0,14 a 0,16 eventi/paziente/anno) quando tirzepatide è stato aggiunto a sulfonilurea e nel 14 - 19 % dei pazienti (da 0,43 a 0,64 eventi/paziente/anno) quando tirzepatide è stata aggiunta a insulina basale. Il tasso di ipoglicemia clinicamente significativa quando tirzepatide è stata usata in monoterapia o quando è stata aggiunta ad altri medicinali antidiabetici orali è stato fino a 0,04 eventi/paziente anno (vedere tabella 1 e paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Negli studi clinici di fase 3, 10 (0,2 %) pazienti hanno riportato 12 episodi di ipoglicemia severa. Di questi 10 pazienti, 5 (0,1 %) erano trattati in associazione con insulina glargine o sulfonilurea e hanno riportato 1 episodio ciascuno. Studi clinici sulla gestione del peso corporeo In uno studio di fase 3 sulla gestione del peso corporeo, controllato con placebo, in pazienti con diabete di tipo 2, l’ipoglicemia (glicemia < 3,0 mmol/L (< 54 mg/dL)) è stata riportata nel 4,2 % dei pazienti trattati con tirzepatide rispetto all’1,3 % dei pazienti trattati con placebo. In questo studio clinico, i pazienti che assumevano tirzepatide in associazione con un secretagogo dell'insulina (ad es. sulfonilurea) hanno avuto una maggiore incidenza di ipoglicemia (10,3 %) rispetto ai pazienti trattati con tirzepatide che non assumevano una sulfonilurea (2,1 %). Non sono stati riportati episodi di ipoglicemia severa. Reazioni avverse gastrointestinali Nel pool di studi di fase 3 controllati con placebo per il diabete mellito di tipo 2 negli adulti, i disturbi gastrointestinali sono aumentati in modo dose-dipendente con tirzepatide 5 mg (37,1 %), 10 mg (39,6 %) e 15 mg (43,6 %) rispetto al placebo (20,4 %). Con tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg, nausea si è verificata nel 12,2 %, 15,4 % e 18,3 % rispetto al 4,3 % con placebo e diarrea nell’11,8 %, 13,3 % e 16,2 % rispetto all’8,9 % con placebo. Le reazioni avverse gastrointestinali sono state per lo più di entità lieve (74 %) o moderata (23,3 %). L’incidenza di nausea, vomito e diarrea è stata maggiore durante il periodo di aumento della dose ed è diminuita nel tempo. Più pazienti nei gruppi tirzepatide 5 mg (3,0 %), 10 mg (5,4 %) e 15 mg (6,6 %) rispetto al gruppo placebo (0,4 %) hanno interrotto definitivamente la terapia a causa di un evento gastrointestinale. In uno studio di fase 3 sulla gestione del peso corporeo, controllato con placebo, in pazienti senza diabete mellito di tipo 2, i disturbi gastrointestinali sono aumentati con tirzepatide 5 mg (55,6 %), 10 mg (60,8 %) e 15 mg (59,2 %) rispetto al placebo (30,3 %). Nausea si è verificata nel 24,6 %, 33,3 % e 31,0 % rispetto al 9,5 % e diarrea nel 18,7 %, 21,2 % e 23,0 % rispetto al 7,3 %, rispettivamente, con tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg rispetto al placebo. Le reazioni avverse gastrointestinali sono state per lo più di entità lieve (60,8 %) o moderata (34,6 %). L’incidenza di nausea, vomito e diarrea è stata maggiore durante il periodo di aumento della dose ed è diminuita nel tempo. Più pazienti nei gruppi tirzepatide 5 mg (1,9 %), 10 mg (4,4 %) e 15 mg (4,1 %) rispetto al gruppo placebo (0,5 %) hanno interrotto definitivamente il trattamento durante lo studio clinico a causa di un evento gastrointestinale.

Eventi correlati alla colecisti Nel pool degli studi di fase 3 sulla gestione del peso corporeo, controllati con placebo, l’incidenza complessiva di colecistite e colecistite acuta è stata dello 0,6 % e 0,2 % rispettivamente nei pazienti trattati con tirzepatide e placebo. Nel pool degli studi di fase 3 sulla gestione del peso corporeo controllati con placebo e nel pool degli studi di fase 3 sull’OSA controllati con placebo, colecistite acuta è stata riportata rispettivamente nel 2,0 % e 0,9 %, dei pazienti trattati con tirzepatide e rispettivamente nell’1,6 % e 0,9 dei pazienti trattati con placebo. Negli studi di fase 3 sulla gestione del peso corporeo, gli eventi acuti della colecisti sono stati positivamente associati alla riduzione del peso. Immunogenicità Negli studi clinici di fase 3 sono stati valutati un totale di 8 735 pazienti trattati con tirzepatide per gli anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA). In questi studi, il 51,1-65,1 % ha sviluppato ADA correlati al trattamento (treatment-emergent, TE) durante il periodo di terapia. Nel 38,3-51,3 % dei pazienti valutati, gli ADA TE sono stati persistenti (cioè ADA TE sono stati presenti per un periodo di 16 settimane o più). Fino al 2,3 % e al 2,3 % hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti rispettivamente contro l’attività di tirzepatide sui recettori del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e sui recettori del peptide 1 simile a glucagone (GLP-1), e fino allo 0,9 % e allo 0,4 % hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti rispettivamente contro il GIP nativo e il GLP-1 nativo. Non vi è stata evidenza di un profilo farmacocinetico alterato o di un impatto sull’efficacia di tirzepatide associati allo sviluppo di ADA o di anticorpi neutralizzanti. Frequenza cardiaca Nel pool degli studi di fase 3 controllati con placebo in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2, il trattamento con tirzepatide ha determinato un aumento medio della frequenza cardiaca da 3 a 5 battiti al minuto (bpm) con tutte le dosi. L’aumento medio massimo della frequenza cardiaca nei pazienti trattati con placebo è stato di 1 battito al minuto. La percentuale dei pazienti che hanno avuto una variazione della frequenza cardiaca basale > 20 bpm in 2 o più visite consecutive è stata del 2,1 %, 3,8 % e 2,9 %, rispettivamente con tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg, rispetto al 2,1 % con placebo. Piccoli aumenti medi dell’intervallo PR sono stati osservati con tirzepatide rispetto a placebo (aumento medio rispettivamente da 1,4 a 3,2 msec e diminuzione media di 1,4 msec). Non sono state osservate differenze negli episodi di aritmia e disturbi della conduzione cardiaca correlati al trattamento tra tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg e placebo (rispettivamente 3,8 %, 2,1 %, 3,7 % e 3 %). Nel pool di studi di fase 3 sulla gestione del peso corporeo, controllati con placebo, il trattamento con tirzepatide ha determinato un aumento medio della frequenza cardiaca di 3 battiti al minuto. Nei pazienti trattati con placebo c'è stato un aumento medio della frequenza cardiaca <1 battito al minuto. In uno studio sulla gestione del peso corporeo, controllato con placebo, in pazienti senza diabete mellito di tipo 2, la percentuale dei pazienti che hanno avuto una variazione della frequenza cardiaca basale > 20 bpm in 2 o più visite consecutive è stata del 2,4 %, 4,9 % e 6,3 %, rispettivamente con tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg, rispetto all’1,2 % con placebo. Piccoli aumenti medi dell’intervallo PR sono stati osservati con tirzepatide e placebo (aumento medio, rispettivamente, da 0,3 a 1,4 msec e di 0,5 msec). Non sono state osservate differenze negli episodi d

12 aritmia e disturbi della conduzione cardiaca correlati al trattamento tra tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg e placebo (rispettivamente 3,7 %, 3,3 %, 3,3 % e 3,6 %). Reazioni in sede di iniezione Nel pool degli studi di fase 3 controllati con placebo per il diabete mellito di tipo 2 nei pazienti adulti, nel pool degli studi di fase 3 sulla gestione del peso corporeo controllati con placebo e nel pool degli studi di fase 3 sull’OSA controllati con placebo, le reazioni in sede di iniezione sono aumentate con tirzepatide (rispettivamente 3,2 %, 8,0 % e 8,2 %) rispetto a placebo (rispettivamente 0,4 %, 1,8 % e 2,6 %). Complessivamente, negli studi di fase 3, i segni e i sintomi più comuni delle reazioni in sede di iniezione sono stati eritema e prurito. L’entità massima delle reazioni in sede di iniezione per i pazienti è stata lieve (91 %) o moderata (9 %). Nessuna reazione in sede di iniezione è stata grave. Enzimi pancreatici Nel pool degli studi di fase 3 controllati con placebo per il diabete mellito di tipo 2 nei pazienti adulti, il trattamento con tirzepatide ha determinato un aumento medio rispetto al basale dell’amilasi pancreatica dal 33 % al 38 % e della lipasi dal 31 % al 42 % con tutte le dosi. I pazienti trattati con placebo hanno avuto un aumento rispetto al basale del 4 % dell’amilasi e non sono state osservate variazioni della lipasi. Nel pool degli studi di fase 3 sulla gestione del peso corporeo controllati con placebo e nel pool di studi di fase 3 sull’OSA controllati con placebo, il trattamento con tirzepatide ha determinato un aumento medio dell’amilasi pancreatica rispetto al basale, rispettivamente, del 23 % e 25 % e della lipasi, rispettivamente, del 34 % e 39 %. I pazienti trattati con placebo hanno avuto un aumento dell’amilasi rispetto al basale, rispettivamente, del 2 % e 1 %e della lipasi, rispettivamente, del 6 % e del 4 %. Popolazione pediatrica I profili di sicurezza e immunogenicità nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e meno di 18 anni con diabete mellito di tipo 2 trattati con tirzepatide 5 mg e 10 mg una volta a settimana sono stati coerenti con quelli sopra descritti per i pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2, ad eccezione di una maggiore frequenza di vomito, dolore addominale e ipoglicemia quando usato in aggiunta a metformina da sola. Durante lo studio pediatrico sul diabete mellito di tipo 2 non si sono verificati episodi ipoglicemici severi. Durante la fase controllata con placebo, si è verificata ipoglicemia clinicamente significativa (glicemia < 3,0 mmol/L (< 54 mg/dL)) nel 28,6 % (1,98 eventi/paziente anno) dei pazienti trattati con tirzepatide e nel 10,0 % (0,35 eventi/paziente anno) dei pazienti trattati con placebo, quando usato in aggiunta all'insulina basale con o senza metformina. Il tasso è stato del 9,1 % (0,28 eventi/anno paziente) e del 4,2 % (0,07 eventi/anno paziente) rispettivamente per i pazienti trattati con tirzepatide e con placebo, quando usato in aggiunta a metformina da sola. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un trattamento di supporto appropriato in base ai segni e sintomi clinici del paziente. I pazienti possono manifestare reazioni avverse gastrointestinali inclusa nausea. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di tirzepatide. Può essere necessario u

