NEMLUVIO

1. Denominazione del medicinale

Nemluvio 30 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile in penna preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Nemluvio 30 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni penna preriempita monouso contiene 30 mg di nemolizumab per una dose di 0,49 ml dopo la ricostituzione. Nemolizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato modificato dell’immunoglobulina G (IgG), è prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile Polvere per soluzione iniettabile: polvere bianca liofilizzata. Solvente per soluzione iniettabile: soluzione limpida e incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Dermatite atopica (DA) Nemluvio è indicato per il trattamento della dermatite atopica da moderata a severa in pazienti di età pari o superiore a 12 anni eleggibili per la terapia sistemica. Prurigo nodulare (PN) Nemluvio è indicato per il trattamento di adulti con prurigo nodulare da moderata a severa eleggibili perla terapia sistemica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con nemolizumab deve essere iniziato e supervisionato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento di patologie per le quali nemolizumab è indicato.

Posologia Dermatite atopica (DA) La dose raccomandata è: - una dose iniziale di 60 mg (due iniezioni da 30 mg), seguita da 30 mg somministrati ogni 4 settimane (Q4W) - dopo 16 settimane di trattamento, per i pazienti che raggiungono una risposta clinica, la dose di mantenimento raccomandata è di 30 mg ogni 8 settimane (Q8W) Nemolizumab può essere utilizzato con o senza corticosteroidi topici (CT). Possono essere utilizzati inibitori topici della calcineurina (ITC), ma devono essere riservati solo alle aree problematiche, come quelle del viso, del collo, intertriginose e genitali. Qualsiasi uso di terapie topiche deve essere ridotto gradualmente e successivamente interrotto quando la malattia è sufficientemente migliorata. Occorre considerare l’interruzione del trattamento nei pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 16 settimane di trattamento per la dermatite atopica. Alcuni pazienti con risposta iniziale parziale possono migliorare ulteriormente continuando il trattamento oltre le 16 settimane. Una volta ottenuta la risposta clinica, la dose di mantenimento raccomandata di nemolizumab è di 30 mg ogni 8 settimane. Prurigo nodulare (PN) La dose raccomandata per i pazienti di peso <90 kg è una dose iniziale di 60 mg (due iniezioni da 30 mg), seguita da 30 mg somministrati ogni 4 settimane (Q4W). La dose raccomandata per i pazienti che pesano ≥90 kg è una dose iniziale di 60 mg (due iniezioni da 30 mg), seguita da 60 mg somministrati ogni 4 settimane (Q4W). Proseguire il trattamento per mantenere una risposta terapeutica. È necessario prendere in considerazione l’interruzione del trattamento nei pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta al prurito dopo 16 settimane di trattamento per prurigo nodulare. Dose dimenticata Se una dose viene dimenticata, deve essere somministrata il prima possibile. Successivamente, la somministrazione deve essere ripresa alla normale data programmata. Popolazioni speciali Anziani (≥65 anni) Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica e renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica o renale (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica Dermatite atopica La sicurezza e l’efficacia di nemolizumab in bambini di età inferiore a 12 anni e peso corporeo <30 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Prurigo nodulare La sicurezza e l’efficacia di nemolizumab nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione Uso sottocutaneo. L’iniezione sottocutanea deve essere somministrata nella parte anteriore superiore delle cosce o nell’addome evitando l’area di 5 cm attorno all’ombelico. L’iniezione nella parte superiore del braccio deve essere eseguita solo da un assistente o da un operatore sanitario. Per le dosi successive, si raccomanda di alternare il sito di iniezione a ogni dose. Nemolizumab non deve essere iniettato nella pelle dolente, infiammata, gonfia, danneggiata o con lividi, cicatrici o ferite aperte. Nemolizumab è destinato all’uso sotto la guida di un operatore sanitario. Un paziente può autoiniettarsi nemolizumab o l’assistente del paziente può somministrare nemolizumab se l’operatore sanitario stabilisce che ciò è appropriato. Prima della prima iniezione, i pazienti e/o gli assistenti devono ricevere una formazione adeguata sulla preparazione e la somministrazione di nemolizumab in base alle istruzioni per l’uso riportate alla fine del foglio illustrativo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Ipersensibilità Sono stati segnalati casi di ipersensibilità di tipo 1, tra cui angioedema. Se si verifica una reazione di ipersensibilità sistemica (immediata o ritardata), la somministrazione di nemolizumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata (vedere paragrafo 4.8). Peggioramento dell’asma (compresa la diminuzione del PEF) Nella popolazione di soggetti affetti da PN con asma pre-esistente, è stato riportato un peggioramento da lieve a moderato dell’asma (WOA) dopo l’inizio del trattamento con nemolizumab. Ciò è stato osservato più frequentemente nei pazienti con peso corporeo > 90 kg che hanno ricevuto 60 mg di nemolizumab ogni 4 settimane rispetto ai pazienti con peso corporeo < 90 kg che hanno ricevuto 30 mg di nemolizumab ogni 4 settimane (vedere paragrafo 4.8). Sono stati esclusi dagli studi clinici i pazienti con un’esacerbazione dell’asma che ha richiesto un ricovero ospedaliero nei 12 mesi precedenti, i pazienti con asma non controllata nei 3 mesi precedenti e i pazienti con un’anamnesi attuale di BPCO e/o bronchite cronica. Non sono disponibili informazioni sull’efficacia o sulla sicurezza di nemolizumab nei suddetti pazienti. Vaccinazioni Si raccomanda ai pazienti di completare tutte le vaccinazioni adeguate all’età in conformità alle attuali linee guida di immunizzazione prima di iniziare il trattamento. L’uso concomitante di vaccini vivi nei pazienti trattati con nemolizumab deve essere evitato. Non è noto se la somministrazione di vaccini vivi durante il trattamento possa influire sulla sicurezza o sull’efficacia di questi vaccini. Le risposte immunitarie al vaccino non vivo combinato contro tetano, difterite e pertosse acellulare (TdaP) e a un vaccino polisaccaridico antimeningococcico sono state valutate (vedere paragrafo 4.5).

