NELIP

1. Denominazionedel medicinale

NELIP 10 mg compresse rivestite con film NELIP 20 mg compresse rivestite con film NELIP 40 mg compresse rivestite con film NELIP 80 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato). Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato). Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato). Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato). Atorvastatina 10 mg compresse rivestite con film contiene 48.23 mg di lattosio monoidrato Atorvastatina 20 mg compresse rivestite con film contiene 96.45 mg di lattosio monoidrato Atorvastatina 40 mg compresse rivestite con film contiene 192.9 mg di lattosio monoidrato Atorvastatina 80 mg compresse rivestite con film contiene 385.8 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse bianche, rotonde, biconvesse rivestite con film con linea di frattura su un lato e “10” impresso sull'altro lato. Diametro 7.0 mm ± 0.2 mm. La linea di frattura serve solo per facilitare la rottura per facilitare la deglutizione e non per dividere in dosi uguali. Compresse bianche, rotonde, biconvesse rivestite con film con linea di frattura su un lato e “20” impresso sull'altro lato. Diametro 9.0 mm ± 0.2 mm. La linea di frattura serve solo per facilitare la rottura per facilitare la deglutizione e non per dividere in dosi uguali. Compresse bianche, rotonde, biconvesse rivestite con film con linea di frattura su un lato e “40” impresso sull'altro lato. Diametro 11.0 mm ± 0.3 mm. La linea di frattura serve solo per facilitare la rottura per facilitare la deglutizione e non per dividere in dosi uguali. Compresse bianche, rotonde, biconvesse rivestite con film con linea di frattura su un lato e “80” impresso sull'altro lato. Diametro 18.5 mm ± 0.3 mm. La linea di frattura serve solo per facilitare la rottura per facilitare la deglutizione e non per dividere in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia NELIP è indicata in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi nei pazienti adulti, adolescenti e bambini di età minima di 10 anni, affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata. NELIP è anche indicata per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL nei pazienti adulti co

ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare Prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere NELIP e deve continuare la dieta durante il trattamento con NELIP. La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell'obiettivo della terapia e della risposta del paziente. La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno. Ipercolesterolemia primaria e iperlipemia combinata (mista) La maggioranza dei pazienti è controllata con 10 mg di NELIP una volta al giorno. Entro due settimane si evidenzia una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica si ottiene di solito entro 4 settimane. Nel corso di terapia cronica la risposta viene mantenuta. Ipercolesterolemia familiare eterozigote I pazienti devono iniziare con atorvastatina 10 mg al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato e aggiustato ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrata un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno. Ipercolesterolemia familiare omozigote Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1). La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti l’atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate. Pazienti con insufficienza renale Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con insufficienza epatica NELIP deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). NELIP è controindicato in pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3). Co-somministrazione con altri medicinali Nei pazienti che assumono gli agenti antivirali antiepatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per la profilassi dell’infezione da citomegalovirus in concomitanza con atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). L’uso di atorvastatina è sconsigliato nei pazienti che assumono letermovir in concomitanza con la ciclosporina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Impiego negli anziani L'efficacia e la sicurezza nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale. Popolazione pediatrica Ipercolesterolemia L’uso nei bambini deve essere prescritto da medici con esperienza nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica e i pazienti devono essere ricontrollati su base regolare per verificare il progresso. Per i pazienti con Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote di età da 10 anni in su, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg per giorno (vedere paragrafo 5.1). La dose può essere aumentata a 80 mg al giorno, in base alla risposta e alla tollerabilità. Le dosi devono essere personalizzate sulla base dell’obiettivo terapeutico raccomandato. Gli aggiustamenti devono essere effettuati ad intervalli di 4 settimane o più. La titolazione della dose a 80 mg al giorno è supportata da dati ottenuti da studi negli adulti e da limitati dati clinici ottenuti da studi nei bambini con Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote (vedere sezioni 4.8 e 5.1). Sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 10 anni derivanti da studi in aperto. Atorvastatina non è indicato nel trattamento di pazienti di età inferiore ai 10 anni. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle sezioni 4.8, 5.1 e 5.2 ma non è possibile formulare alcuna raccomandazione su una posologia Altre forme/altri dosaggi farmaceutici potrebbero essere più appropriate in questa popolazione. Modo di somministrazione NELIP è per uso orale. Ogni dose giornaliera di atorvastatina viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