13 periodo prolungato di osservazione e trattamento di questi sintomi, tenendo conto dell’emivita di tirzepatide (circa 5 giorni).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Medicinali usati nel diabete, ipoglicemizzanti, escluse le insuline, Codice ATC: A10BX16 Meccanismo d’azione Tirzepatide è un agonista recettoriale a lunga durata d’azione del polipeptide insulinotropico glucosiodipendente (GIP) e del peptide 1 simile a glucagone (GLP-1), altamente selettivo per i recettori del GIP e del GLP-1 umani. Tirzepatide ha un’elevata affinità per i recettori del GIP e del GLP-1. L’attività di tirzepatide sul recettore del GIP è simile all’ormone GIP nativo. L’attività di tirzepatide sul recettore del GLP-1 è inferiore rispetto all’ormone GLP-1 nativo. Entrambi i recettori sono presenti nelle cellule endocrine α e β del pancreas, nel cuore, nel sistema vascolare, nelle cellule immunitarie (leucociti), nell’intestino e nei reni. I recettori del GIP sono presenti anche sugli adipociti. Inoltre, entrambi i recettori GIP e GLP-1 sono espressi nelle aree del cervello importanti per la regolazione dell’appetito. Studi sugli animali dimostrano che tirzepatide si distribuisce e attiva i neuroni nelle regioni del cervello coinvolte nella regolazione dell’appetito e dell’assunzione di cibo. Studi sugli animali dimostrano che tirzepatide può modulare l’utilizzo dei grassi attraverso il recettore GIP. Negli adipociti umani coltivati in vitro, tirzepatide agisce sui recettori del GIP per regolare l’assorbimento del glucosio e modulare l’assorbimento dei lipidi e la lipolisi. Controllo glicemico Tirzepatide migliora il controllo glicemico abbassando le concentrazioni glicemiche a digiuno e postprandiali in pazienti con diabete di tipo 2 attraverso diversi meccanismi. Regolazione dell’appetito e metabolismo energetico Tirzepatide riduce il peso corporeo e la massa grassa corporea. La riduzione del peso corporeo è dovuta principalmente alla riduzione della massa grassa. I meccanismi associati alla riduzione del peso corporeo e della massa grassa corporea comportano una diminuzione dell’assunzione di cibo attraverso la regolazione dell’appetito. Studi clinici dimostrano che tirzepatide riduce l’apporto energetico e l’appetito aumentando la sensazione di sazietà e pienezza e diminuendo la sensazione di fame. Tirzepatide riduce anche l’intensità del desiderio di cibo e le preferenze per cibi ad alto contenuto di zuccheri e grassi. Tirzepatide modula l’utilizzo dei grassi. Effetti farmacodinamici Secrezione dell’insulina Tirzepatide aumenta la sensibilità al glucosio delle cellule β del pancreas. Migliora la prima e seconda fase della secrezione insulinica in maniera glucosio-dipendente. In uno studio con iperglicemia mantenuta costante (clamp) in pazienti adulti con diabete di tipo 2, tirzepatide è stata confrontata con il placebo e l’agonista selettivo del recettore GLP-1 semaglutide 1 mg relativamente alla secrezione di insulina. Tirzepatide 15 mg ha aumentato il tasso della prima e della seconda fase della secrezione insulinica rispettivamente del 466 % e del 302 % rispetto al basale. Non vi è stato alcun cambiamento nel tasso della prima e della seconda fase della secrezione insulinica con il placebo.

Sensibilità all’insulina Tirzepatide migliora la sensibilità all’insulina. Negli adulti, tirzepatide 15 mg ha migliorato la sensibilità all’insulina dell’intero corpo del 63 %, come misurato dal M-value, una misura dell’assorbimento tissutale del glucosio utilizzando un clamp euglicemico iperinsulinemico. L’M-value è rimasto invariato con il placebo. Tirzepatide riduce il peso corporeo nei pazienti con obesità e sovrappeso e in pazienti con diabete di tipo 2 (indipendentemente dal peso corporeo), il che può contribuire al miglioramento della sensibilità all’insulina. Concentrazione del glucagone Tirzepatide ha ridotto le concentrazioni di glucagone a digiuno e postprandiale in modo glucosiodipendente. Negli adulti, tirzepatide 15 mg ha ridotto la concentrazione di glucagone a digiuno del 28 % e l’AUC di glucagone dopo un pasto misto del 43 %, rispetto a nessuna variazione con il placebo. Svuotamento gastrico Tirzepatide ritarda lo svuotamento gastrico che può rallentare l’assorbimento di glucosio dopo il pasto e può portare a un effetto benefico sulla glicemia postprandiale. Il ritardo nello svuotamento gastrico indotto da tirzepatide diminuisce nel tempo. Efficacia e sicurezza clinica Diabete mellito di tipo 2 negli adulti La sicurezza e l’efficacia di tirzepatide sono state valutate in cinque studi globali randomizzati, controllati, di fase 3 (SURPASS 1-5) che hanno valutato il controllo glicemico come obiettivo primario. Gli studi hanno coinvolto 6 263 pazienti con diabete di tipo 2 (di cui 4 199 trattati con tirzepatide). Gli obiettivi secondari includevano il peso corporeo, la percentuale di pazienti che raggiungevano il target di perdita di peso, la glicemia a digiuno (fasting serum glucose, FSG) e la percentuale di pazienti che raggiungevano il target di emoglobina glicata HbA1c. Tutti e cinque gli studi di fase 3 hanno valutato tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg. Tutti i pazienti trattati con tirzepatide hanno iniziato con 2,5 mg per 4 settimane. Quindi la dose di tirzepatide è stata aumentata di 2,5 mg ogni 4 settimane fino al raggiungimento della dose assegnata. In tutti gli studi, il trattamento con tirzepatide ha dimostrato riduzioni durature, statisticamente significative e clinicamente significative rispetto al basale dell’HbA1c come obiettivo primario rispetto al placebo o al trattamento con un controllo attivo (semaglutide, insulina degludec e insulina glargine) fino a 1 anno. In 1 studio questi effetti sono stati mantenuti fino a 2 anni. Sono state inoltre dimostrate riduzioni del peso corporeo statisticamente significative e clinicamente significative rispetto al basale. I risultati degli studi di fase 3 sono presentati di seguito in base ai dati sul trattamento senza terapia di salvataggio secondo l’analisi dell’intenzione al trattamento modificata (mITT) composta da tutti i pazienti randomizzati che sono stati esposti ad almeno 1 dose del trattamento in studio, esclusi i pazienti che hanno interrotto il trattamento in studio a causa di un arruolamento accidentale. SURPASS-1 – Monoterapia In uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 40 settimane, 478 pazienti, con controllo glicemico inadeguato con dieta ed esercizio fisico, sono stati randomizzati a ricevere tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta a settimana o placebo. I pazienti avevano un’età media di 54 anni e il 52 % erano uomini. Al basale i pazienti avevano una durata media del diabete di 5 anni e l’IMC medio era di 32 kg/m2 .

Tabella 2. SURPASS-1: Risultati alla settimana 40 Tirzepatide 5 mg Tirzepatide 10 mg Tirzepatide 15 mg Placebo Popolazione mITT (n) 121 121 120 113 HbA1c (%) Basale (media) 7,97 7,88 7,88 8,08 Variazione dal basale -1,87## -1,89## -2,07## +0,04 Differenza rispetto al placebo [95 % IC] -1,91** [-2,18; -1,63] -1,93** [-2,21; -1,65] -2,11** [-2,39; -1,83] - HbA1c (mmol/mol) Basale (media) 63,6 62,6 62,6 64,8 Variazione dal basale -20,4## -20,7## -22,7## +0,4 Differenza rispetto al placebo [95 % IC] -20,8** [-23,9; -17,8] -21,1** [-24,1;-18,0] -23,1** [-26,2; -20,0] - Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c < 7 % 86,8** 91,5** 87,9** 19,6 ≤ 6,5 % 81,8†† 81,4†† 86,2†† 9,8 < 5,7 % 33,9** 30,5** 51,7** 0,9 FSG (mmol/L) Basale (media) 8,5 8,5 8,6 8,6 Variazione dal basale -2,4## -2,6## -2,7## +0,7# Differenza rispetto al placebo [95 % IC] -3,13** [-3,71; -2,56] -3,26** [-3,84; -2,69] -3,45** [-4,04;-2,86] - FSG (mg/dL) Basale (media) 153,7 152,6 154,6 155,2 Variazione deal basale -43,6## -45,9## -49,3## +12,9# Differenza rispetto al placebo [95 % IC] -56,5** [-66,8;-46,1] -58,8** [-69,2; -48,4] -62,1** [-72,7; -51,5] - Peso corporeo (kg) Basale (media) 87,0 85,7 85,9 84,4 Variazione dal basale -7,0## -7,8## -9,5## -0,7 Differenza rispetto al placebo [95 % IC] -6,3** [-7,8; -4,7] -7,1** [-8,6; -5,5] -8,8** [-10,3; -7,2] - Pazienti (%) che hanno ottenuto una riduzione del peso corporeo ≥ 5 % 66,9†† 78,0†† 76,7†† 14,3 ≥ 10 % 30,6†† 39,8†† 47,4†† 0,9 ≥ 15 % 13,2† 17,0† 26,7† 0,0 * p < 0,05, **p < 0,001 per superiorità, aggiustato per molteplicità. † p < 0,05, †† p < 0,001 rispetto al placebo, non aggiustato per molteplicità. # p < 0,05, ## p < 0,001 rispetto al basale, non aggiustato per molteplicità. Figura 1. HbA1c (%) media e peso corporeo (kg) medio dal basale alla settimana 40