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Vaccini vivi La sicurezza e l’efficacia dell’uso concomitante di nemolizumab con vaccini vivi attenuati non sono state studiate. I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con nemolizumab (vedere paragrafo 4.4). Vaccini non vivi Le risposte immunitarie ai vaccini non vivi sono state valutate in uno studio in cui pazienti adulti e adolescenti affetti da dermatite atopica sono stati trattati con una dose iniziale di nemolizumab di 60 mg (due iniezioni da 30 mg), seguita da 30 mg somministrati una volta ogni 4 settimane (Q4W) per 16 settimane. Dopo 12 settimane di somministrazione di nemolizumab, i pazienti sono stati vaccinati con un vaccino combinato contro tetano, difterite e pertosse acellulare TdaP (cellule T-dipendente) e un vaccino polisaccaridico contro il meningococco (cellule T-indipendente) e le risposte immunitarie sono state valutate 4 settimane più tardi. Le risposte anticorpali a entrambi i vaccini non vivi non sono state influenzate negativamente dal trattamento concomitante con nemolizumab. Nello studio non sono state osservate interazioni avverse tra i vaccini non vivi e nemolizumab. Pertanto, i pazienti che ricevono nemolizumab possono ricevere vaccini inattivati o non vivi concomitanti (vedere paragrafo 4.4). Interazioni con il citocromo P450 Gli effetti di nemolizumab sulla farmacocinetica di midazolam (substrato di CYP3A4/5), warfarin (substrato di CYP2C9), omeprazolo (substrato di CYP2C19), metoprololo (substrato di CYP2D6) e caffeina (substrato di CYP1A2) sono stati valutati in uno studio in soggetti con DA da moderata a severa. Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nell’esposizione dei substrati del CYP450 rispetto a prima del trattamento con nemolizumab. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di nemolizumab in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di nemolizumab durante la gravidanza. Allattamento Non sono presenti dati sull’escrezione di nemolizumab nel latte materno. Negli esseri umani, l’escrezione di anticorpi IgG nel latte si verifica nei primi giorni dopo la nascita, il che subito dopo si riduce a basse concentrazioni. Di conseguenza, il trasferimento degli anticorpi IgG ai neonati attraverso il latte può avvenire durante i primi giorni. In questo breve periodo, non è possibile escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Successivamente, nemolizumab potrebbe essere utilizzato durante l’allattamento al seno, se clinicamente necessario. Fertilità Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcuna compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso dei macchinari

Nemluvio non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

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4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni nella dermatite atopica e nella prurigo nodulare sono ipersensibilità di tipo I (1,1%; include orticaria 1,0% e angioedema 0,1%) e reazioni nel sito di iniezione (1,2%) (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse aggiuntive come cefalea (7,0%), dermatite atopica (4,6%), eczema (3,8%), eczema nummulare (3,5%), infezioni fungine superficiali (3,0%) e peggioramento dell’asma (2,2%) sono state segnalate nella prurigo nodulare. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 1 include tutte le reazioni avverse osservate negli studi clinici presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000). All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 1: Elenco delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Comune Infezioni fungine superficiali*# Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Eosinofilia† Disturbi del sistema immunitario Comune Ipersensibilità di tipo I (compresa orticaria† e angioedema*) Patologie del sistema nervoso Comune Mal di testa* (inclusa la cefalea muscolo-tensiva) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Peggioramento dell’asma* (inclusi asma, respiro sibilante, picco di flusso espiratorio diminuito) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Non comune Dermatite atopica* Eczema* Eczema nummulare* Pemfigoide bolloso§ Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Reazioni nel sito di iniezione (inclusi eritema, prurito, ematoma† , dolore† , irritazione† , lividi* ed edema nel sito di iniezione† ) † Si è verificato negli studi sulla dermatite atopica *Si è verificato negli studi sulla prurigo nodulare # Le infezioni fungine superficiali comprendono: tinea corporis, tinea pedis, onicomicosi, infezione fungina, tinea versicolor, tinea cruris, infezione fungina della pelle e infezione fungina del piede. § Dalla segnalazione successiva all’immissione in commercio. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità di tipo 1 (reazioni mediate da IgE), tra cui orticaria lieve e angioedema facciale (perioculare) lieve, sono state comunemente osservate nei soggetti trattati con nemolizuma