4.3 Controindicazioni

NELIP è controindicata nei seguenti casi: - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale elencati al paragrafo 6.1. - Malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore. - Gravidanza, allattamento e nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6). - Pazienti trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti sul fegato Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica. I pazienti che sviluppano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di NELIP (vedere paragrafo 4.8). NELIP deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica. Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL) Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiopatia coronarica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevat

di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1). Effetti sulla muscolatura scheletrica L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale. Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente ed un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con le statine. Prima del trattamento L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche: - Compromissione della funzionalità renale - Ipotiroidismo - Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari - Precedenti di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato - Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche - Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi - Situazioni in cui si verificano aumenti nei livelli plasmatici, come le interazioni (vedere paragrafo 4.5) e in gruppi specifici di pazienti incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2). In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato. Misurazione della creatinfosfochinasi La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati. Durante il trattamento - I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre. - Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto. - Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono ≤ 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. - Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio.

- Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CPK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è stata diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi. Trattamento concomitante con altri medicinali Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando l’atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come gli inibitori potenti di CYP3A4 o le proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori delle proteasi dell’HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir ecc.). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dall’acido fibrico, antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprivir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir) eritromicina, niacina o ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni). Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). Atorvastatina non deve essere somministrato in concomitanza con acido fusidico usato in via sistemica o nei 7 giorni successivi all’interruzione della terapia a base di acido fusidico. Nei pazienti per i quali la somministrazione sistemica di acido fusidico è considerata essenziale, il trattamento a base di statine dovrebbe essere interrotto per la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (incluso alcuni casi fatali) in pazienti a cui veniva somministrato acido fusidico in combinazione con statine (vedere paragrafo 4.5). Il paziente dovrebbe essere informato di consultare immediatamente un medico se manifesta sintomi di debolezza o dolori muscolari, o di perdita del tono muscolare. La terapia a base di statine può essere ripresa sette giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, per i quali è necessario un uso prolungato di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità della somministrazione concomitante di NELIP e acido fusidico dovrebbe essere presa in considerazione unicamente sulla base del caso specifico e sotto stretto controllo medico. Popolazione pediatrica Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla crescita e maturazione sessuale in uno studio di 3 anni basato sulla valutazione di maturazione complessiva e sviluppo, valutazione di stadio di Tanner, e misurazione di peso e altezza (vedere paragrafo 4.8). Malattia polmonare interstiziale Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati riportati con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentato possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che la classe delle statine aumenta il glucosio nel sangue e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, può produrre un livello di iperglicemia tale da rendere necessaria una cura formale per il diabete. Questo rischio, tuttavia, è compensato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine e quindi non deve essere un motivo di interruzione del trattamento con le statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m2 , aumento dei trigliceridi, ipertensione) devono essere controllati sia clinicamente che biochimicamente in accordo alle linee guida nazionali.

Eccipienti NELIP contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. NELIP contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto dei medicinali co-somministrati sull’ atorvastatina L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato dei trasportatori P-glicoproteina (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La co-somministrazione di inibitori di CYP3A4 o di proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dunque ad un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può anche essere aumentato dalla co-somministrazione di medicinali che possono indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e l’ezetimibe (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). Inibitori del CYP3A4 I potenti inibitori del CYP3A4 hanno dimostrato di causare aumenti marcati delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). Se possibile la cosomministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell’HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e gli inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) deve essere evitata. Nei casi in cui la somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente (vedere Tabella 1). Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazioni che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti per l’attività di inibizione del CYP34A e la cosommministrazione con atorvastatina può risultare in un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto la dose massima più bassa deve essere considerata e un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore. Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasporatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina, è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è tuttavia non nota e se la co-somministrazione non può essere evitata i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia. Inibitori del trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina. Ciclosporina e letermovir sono entrambi inibitori di trasportatori coinvolti nella disposizione d