SURPASS-2 - Terapia di associazione con metformina In uno studio in aperto di 40 settimane con controllo attivo (in doppio cieco rispetto all’assegnazione della dose di tirzepatide) 1 879 pazienti sono stati randomizzati a ricevere tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta a settimana o semaglutide 1 mg una volta a settimana, tutti in associazione con metformina. I pazienti avevano un’età media di 57 anni e il 47 % erano uomini. Al basale i pazienti avevano una durata media del diabete di 9 anni e l’IMC medio era di 34 kg/m2 . Tabella 3. SURPASS2: Risultati alla settimana 40 Tirzepatide 5 mg Tirzepatide 10 mg Tirzepatide 15 mg Semaglutide 1 mg Popolazione mITT (n) 470 469 469 468 HbA1c (%) Basale (media) 8,33 8,31 8,25 8,24 Variazione dal basale -2,09## -2,37## -2,46## -1,86## Differenza rispetto a semaglutide [95 % IC] -0,23** [-0,36; -0,10] -0,51** [-0,64; -0,38] -0,60** [-0,73; -0,47] - HbA1c (mmol/mol) Basale (media) 67,5 67,3 66,7 66,6 Variazione dal basale -22,8## -25,9## -26,9## -20,3## Differenza rispetto a semaglutide [95 % IC] -2,5** [-3,9; -1,1] -5,6** [-7,0; -4,1] -6,6** [-8,0; -5,1] N/A Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c < 7 % 85,5* 88,9** 92,2** 81,1 ≤ 6,5 % 74,0† 82,1†† 87,1†† 66,2 < 5,7 % 29,3†† 44,7** 50,9** 19,7 FSG (mmol/L) Basale (media) 9,67 9,69 9,56 9,49 Variazione dal basale -3,11## -3,42## -3,52## -2,70## Differenza rispetto a semaglutide [95 % IC] -0,41† [-0,65; -0,16] -0,72†† [-0,97; -0,48] -0,82†† [-1.06; -0.57] - FSG (mg/dL) Basale (media) 174,2 174,6 172,3 170,9 Variazione dal basale -56,0## -61,6## -63,4## -48,6## Differenza rispetto a semaglutide [95 % IC] -7,3† [-11,7; -3,0] -13,0†† [-17,4; -8,6] -14,7†† [-19,1; -10,3] - Peso corporeo (kg) Basale (media) 92,6 94,9 93,9 93,8 Variazione dal basale -7,8## -10,3## -12,4## -6,2## Differenza rispetto a semaglutide [95 % IC] -1,7** [-2,6; -0,7] -4,1** [-5,0; -3,2] -6,2** [-7,1; -5,3] - Pazienti (%) che hanno ottenuto una riduzione del peso corporeo ≥ 5 % 68,6† 82,4†† 86,2†† 58,4 ≥ 10 % 35,8†† 52,9†† 64,9†† 25,3 ≥ 15 % 15,2† 27,7†† 39,9†† 8,7 * p < 0,05, **p < 0,001 for superiorità, aggiustato per molteplicità. † p < 0,05, †† p < 0,001 rispetto a semaglutide 1 mg, non aggiustato per molteplicità. # p < 0,05, ## p < 0,001 rispetto al basale, non aggiustato per molteplicità.

Figura 2. HbA1c (%) media e peso corporeo (kg) medio dal basale alla settimana 40 SURPASS-3 – Terapia di associazione con metformina, con o senza SGLT2i In uno studio in aperto con controllo attivo di 52 settimane, 1 444 pazienti sono stati randomizzati a ricevere tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta a settimana o insulina degludec, tutti in associazione con metformina con o senza SGLT2i. Il 32 % dei pazienti utilizzava SGLT2i al basale. Al basale i pazienti avevano una durata media del diabete di 8 anni, un IMC medio di 34 kg/m2 , un’età media di 57 anni e il 56 % erano uomini. I pazienti trattati con insulina degludec iniziavano con una dose di 10 U/die che è stata aggiustata utilizzando un algoritmo per una glicemia target a digiuno < 5 mmol/L. La dose media di insulina degludec alla settimana 52 era di 49 unità/die.

Tabella 4. SURPASS-3: Risultati alla settimana 52 Tirzepatide 5 mg Tirzepatide 10 mg Tirzepatide 15 mg Insulin degludec titolata Popolazione mITT (n) 358 360 358 359 HbA1c (%) Basale (media) 8,17 8,19 8,21 8,13 Variazione dal basale -1,93## -2,20## -2,37## -1,34## Differenza rispetto a insulina degludec [95 % IC] -0,59** [-0,73; -0,45] -0,86** [-1,00; -0,72] -1,04** [-1,17; -0,90] - HbA1c (mmol/mol) Basale (media) 65,8 66,0 66,3 65,4 Variazione dal basale -21,1## -24,0## -26,0## -14,6## Differenza rispetto a insulina degludec [95 % IC] -6,4** [-7,9; -4,9] -9,4** [-10,9; -7,9] -11,3** [-12,8; -9,8] - Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c < 7 % 82,4** 89,7** 92,6** 61,3 ≤ 6,5 % 71,4†† 80,3†† 85,3†† 44,4 < 5,7 % 25,8†† 38,6†† 48,4†† 5,4 FSG (mmol/L) Basale (media) 9,54 9,48 9,35 9,24 Variazione dal basale -2,68## -3,04## -3,29## -3,09## Differenza rispetto a insulina degludec [95 % IC] 0,41 † [0,14; 0,69] 0,05 [-0,24; 0,33] -0,20 [-0,48; 0,08] - FSG (mg/dL) Basale (media) 171,8 170,7 168,4 166,4 Variazione dal basale -48,2## -54,8## -59,2## -55,7## Differenza rispetto a insulina degludec [95 % IC] 7,5 † [2,4; 12,5] 0,8 [-4,3; 5,9] -3,6 [-8,7; 1,5] - Peso corporeo (kg) Basale (media) 94,5 94,3 94,9 94,2 Variazione dal basale -7,5## -10,7## -12,9## +2,3## Differenza rispetto a insulina degludec [95 % IC] -9,8** [-10,8; -8,8] -13,0** [-14,0; -11,9] -15,2** [-16,2; -14,2] - Pazienti (%) che hanno ottenuto una riduzione del peso corporeo ≥ 5 % 66,0†† 83,7†† 87,8†† 6,3 ≥ 10 % 37,4†† 55,7†† 69,4†† 2,9 ≥ 15 % 12,5†† 28,3†† 42,5†† 0,0 * p < 0,05, **p < 0,001 per superiorità, aggiustato per molteplicità. † p < 0,05, †† p < 0,001 rispetto ad insulina degludec, non aggiustato per molteplicità. # p < 0,05, ## p < 0,001 rispetto al basale, non aggiustato per molteplicità.

Figura 3. HbA1c (%) media e peso corporeo (kg) medio dal basale alla settimana 52 Monitoraggio continuo del glucosio (CGM) Un sottogruppo di pazienti (N = 243) ha partecipato ad una valutazione dei profili glicemici delle 24 ore acquisiti con un CGM in cieco. A 52 settimane, i pazienti trattati con tirzepatide (10 mg e 15 mg aggregati) hanno trascorso significativamente più tempo con valori di glucosio nell’intervallo euglicemico definito da 71 a 140 mg/dL (da 3,9 a 7,8 mmol/L) rispetto ai pazienti trattati con insulina degludec, rispettivamente con il 73 % e il 48 % del periodo di 24 ore nell’intervallo euglicemico. SURPASS-4 – Terapia di associazione con 1-3 medicinali antidiabetici orali: metformina, sulfoniluree o SGLT2i In uno studio in aperto con controllo attivo della durata massima di 104 settimane (misura di esito primaria a 52 settimane), 2 002 pazienti con diabete di tipo 2 e aumentato rischio cardiovascolare sono stati randomizzati a ricevere tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta a settimana o insulina glargine una volta al giorno in associazione a metformina (95 %) e/o sulfoniluree (54 %) e/o SGLT2i (25 %). Al basale i pazienti avevano una durata media del diabete di 12 anni, un IMC medio di 33 kg/m2 , un’età media di 64 anni e il 63 % erano uomini. I pazienti trattati con insulina glargine hanno iniziato con una dose di 10 U/die che è stata aggiustata utilizzando un algoritmo con un target glicemico a digiuno < 5,6 mmol/L. La dose media di insulina glargine alla settimana 52 era di 44 unità/die.

Tabella 5. SURPASS-4: Risultati alla settimana 52 Tirzepatide 5 mg Tirzepatide 10 mg Tirzepatide 15 mg Insulina glargine titolata Popolazione mITT (n) 328 326 337 998 52 settimane HbA1c (%) Basale (media) 8,52 8,60 8,52 8,51 Variazione dal basale -2,24## -2,43## -2,58## -1,44## Differenza rispetto a insulina glargine [95 % IC] -0,80** [-0,92; -0,68] -0,99** [-1,11; -0,87] -1,14** [-1,26; -1,02] - HbA1c (mmol/mol) Basale (media) 69,6 70,5 69,6 69,5 Variazione dal basale -24,5## -26,6## -28,2## -15,7## Differenza rispetto a insulina glargine [95 % IC] -8,8** [-10,1; -7,4] -10,9** [-12,3; -9,6] -12,5** [-13,8; -11,2] - Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c < 7 % 81,0** 88,2** 90,7** 50,7 ≤ 6,5 % 66,0†† 76,0†† 81,1†† 31,7 < 5,7 % 23,0†† 32,7†† 43,1†† 3,4 FSG (mmol/L) Basale (media) 9,57 9,75 9,67 9,37 Variazione dal basale -2,80## -3,06## -3,29## -2,84## Differenza rispetto a insulina glargine [95 % IC] 0,04 [-0,22; 0,30] -0,21 [-0,48; 0,05] -0,44†† [-0,71; -0,18] - FSG (mg/dL) Basale (media) 172,3 175,7 174,2 168,7 Variazione dal basale -50,4## -54,9## -59,3## -51,4## Differenza rispetto a insulina glargine [95 % IC] 1,0 [-3,7; 5,7] -3,6 [-8,2; 1,1] -8,0†† [-12,6; -3,4] - Peso corporeo (kg) Basale (media) 90,3 90,7 90,0 90,3 Variazione dal basale -7,1## -9,5## -11,7## +1,9## Differenza rispetto a insulina glargine [95 % IC] -9,0** [-9,8; -8,3] -11,4** [-12,1; -10,6] -13,5** [-14,3; -12,8] - Pazienti (%) che hanno ottenuto una riduzione del peso corporeo ≥ 5 % 62,9†† 77,6†† 85,3†† 8,0 ≥ 10 % 35,9†† 53,0†† 65,6†† 1,5 ≥ 15 % 13,8†† 24,0†† 36,5†† 0,5 * p < 0,05, **p < 0,001 per superiorità, aggiustato per molteplicità. † p < 0,05, †† p < 0,001 rispetto ad insulina glargine, non aggiustato per molteplicità. # p < 0,05, ## p < 0,001 rispetto al basale, non aggiustato per molteplicità.