8 durante gli studi clinici. Queste reazioni non hanno portato all’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Mal di testa Nei pazienti con prurigo nodulare, la cefalea è stata segnalata più frequentemente nei pazienti trattati con nemolizumab (7,0%) rispetto ai pazienti trattati con placebo. La cefalea è stata osservata più frequentemente in pazienti di sesso femminile in entrambi i gruppi. Nel gruppo con nemolizumab, la cefalea era principalmente di gravità lieve o moderata e non ha portato all’interruzione del trattamento. Peggioramento dell’asma Nei pazienti affetti da PN con asma pre-esistente (n=51), 8 pazienti (15,7%) hanno manifestato un peggioramento dell’asma (WOA) dopo l’inizio del trattamento con nemolizumab, 5 dei quali avevano un peso corporeo > 90 kg e avevano ricevuto 60 mg di nemolizumab ogni 4 settimane. Nella popolazione di pazienti affetti da PN con asma pre-esistente, il WOA è stato 3 volte più frequente nei pazienti con peso corporeo > 90 kg che hanno ricevuto 60 mg di nemolizumab ogni 4 settimane rispetto ai pazienti con peso corporeo < 90 kg che avevano ricevuto 30 mg di nemolizumab ogni 4 settimane. La maggior parte degli eventi di WOA si è verificata entro i primi due mesi dall’inizio del trattamento e tutti sono stati riportati con gravità lieve o moderata. La maggior parte dei pazienti ha sperimentato un singolo evento di WOA durante il trattamento, che si è risolto con i medicinali standard per l’asma (inalatori) senza l’uso di steroidi sistemici. Nessuno ha portato all’interruzione definitiva del trattamento. L’incidenza di WOA non è aumentata con l’esposizione a lungo termine a nemolizumab (fino alla Settimana 52) nello studio di PN di estensione a lungo termine, in aperto. Reazioni eczematose Nei pazienti con prurigo nodulare, reazioni eczematose come dermatite atopica, eczema nummulare o eczema sono state segnalate più frequentemente nei pazienti trattati con nemolizumab rispetto ai pazienti trattati con placebo: dermatite atopica (4,6%), eczema (3,8%) ed eczema nummulare (3,5%). Queste reazioni eczematose erano di gravità lieve o moderata. La dermatite atopica ha portato all’interruzione di nemolizumab in 2 (0,5%) pazienti. I pazienti di età >65 anni hanno presentato un tasso di reazioni eczematose più elevato. Eosinofilia La percentuale di pazienti con una quantità di eosinofili elevata, clinicamente significativa (> 700 cellule/mcL), è stata del 10,2% nella popolazione con DA (nel periodo iniziale) e del 5,5% nella popolazione con PN. L’eosinofilia grave (> 5000 cellule/mcL) non è stata osservata nei pazienti con DA trattati con nemolizumab nella fase iniziale del trattamento. Le reazioni avverse dell’eosinofilia sono state riportate nello 0,2% dei pazienti con DA trattati con nemolizumab durante il periodo di trattamento iniziale fino alla Settimana 16. Tutti gli eventi avversi nei soggetti affetti da DA sono stati di lieve intensità e non associati a sintomi clinici. Nessun TEAE di eosinofilia ha portato all’interruzione del trattamento. A parte un caso di colite eosinofila in un soggetto con DA e altre comorbidità atopiche, non sono state segnalati altre patologie coeosinofile. Popolazione pediatrica Dermatite atopica Adolescenti (età compresa tra 12 e 17 anni) La sicurezza di nemolizumab è stata valutata in 176 soggetti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni affetti da dermatite atopica da moderata a severa arruolati negli studi ARCADIA 1 e ARCADIA 2. Il profilo di sicurezza di nemolizumab in questi soggetti fino alla Settimana 16 era simile al profilo di sicurezza osservato negli adulti con dermatite atopica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di nemolizumab. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri preparati dermatologici, agenti per la dermatite, esclusi i corticosteroidi, codice ATC: D11AH12 Meccanismo d’azione Nemolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG2 che inibisce la segnalazione dell’interleuchina-31 (IL-31) legandosi selettivamente al recettore alfa dell’interleuchina-31 (IL-31 RA). IL-31 è una citochina naturalmente presente che è coinvolta nel prurito, nell’infiammazione, nella disregolazione epidermica e nella fibrosi. Nemolizumab ha inibito le risposte indotte da IL-31, incluso il rilascio di citochine proinfiammatorie e chemochine. Negli studi clinici sulla dermatite atopica, è stato riscontrato che nemolizumab modula l’espressione genica correlata alla fisiopatologia della dermatite atopica, con un impatto primario sui processi del sistema immunitario, riducendo il profilo infiammatorio e proliferativo di cellule immunitarie specifiche (cellule T e monociti/macrofagi) senza portare a immunosoppressione. Negli studi clinici sulla prurigo nodulare, è stato riscontrato che nemolizumab modula i processi molecolari correlati alla fisiopatologia della prurigo nodulare, con impatto su prurito, infiammazione, differenziazione epidermica e fibrosi. Effetti farmacodinamici Immunogenicità Gli anticorpi anti-farmaco (ADA) sono stati rilevati molto comunemente. Non è stata osservata alcuna evidenza dell’impatto di ADA sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza. Efficacia e sicurezza clinica nella dermatite atopica Adulti e adolescenti con dermatite atopica L’efficacia e la sicurezza di nemolizumab con terapia topica di base concomitante sono state valutate in due studi registrativi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo (ARCADIA 1 e ARCADIA 2) che hanno arruolato un totale di 1728 soggetti di età pari o superiore a 12 anni con dermatite atopica da moderata a severa non adeguatamente controllata mediante trattamenti topici. La gravità della malattia è stata definita dal punteggio della Valutazione Globale dello Sperimentatore (IGA) di 3 (moderata) e 4 (severa) nella valutazione complessiva della dermatite atopica, dal punteggio dell’Indice di Gravità e Area dell’Eczema (EASI) ≥16, un coinvolgimento minimo della Superficie Corporea (BSA) ≥10% e un punteggio della Scala di Valutazione Numerica del Picco di Prurito (PP NRS) ≥4.

I soggetti negli studi hanno ricevuto iniezioni sottocutanee iniziali di nemolizumab 60 mg, seguite da iniezioni da 30 mg ogni 4 settimane (Q4W) o placebo corrispondente. CT a bassa e/o media potenza e/o ITC sono stati somministrati in concomitanza sia nei gruppi con nemolizumab che con placebo per almeno 14 giorni prima del tempo basale e proseguiti durante lo studio. In base all’attività della malattia, queste terapie concomitanti potevano essere ridotte gradualmente e/o interrotte a discrezione dello sperimentatore. Dopo 16 settimane, i soggetti che avevano ottenuto il successo EASI-75 o IGA hanno proseguito nel periodo di mantenimento dello studio per altre 32 settimane per valutare il mantenimento della risposta raggiunto alla Settimana 16. I soggetti rispondenti a nemolizumab sono stati nuovamente randomizzati a nemolizumab 30 mg ogni 4 settimane, nemolizumab 30 mg ogni 8 settimane o placebo ogni 4 settimane (tutti i gruppi hanno continuato il trattamento di base con CT/ITC). I soggetti randomizzati al placebo nel periodo di trattamento iniziale che avevano ottenuto la stessa risposta clinica alla Settimana 16 hanno continuato a ricevere il placebo ogni 4 settimane. I soggetti non rispondenti alla Settimana 16, i soggetti che avevano perso la risposta clinica durante il periodo di mantenimento e i soggetti che avevano completato il periodo di mantenimento hanno avuto l’opportunità di essere arruolati nello studio in aperto (ARCADIA LTE) e di ricevere il trattamento con nemolizumab 30 mg ogni 4 settimane fino a 200 settimane. Endpoint Sia ARCADIA 1 che ARCADIA 2 hanno valutato gli endpoint primari di: • Percentuale di soggetti con successo IGA (definito come IGA di 0 [assente] o 1 [quasi assente] e una riduzione ≥2 punti rispetto al basale) alla Settimana 16 • Percentuale di soggetti con EASI-75 (miglioramento ≥75% dell’EASI rispetto al basale) alla Settimana 16 I principali endpoint secondari includevano un miglioramento della PP NRS ≥4 punti rispetto al basale alle Settimane 1, 2, 4 e 16, una PP NRS <2 alla Settimana 4 e alla Settimana 16, un miglioramento della Scala di Valutazione Numerica dei Disturbi del Sonno (SD NRS) ≥4 punti alla Settimana 16 rispetto al basale, i soggetti con miglioramento della EASI-75 e della PP NRS ≥4 punti alla Settimana 16 rispetto al basale e i soggetti con successo IGA e miglioramento della PP NRS ≥4 punti alla Settimana 16 rispetto al basale. Caratteristiche al basale In questi studi, al basale, il 51,0% dei soggetti era di sesso maschile, il 79,9% era di etnia bianca e il peso medio era di 75,0 kg. L’età media era di 34,1 anni, il 15,4% dei soggetti era costituito da adolescenti (12-17 anni) e il 5,3% aveva un’età pari o superiore a 65 anni. Il 70% dei soggetti aveva un punteggio IGA al basale di 3 (DA moderata) e il 30% dei soggetti aveva un punteggio IGA al basale di 4 (DA severa). Il punteggio EASI medio (DS) al basale era 27,5 (10,5), la media settimanale (DS) della PP NRS al basale era 7,1 (1,5) (prurito grave) e la media settimanale (DS) della SD NRS al basale era 5,8 (2,2). Complessivamente, il 63,3% dei soggetti aveva ricevuto in precedenza altri trattamenti sistemici per la dermatite atopica. Risposta clinica ARCADIA 1 e ARCADIA 2 – Adulti e adolescenti - periodo di induzione, dalla Settimana 0 alla Settimana 16 Nemolizumab è risultato superiore al placebo in modo statisticamente significativo in termini di endpoint co-primari correlati alla cute, ovvero di successo IGA e di EASI‐75 nell’arco di 16 settimane (Tabella 2). I risultati per entrambi gli endpoint co-primari erano coerenti nella popolazione con prurito grave (PP NRS al basale ≥7).

Tabella 2 – Risultati di efficacia di nemolizumab (30 mg Q4W) con CT/ITC concomitanti in ARCADIA 1 e ARCADIA 2 alla Settimana 16 ARCADIA 1 ARCADIA 2 Nemolizumab + CT/ITC Placebo + CT/ITC Nemolizumab + CT/ITC Placebo + CT/ITC Numero di soggetti randomizzati e trattati (PP NRS al basale ≥4) 620 321 522 265 % di soggetti con IGA 0 o 1a 35,6# 24,6 37,7# 26,0 % di soggetti con EASI-75a 43,5* 29,0 42,1# 30,2 a I soggetti che hanno ricevuto un trattamento di soccorso o con dati mancanti sono stati considerati non rispondenti *valore p <0,0001, # valore p <0,001 Il valore p corretto per strati si basa sul test Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratificato per PP NRS e punteggio IGA al basale Figura 1 – Percentuale di soggetti con successo IGA e EASI-75 dal basale alla Settimana 16 in ARCADIA 1 e ARCADIA 2 Figura 1a. Successo IGA Figura 1b. EASI-75 È stato osservato un miglioramento significativo del prurito nei soggetti trattati con nemolizumab in ARCADIA 1 e ARCADIA 2 rispetto al placebo in base ai miglioramenti della PP NRS ≥4 punti e alla variazione percentuale della PP NRS rispetto al basale a partire dalla Settimana 1 ed è stato mantenuto fino alla Settimana 16 (Tabella 3 e Figura 2). I risultati sono stati coerenti nella popolazione con prurito grave (PP NRS al basale ≥7). Tabella 3 – Risultati di efficacia sul prurito per nemolizumab con CT/ITC concomitanti in ARCADIA 1 e ARCADIA 2 fino alla Settimana 16 ARCADIA 1 ARCADIA 2 Nemolizumab + CT/ITC Placebo + CT/ITC Nemolizumab + CT/ITC Placebo + CT/ITC Numero di soggetti randomizzati e trattati (PP NRS al basale ≥4)a 620 321 522 265 % di soggetti con miglioramento della PP NRS ≥4a Alla Settimana 1 4,7§ 1,2 6,7* 0,4 Alla Settimana 2 17,7* 3,1 16,9* 1,9 Alla Settimana 4 27,4* 6,5 26,1* 5,3 Alla Settimana 16 42,7* 17,8 41,0* 18,1

12 % di soggetti con PP NRS <2a Alla Settimana 4 16,0* 3,7 15,9* 2,6 Alla Settimana 16 30,6* 11,2 28,4* 11,3 Variazione media dal basale (%) Alla Settimana 16 -56,1* -30,6 -55,6* -30,3 a I soggetti che hanno ricevuto un trattamento di soccorso o con dati mancanti sono stati considerati non rispondenti *valore p <0,0001, § valore p <0,05 Il valore p corretto per strati si basa sul test CMH stratificato per PP NRS e punteggio IGA al basale Figura 2 – Percentuale di soggetti con miglioramento della PP NRS ≥4 punti dal basale fino alla Settimana 16 in ARCADIA 1 e ARCADIA 2 Nei pazienti con peso corporeo ≥ 90 kg, in un’analisi post-hoc eseguita in ciascuno degli studi registrativi non è stata riscontrata alcuna differenza nella risposta antinfiammatoria (IGA 0 o 1 ed EASI 75) alla Settimana 16 tra i bracci con nemolizumab e placebo, sebbene sia stato osservato un effetto di riduzione del prurito (PP NRS). La Scala di Valutazione Numerica dei Disturbi del Sonno (SD NRS) è una scala giornaliera utilizzata dai soggetti per segnalare il grado di perdita del sonno correlata alla dermatite atopica. Un miglioramento significativo dei disturbi del sonno è stato osservato alla Settimana 16 rispetto al placebo (Tabella 4). I risultati sono stati coerenti nella popolazione con prurito grave (PP NRS al basale ≥7). Tabella 4 – Efficacia sui disturbi del sonno per nemolizumab con CT/ITC concomitanti in ARCADIA 1 e ARCADIA 2 alla Settimana 16 ARCADIA 1 ARCADIA 2 Nemolizumab + CT/ITC Placebo + CT/ITC Nemolizumab + CT/ITC Placebo + CT/ITC Numero di soggetti randomizzati e trattati (PP NRS al basale ≥4)a 620 321 522 265 % di soggetti con miglioramento della SD NRS ≥4a punti Variazione media dal basale (%) 37,9* -64,6 19,9 -38,1 33,5* -59,7 16,2 -35,4 a I soggetti che hanno ricevuto un trattamento di soccorso o con dati mancanti sono stati considerati non rispondenti *Valore p <0,0001 Il valore p corretto per strati si basa sul test CMH stratificato per PP NRS e punteggio IGA al basal

Adolescenti con dermatite atopica (dai 12 ai 17 anni di età) I risultati di efficacia degli studi ARCADIA 1, ARCADIA 2 alla Settimana 16 per i soggetti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni sono presentati nella Tabella 5. I risultati nella popolazione di soggetti pediatrici sono stati generalmente coerenti con i risultati nella popolazione di soggetti adulti. I risultati negli endpoint co-primari e secondari principali sono stati coerenti nella popolazione con prurito grave (PP NRS al basale ≥7). Tabella 5 – Risultati di efficacia per nemolizumab (30 mg Q4W) con CT/ITC concomitanti in ARCADIA 1 e ARCADIA 2 alla Settimana 16 in soggetti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni ARCADIA 1 E ARCADIA 2 Nemolizumab + CT/ITC Placebo + CT/ITC Numero di soggetti randomizzati e trattati (PP NRS al basale ≥4) 179 90 % di soggetti con IGA 0 o 1a 48,9* 34,4 % di soggetti con EASI-75a 53,4§ 43,3 % di soggetti con miglioramento PP NRS ≥4a punti 40,9# 17,8 % di soggetti con PP NRS <2a 30,1≠ 6,7 % di soggetti con miglioramento della SD NRS ≥4a punti 31,8∞ 20,0 a I soggetti che hanno ricevuto un trattamento di soccorso o con dati mancanti sono stati considerati non rispondenti ≠ valore p <0,0001, # valore p <0,001, *valore p <0,05, ∞ valore p = 0,0591, § valore p = 0,1824 Il valore p corretto per strati si basa sul test CMH stratificato per PP NRS e punteggio IGA al basale ARCADIA 1 e ARCADIA 2 – Adulti e adolescenti – periodo di mantenimento, dalla Settimana 16 alla Settimana 48 La risposta clinica nei rispondenti a nemolizumab (IGA 0/1 o EASI-75 alla Settimana 16) è stata valutata tra la Settimana 16 e la Settimana 48 negli studi ARCADIA 1 e ARCADIA 2. Per il periodo di trattamento di mantenimento, 507 soggetti rispondenti a nemolizumab sono stati nuovamente randomizzati a nemolizumab 30 mg Q4W, nemolizumab 30 mg Q8W o placebo Q4W (interruzione di nemolizumab) con CT/ITC concomitanti. I risultati di efficacia aggregati con analisi descrittiva solo per questo periodo negli studi registrativi (ARCADIA 1 e ARCADIA 2) con nemolizumab alla Settimana 48 sono presentati nella Tabella 6. Tabella 6 – Risultati di efficacia aggregati del periodo di mantenimento per nemolizumab con CT/ITC concomitanti in ARCADIA 1 e ARCADIA 2 alla Settimana 48 Nemolizumab + CT/ITC Q4W N = 169 Nemolizumab + CT/ITC Q8W N = 169 Placebo + CT/ITC Q4W (sospensione di nemolizumab) N = 169 % di soggetti con IGA 0 o 1a Settimana 16 (mantenimento/basale) 84,0 84,0 77,5 Settimana 48 Differenza percentuale corretta per strati (%) IC al 95% corretto per strati 61,5 11,8 (1,3, 22,3) 60,4 10,7 (0,3, 21,0) 49,7 % di soggetti con EASI-75a (IC al 95%) Settimana 16 (mantenimento/basale) 96,4 96,4 92,9 Settimana 48 76,3 75,7 63,9

Differenza percentuale corretta per gli strati (%) IC al 95% corretto per gli strati 12,4 (2,7, 22,0) 11,8 (2,1, 21,5) a I soggetti che hanno ricevuto un trattamento di soccorso o con dati mancanti sono stati considerati non rispondenti Efficacia clinica e sicurezza negli adulti con prurigo nodulare L’efficacia e la sicurezza di nemolizumab in monoterapia sono state valutate in due studi registrativi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (OLYMPIA 1 e OLYMPIA 2) che hanno arruolato un totale di 560 soggetti di età pari o superiore a 18 anni con prurigo nodulare da moderata a severa. La gravità della malattia è stata definita utilizzando una Valutazione Globale dello Sperimentatore (IGA) nella valutazione complessiva dei noduli di prurigo nodulare su una scala di gravità da 0 a 4. I soggetti arruolati in questi due studi presentavano un punteggio IGA ≥3, prurito grave definito da una media settimanale del punteggio della Scala di Valutazione Numerica del Picco di Prurito (PP-NRS) ≥7 su una scala da 0 a 10 e un numero di lesioni nodulari superiore o uguale a 20. OLYMPIA 1 e OLYMPIA 2 hanno valutato l’effetto di nemolizumab in monoterapia sui segni e sintomi della prurigo nodulare, con l’obiettivo di un miglioramento delle lesioni cutanee e del prurito nell’arco di 16 settimane. OLYMPIA 1 ha avuto un periodo di trattamento di 24 settimane e OLYMPIA 2 un periodo di trattamento di 16 settimane. Nel gruppo di trattamento con nemolizumab, i soggetti che pesavano meno di 90 kg hanno ricevuto iniezioni sottocutanee di nemolizumab 60 mg (2 iniezioni da 30 mg) alla Settimana 0, seguite da iniezioni da 30 mg ogni 4 settimane e i soggetti che pesavano 90 kg o più hanno ricevuto iniezioni sottocutanee di nemolizumab 60 mg (2 iniezioni da 30 mg) alla Settimana 0 e ogni 4 settimane. Endpoint Sia OLYMPIA 1 che OLYMPIA 2 hanno valutato gli stessi due endpoint primari: • Percentuale di soggetti con un miglioramento di ≥4 punti rispetto al basale nella Scala di Valutazione Numerica del Picco di Prurito (PP NRS) alla Settimana 16 • Percentuale di soggetti con successo IGA (definito come IGA 0 [assente] o 1 [quasi assente] e un miglioramento ≥2 punti rispetto al basale) alla Settimana 16 I principali endpoint secondari includevano un miglioramento della PP NRS ≥4 dal basale alla Settimana 4, PP NRS <2 alla Settimana 4 e alla Settimana 16, un miglioramento della Scala di Valutazione Numerica dei Disturbi del Sonno (SD NRS) ≥4 punti dal basale alle Settimane 4 e 16. Caratteristiche al basale In questi studi, al basale, il 59,6% dei soggetti era di sesso femminile, l’81,4% era di etnia bianca, il peso medio era di 82,6 kg, l’età media era di 55,2 anni e il 25,4% dei soggetti aveva più di 65 anni. Il punteggio medio settimanale PP NRS al basale era una media (DS) di 8,4 (0,9). Il 58% dei soggetti aveva un punteggio IGA al basale di 3 (PN moderata) e il 42% dei soggetti presentava un IGA al basale di 4 (PN severa). Risposta clinica Studi registrativi (OLYMPIA 1 e OLYMPIA 2) – dalla Settimana 0 alla Settimana 16 I risultati degli studi registrativi che valutano il trattamento con nemolizumab in OLYMPIA 1 e OLYMPIA 2 sono presentati nella Tabella 7 e mostrano un miglioramento significativo nei soggetti trattati con nemolizumab, rispetto al placebo, per entrambi gli endpoint primari (Figura 3 e Figura 4).

Tabella 7 – Risultati di efficacia per nemolizumab in monoterapia (Q4W) in OLYMPIA 1 e OLYMPIA 2 OLYMPIA 1 OLYMPIA 2 Nemolizumab Placebo Nemolizumab Placebo Numero di soggetti randomizzati 190 96 183 91 % di soggetti con miglioramento della PP NRS ≥4 punti rispetto al basalea Settimana 4 41,1* 6,3 41,0* 7,7 Settimana 16 58,4* 16,7 56,3* 20,9 % di soggetti con IGA 0 o 1 alla Settimana 16a 26,3# 7,3 37,7* 11 % di soggetti con PP NRS <2a Settimana 4 21,6* 1,0 19,7* 2,2 Settimana 16 34,2* 4,2 35,0* 7,7 % di soggetti con miglioramento della SD NRS ≥4 rispetto al basalea Settimana 4 31,1* 5,2 37,2* 9,9 Settimana 16 50,0* 11,5 51,9* 20,9 a Se un soggetto ha ricevuto una qualsiasi terapia di soccorso, viene applicata una strategia variabile composita, i dati sottostanti alla/dopo la ricezione della terapia di soccorso vengono impostati come il valore peggiore possibile e la risposta deriva dal valore dei dati sottostanti. I soggetti con risultati mancanti sono considerati non rispondenti. * Valore p <0,0001, # valore p = 0,0025 corretto per strati utilizzando le variabili di stratificazione randomizzate (centro di analisi e peso corporeo al basale [<90 kg, ≥90 kg]) Figura 3 – Percentuale di soggetti con miglioramento PP-NRS ≥4 dal basale alla Settimana 16

Figura 4 – Percentuale di rispondenti IGA dal basale alla Settimana 16 Durabilità della risposta (OLYMPIA DURABILITY) Per valutare la durabilità della risposta, un sottogruppo di soggetti (N = 34) trattati con nemolizumab nello studio in aperto (OLYMPIA LTE) che hanno raggiunto un IGA di 0 o 1 e un miglioramento di 4 punti della PP-NRS dal basale dello studio preliminare (lead-in) alla Settimana 52 è stato randomizzato nello studio OLYMPIA DURABILITY per ricevere nemolizumab o il placebo per un massimo di 24 settimane. I soggetti che hanno continuato il trattamento con nemolizumab hanno presentato un rischio di recidiva inferiore a quelli randomizzati con placebo alla Settimana 24, rispettivamente del 16,7% (3 soggetti su 18) e del 75,0% (12 soggetti su 16). Non sono state identificate nuove preoccupazioni per la sicurezza.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo una dose sottocutanea iniziale di 60 mg in pazienti con DA e PN, la concentrazione media di picco (DS) (Cmax) stimata mediante PK nella popolazione era 6,7 (2,20) μg/ml entro circa 6 giorni successivi alla dose. Dopo dosi multiple in soggetti con dermatite atopica, le concentrazioni medie (DS) di minima allo stato stazionario di nemolizumab, stimate nella popolazione mediante PK, erano 2,63 (1,27) μg/ml per 30 mg somministrati Q4W e 0,74 (0,44) μg/ml per 30 mg somministrati Q8W. Dopo dosi multiple in soggetti con prurigo nodulare, le concentrazioni medie (DS) di minima allo stato stazionario di nemolizumab, stimate mediante PK nella popolazione, erano 3,04 (1,23) μg/ml in pazienti con peso corporeo <90 kg per 30 mg somministrati Q4W; e 3,66 (1,63) μg/ml in pazienti con peso corporeo ≥90 kg per 60 mg somministrati Q4W. Sia nella popolazione affetta da dermatite atopica che da prurigo nodulare, le concentrazioni allo stato stazionario di nemolizumab sono state raggiunte entro la Settimana 4 dopo una dose iniziale da 60 mg ed entro la Settimana 12 senza una dose iniziale.

Una dose iniziale è proposta per i soggetti con PN con peso corporeo <90 kg. Tuttavia, per i soggetti con peso corporeo ≥90 kg non viene proposta alcuna dose iniziale, in quanto la dose da 60 mg è risultata sufficiente per raggiungere concentrazioni allo stato stazionario di nemolizumab simili alla dose di 30 mg (con dose iniziale di 60 mg) dopo la seconda dose (alla Settimana 8). Distribuzione Sulla base di un’analisi PK della popolazione, il volume di distribuzione apparente (V/F) era di 7,67 l. Biotrasformazione Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo perché nemolizumab è una proteina. Si prevede che nemolizumab venga metabolizzato in piccoli peptidi mediante vie cataboliche. Eliminazione Si prevede che nemolizumab venga degradato allo stesso modo delle IgG endogene. Nell’analisi PK della popolazione, l’emivita di eliminazione terminale (DS) di nemolizumab è stata stimata a 18,9 (4,96) giorni e la clearance sistemica apparente (Cl/F) è stata stimata a 0,26 l/giorno. Linearità/Non linearità Dopo una dose singola, nemolizumab ha mostrato una farmacocinetica lineare con esposizioni che aumentavano in modo proporzionale alla dose tra 0,03 e 3 mg/kg. Dopo dosi multiple, l’esposizione sistemica a nemolizumab è aumentata in maniera approssimativamente proporzionale alla dose nell’intervallo di dose sottocutanea (SC) fino a 30 mg. È stata osservata una lieve riduzione della biodisponibilità del 9% con la dose SC di 60 mg. Popolazioni speciali Sesso, età ed etnia Sesso, età (intervallo da 12 a 85 anni per la DA e da 18 a 84 anni per la PN) ed etnia non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di nemolizumab. Compromissione epatica Non si prevede che nemolizumab, come anticorpo monoclonale, sia sottoposto a una significativa eliminazione epatica. Non sono stati condotti studi clinici per valutare l’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di nemolizumab. Non è stato riscontrato che la compromissione epatica da lieve a moderata influisca sulla PK di nemolizumab determinata dall’analisi PK della popolazione. Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica grave. Compromissione renale Non si prevede che nemolizumab, come anticorpo monoclonale, sia sottoposto a una significativa eliminazione renale. Non sono stati condotti studi clinici per valutare l’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di nemolizumab. L’analisi PK della popolazione non ha identificato che una compromissione renale lieve o moderata abbia un’influenza clinicamente significativa sull’esposizione sistemica di nemolizumab. Sono disponibili dati molto limitati in pazienti con compromissione renale grave. Peso corporeo L’esposizione a nemolizumab era inferiore nei soggetti con peso corporeo più elevato. Dermatite atopica La differenza nell’esposizione sistemica dovuta al peso corporeo non ha avuto alcun impatto clinicamente significativo sull’efficacia. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al peso corporeo (vedere paragrafo 4.2).

Prurigo nodulare La variabilità nell’esposizione sistemica dovuta al peso corporeo ha avuto un impatto clinicamente significativo sull’efficacia nelle lesioni cutanee, valutata mediante la risposta IGA, ma non sul miglioramento del prurito, e richiede un aggiustamento della dose nei soggetti con PN (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica Dermatite atopica Nell’analisi PK della popolazione, non è stata stimata alcuna differenza clinicamente rilevante nella farmacocinetica di nemolizumab nei soggetti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni rispetto agli adulti. L’aggiustamento della dose in questa popolazione non è raccomandato.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e tossicità a dosi ripetute. Il potenziale mutageno di nemolizumab non è stato valutato; tuttavia, non si prevede che gli anticorpi monoclonali alterino il DNA o i cromosomi. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con nemolizumab. La valutazione delle evidenze disponibili relative all’inibizione di IL-31 e ai dati tossicologici sugli animali non suggerisce un potenziale cancerogeno. Non sono stati osservati effetti sui parametri di fertilità nelle scimmie cynomolgus sessualmente mature dopo un trattamento sottocutaneo a lungo termine con nemolizumab. È stato osservato un lieve aumento dell’incidenza di decesso della prole durante il periodo post-natale iniziale nel gruppo di femmine trattate con 25 mg/kg di nemolizumab ogni due settimane dall’organogenesi precoce al parto. Le esposizioni delle femmine (AUC) sono state rispettivamente 43 o 34 volte superiori rispetto all’esposizione umana alla dose massima raccomandata per l’uomo nei pazienti affetti da DA o PN. Una relazione di questo risultato con nemolizumab non può essere esclusa.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polvere per soluzione iniettabile Saccarosio Trometamolo Trometamolo cloridrato (per aggiustamento del pH) Arginina cloridrato Polossamero 188 Solvente Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

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6.3 Periodo di validità

Nemluvio 30 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile in penna preriempita 3 anni Una volta completate le fasi di ricostituzione, Nemluvio deve essere utilizzato entro 4 ore mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25 °C) o smaltito. Se necessario, la scatola, contenente la penna preriempita, può essere rimossa dal frigorifero e mantenuta a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per un unico periodo fino a 90 giorni. La data di rimozione dal frigorifero deve essere registrata nell’apposito spazio sul confezionamento secondario. Nemluvio non deve essere utilizzato se la data di scadenza è stata superata o se è rimasto fuori dal frigorifero per più di 90 giorni (a seconda di quale evento si verifichi prima).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Nemluvio 30 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile in penna preriempita Cartuccia monouso a doppia camera in vetro borosilicato di tipo 1 in un autoiniettore, con ago in acciaio inossidabile precollegato. Confezione: 1 penna preriempita, confezione multipla contenente 2 (2 confezioni da 1) penne preriempite, confezione multipla contenente 3 (3 confezioni da 1) penne preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni complete per la somministrazione di Nemluvio in penna preriempita sono fornite alla fine del foglio illustrativo. Nemluvio deve essere rimosso dal frigorifero per 30-45 minuti prima della ricostituzione. Ispezionare Nemluvio visivamente prima della ricostituzione. Non utilizzare se la polvere non è bianca, se il liquido è torbido o se è visibile del particolato. Prima della somministrazione, controllare che la soluzione sia limpida e da incolore a leggermente gialla e non contenga particelle. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Galderma International La Defense 4, Tour Europlaza 20 Avenue Andre Prothin 92927 Paris La Defense Cedex Franci

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/24/1901/001 EU/1/24/1901/002 EU/1/24/1901/003

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 12 febbraio 2025

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del principio attivo biologico Chugai Pharma Manufacturing Co. Ltd. 5-5-1 Ukima Kita 115-0051 Tokyo Giappone Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Q-Med AB Seminariegatan 21 Uppsala Lan 752 28 Uppsala Svezia Nuvisan France S.A.R.L. 2400 Route Des Colles 06410 Biot Francia Galderma Laboratorium GmbH Toulouser Allee 23a 40211 Duesseldorf Germania Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). Il RMP aggiornato deve essere presentato entro {tempistica concordata con il CHMP}.