atorvastatina, es: OATP1B1/1B3, P-gp, e BCRP che portano ad un aumneto dell’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). L’ effetto dell’inibizione dei trasportatori di captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere tabella 1). L’uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che stanno assumendo contemporaneamente letermovir e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a NELIP. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando NELIP colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli. Acido fusidico Il rischio di miopatie, incluso rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di statine con acido fusidico usato per via sistemica. Il meccanismo di questa interazione (di natura farmacodinamica o farmacocinetica, o entrambi) non è ancora conosciuto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (incluso alcuni casi fatali) in pazienti a cui veniva somministrato acido fusidico in combinazione con statine. Se il trattamento con acido fusidico somministrato in via sistemica è considerato necessario, la terapia a base di atorvastatina deve essere interrotta per la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4). Colchicina Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia con atorvastatina cosomministrata con colchicina. Occorre prestare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina. Effetti di atorvastatina su altri medicinali Digossina La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg non ha alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata. Contraccettivi orali La somministrazione contemporanea di NELIP e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulante clinicamente significativi, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapi

con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nel corso della terapia per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati in pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se le dosi di atorvastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o ad altre variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con anticoagulanti. Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti. Non è noto quale sia l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni indicate sopra e osservate per gli adulti e le avvertenze nel paragrafo 4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica. Interazioni farmacologiche Tabella 1: Effetto dei medicinali co-somministrati sulla farmacocinetica dell’atorvastatina Medicinale co-somministrato e regime di dosaggio Atorvastatina Dose (mg) Rapporto di AUC& Raccomandazione clinica# Glecaprevir 400 mg OD/ Pibrentasvir 120 mg OD,7 giorni 10 mg OD per 7 giorni

8.3 La co-somministrazione con

prodotti contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (14 – 21 giorni) 40 mg giorno 1, 10 mg giorno 20 9,4 Nei casiin cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, non superare 10 mg al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni 20 mg, SD 7,9 Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile 10 mg OD per 28 giorni 8,7 Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 20 mg OD per 4 giorni 5,9 Nei casiin cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atovastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni 80 mg OD per 8 giorni 4,5 Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID da 5-7 giorni, aumenti fino a 400 mg BID all’8 giorno), 4-18 giorni, 30 min dopo la dose di atorvastatina 40 mg OD per 4 giorni 3,9 Nei casiin cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni 10 mg OD per 4 giorni 3,4 Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni 40 mg SD 3,3

Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni 2,5 Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni 2,3 Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni 10 mg SD 1,95 La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir. Letermovir 480 mg OD,10 giorni 20 mg SD 3,29 La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con prodotti contenenti letermovir Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 28 giorni 1,74 Nessuna raccomandazione specifica. Succo di pompelmo, 240 mL OD * 40 mg, SD 1,37 L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandato. Diltiazem 240 mg OD,28 giorni 40 mg, SD 1,51 Dopo aver iniziato o a seguito di un’aggiustamento della dose di diltiazem si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. Eritromicina 500 mg QID,7 giorni 10 mg, SD 1,33 Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. Amlodipina 10 mg, dose singola 80 mg, SD 1,18 Nessuna raccomandazione specifica. Cimetidina 300 mg QID,2 settimane 10 mg OD per 2 settimane 1,00 Nessuna raccomandazione specifica. Colestipolo 10 g BID,24 settimane 40 mg OD per 8 settimane 0,74 ** Nessuna raccomandazione specifica. Sospensioni antiacide di magnesio e idrossido di alluminio, 30 mL QID, 17 giorni 10 mg OD per 15 giorni 0,66 Nessuna raccomandazione specifica. Efavirenz 600 mg OD,14 giorni 10 mg per 3 giorni 0,59 Nessuna raccomandazione specifica. Rifampina 600 mg OD,7 giorni (co-somministrazione) 40 mg SD 1,12 Se la co-somministrazione non può essere evitata , si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina, con monitoraggio clinico. Rifampina 600 mg OD,5 giorni (dosi separate) 40 mg SD 0,20