Figura 4. HbA1c (%) media e peso corporeo (kg) medio dal basale alla settimana 52 SURPASS-5 - Terapia di associazione con insulina basale titolata, con o senza metformina In uno studio in doppio cieco controllato con placebo di 40 settimane, 475 pazienti con controllo glicemico inadeguato che utilizzavano insulina glargine con o senza metformina sono stati randomizzati a ricevere tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta a settimana o placebo. Le dosi di insulina glargine sono state aggiustate utilizzando un algoritmo con un target glicemico a digiuno < 5,6 mmol/L. Al basale i pazienti avevano una durata media del diabete di 13 anni, un IMC medio di 33 kg/m2 , un’età media di 61 anni e il 56 % erano uomini. La dose mediana complessiva stimata di insulina glargine al basale era di 34 unità/die. La dose mediana di insulina glargine alla settimana 40 era di 38, 36, 29 e 59 unità/die rispettivamente con tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg e placebo.

Tabella 6. SURPASS-5: Risultati alla settimana 40 Tirzepatide 5 mg Tirzepatide 10 mg Tirzepatide 15 mg Placebo Popolazione mITT (n) 116 118 118 119 HbA1c (%) Basale (media) 8,29 8,34 8,22 8,39 Variazione dal basale -2,23## -2,59## -2,59## -0,93## Differenza rispetto al placebo [95 % IC] -1,30** [-1,52; -1,07] -1,66** [-1,88; -1,43] -1,65** [-1,88; -1,43] - HbA1c (mmol/mol) Basale (media) 67,1 67,7 66,4 68,2 Variazione dal basale -24,4## -28,3## -28,3## -10,2## Differenza rispetto al placebo [95 % IC] -14,2** [-16,6; -11,7] -18,1** [-20,6; -15,7] -18,1** [-20,5; -15,6] - Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c < 7 % 93,0** 97,4** 94,0** 33,9 ≤ 6,5 % 80,0†† 94,7†† 92,3†† 17,0 < 5,7 % 26,1†† 47,8†† 62,4†† 2,5 FSG (mmol/L) Basale (media) 9,00 9,04 8,91 9,13 Variazione dal basale -3,41## -3,77## -3,76## -2,16## Differenza rispetto al placebo [95 % IC] -1,25** [-1,64; -0,86] -1,61** [-2,00; -1,22] -1,60** [-1,99; -1,20] - FSG (mg/dL) Basale (media) 162,2 162,9 160,4 164,4 Variazione dal basale -61,4## -67,9## -67,7## -38,9## Differenza rispetto al placebo [95 % IC] -22,5** [-29,5; -15,4] -29,0** [-36,0; -22,0] -28,8** [-35,9; -21,6] - Peso corporeo (kg) Basale (media) 95,5 95,4 96,2 94,1 Variazione dal basale -6,2## -8,2## -10,9## +1,7# Differenza rispetto al placebo [95 % IC] -7,8** [-9,4; -6,3] -9,9** [-11,5; -8,3] -12,6** [-14,2; -11,0] - Pazienti (%) che hanno ottenuto una riduzione del peso corporeo ≥ 5 % 53,9†† 64,6†† 84,6†† 5,9 ≥ 10 % 22,6†† 46,9†† 51,3†† 0,9 ≥ 15 % 7,0† 26,6† 31,6†† 0,0 * p < 0,05, **p < 0,001 per superiorità, aggiustato per molteplicità. † p < 0,05, †† p < 0,001 rispetto al placebo, non aggiustato per molteplicità. # p < 0,05, ## p < 0,001 rispetto al basale, non aggiustato per molteplicità.

Figura 5. HbA1c (%) media e peso corporeo (kg) medio dal basale alla settimana 40 Diabete mellito di tipo 2 in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e meno di 18 anni La sicurezza e l'efficacia di tirzepatide 5 mg e 10 mg una volta a settimana sono state valutate in 99 pazienti di età compresa tra 10 e meno di 18 anni con diabete di tipo 2 in trattamento con metformina (68,7%) o insulina basale (8,1%) o entrambi (23,2%), in uno studio di fase 3 in doppio cieco controllato con placebo di 30 settimane, seguito da un'estensione open-label di 22 settimane (SURPASS-PEDS). Nel periodo open-label, tutti i partecipanti trattati con placebo sono stati assegnati al trattamento con tirzepatide a una dose di mantenimento di 5 mg, mentre i partecipanti randomizzati a tirzepatide hanno continuato il trattamento alla stessa dose di 5 o 10 mg. Al basale, i pazienti avevano un'età media di 14,7 anni e il 61% era di sesso femminile. La durata media del diabete di tipo 2 era di 2,4 anni. Tutti i partecipanti avevano sovrappeso o obesità, poiché un criterio di inclusione era un IMC superiore all'85° percentile della popolazione generale del paese o della regione comparabile per età e genere. Alla settimana 30, tirzepatide 5 mg e 10 mg, sia combinati che singolarmente, sono stati superiori al placebo nel ridurre HbA1c, FSG e IMC. L'efficacia glicemica è stata mantenuta e le riduzioni dell'IMC sono proseguite fino alla settimana 52.

Tabella 7. SURPASS-PEDS: Risultati alla settimana 30 Tirzepatide 5 mg Tirzepatide 10 mg Tirzepatide Pooled Placebo Popolazione mITT (n) 32 33 65 34 HbA1c (%) Basale (media) 8,22 7,92 8,07 8,02 Variazione dal basale -2,16 -2,30 -2,23 0,049 Differenza dal placebo [95 % IC] -2,21** [-2,89; -1,53] -2,35** [-3,03; -1,66] -2,28** [-2,87; -1,69] - HbA1c (mmol/mol) Basale (media) 66,3 63,1 64,7 64,2 Variazione dal basale -23,6 -25,1 -24,4 0,53 Differenza dal placebo [95 % IC] -24,2** [-31,6; -16,8] -25,6** [-33,1; -18,2] -24,9** [-31,4; -18,4] - Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c < 7 % 84,2 91,5 87,9 34,3 ≤ 6,5 % 70,8** 86,1** 78,6** 27,8 < 5,7 % 46,9 59,6 53,4 14,4 IMC (kg/m2 ) Basale (media) 33,9 37,3 35,6 34,7 Variazione (%) dal basale -7,4 -11,2 -9,3 -0,4 Differenza (%) dal placebo [95 % IC] -7,0** [-10,48; -3,60] -10,8** [-14,25; - 7,39] -8,9** [-11,91; - 5,95] - *p < 0,05, ** p < 0,001 per superiorità, aggiustato per molteplicità. Figura 6. HbA1c (%) media e variazione dell’IMC (%) dal basale alla settimana 30 Gestione del peso corporeo L’efficacia e la sicurezza di tirzepatide per la gestione del peso corporeo, in associazione a una dieta povera di calorie e a un aumento dell’attività fisica, in pazienti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m2 ) o sovrappeso (IMC compreso tra ≥ 27 kg/m2 e < 30 kg/m2 ) e almeno una comorbidità correlata al peso, (come dislipidemia trattata o non trattata, ipertensione, apnea ostruttiva del sonno o malattia cardiovascolare) e con prediabete o normoglicemia, ma senza diabete mellito di tipo 2, sono state valutate in tre studi di fase 3 randomizzati in doppio cieco, controllati con placebo (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3, SURMOUNT-4). In questi studi sono stati inclusi un totale di 3 900 pazienti adulti (2 518 randomizzati a tirzepatide). Il trattamento con tirzepatide ha dimostrato una riduzione del peso clinicamente significativa e sostenuta rispetto al placebo. Inoltre una percentuale più elevata di pazienti ha ottenuto una perdita di peso ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % e ≥ 20 % con tirzepatide rispetto al placebo.

L’efficacia e la sicurezza di tirzepatide per la gestione del peso corporeo in pazienti con diabete di tipo 2 sono state valutate in uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo (SURMOUNT-2) e in una sottopopolazione di pazienti con IMC≥ 27 kg/m2 in cinque studi randomizzati di fase 3 (SURPASS da 1 a 5). Un totale di 6 330 pazienti con IMC ≥ 27 kg/m2 (4 249 randomizzati al trattamento con tirzepatide) sono stati inclusi in questi studi. Nello studio SURMOUNT-2 il trattamento con tirzepatide ha dimostrato una riduzione del peso clinicamente significativa e sostenuta rispetto al placebo. Inoltre, una percentuale più elevata di pazienti ha ottenuto una perdita di peso ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% e ≥ 20% con tirzepatide rispetto al placebo. Le analisi dei sottogruppi dei pazienti con obesità o sovrappeso negli studi SURPASS (pari all’86 % della popolazione complessiva degli studi SURPASS da 1 a 5) hanno mostrato una riduzione di peso sostenuta e una percentuale più elevata di pazienti che hanno raggiunto gli obiettivi di riduzione del peso rispetto al comparatore attivo/placebo. In tutti gli studi SURMOUNT, è stato utilizzato lo stesso schema di aumento della dose di tirzepatide del programma SURPASS (iniziando con 2,5 mg per 4 settimane, seguito da incrementi di 2,5 mg ogni 4 settimane fino al raggiungimento della dose assegnata). SURMOUNT-1 In uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 72 settimane, 2 539 pazienti adulti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m2 ) o con sovrappeso (IMC compresa tra ≥ 27 kg/m2 e < 30 kg/m2 ) e almeno una condizione di comorbidità correlata al peso, sono stati randomizzati a 5 mg, 10 mg o 15 mg di tirzepatide una volta alla settimana o placebo. A tutti i pazienti è stata consigliata una dieta ipocalorica e una maggiore attività fisica durante tutta la durata dello studio. Al basale, i pazienti avevano un’età media di 45 anni, il 67,5 % era rappresentato da donne e il 40,6 % dei pazienti presentava prediabete. L’IMC medio al basale era 38 kg/m2 . Tabella 8. SURMOUNT-1: Risultati alla settimana 72 Tirzepatide 5 mg Tirzepatide 10 mg Tirzepatide 15 mg Placebo Popolazione mITT (n) 630 636 630 643 Peso corporeo Basale (kg) 102,9 105,9 105,5 104,8 Variazione (%) dal basale -16,0†† -21,4†† -22,5†† -2,4 Differenza (%) dal placebo [IC 95 %] -13,5** [-14,6; -12,5] -18,9** [-20,0; -17,8] -20,1** [-21,2; -19,0] - Variazione (kg) dal basale -16,1†† -22,2†† -23,6†† -2,4†† Differenza (kg) dal placebo [IC 95 %] -13,8## [-15,0; -12,6] -19,8## [-21,0; -18,6] -21,2## [-22,4; -20,0] - Pazienti (%) che hanno ottenuto una riduzione del peso corporeo ≥ 5 % 89,4** 96,2** 96,3** 27,9 ≥ 10 % 73,4## 85,9** 90,1** 13,5 ≥ 15 % 50,2## 73,6** 78,2** 6,0 ≥ 20 % 31,6## 55,5** 62,9** 1,3 Circonferenza della vita (cm) Basale 113,2 114,9 114,4 114,0 Variazione dal baseline -14,6†† -19,4†† -19,9†† -3,4†† Differenza dal placebo [IC 95 %] -11,2## [-12,3; -10,0] -16,0** [-17,2; -14,9] -16,5** [-17,7; -15,4] - †† p < 0,001 rispetto al basale. **p < 0,001 rispetto al placebo, aggiustato per molteplicità.

26 ## p < 0,001 rispetto al placebo, non aggiustato per molteplicità. Figura 7. Variazione media del peso corporeo (%) dal basale alla settimana 72 Nello studio SURMOUNT-1, le dosi aggregate di tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg hanno portato a un miglioramento significativo rispetto al placebo della pressione arteriosa sistolica (-8,1 mmHg vs. - 1,3 mmHg), dei trigliceridi (-27,6 % vs. -6,3 %), del non-HDL-C (-11,3 % vs. -1,8 %), del HDL-C (7,9 % vs. 0,3 %) e dell’insulina a digiuno (-46,9 % vs. -9, 7%). I pazienti con prediabete al basale hanno continuato il trattamento fino a 176 settimane per valutare gli effetti a lungo termine sul peso corporeo e sull’insorgenza del diabete mellito di tipo 2 confermato all’aggiudicazione. Tabella 9. SURMOUNT-1: Risultati alla settimana 176 (pazienti con prediabete al basale) Tirzepatide 5 mg Tirzepatide 10 mg Tirzepatide 15 mg Placebo Popolazione mITT (n) 247 262 253 270 Peso corporeo Basale (kg) 104,6 108,9 108,5 107,4 Variazione (%) dal basale -15,4†† -19,9†† -22,9†† -2,1† Differenza (%) dal placebo [IC 95 %] -13,2## [-15,3; -11,1] -17,7** [-19,8; -15,7] -20,7** [-22,8; -18,6] - Variazione (kg) dal basale -15,7†† -21,4†† -24,6†† -2,3† Differenza (kg) dal placebo [IC 95 %] -13,4## [-15,9; -11,0] -19,1## [-21,5; -16,7] -22,3## [-24,7; -19,9] - † p < 0,05, †† p < 0,001 rispetto al basale. **p < 0,001 rispetto al placebo, aggiustato per molteplicità. ## p < 0,001 rispetto al placebo, non aggiustato per molteplicità.

Figura 8. Variazione media del peso corporeo (%) dal basale alla settimana 176 (pazienti con prediabete al basale) Tra i pazienti dello studio SURMOUNT-1 con prediabete al basale (N = 1 032), il 95,3 % dei pazienti trattati con tirzepatide è tornato a valori di normoglicemia alla settimana 72, rispetto al 61,9 % dei pazienti nel gruppo placebo. Al termine delle 176 settimane, il 94,5 % dei pazienti trattati con tirzepatide è tornato a valori di normoglicemia, rispetto al 60,4 % dei pazienti nel gruppo placebo, e l’1,2 % dei pazienti trattati con tirzepatide ha sviluppato diabete mellito di tipo 2, rispetto al 12,6 % dei pazienti nel gruppo placebo. SURMOUNT-2 In uno studio controllato con placebo in doppio cieco di 72 settimane, 938 pazienti adulti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m2 ) o sovrappeso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2 ) e diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a tirzepatide 10 mg o 15 mg una volta alla settimana o placebo. I pazienti inclusi nello studio avevano HbA1c 7-10 % e sono stati trattati con dieta ed esercizio fisico da soli o con uno o più agenti ipoglicemizzanti orali. Tutti i pazienti sono stati assistiti per una dieta a ridotto contenuto calorico e un aumento dell’attività fisica durante tutta la durata dello studio. I pazienti avevano un’età media di 54 anni e il 51 % era rappresentato da donne. L’IMC medio al basale era di 36,1 kg/m2 .

Tabella 10. SURMOUNT-2: Risultati alla settimana 72 Tirzepatide 10 mg Tirzepatide 15 mg Placebo Popolazione mITT (n) 312 311 315 Peso corporeo Basale (kg) 101,1 99,5 101,7 Variazione (%) dal basale -13,4†† -15,7†† -3,3†† Differenza (%) dal placebo [IC 95 %] -10,1** [-11,5; -8,8] -12,4** [-13,7; -11,0] - Variazione (kg) dal basale -13,5†† -15,6†† -3.2 Differenza (kg) dal placebo [IC 95 %] -10,3## [-11,7; -8,8] -12,4## [-13,8; -11,0] - Pazienti (%) che hanno ottenuto una riduzione del peso corporeo ≥ 5 % 81,6** 86,4** 30,5 ≥ 10 % 63,4** 69,6** 8,7 ≥ 15 % 41,4** 51,8** 2,6 ≥ 20 % 23,0** 34,0** 1,0 Circonferenza della vita (cm) Basale 114,3 114,6 116,1 Variazione dal basale -11,2†† -13,8†† -3,4†† Differenza dal placebo [IC 95 %] -7,8** [-9,2; -6,4] -10,4** [-11,8; -8,9] - HbA1c (mmol/mol) Basale 64,1 64,7 63,4 Variazione dal basale -23,4†† -24,3†† -1,8† Differenza dal placebo [IC 95 %] -21,6** [-23,5; -19,6] -22,5** [-24,4; -20,6] - HbA1c (%) Basale 8,0 8,1 8,0 Variazione dal basale -2,1†† -2,2†† -0,2† Differenza dal placebo [IC 95 %] -2,0** [-2,2; -1,8] -2,1** [-2,2; -1,9] - Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7 % 90,0** 90,7** 29,3 ≤ 6,5 % 84,1** 86,7** 15,5 < 5,7 % 50,2** 55,3** 2,8 FSG (mmol/L) Basale 8,8 9,0 8,7 Variazione dal basale -2,7†† -2,9†† -0,1 Differenza dal placebo [IC 95 %] -2,6** [-2,9; -2,3] -2,7** [-3,1; -2,4] - FSG (mg/dL) Basale 157,8 161,5 156,7 Variazione dal basale -49,2†† -51,7†† -2,4 Differenza dal placebo [IC 95 %] -46,8** [-52,7; -40,9] -49,3** [-55,2; -43,3] - † p< 0,05 rispetto al basale. †† p < 0,001 rispetto al basale. **p < 0,001 rispetto al placebo, aggiustato per molteplicità. ## p < 0,001 rispetto al placebo, non aggiustato per molteplicità.

Figura 9. Variazione media del peso corporeo (%) dal basale alla settimana 72 Nello studio SURMOUNT-2, tirzepatide 10 mg e 15 mg (dosi aggregate) hanno portato a un miglioramento significativo rispetto al placebo della pressione arteriosa sistolica (-7,2 mmHg vs. -1,0 mmHg), dei trigliceridi (-28,6 % vs. -5,8 %), del non-HDL-C (-6,6 % vs. 2,3 %) e del HDL-C (8,2 % vs. 1,1 %). SURMOUNT-3 In uno studio di 84 settimane, 806 pazienti adulti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m2 ) o sovrappeso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2 ) e almeno una condizione di comorbidità correlata al peso, sono entrati in un periodo di lead-in di intervento intensivo sullo stile di vita di 12 settimane consistente in una dieta ipocalorica (1 200-1 500 kcal/giorno), aumento dell’attività fisica e frequente consulenza comportamentale. Alla fine del periodo di lead-in di 12 settimane, 579 pazienti che hanno ottenuto una riduzione del peso ≥ 5,0% sono stati randomizzati alla massima dose tollerata (MDT) di tirzepatide di 10 mg o 15 mg una volta alla settimana o a placebo, per 72 settimane (fase in doppio cieco). I pazienti seguivano una dieta a ridotto contenuto calorico e una maggiore attività fisica durante la fase in doppio cieco dello studio. Al momento della randomizzazione, i pazienti avevano un’età media di 46 anni e il 63 % era rappresentato da donne. L’IMC medio alla randomizzazione era di 35,9 kg/m2 .

Tabella 11. SURMOUNT-3: Risultati alla settimana 72 Tirzepatide MDT Placebo Popolazione mITT (n) 287 292 Peso corporeo Basale1 (kg) 102,3 101,3 Variazione (%) dal basale1 -21,1†† 3,3†† Differenza (%) dal placebo [IC 95 %] -24,5** [-26,1; -22,8] - Variazione (kg) dal basale1 -21,5†† 3,5†† Differenza (kg) dal placebo [IC 95 %] -25,0## [-26,9; -23,2] - Pazienti (%) che hanno ottenuto una riduzione del peso corporeo ≥ 5 % 94,4** 10,7 ≥ 10 % 88,0** 4,8 ≥ 15 % 73,9** 2,1 ≥ 20 % 54,9** 1,0 Pazienti (%) che hanno mantenuto ≥80% del peso corporeo perso durante il periodo di lead-in di 12 settimane 98,6** 37,8 Circonferenza della vita (cm) Basale1 109,2 109,6 Variazione dal basale1 -16,8†† 1,1 Differenza dal placebo [IC 95 %] -17,9** [-19,5; -16,3] - 1 Randomizzazione (settimana 0) †† p < 0,001 rispetto al basale1 . ** p < 0,001 rispetto al placebo, aggiustato per molteplicità. ## p < 0,001 rispetto al placebo, non aggiustato per molteplicità. Figura 10. Variazione media del peso corporeo (%) dalla settimana 12 alla settimana 72

SURMOUNT-4 In uno studio di 88 settimane, 783 pazienti adulti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m2 ) o con sovrappeso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2 ) e almeno una condizione di comorbidità correlata al peso, sono stati arruolati in una fase di lead-in con tirzepatide in aperto di 36 settimane. All’inizio del periodo di lead-in, i pazienti arruolati avevano un peso corporeo medio di 107,0 kg e un IMC medio di 38,3 kg/m2 . Alla fine del periodo di lead-in, 670 pazienti che hanno raggiunto la massima dose tollerata (MDT) di 10 mg o 15 mg di tirzepatide sono stati randomizzati a continuare il trattamento con tirzepatide una volta alla settimana o a passare al placebo per 52 settimane (fase in doppio cieco). I pazienti sono stati assistiti per una dieta a ridotto contenuto calorico e un aumento dell’attività fisica durante tutta la durata dello studio. Alla randomizzazione (settimana 36), i pazienti avevano un’età media di 49 anni e il 71 % era rappresentato da donne. Il peso corporeo medio alla randomizzazione era di 85,2 kg e l’IMC medio era di 30,5 kg/m2 . I pazienti che hanno continuato il trattamento con tirzepatide per ulteriori 52 settimane (fino a 88 settimane in totale) hanno mantenuto e ottenuto un’ulteriore perdita di peso dopo la riduzione di peso iniziale durante la fase di lead-in di 36 settimane. La riduzione del peso è stata superiore e clinicamente significativa rispetto al gruppo placebo, in cui è stato osservato un sostanziale recupero del peso corporeo perso durante la fase di lead-in (vedere Tabella 12 e Figura 11). Tuttavia, il peso corporeo medio osservato per i pazienti trattati con placebo era inferiore alla settimana 88 rispetto all’inizio la fase di lead-in (vedere Figura 11). Tabella 12. SURMOUNT-4: Risultati alla settimana 88 Tirzepatide (MDT) Placebo Popolazione mITT (n) solo pazienti alla settimana 36 335 335 Peso corporeo Peso (kg) alla settimana 0 (basale) 106,7 107,8 Peso (kg) alla settimana 36 (randomizzazione) 84,5 85,9 Variazione (%) dalla settimana 36 alla settimana 88 -6,7†† 14,8†† Differenza (%) dal placebo alla settimana 88 [IC 95 %] -21,4** [-22,9; -20,0] - Variazione (kg) dalla settimana 36 alla settimana 88 -5,7†† 11,9†† Differenza (kg) dal placebo alla settimana 88 [IC 95 %] -17,6## [-18,8; -16,4] - Pazienti (%) che hanno ottenuto una riduzione del peso corporeo dalla settimana 0 alla settimana 88 ≥ 5 % 98,5** 69,0 ≥ 10 % 94.0** 44,4 ≥ 15 % 87,1** 24,0 ≥ 20 % 72,6** 11,6 Pazienti (%) che hanno mantenuto ≥80% del peso corporeo perso durante il periodo di lead-in di 36 settimane alla settimana 88 93,4** 13,5 Circonferenza della vita (cm) Basale (settimana 0) 114,9 115,6 Randomizzazione (settimana 36) 96,7 98,2 Variazione dalla randomizzazione (settimana 36) -4,6†† 8,3†† Differenza dal placebo [IC 95 % CI] -12,9** [-14,1; -11,7] - †† p < 0,001 rispetto al basale.

32 **p < 0,001 rispetto al placebo, aggiustato per molteplicità. ## p < 0,001 rispetto al placebo, non aggiustato per molteplicità. Figura 11. Variazione media del peso corporeo (%) dal basale (settimana 0) alla settimana 88 Rischio di recuperare fino a > 95 % del peso basale dello studio (settimana 0) alla settimana 88 L’analisi time to event ha mostrato che il trattamento continuato con tirzepatide durante il periodo in doppio cieco ha ridotto il rischio di tornare a un peso corporeo superiore al 95 % osservato alla settimana 0 di circa il 99 % rispetto al placebo (hazard ratio, 0,013 [IC 95 %, da 0,004 a 0,046]; p < 0,001) per coloro che avevano già perso almeno il 5 % dalla settimana 0. SURMOUNT-5 In uno studio della durata di 72 settimane, 751 pazienti adulti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m2 ) o sovrappeso (IMC ≥ 27 kg/m2 e < 30 kg/m2 ) e almeno una comorbidità correlata al peso, sono stati randomizzati a tirzepatide 15 mg o semaglutide 2,4 mg, somministrati una volta alla settimana. Quando i pazienti non tolleravano questa dose, il trattamento veniva ridotto a tirzepatide 10 mg o semaglutide 1,7 mg, una volta a settimana. Durante tutta la durata dello studio, i pazienti hanno ricevuto indicazioni per seguire una dieta ipocalorica e aumentare l’attività fisica. I pazienti avevano un’età media di 44,7 anni e un IMC medio di 39,4 kg/m2 . Complessivamente il 64,7 % era di sesso femminile. Il trattamento con tirzepatide per 72 settimane ha determinato una riduzione del peso corporeo superiore e clinicamente significativa rispetto a semaglutide. La variazione percentuale dal basale alla settimana 72 (endpoint primario) è stata pari a -21,6 % per tirzepatide e -15,4 % per semaglutide (differenza: -6,2 %; IC 95 % [-7,8; -4,6]; p<0,001). Tirzepatide ha inoltre dimostrato superiorità rispetto a semaglutide per gli endpoint secondari chiave, ossia la percentuale di pazienti che ha raggiunto una riduzione del peso ≥10 %, ≥15 %, ≥20 % e ≥25 % alla settimana 72 nonché la riduzione della circonferenza vita alla stessa settimana.

Effetto sulla composizione corporea I cambiamenti nella composizione corporea sono stati valutati in un sottostudio nello studio SURMOUNT-1 utilizzando l’assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA). I risultati della valutazione DEXA hanno mostrato che il trattamento con tirzepatide è stato accompagnato da una maggiore riduzione della massa grassa rispetto alla massa magra, portando a un miglioramento della composizione corporea rispetto al placebo dopo 72 settimane. Inoltre, questa riduzione della massa grassa totale è stata accompagnata da una riduzione del grasso viscerale. Questi risultati suggeriscono che la maggior parte della perdita di peso totale era attribuibile a una riduzione del tessuto adiposo, compreso il grasso viscerale. Miglioramento del funzionamento fisico I pazienti con obesità o sovrappeso senza diabete che hanno ricevuto tirzepatide hanno mostrato piccoli miglioramenti nella qualità della vita correlata alla salute, compreso il funzionamento fisico. I miglioramenti sono stati maggiori nei pazienti trattati con tirzepatide rispetto a quelli trattati con placebo. La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata utilizzando il questionario generico Short Form 36v2 Health Survey Acute, Version (SF-36v2). Apnea ostruttiva del sonno L’efficiacia e la sicurezza di tirzepatide per il trattamento dell’apnea ostruttiva del sonno (OSA) di grado da moderato a severo (Apnea Hypopnea Index, AHI>15), in associazione alla dieta e all’attività fisica, in pazienti con obesità sono state valutate in due studi di fase 3, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (Studio 1 e Studio 2 SURMOUNT-OSA). Un totale di 469 pazienti adulti con OSA di grado da moderato a severo e obesità (234 randomizzati a trattamento con tirzepatide) è stato incluso in questi studi. I pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono stati esclusi. Lo Studio 1 ha coinvolto pazienti che non erano in grado o non intendevano utilizzare la terapia con pressione positiva delle vie aeree (PAP). Lo Studio 2 ha coinvolto pazienti in terapia con la PAP. Lo Studio 2 non consente alcuna conclusione su un potenziale beneficio aggiuntivo di tirzepatide in aggiunta alla terapia con la PAP, poiché quest’ultima era stata sospesa 7 giorni prima della misurazione dell’endpoint. Tutti i pazienti sono stati trattati con la dose massima tollerata (MDT; 10 mg o 15 mg) di tirzepatide o con placebo, una volta alla settimana per 52 settimane. In entrambi gli studi, il trattamento con tirzepatide ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente significativa dell’indice di apnea-ipopnea (AHI) rispetto al placebo (vedere Tabella 13). Tra i pazienti trattati con tirzepatide, una percentuale maggiore di pazienti ha ottenuto una riduzione dell’AHI di almeno il 50 % rispetto al placebo. SURMOUNT-OSA, Studio 1 e Studio 2 In due studi di 52 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, 469 pazienti adulti con OSA di grado da moderato a severo e obesità, sono stati randomizzati alla MDT di tirzepatide di 10 mg o 15 mg una volta a settimana, o a placebo, una volta a settimana. Nello Studio 1 i pazienti avevano un’età media di 48 anni, il 33 % era rappresentato da donne, il 35 % aveva OSA moderata, il 63 % aveva OSA severa, il 65 % presentava pre-diabete, il 76 % aveva ipertensione, il 10 % aveva disturbi cardiaci e l’81 % aveva dislipidemia. I pazienti avevano un punteggio medio della Epworth Sleepiness Scale (ESS) di 10,5. Nello Studio 2 i pazienti avevano un’età media di 52anni, il 28 % era rappresentato da donne, il 31 % aveva OSA moderata, il 68 % aveva OSA severa, il 57 % presentava pre-diabete, il 77 % aveva ipertensione, l’11 % aveva disturbi cardiaci e il 84 % aveva dislipidemia. I pazienti avevano un punteggio medio ESS di 10,0.

Tabella 13. SURMOUNT-OSA, Studio 1 e Studio 2: Risultati alla settimana 52 OSA Studio 1 OSA Studio 2 Tirzepatide MDT Placebo Tirzepatide MDT Placebo Popolazione mITT (n) 114 120 119 114 AHI (episodi/ora) Media basale 54,3 50.9 45,8 53,1 Variazione dal basale -27,4†† -4,8† -30,4†† -6,0† Differenza dal placebo [IC 95 %] -22,5** [-28,7; -16,4] - -24,4** [-30,3; -18,6] - % Variazione AHI % Variazione dal basale -55,0†† -5,0 -62,8†† -6,4 % Differenza dal placebo [IC 95%] -49,9** [-62,8; -37,0] - -56,4** [-70,7; -42,2] - Pazienti (%) che hanno ottenuto una riduzione dell’AHI ≥50% 62,3 19,2 74,3 22,9 % Differenza dal placebo [IC 95%] 43,6** [31,1; 56,2] - 50,8** [38,6; 62,9] - Carico ipossico specifico dell’apnea del sonno (% min/ora)a Media geometrica basale 156,6 148,2 129,9 139,1 Variazione dal basale -103,1†† -21,1 -103,0†† -40,7† Differenza dal placebo [IC 95%] -82,0** [-107,0; -57,1] - -62,4** [-87,1; -37,6] - Peso corporeo (kg) Media basale 117,0 112,7 115,8 115,0 % Variazione dal basale -18,1†† -1,3 -20,1†† -2,3† % Differenza dal placebo [IC 95%] -16,8** [-18,8; -14,7] - -17,8** [-19,9; -15,7] - Pressione arteriosa sistolica (mmHg)b Media basale 128,2 130,3 130,7 130,5 Variazione dal basale -9,6†† -1,7 -7,6†† -3,3† Differenza dal placebo [IC 95%] -7,9** [-11,0; -4.9] - -4,3* [-7,3; -1,2] - hsCRP (mg/L)a Media geometrica basale 3,6 3,8 3,0 2,7 Variazione dal basale -1,6†† -0,8† -1,4†† -0,3 Differenza dal placebo [IC 95%] -0,8* [-1,4; -0,3] - -1,1** [-1,7; -0,5] - † p < 0.05, †† p < 0.001 rispetto al basale. * p < 0.05, ** p < 0.001 rispetto al placebo, aggiustato per molteplicità. a Analizzato utilizzando i dati trasformati nei log. b La pressione del sangue è stata valutata alla settimana 48 perché la sospensione della terapia con la PAP alla settimana 52 potrebbe confondere la valutazione della pressione arteriosa. Valutazione cardiovascolare Il rischio cardiovascolare (CV) è stato valutato tramite una meta-analisi di pazienti con almeno un evento avverso cardiovascolare maggiore (major adverse cardiovascular event, MACE) confermato all’aggiudicazione. La misura di esito composita di MACE-4 includeva morte CV, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ricovero per angina instabile. In una meta-analisi primaria degli studi di registrazione di fase 2 e 3 in pazienti con diabete di tipo 2, un totale di 116 pazienti (tirzepatide: 60 [n = 4 410]; tutti i comparatori: 56 [n = 2 169]) hanno avuto almeno un MACE-4 confermato all’aggiudicazione. I risultati hanno mostrato che tirzepatide non er

35 associato a un eccesso di rischio di eventi CV rispetto ai comparatori presi nel loro insieme (HR: 0,81; IC: 0,52-1,26). Un’ulteriore analisi è stata condotta specificamente per lo studio SURPASS-4 che ha arruolato pazienti con malattia CV accertata. Un totale di 109 pazienti (tirzepatide: 47 [n = 995]; insulina glargine: 62 [n = 1 000]) ha avuto almeno un MACE-4 confermato all’aggiudicazione. I risultati hanno mostrato che tirzepatide non era associato a un eccesso di rischio di eventi CV rispetto a insulina glargine (HR: 0,74; IC: 0,51-1,08). In 3 studi di fase 3 sulla gestione del peso corporeo (SURMOUNT 1-3), controllati con placebo, un totale di 27 partecipanti ha manifestato almeno un MACE confermato all’aggiudicazione (TZP: 17 (n = 2 806); placebo: 10 (n = 1 250)); il tasso di eventi è stato simile tra placebo e tirzepatide. Pressione del sangue Negli studi di fase 3 controllati con placebo in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2, il trattamento con tirzepatide ha determinato una diminuzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica rispettivamente di 6-9 mmHg e 3-4 mmHg. C’è stata una diminuzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica di 2 mmHg ciascuna nei pazienti trattati con placebo. In 3 studi di fase 3 sulla gestione del peso corporeo (SURMOUNT 1-3), controllati con placebo, il trattamento con tirzepatide ha determinato una diminuzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica rispettivamente di 7 mmHg e 4 mmHg. C’è stata una diminuzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica < 1 mmHg ciascuno nei pazienti trattati con placebo. Nei due studi di fase 3 sull’OSA, controllati con placebo, con un’analisi aggregata dei dati di sicurezza, il trattamento con tirzepatide ha determinato una diminuzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica rispettivamente di 9 mmHg e 3,8 mmHg alla settimana 52. C’è stata una diminuzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica, rispettivamente, di 2,5 mmHg e 1,0 mmHg nei pazienti trattati con placebo alla settimana 52. Altre informazioni Glicemia a digiuno Negli studi SURPASS da 1 a 5 il trattamento con tirzepatide ha determinato riduzioni significative del FSG rispetto al basale (le variazioni dal basale all’endpoint primario erano da -2,4 mmol/L a - 3,8 mmol/L). Riduzioni significative rispetto al basale del FSG potrebbero essere osservate già a 2 settimane. Un ulteriore miglioramento del FSG è stato osservato fino a 42 settimane, poi è stato mantenuto per tutta la durata dello studio più lungo (104 settimane). Glicemia postprandiale Negli studi SURPASS da 1 a 5 il trattamento con tirzepatide ha determinato riduzioni significative della glicemia media post-prandiale a 2 ore (media dei 3 pasti principali della giornata) rispetto al basale (le variazioni dal basale all’endpoint primario sono state da -3,35 mmol/L a -4,85 mmol/L). Trigliceridi Negli studi SURPASS da 1 a 5 tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg ha determinato una riduzione dei trigliceridi sierici rispettivamente del 15-19 %, 18-27 % e 21-25 %. Nello studio di 40 settimane di confronto con semaglutide 1 mg, tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg ha determinato una riduzione rispettivamente del 19 %, 24 % e 25 % dei livelli sierici di trigliceridi rispetto alla riduzione del 12 % con semaglutide 1 mg. Nello studio di fase 3 controllato con placebo, della durata di 72 settimane, in pazienti con obesità o sovrappeso senza diabete mellito di tipo 2 (SURMOUNT-1), il trattamento con tirzepatide 5 mg,

36 10 mg e 15 mg ha determinato una riduzione rispettivamente del 24 %, 27 % e 31 % dei livelli sierici di trigliceridi rispetto alla riduzione del 6 % con placebo. Nello studio di fase 3 controllato con placebo, della durata di 72 settimane, in pazienti con obesità o sovrappeso con diabete mellito di tipo 2 (SURMOUNT-2), il trattamento con tirzepatide 10 mg e 15 mg ha determinato una riduzione rispettivamente del 27 % e 31 % dei livelli sierici di trigliceridi rispetto alla riduzione del 6 % con placebo. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto HbA1c < 5,7 % senza ipoglicemia clinicamente significativa Nei 4 studi in cui tirzepatide non è stata associata ad insulina basale (SURPASS da 1 a 4), dal 93,6 % al 100 % dei pazienti che hanno raggiunto una normo-glicemia HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) alla misura di esito primaria con il trattamento con tirzepatide, l’hanno raggiunta senza ipoglicemia clinicamente significativa. Nello studio SURPASS-5, l’85,9 % dei pazienti trattati con tirzepatide che hanno raggiunto HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) lo ha fatto senza ipoglicemia clinicamente significativa. Popolazioni speciali L’efficacia di tirzepatide nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 non è stata influenzata da età, genere, popolazione, etnia, regione o da IMC basale, HbA1c, durata del diabete e livello di compromissione della funzione renale. L’efficacia di tirzepatide nella gestione del peso non è stata influenzata da età, genere, popolazione, etnia, regione, IMC basale e dalla presenza o assenza di prediabete. L’efficacia di tirzepatide nel trattamento dell’OSA di grado da moderato a severo in pazienti con obesità non è stata influenzata da età, genere, etnia, IMC basale o dalla gravità dell’OSA al basale. Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Mounjaro in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 e per la gestione del peso corporeo (vedere paragrafo 4.2, 4.8 e 5.1 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Tirzepatide è costituito da 39 aminoacidi e ha una catena di acido grasso C20 attaccata che consente il legame con l’albumina e prolunga l’emivita. Assorbimento La concentrazione massima di tirzepatide viene raggiunta da 8 a 72 ore dopo la somministrazione della dose. L’esposizione allo stato stazionario si ottiene dopo 4 settimane di somministrazione una volta a settimana. L’esposizione a tirzepatide aumenta in modo proporzionale alla dose. Un’esposizione simile è stata ottenuta con la somministrazione sottocutanea di tirzepatide nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. La biodisponibilità assoluta di tirzepatide sottocutaneo è stata dell’80%.

Distribuzione Il volume medio apparente di distribuzione di tirzepatide allo stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea è circa 10,3 L in pazienti con diabete di tipo 2 e 9,7 L in pazienti con obesità. Tirzepatide si lega in modo elevato all’albumina plasmatica (99%). Biotrasformazione Tirzepatide è metabolizzato dalla scissione proteolitica dello scheletro peptidico, dalla beta ossidazione della porzione della molecola di acido grasso C20 e dall’idrolisi ammidica. Eliminazione La clearance media apparente di tirzepatide nella popolazione è circa 0,06 L/h con un’emivita di eliminazione di circa 5 giorni, consentendo una somministrazione una volta a settimana. Tirzepatide viene eliminato metabolizzato. Le principali vie di escrezione dei metaboliti di tirzepatide sono le urine e le feci. Tirzepatide intatto non è stato osservato nelle urine o nelle feci. Popolazioni speciali Età, genere, popolazione, etnia, peso corporeo Età, genere, popolazione, etnia o peso corporeo non hanno un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di tirzepatide. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’esposizione a tirzepatide aumenta con la diminuzione del peso corporeo; tuttavia, l’effetto del peso corporeo sulla farmacocinetica di tirzepatide non sembra essere clinicamente rilevante. Compromissione renale La compromissione renale non influisce sulla farmacocinetica di tirzepatide. La farmacocinetica di tirzepatide dopo una singola dose di 5 mg è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione renale (lieve, moderata, severa, ESRD) rispetto a soggetti con funzionalità renale normale e non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti. Ciò è stato dimostrato anche per i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale sulla base dei dati degli studi clinici. Compromissione epatica La compromissione epatica non influisce sulla farmacocinetica di tirzepatide. La farmacocinetica di tirzepatide dopo una singola dose di 5 mg è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione epatica (lieve, moderata, severa) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale e non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti. Popolazione pediatrica L'esposizione nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e meno di 18 anni con diabete mellito tipo 2 trattati con tirzepatide 5 mg e 10 mg è stata comparabile a quella osservata alle dosi raccomandate nella popolazione adulta.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, di tossicità a dosi ripetute o di genotossicità. È stato condotto uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni con tirzepatide in ratti maschi e femmine a dosi di 0,15, 0,50 e 1,5 mg/kg (0,12, 0,36 e 1,02 volte la dose massima raccomandat

38 nell’uomo (maximum recommended human dose, MRHD) basata sull’AUC) dopo somministrazione per iniezione sottocutanea due volte a settimana. Tirzepatide ha causato un aumento dei tumori delle cellule C tiroidee (adenomi e carcinomi) a tutte le dosi rispetto ai controlli. La rilevanza per l’uomo di questi dati non è nota. In uno studio di cancerogenicità della durata di 6 mesi in topi transgenici rasH2, tirzepatide a dosi di 1, 3 e 10 mg/kg somministrata per iniezione sottocutanea due volte a settimana non ha prodotto un aumento dell’incidenza di iperplasia delle cellule C o di neoplasia della tiroide a qualsiasi dose. Gli studi sugli animali con tirzepatide non hanno indicato effetti dannosi diretti sulla fertilità. Nei ratti giovani, tirzepatide ha causato un ritardo nella maturazione sessuale sia nei maschi che nelle femmine, che era secondario agli effetti farmacologici sul peso corporeo. I risultati non hanno suggerito alcun rischio specifico per l'uso nella popolazione pediatrica. Negli studi sulla riproduzione animale, tirzepatide ha causato riduzioni della crescita fetale e anomalie fetali a esposizioni inferiori alla MRHD basata sull’AUC. Nei ratti è stata osservata una maggiore incidenza di malformazioni esterne, viscerali e scheletriche e variazioni dello sviluppo viscerale e scheletrico. Sono state osservate riduzioni della crescita fetale nei ratti e nei conigli. Tutti gli effetti sullo sviluppo si sono verificati a dosi tossiche per la madre.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Penna preriempita monodose; flaconcino monodose Idrogenofosfato disodico eptaidrato (E339) Sodio cloruro Acido cloridrico concentrato (per aggiustare il pH) Sodio idrossido (per aggiustare il pH) Acqua per preparazioni iniettabili Penna preriempita (KwikPen) multidose Idrogenofosfato disodico eptaidrato (E339) Alcol benzilico (E1519) Glicerolo Fenolo Sodio cloruro Acido cloridrico concentrato (per aggiustare il pH) Sodio idrossido (per aggiustare il pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

Penna preriempita monodose; flaconcino monodose Prima dell’uso 2 ann

Mounjaro può essere conservato fuori dal frigorifero fino a un massimo di 21 giorni cumulativi ad una temperatura inferiore a 30 °C e poi la penna preriempita o il flaconcino devono essere eliminati. Penna preriempita (KwikPen) multidose Prima dell’uso 2 anni Dopo il primo utilizzo 30 giorni. Conservare fuori dal frigorifero ad una temperatura inferiore a 30 °C. La penna preriempita KwikPen deve essere eliminata 30 giorni dopo il primo utilizzo.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 ºC – 8 ºC). Non congelare. Penna preriempita monodose; flaconcino monodose Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Penna preriempita (KwikPen) multidose Per le condizioni di conservazione dopo il primo utilizzo, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Penna preriempita monodose Siringa di vetro racchiusa in una penna preriempita usa e getta. La penna preriempita ha un ago nascosto che si inserirà automaticamente nella cute quando si preme il pulsante di iniezione. Ogni penna preriempita contiene 0,5 mL di soluzione. Confezioni da 2 penne preriempite, 4 penne preriempite e confezione multipla da 12 (3 confezioni da 4) penne preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Flaconcino monodose Flaconcino di vetro trasparente con tappo sigillato. Ogni flaconcino contiene 0,5 mL di soluzione. Confezioni da 1 flaconcino, 4 flaconcini, 12 flaconcini, confezione multipla da 4 (4 confezioni da 1) flaconcini o confezione multipla da 12 (12 confezioni da 1) flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Penna preriempita (KwikPen) multidose Cartuccia di vetro trasparente racchiusa in una penna preriempita multidose. Ogni penna preriempita contiene 2,4 mL di soluzione iniettabile (4 dosi da 0,6 mL). Ogni penna contiene una quantità in eccesso per il caricamento. Tuttavia, il tentativo di iniettare qualsiasi residuo di medicinale comporterà una dose incompleta, anche se la penna contiene ancora del medicinale. Gli aghi non sono inclusi. Confezioni da 1 e 3 penne preriempite KwikPen. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per l’impiego Ispezionare Mounjaro visivamente prima dell’uso e gettarlo via in caso di presenza di particelle o cambiamento di colore. Mounjaro non deve essere utilizzato se è stato congelato. Penna preriempita monodose La penna preriempita è solo monouso. Le istruzioni per l’utilizzo della penna, incluse nel foglio illustrativo, devono essere seguite attentamente. Flaconcino monodose Il flaconcino è solo monouso. Le istruzioni contenute nel foglio illustrativo su come fare l’iniezione di Mounjaro da un flaconcino devono essere seguite attentamente. Penna preriempita (KwikPen) multidose La penna preriempita KwikPen è multidose. Ogni KwikPen contiene 4 dosi. Smaltire la penna dopo 4 dosi settimanali. Le istruzioni per l’utilizzo della KwikPen, incluse nel foglio illustrativo, devono essere seguite attentamente. Smaltimento Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Paesi Bassi.

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/22/1685/001 EU/1/22/1685/002 EU/1/22/1685/003 EU/1/22/1685/004 EU/1/22/1685/005 EU/1/22/1685/006 EU/1/22/1685/007 EU/1/22/1685/008 EU/1/22/1685/009 EU/1/22/1685/010 EU/1/22/1685/011 EU/1/22/1685/012 EU/1/22/1685/013 EU/1/22/1685/014 EU/1/22/1685/015 EU/1/22/1685/016

EU/1/22/1685/017 EU/1/22/1685/018 EU/1/22/1685/019 EU/1/22/1685/020 EU/1/22/1685/021 EU/1/22/1685/022 EU/1/22/1685/023 EU/1/22/1685/024 EU/1/22/1685/025 EU/1/22/1685/026 EU/1/22/1685/027 EU/1/22/1685/028 EU/1/22/1685/029 EU/1/22/1685/030 EU/1/22/1685/031 EU/1/22/1685/032 EU/1/22/1685/033 EU/1/22/1685/034 EU/1/22/1685/035 EU/1/22/1685/036 EU/1/22/1685/037 EU/1/22/1685/038 EU/1/22/1685/039 EU/1/22/1685/040 EU/1/22/1685/041 EU/1/22/1685/042 EU/1/22/1685/043 EU/1/22/1685/044 EU/1/22/1685/045 EU/1/22/1685/046 EU/1/22/1685/047 EU/1/22/1685/048 EU/1/22/1685/049 EU/1/22/1685/050 EU/1/22/1685/051 EU/1/22/1685/052 EU/1/22/1685/053 EU/1/22/1685/054 EU/1/22/1685/055 EU/1/22/1685/056 EU/1/22/1685/057 EU/1/22/1685/058 EU/1/22/1685/059 EU/1/22/1685/060

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 settembre 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Penna preriempita monodose; flaconcino monodose; penna preriempita (KwikPen) multidose Eli Lilly Italia S.p.A. Via Gramsci 731/733 50019, Sesto Fiorentino Firenze (FI) Italia Penna preriempita monodose; penna preriempita (KwikPen) multidose Lilly France 2, rue du Colonel Lilly 67640 Fegersheim Francia Flaconcino monodose; penna preriempita (KwikPen) multidose Lilly S.A. Avda. de la Industria, 30 28108 Alcobendas, Madrid Spagna Penna preriempita (KwikPen) multidose Millmount Healthcare Limited Block 7 City North Business Campus Stamullen, K32 YD60 Irlanda Millmount Healthcare Limited IDA Science And Technology Park Mullagharlin, Dundalk, Co. Louth, A91 DET0 Irlanda Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).