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 40 mg SD 1,35 Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni 40 mg SD 1,03 Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni 40 mg SD 2,3 Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno durante la cosomministrazione di boceprevir & Rappresenta il rapporto dei trattamenti (farmaco co-somministrato più atorvastatina vs atorvastatina da sola). # Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico. * Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati da CYP3A4. L'assunzione di una quantità di succo di pompelmo pari a 240 ml ha determinato inoltre una riduzione della AUC del metabolita attivo orto-idrossilato del 20,4%. Grosse quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l/die per 5 giorni) hanno comportato un incremento della AUC dell'atorvastatina pari a 2,5 volte e un incremento della AUC (atorvastatina e metaboliti) di inibitori attivi della HMG-CoA riduttasi di 1,3 volte. ** Rapporto sulla base di un singolo campione prelevato 8-16 h dopo la somministrazione OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza Atorvastatina e posologia Medicinali co-somministrati Medicinale/Dose (mg) Variazioni AUC& Raccomandazioni cliniche 80 mg OD per 10 giorni Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni 1,15 I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. 40 mg OD per 22 giorni Contraccettivi orali OD, 2 mesi - noretindrone 1 mg -etinil estradiolo 35 μg 1,28 1,19 Nessuna raccomandazione specifica 80 mg OD per 15 giorni * Fenazone, 600 mg SD 1,03 Nessuna raccomandazione specifica 10 mg, SD Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni 1,08 Nessuna raccomandazione specifica 10 mg, OD per 4 giorni Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni 0,73 Nessuna raccomandazione specifica 10 mg OD per 4 giorni Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID,14 giorni 0,99 Nessuna raccomandazione specifica & Rappresenta il rapporto dei trattamenti (farmaco co-somministrato più atorvastatina vs atorvastatina da sola). * La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha determinato piccoli o non rilevabili effetti sulla clearance del fenazone.

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Pazienti in età fertile Le donne in età fertile devono usare un metodo di contraccezione adeguato (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza NELIP è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA riduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione del medicinale per abbassarlo durante la gravidanza ha un piccolo impatto sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per tali ragioni, NELIP non deve essere usato nelle donne in gravidanza o che stanno provando a restare incinta o che sospettano di essere incinta. Il trattamento con NELIP deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato valutato se la paziente è incinta (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati le donne che assumono NELIP non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità In studi condotti su animali l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di uomini e donne (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

NELIP altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

In studi clinici controllati condotti con atorvastatina verso placebo, su 16.066 pazienti trattati (8755 con atorvastatina vs 7311 con placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo. Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di NELIP, basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing. Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). Infezioni ed infestazioni: Comune: nasofaringite Disturbi del sistema sanguigno e linfatico Raro: trombocitopeni

Disturbi del sistema immunitario Comune: reazioni allergiche. Molto raro: anafilassi. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: iperglicemia. Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia Disturbi psichiatrici Non comune: incubi, insonnia. Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea. Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia Raro: neuropatia periferica. Patologie dell’occhio: Non comune: visione offuscata Raro: disturbi della vista Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: tinnito Molto raro: perdita dell’udito Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dolore faringolaringeo, epistassi Patologie gastrointestinali Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea. Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite Patologie epatobiliari Non comune: epatite Raro: colestasi Molto raro: insufficienza epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia. Molto raro: edema angioneurotico, eruzioni bollose inclusi eritema multiforme, sindrome di StevensJohnson e epidermolisi necrotica tossica. Patologie del sistema muscoloscheletrico Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle giunture, dolore alla schiena Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, rottura muscolare, tendonopatia complicata talvolta da rottura Molto raro: sindrome simil lupoide Frequenza non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro: ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: malessere, astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia Esami diagnostic

Comune: test della funzionalità epatica anormale, aumento della creatinfosfochinasi Non comune: test delle urine positivo ai leucociti Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con NELIP sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con NELIP. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti. Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con NELIP, in modo simile ad altri inibitori della HMGCoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con NELIP sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica I pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni trattati con atorvastatina hanno avuto un profilo delle esperienze avverse generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo, gli eventi avversi più comuni osservati in entrambi i gruppi, a prescindere dalla valutazione della causalità, sono state le infezioni. Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale in uno studio di 3 anni basato sulla valutazione di maturazione complessiva e dello sviluppo, valutazione di stadio di Tanner, e misurazione di peso e altezza. Il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti pediatrici è risultato simile al profilo di sicurezza noto di atorvastatina nei pazienti adulti. Il database di sicurezza clinica comprende dati di sicurezza relativi a 520 pazienti pediatrici che hanno ricevuto atorvastatina, dei quali 7 avevano un’età inferiore ai 6 anni, 121 avevano un’età compresa tra 6 e 9 anni, e 392 avevano un’età compresa tra 10 e 17 anni. Sulla base dei dati disponibili, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini sono simili a quelli osservati negli adulti. I seguenti eventi avversi sono stati riportati con l’uso di statine: Effetti di classe  Disfunzione sessuale  Depressione  Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)  Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI> 30 kg/m2 , livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, effettuare trattamento sintomatico ed istituire misure di supporto secondo necessità. Si dovranno eseguire test di funzionalità epatica e i livelli sierici di CPK dovranno essere monitorati. A causa dell'elevato legame di atorvastatina con le proteine plasmatiche non è previsto che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificanti dei lipidi, Inibitori della HMG-CoA riduttasi, codice ATC: C10AA05. L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l'enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL). L’atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA riduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL. L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a farmaci ipolipemizzanti. In uno studio dose-risposta, l’atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% - 46%), colesterolo LDL (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) e trigliceridi (14% - 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono coerenti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulinodipendente. Riduzioni nel colesterolo totale, LDL-C, e apolipoproteine B hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare. Ipercolesterolemia familiare omozigote In uno studio per uso compassionevole multicentrico di 8 settimane con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti di cui 89 con ipercolesterolemia familiare omozigote. Di questi 89 pazienti, la riduzione media in percentuale nel colesterolo LDL è stata di circa il 20%. L’atorvastatina era stata somministrata a dosi fino a 80 mg/giorno. Aterosclerosi Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi. Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale,

morte coronarica) non è stato valutato in questo studio. Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). L’atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: -18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: - 22,0%, p<0,0001). L’atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001). I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi. I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento. L’effetto della riduzione lipidica sugli endpoints primari cardiovascolari non è stato investigato in questo studio. Quindi, la significatività clinica di questi risultati con riguardo alla prevenzione di eventi cardiovascolari primari e secondari non è nota. Sindrome coronarica acuta Nello studio MIRACL, l’atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell’endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: Placebo: 22,2%; Atorvastatina: 22,4%). Il profilo di sicurezza dell’atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8. Prevenzione della malattia cardiovascolare L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato nel braccio ipolipemizzante dello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo. I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT:HDL-C > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare. I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137). L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente: Evento Riduzione rischio relativo (%) N. di eventi (atorvastatina vs placebo) Riduzione del rischio assoluto1 (%) Valore p CHD fatale e IM non fatale 36% 100 vs 154 1.1% 0.0005 Eventi cardiovascolari totali e 20% 389 vs 483 1.9% 0.0008

Evento Riduzione rischio relativo (%) N. di eventi (atorvastatina vs placebo) Riduzione del rischio assoluto1 (%) Valore p procedure di rivascolarizzazione Eventi coronarici totali 29% 178 vs 247 1.4% 0.0006 1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni. CDH= malattia coronaria; IM= infarto del miocardio La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287). L’effetto dell’atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 - 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria. I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni. L’effetto dell’atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente: Evento Riduzione rischio relativo (%) N. di eventi (atorvastatina vs placebo) Riduzione del rischio assoluto1 (%) Valore p Eventi cardiovascolari maggiori [IM acuto fatale e non-fatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus] 37% 83 vs 127 3.2% 0.0010 IM (IMA fatale e non-fatale, IM silente) 42% 38 vs 64 1.9% 0.0070 Ictus (fatale e non-fatale) 48% 21 vs 39 1.3% 0.0163 1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni. IMA = infarto acuto del miocardio, CHD = coronaropatia, CABG = intervento di by-pass aortocoronarico, IM= infarto miocardico, PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello basale di LDL-C . È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592). Ictus ricorrente Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di cardiopatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile di et

compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dL (3.4 mmol/L). Il valore medio di LDL-C era di 73 mg/dL (1.9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dL (3.3 mmol/L) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4.9 anni. Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0.85; 95% IC, 0.72-1.00; p=0.05 o 0.84; 95% IC, 0.71-0.99; p=0.03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le cause è stata del 9.1% (216/2365) per atorvastatina rispetto all’8.9% (211/2366) del placebo. Un’analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2365, 9.2% versus 274/2366, 11.6%, p=0.01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2.3% versus 33/2366, 1.4%, p=0.02) rispetto a placebo.  Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4.06; 95% IC, 0.84 – 19.57) e il rischio di ictus ischemico è simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 1.64; 95% IC, 0.27 – 9.82).  Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio e con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4.99; 95% IC, 1.71-14.61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0.76; 95% IC, 0.57-1.02). E’ possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg una volta al giorno. La mortalità da tutte le cause è stata del 15.6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10.4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10.9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9.1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare. Popolazione pediatrica Ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici di età compresa fra 6 e 17 anni. È stato condotto uno studio open-label della durata di 8 settimane per la valutazione della farmacocinetica, farmacodinamica, sicurezza e tollerabilità di atorvastatina in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote geneticamente confermata e con colesterolo LDL al basale ≥ 4 mmol/l. In questo studio sono stati arruolati complessivamente 39 bambini e adolescenti di età compresa fra 6 e 17 anni. La coorte A includeva 15 bambini di età compresa fra 6 e 12 anni, con stadio 1 Tanner. La coorte B includeva 24 bambini di età compresa fra 10 e 17 anni con stadio ≥ 2 Tanner. Il dosaggio iniziale di atorvastatina era di 5 mg/die sotto forma di compresse masticabili nella coorte A e di 10 mg/die sotto forma di formulazione in compresse nella coorte B. Il dosaggio di atorvastatina poteva essere raddoppiato nei casi in cui un paziente non raggiungeva il target di colesterolo LDL < 3.35 mmol/l alla settimana 4 e se l’atorvastatina era ben tollerata. I valori medi di LDL-C, TC, VLDL-C e Apo B sono diminuiti in tutti i pazienti nel corso della settimana 2. In tutti i pazienti con dosaggio raddoppiato, alla prima valutazione, dopo l’aumento del dosaggio è stato osservato un’ulteriore diminuzione prima di 2 settimane. La percentuale media di riduzione dei parametri lipidici era simile in entrambe le coorti, sia nei pazienti che continuavano ad assumere il dosaggio iniziale che in quelli in cui questo era stato raddoppiato. Alla settimana 8, la variazione percentuale rispetto al basale di LDL-C e CT è stata approssimativamente del 40% e 30% rispettivamente, per tutto l’intervallo di esposizione al farmaco. In un secondo studio in aperto, a braccio singolo, 271 bambini e adolescenti di entrambi i sessi affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) di età compresa tra 6 e 15 anni sono stati arruolati e trattati con atorvastatina per un massimo di tre anni. Per essere inclusi nello studio i candidati dovevan

essere affetti da HeFH confermata e presentare livelli di colesterolo LDL al basale pari a ≥ 4 mmol/l (circa 152 mg/dl). Lo studio ha incluso 139 bambini il cui sviluppo si collocava allo stadio di Tanner 1 (di norma di età compresa tra 6 e 10 anni). L’atorvastatina è stata somministrata inizialmente alla dose di 5 mg (una volta al giorno) (compressa masticabile) a bambini con meno di 10 anni di età. I bambini di età pari o superiore a 10 anni hanno ricevuto una dose iniziale di 10 mg di atorvastatina (una volta al giorno). Tutti i bambini hanno potuto aumentare i dosaggi al fine di raggiungere un livello di colesterolo LDL < 3,35 mmol/l. La dose media pesata per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni era 19,6 mg, mentre la dose media pesata per bambini di età uguale o superiore a 10 anni era 23,9 mg. Il valore medio del colesterolo LDL al basale (+/- DS) era 6,12 (1.26) mmol/l pari a circa 233 (48) mg/dl. Vedere la tabella 3 riportata di seguito per i risultati finali. I dati sono risultati coerenti con l’assenza di effetti farmacologici su tutti i parametri di crescita e sviluppo (per es., altezza, peso, BMI, stadio di Tanner, valutazione dello sperimentatore sulla maturazione e lo sviluppo complessivi) in soggetti pediatrici e adolescenti con HeFH che hanno ricevuto trattamento con atorvastatina nel corso dello studio di 3 anni. Nessun effetto farmacologico valutato dallo sperimentatore è stato notato sull’altezza, peso, BMI per età, o per genere nella visita. Tabella 3 Effetti ipolipemizzanti di atorvastatina in ragazzi e ragazze adolescenti affetti/e da Ipercolesterolemia familiare eterozigote (mmol/l) Punto temporale N CT (D.S.) C-LDL (D.S.) C-HDL (D.S.) TG (D.S.) Apo B (D.S.)# Basale 271 7.86 (1.30) 6.12 (1.26) 1.314 (0.2663) 0.93 (0.47) 1.42 (0.28)** Mese 30 206 4.95 (0.77)* 3.25 (0.67) 1.327 (0.2796) 0.79 (0.38)* 0.90 (0.17)* Mese 36/ET 240 5.12 (0.86) 3.45 (0.81) 1.308 (0.2739) 0.78 (0.41) 0.93 (0.20)*** CT= colesterolo totale; C-LDL = colesterolo a bassa densità di lipoproteine; C-HDL = colesterolo ad alta densità di lipoproteine; TG = trigliceridi; Apo B = apolipoproteina B; “Mese 36/ET" con inclusi i dati della visita finale per i soggetti che sono usciti dallo studio prima del periodo programmato di 36 mesi, come pure i dati relativi all’intero periodo di 36 mesi per i soggetti che hanno completato lo studio per la durata di 36 mesi; “*” = Mese 30, Il valore N per questo parametro era 207; “**” = Basale, Il valore N per questo parametro era 270; “***” = Mese 36/ET, Il valore N per questo parametro era 243; “#” = g/l per Apo B. Ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici di età compresa fra 10 e 17 anni. In uno studio in doppio-cieco, placebo controllato, seguito da una fase open-label, 187 ragazzi e ragazze post menarca di età compresa fra 10 e 17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o ipercolesterolemia grave sono stati randomizzati ad atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e successivamente trattati tutti con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) era di 10 mg nelle prime 4 settimane ed è stato aumentato a 20 mg nei casi in cui il livello di LDL-C era > a 3,36 mmol/l. L’atorvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici del colesterolo totale, del colesterolo LDL, dei trigliceridi e dell’apolipoproteina B durante le 26 settimane della fase in doppio-cieco. Il valore LDL-C medio ottenuto era di 3,38 mmol/l (range: 1,81-6,26 mmol/l) nel gruppo atorvastatina rispetto a 5,91 mmol/l (range: 3,93-9,96 mmol/l) nel gruppo placebo durante la fase in doppio cieco di 26 settimane. Un ulteriore studio pediatrico su atorvastatina vs colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età compresa fra 10 e 18 anni ha evidenziato che l’atorvastatina (n=25) ha causato una netta riduzione del colesterolo LDL alla settimana 26 (p<0.05) rispetto al colestipolo (n=31). Uno studio per uso compassionevole in pazienti con grave ipercolesterolemia (compresa ipercolesterolemia omozigote) che comprendeva 46 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, titolat

in base alla risposta (alcuni pazienti sono stati trattati con 80 mg di atorvastatina/die). Lo studio ha avuto una durata di 3 anni. I livelli di colesterolo LDL si sono ridotti del 36%. L’efficacia a lungo termine della terapia con atorvastatina nell’infanzia per ridurre la morbidità e la mortalità in età adulta non è ancora stata stabilita. L’Agenzia Europea di Medicinali ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati di studi con atorvastatina nei bambini di età compresa da 0 a 6 anni per il trattamento dell’ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di età compresa fra 0 e meno di 18 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote, nell’ipercolesterolemia mista, nell’ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso in pediatria).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax ) si raggiungono entro 1 - 2 ore. L'entità dell'assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% - 99% di quella della soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell'attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio. Distribuzione Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381 l. L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più. Metabolismo L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati ortoe para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro l'inibizione della HMG-CoA riduttasi da parte dei metaboliti ortoe paraidrossilati è equivalente a quella dell'atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibente circolante a carico della HMG-CoA riduttasi è attribuita ai metaboliti attivi. Eliminazione L’atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell'uomo, il tempo medio di dimezzamento per l’eliminazione dell’atorvastatina è di circa 14 ore. Il tempo di dimezzamento dell'attività inibente la HMG-CoA riduttasi è approssimativamente di 20 - 30 ore per effetto dei metaboliti attivi. L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina. Popolazioni particolari Pazienti anziani Le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell'anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani. Pazienti pediatric

In uno studio open-label di 8 settimane, stadio 1 Tanner (n=15) e stadio ≥ 2 Tanner (n=24) i pazienti pediatrici (età 6-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote e valori LDL-C alla basale ≥ 4 mmol/l sono stati trattati con 5 o 10 mg di compresse di atorvastatina masticabili o con 10 o 20 mg di compresse di atorvastatina rivestite con film, rispettivamente una volta al giorno. Il peso corporeo era l’unica covariata significativa nel modello PK della popolazione trattata con atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei pazienti pediatrici era apparentemente simile a quella degli adulti con uso della scala allometrica in relazione al peso corporeo. Sono state osservate riduzioni significative dei valori LDL-C e CT nel range di esposizioni di atorvastatina e o-idrossiatorvastatina. Sesso di appartenenza Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell’uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne. Insufficienza renale L'insufficienza renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi. Insufficienza epatica Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B). Polimorfismo SLOC1B1 L’assorbimento epatico di tutti gli inibitori dell’ HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, coinvolgono il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 c’è il rischio di aumento nell’esposizione di atorvastatina che può condurre a un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene codificato OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato all’esposizione di atorvastatina più alta di 2,4 volte (AUC) rispetto a individui senza la variante genotipo (c.521TT). Un assorbimento geneticamente insufficiente di atorvastatina è anche possibile in questi pazienti. Non sono note le possibili conseguenze sull’efficacia.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

L’atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutagenico e clastogenico in una batteria di 4 tests in vitro ed in un saggio in vivo. L’atorvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma alte dosi nei topi (risultanti in 6-11 volte la AUC0-24h raggiunta nell’uomo alle dosi raccomandate più alte) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine. Da studi sperimentali negli animali, è emerso che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possano avere effetti sullo sviluppo embrionale o sul feto. Nei ratti, conigli e cani, l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non si è dimostrato teratogenico, tuttavia con dosi ritenute tossiche per le madri è stata osservata una tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo di progenie del ratto è stato ritardato e la sopravvivenza post-natale ridotta durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti c’è evidenza di trasmissione placentare. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metabolliti siano escreti nel latte.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Calcio carbonato, E170 Cellulosa microcristallina, E460 Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodic

Copovidone Crospovidone Magnesio stearato,E470b Sodio laurilsolfato Silice, colloidale anidra Talco Film di rivestimento Ipromellosa E464 Macrogol 400 Titanio diossido, E171

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister Triplex trasparente (PVC-PE-PVDC)/alluminio Confezioni contenenti 30 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

S.F. Group s.r.l. Via Tiburtina, 1143 00156 – Roma Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

048248013 - "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvc-Pe-Pvdc/Al 048248025 - "20 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvc-Pe-Pvdc/Al 048248037 - "40 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvc-Pe-Pvdc/Al 048248049 - "80 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvc-Pe-Pvdc/Al

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo