NEOPHYR

1. Denominazione del medicinale

Neophyr 225 ppm mol/mol gas medicinale, compresso Neophyr 450 ppm mol/mol gas medicinale, compresso Neophyr 1000 ppm mol/mol gas medicinale, compresso

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ossido di azoto 225 ppm mol/mol. Ossido di azoto 450 ppm mol/mol. Ossido di azoto 1000 ppm mol/mol. Per ossido di azoto (NO) 225 ppm mol/mol Ossido di azoto (NO) 0,225 ml in Azoto (N2) 999,775 ml. Per ossido di azoto (NO) 450 ppm mol/mol Ossido di azoto (NO) 0,450 ml in Azoto (N2) 999,55 ml. Per ossido di azoto (NO) 1000 ppm mol/mol Ossido di azoto (NO) 1 ml in Azoto (N2) 999 ml. Una bombola da 2 litri riempita a 150 bar fornisce 300 l di gas a una pressione di 1 bar a 15°C. Una bombola da 10 litri riempita a 150 bar fornisce 1500 l di gas a una pressione di 1 bar a 15°C. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Gas medicinale compresso. Gas incolore e inodore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Neophyr, unitamente a supporto ventilatorio e ad altri principi attivi idonei, è indicato:  per il trattamento di neonati di 34 settimane di gestazione o più, affetti da insufficienza respiratoria ipossica associata ad evidenza clinica o ecocardiografica di ipertensione polmonare, onde migliorare l’ossigenazione e ridurre la necessità di usare un ossigenatore extracorporeo a membrana.  come parte del trattamento dell’ipertensione polmonare peri-operatoria negli adulti e nei neonati, negli infanti, nei bambini e negli adolescenti, di età compresa tra 0 e 17 anni in concomitanza con un intervento cardiochirurgico, onde ridurre selettivamente la pressione arteriosa polmonare e migliorare la funzionalità ventricolare destra e l’ossigenazione.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN) La prescrizione dell’ossido di azoto deve essere effettuata sotto la supervisione di un medico esperto in terapia intensiva neonatale. La prescrizione va limitata alle sole unità neonatali che abbiano ricevuto adeguato addestramento nell’uso dei sistemi di erogazione di ossido di azoto. Neophyr deve essere somministrato solo in base alla prescrizione di un neonatologo. Neophyr deve essere usato nei neonati ventilati per cui si preveda la necessità di un supporto per più di 24 ore. Neophyr deve essere usato solo dopo aver ottimizzato il supporto respiratorio. Ciò include l’ottimizzazione del volume corrente/pressioni e della terapia ventilatoria (surfattante, ventilazione ad alta frequenza e pressione positiva di fine espirazione). Ipertensione polmonare associata a cardiochirurgia La prescrizione di ossido di azoto deve essere effettuata sotto la supervisione di un medico esperto in anestesia e terapia intensiva cardiotoraciche. La prescrizione va limitata alle sole unità cardiotoraciche che abbiano ricevuto adeguato addestramento nell’uso dei sistemi di erogazione di ossido di azoto. Neophyr deve essere somministrato solo in base alla prescrizione dell’anestesista o del medico di terapia intensiva. Posologia La posologia sarà determinata in base alle condizioni cliniche del paziente. A causa del potenziale rischio di formazione di NO2, occorre effettuare un monitoraggio continuo. Ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN) Neonati di 34 settimane di gestazione o più: la dose massima raccomandata di Neophyr è 20 ppm e tale dose non deve essere superata. Iniziando il più presto possibile ed entro 4-24 ore dall’inizio della terapia, la dose deve essere ridotta gradualmente a 5 ppm o meno, aggiustandola gradualmente in base alle esigenze del singolo paziente, purché i parametri clinici (ossigenazione, pressione arteriosa polmonare) permangano entro i limiti desiderati. La terapia con ossido di azoto inalato deve essere mantenuta a 5 ppm fino ad avere un miglioramento nell’ossigenazione del neonato, affinché la frazione di ossigeno inspirata sia diminuita a meno del 60% (FiO2 < 0.60). È possibile continuare il trattamento fino a 96 ore, oppure fino a quando la desaturazione dell’ossigeno si sia risolta e il paziente si presenti in condizioni tali da rendere possibile la cessazione graduale della terapia con Neophyr. La durata del trattamento deve essere limitata al minor tempo possibile. La durata della terapia varia, ma normalmente non supera i quattro giorni. In casi di mancata risposta all’ossido di azoto inalato, vedere paragrafo 4.4. Disassuefazione I tentativi di disassuefazione dalla terapia con Neophyr devono essere effettuati dopo avere significativamente ridotto il supporto ventilatorio o dopo 96 ore di terapia. Quando si decide di interrompere la terapia inalatoria con ossido di azoto, la dose deve essere ridotta a 1 ppm per 30 minuti - un'ora. Se non si osserva alcun cambiamento dell'ossigenazione durante la somministrazione di Neophyr a 1 ppm, la FiO2 deve essere aumentata del 10 %, si interrompe la somministrazione di Neophyr e il neonato deve essere attentamente controllato per individuare segni di ipossiemia. Se l'ossigenazione scende di oltre il 20 %, occorre riprendere la terapia con Neophyr a 5 ppm riconsiderandone l'interruzione dopo12-24 ore. I neonati nei quali non sia possibile effettuare la disassuefazione dalla terapia con Neophyr entro 4 giorni, devono essere sottoposti ad attenti esami diagnostici per escludere la presenza di altre patologie.

Ipertensione polmonare associata a cardiochirurgia Neophyr deve essere usato solo dopo aver ottimizzato il supporto conservativo. Neophyr deve essere somministrato sotto stretto controllo dell'emodinamica e dell'ossigenazione. Neonati, infanti, bambini ed adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni La dose iniziale di ossido di azoto inalato è pari a 10 ppm (parti per milione) di gas inalato. La dose si può aumentare fino a 20 ppm se il dosaggio inferiore non ha prodotto effetti clinici sufficienti. Deve essere somministrato il dosaggio minimo efficace e la dose deve essere ridotta gradualmente a 5 ppm, purché con tale dosaggio inferiore la pressione arteriosa polmonare e l’ossigenazione arteriosa sistemica restino adeguate. I dati clinici a sostegno della dose suggerita nell’intervallo di età 12-17 anni sono limitati. Adulti La dose iniziale di ossido di azoto inalato è pari a 20 ppm (parti per milione) di gas inalato. La dose si può aumentare fino a 40 ppm se il dosaggio inferiore non ha prodotto effetti clinici sufficienti. Deve essere somministrato il dosaggio minimo efficace e la dose deve essere ridotta gradualmente a 5 ppm, purché con tale dosaggio inferiore la pressione arteriosa polmonare e l’ossigenazione arteriosa sistemica restino adeguate. Gli effetti dell’ossido di azoto inalato sono rapidi, la riduzione della pressione arteriosa polmonare e il miglioramento dell’ossigenazione si manifestano entro 5-20 minuti. In caso di risposta insufficiente, la dose può essere aggiustata gradualmente dopo un minimo di 10 minuti. In assenza di effetti fisiologici benefici dopo un ciclo terapeutico di 30 minuti occorre prendere in considerazione l'interruzione del trattamento. Il trattamento si può iniziare in qualunque momento durante il ciclo peri-operatorio per abbassare la pressione polmonare. Negli studi clinici il trattamento è stato spesso iniziato prima della separazione da bypass cardiopolmonare. L’NO inalato è stato somministrato per periodi massimi di 7 giorni in ambiente peri-operatorio, ma i tempi di trattamento comuni sono di 24-48 ore. Disassuefazione I tentativi di disassuefazione dalla terapia con Neophyr devono essere avviati non appena stabilizzata l'emodinamica insieme con la disassuefazione dalla ventilazione e dal supporto inotropo. La sospensione della terapia di inalazione di ossido di azoto deve essere effettuata in modo graduale. La dose deve essere incrementalmente ridotta a 1 ppm per 30 minuti, con attenta osservazione della pressione sistemica e centrale, e quindi interrotta. L'interruzione deve essere tentata almeno ogni 12 ore quando il paziente è stabile a una bassa dose di Neophyr. Una riduzione troppo rapida della terapia di ossido di azoto inalato comporta il rischio di un aumento di ritorno della pressione arteriosa polmonare con conseguente instabilità circolatoria. Ulteriori informazioni su popolazioni speciali: Non è stata riscontrata alcuna informazione rilevante su raccomandazioni di regolazione del dosaggio per popolazioni speciali, come ad esempio pazienti con compromissione della funzione renale/epatica o geriatrici. Si raccomanda pertanto cautela in queste popolazioni.

La sicurezza e l'efficacia dell'ossido di azoto per inalazione in neonati prematuri di meno di 34 settimane di gestazione non è stata ancora stabilita e non è possibile effettuare alcuna raccomandazione o posologia. Modo di somministrazione Per uso inalatorio. Le modalità di somministrazione di Neophyr possono modificare il profilo di tossicità del farmaco. È necessario attenersi alle raccomandazioni di somministrazione. L’ossido di azoto viene normalmente somministrato al paziente per inalazione tramite ventilazione meccanica, dopo diluizione con una miscela di ossigeno/aria, con l’ausilio di un sistema di somministrazione per ossido d’azoto di tipo approvato per l’uso in clinica secondo gli standard della Comunità Europea (corredato da marchio CE). La somministrazione endotracheale diretta senza diluizione è controindicata a causa del rischio di lesione locale della membrana mucosa al contatto con il gas. L'NO deve essere correttamente miscelato con altri gas nel circuito di ventilazione. Si consiglia di ridurre al minimo possibile il tempo di contatto tra l'ossido di azoto e l'ossigeno nel circuito di respirazione per limitare il rischio di formazione di derivati tossici dell'ossidazione nel gas inalato. Il sistema di somministrazione deve fornire una concentrazione costante di Neophyr inalato, a prescindere dal sistema di ventilazione e dalla modalità di ventilazione utilizzata. Per evitare errori di dosaggio, la concentrazione di Neophyr inalata deve essere continuamente regolata nella sezione di inalazione del circuito vicino al paziente e vicino all'estremità del tubo endotracheale. Anche la concentrazione di biossido di azoto (NO2) e FiO2 deve essere regolata nello stesso punto utilizzando un'apparecchiatura di monitoraggio calibrata e approvata dalla CE. La concentrazione di NO2 nella miscela inalata deve essere la più bassa possibile. Se la concentrazione di NO2 supera 1 ppm, il dosaggio di Neophyr e/o FiO2 deve essere ridotto, dopo aver escluso qualsiasi possibile malfunzionamento del sistema di somministrazione. Per la sicurezza del paziente si devono configurare idonei allarmi per Neophyr (NO± 2 ppm della dose prescritta), NO2 (massimo 1 ppm) e FiO2 (± 0,05: la frazione di ossigeno inalata non deve variare più del 5%). Se si verifica una modifica inattesa nella concentrazione di Neophyr, consultare le istruzioni per l’uso del dispositivo di somministrazione. Dovrà essere monitorata la pressione della bombola di Neophyr per consentirne la sostituzione senza interruzioni o alterazioni del trattamento. Bombole di gas di riserva devono essere disponibili onde permettere la sollecita sostituzione. Si deve prevedere un sistema di riserva per il dispositivo di somministrazione, sotto forma di dispositivo esterno oppure di funzione incorporata. Seguire le istruzioni per l’uso del dispositivo. La terapia con Neophyr deve essere disponibile per la ventilazione meccanica e manuale durante il trasporto del paziente e durante la rianimazione. Il medico deve avere un sistema di erogazione di riserva per l’ossido di azoto. Monitoraggio della formazione di biossido di azoto Il biossido di azoto (NO2) si forma rapidamente da miscele gassose contenenti ossido di azoto e O2. L'ossido di azoto, in reazione con l'ossigeno, produce biossido di azoto (NO2) in quantità variabili in base alle concentrazioni di NO e O2. L'NO2 è un gas tossico in grado di provocare una reazione infiammatoria nell'apparato respiratorio; è per questo motivo che la sua produzione deve essere rigidamente controllata.

Immediatamente prima di iniziare il trattamento su ciascun paziente, è necessario adottare le procedure idonee per eliminare dal sistema l'NO2. La concentrazione di NO2 deve sempre essere mantenuta al minimo possibile (inferiore a 0,5 ppm). Se l'NO2 è > 0,5 ppm, occorre controllare il sistema di erogazione seguendo le istruzioni per l’uso del dispositivo. Monitoraggio della formazione di metaemoglobina (MetHb) In seguito all'inalazione, i composti terminali di ossido di azoto che entrano nella circolazione sistemica sono principalmente metaemoglobina e nitrato. Il nitrato viene fondamentalmente escreto tramite il sistema urinario e la metaemoglobina è ridotta dalla riduttasi della metaemoglobina. I neonati e gli infanti hanno livelli inferiori di attività di riduttasi della MetHb rispetto agli adulti; occorre pertanto controllare le concentrazioni di metaemoglobina nel sangue. Il livello di MetHb deve essere misurato entro 1 ora dall'inizio della terapia con Neophyr utilizzando un analizzatore che distingua correttamente l'emoglobina fetale dalla MetHb. Se il valore della MetHb è > 2,5%, la dose di Neophyr dovrà essere ridotta e si valuterà la necessità di somministrazione degli agenti riducenti quali il blu di metilene. Sebbene considerevoli aumenti del livello di MetHb siano infrequenti, poiché il livello è basso durante la prima determinazione, si consiglia di ripetere la misurazione della MetHb ogni 12-24 ore. Negli adulti che devono essere sottoposti a cardiochirurgia, il livello di metaemoglobina deve essere misurato entro un'ora dall'inizio della terapia con Neophyr. Se la frazione di metaemoglobina sale a un livello che potenzialmente compromette un'adeguata erogazione di ossigeno, la dose di Neophyr deve essere ridotta e occorre prendere in considerazione la somministrazione di prodotti medicinali riducenti quali il blu di metilene. Limiti di esposizione per il personale ospedaliero I limiti massimi di esposizione (esposizione media) all’ossido di azoto e al biossido di azoto da parte del personale ospedaliero sono definiti dalla legislazione per i lavoratori. Il monitoraggio dei livelli atmosferici di NO2 secondo le norme di sicurezza nazionali è obbligatorio. Addestramento per la somministrazione Il personale ospedaliero deve essere formato seguendo le istruzioni per l’uso del dispositivo di somministrazione.

4.3 Controindicazioni

- Neonati con dipendenza nota dallo shunt ematico da destra a sinistra, o con significativo shunt da sinistra a destra. - Pazienti con carenza congenita o acquisita di reduttasi della metaemoglobina (MetHb riduttasi) o glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Precauzioni per evitare esposizioni durante la terapia inalatoria con Neophy

- Durante la preparazione e l'utilizzo di Neophyr seguire le procedure operative standard. - Installare sistemi di purificazione sui ventilatori per convogliare l'aria esalata dal paziente. - Durante l'addestramento dei terapisti sull'utilizzo del trattamento iNO, prendere campioni di aria. - È possibile fare uso di dispositivi di allarme portatili personali che avvisino il personale se i livelli ambientali di NO o NO2 dovessero salire al di sopra dei limiti di sicurezza occupazionali. Precauzioni per evitare lo svuotamento accidentale della bombola e ulteriori azioni La perdita spontanea di ossido di azoto da una bombola di gas è molto rara grazie agli approfonditi controlli nelle aree di riempimento. Un rilascio accidentale può avvenire se la bombola cade pesantemente e la valvola subisce un danno. Per evitare questa situazione: - Il personale ospedaliero deve sempre collocare la bombola in posizione verticale e assicurarsi che sia saldamente fissata per evitare che cada o che qualcuno possa rovesciarla. - Le bombole devono essere maneggiate con cura, facendo attenzione a non scuoterle bruscamente e a non farle cadere. - Spostare le bombole utilizzando solo mezzi di tipo e dimensioni adeguati e apposite attrezzature. - Se si verifica una fuoriuscita accidentale, la perdita gassosa di NO è rilevabile per il caratteristico colore arancio-bruno e il pungente odore dolce e metallico. Le azioni raccomandate sono di evacuare la stanza e aprire finestre verso l'esterno. - In armadi o ripostigli deve essere installato un ventilatore che diriga l'aria verso l'esterno per mantenere una pressione negativa all'interno del luogo di deposito delle bombole. - L'installazione di sistemi per il monitoraggio della concentrazione di NO e N2 nelle zone di deposito chiuse delle bombole di NO e nei locali di terapia intensiva per un controllo continuo dei due gas e avvertire il personale in caso di fuoriuscita accidentale, potrebbe essere utile (il gas di azoto potrebbe sostituirsi all'aria circostante e ridurre il livello di ossigeno nell'ambiente). Valutazione della risposta al trattamento Tra i neonati > 34 settimane di gestazione, affetti da insufficienza respiratoria ipossica associata ad evidenza clinica o ecocardiografica di ipertensione polmonare, una percentuale di pazienti che riceve la terapia a base di NO per inalazione non risponde al trattamento. Tale percentuale varia tra il 30% e il 45% in base ai valori clinici prestabiliti per una risposta favorevole. Gli indicatori di risposta convenzionale comprendono un aumento del 20% dell'indice di ossigenazione e/o una riduzione del 20% della pressione polmonare arteriosa. Nei bambini, è stata indicata una inferiore risposta di ossigenazione nei neonati con sindrome da aspirazione di meconio. Inoltre, l'efficacia dell'uso di NO per inalazione nei pazienti con ernia diaframmatica congenita non è stata dimostrata da studi clinici. Se si ritiene che dopo 4-6 ore dall’inizio della somministrazione di Neophyr la risposta clinica sia inadeguata, si deve considerare quanto segue: - In presenza di continuo peggioramento o di mancato miglioramento, in base a criteri prestabiliti, delle condizioni del paziente, si dovrà prendere in considerazione l'impiego di un sistema di soccorso, come ad esempio un respiratore extracorporeo a membrana (Extra Corporeal Membrane Oxygenation, ECMO) ove indicato e possibile. Livelli persistentemente elevati dell'indice di ossigenazione (> 20) o un gradiente alveolo-arterioso di ossigeno (Aao2) > 600 dopo 4 ore di terapia iNO indicano una urgente necessità di avviare una terapia con ECMO. - In una situazione di non risposta alla somministrazione di Neophyr, il trattamento deve essere sospeso, ma non deve essere interrotto repentinamente in quanto può provocare un aumento della pressione arteriosa polmonare (PAP) e/o un peggioramento dell'ossigenazione del sangue (PaO2). Entrambe le situazioni possono anche verificarsi in neonati che non presentino un

chiara risposta al trattamento con Neophyr. L'interruzione graduale di inalazione di ossido di azoto deve essere effettuata con attenzione (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione: disassuefazione). - Nel caso di pazienti da trasferire ad un altro ospedale, per evitare il peggioramento delle loro condizioni dovute all’interruzione improvvisa del trattamento con Neophyr, la disponibilità di ossido di azoto durante il trasporto deve essere garantita. Monitoraggio della funzione ventricolare Per quanto riguarda la comunicazione interventricolare o interauricolare, l'inalazione di Neophyr determina un aumento dello shunt da sinistra a destra dovuto all'effetto vasodilatatore dell'ossido di azoto nel polmone. L'aumento di flusso di sangue polmonare nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra può provocare insufficienza cardiaca e formazione di edema polmonare. L'attento monitoraggio della gittata cardiaca, della pressione atriale sinistra o della pressione di incuneamento del capillare polmonare è importante in questa situazione. Prima di somministrare ossido di azoto si raccomanda pertanto la cateterizzazione dell'arteria polmonare o l'esecuzione un esame ecocardiografico dell'emodinamica centrale. L'ossido di azoto per inalazione deve essere utilizzato con cautela in pazienti con difetti cardiaci complessi dove l'elevata pressione nell'arteria polmonare è importante per il mantenimento della circolazione. L'ossido di azoto inalato deve inoltre essere utilizzato con cautela in pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa ed elevata pressione di incuneamento del capillare polmonare (PCWP) di base in quanto soggetti a maggior rischio di sviluppo di insufficienza cardiaca (ad es. edema polmonare). Per l'identificazione di riceventi di trapianto cardiaco in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica, la terapia endovenosa di vasodilatazione e inotropica contribuiscono ad una migliore compliance ventricolare ed evitano un ulteriore incremento della pressione di riempimento di sinistra risultante da un maggiore ritorno venoso polmonare. Monitoraggio dell'emostasi I test sugli animali hanno dimostrato che l'ossido di azoto può interagire con l'emostasi provocando un incremento del tempo di sanguinamento. I dati nell'essere umano adulto sono contradditori e non è stato dimostrato un incremento di complicanze significative di sanguinamento in studi controllati randomizzati su neonati. Si raccomanda un monitoraggio dei tempi di sanguinamento nel corso della somministrazione di Neophyr per un periodo di oltre 24 ore in pazienti che soffrono di anomalie piastriniche numeriche o funzionali, di deficit dei fattori di coagulazione o che sono in terapia anticoagulante. Interruzione della terapia La dose di Neophyr non deve essere interrotta repentinamente, poiché si rischia di far aumentare la pressione arteriosa polmonare (PAP) e/o di peggiorare l’ossigenazione del sangue (PaO2). Un deterioramento dell’ossigenazione ed un aumento della PAP possono insorgere anche in neonati senza una risposta evidente a Neophyr. La disassuefazione della terapia con l’ossido di azoto deve essere effettuata con cautela. Nel caso di pazienti trasportati in altre strutture per ulteriori trattamenti, che abbiano necessità di continuare l’inalazione di ossido di azoto, devono essere adottati dei provvedimenti al fine di assicurare l'alimentazione continua di ossido di azoto per inalazione durante il trasporto. Il medico deve avere accesso ad un sistema di erogazione di riserva per l’ossido di azoto accanto al letto del paziente. Formazione di metaemoglobin

Gran parte dell’ossido di azoto da inalazione viene assorbito per via sistemica. I prodotti finali dell’ossido di azoto che entrano nella circolazione sistemica sono prevalentemente metaemoglobina e nitrato. Le concentrazioni di metaemoglobina nel sangue devono essere monitorate (vedere paragrafo 4.2). Formazione di NO2 L'NO2 si forma rapidamente all’interno di miscele gassose contenenti ossido di azoto e O2 e in tal modo può causare infiammazione e lesioni a carico delle vie respiratorie. La dose di ossido di azoto deve essere ridotta se la concentrazione di biossido di azoto supera 0,5 ppm.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione. Sulla base dei dati disponibili, un’interazione clinicamente significativa con altri medicinali utilizzati nel trattamento dell’insufficienza respiratoria ipossica non può essere esclusa. Ossigeno: In presenza di ossigeno, l’ossido di azoto viene rapidamente ossidato in derivati che sono tossici per l’epitelio bronchiale e la membrana alveolo-capillare. Il biossido di azoto (NO2) è la sostanza principale che si forma e che e può causare infiammazione e danni alle vie aeree. Sono anche disponibili dati sugli animali che suggeriscono un incremento della suscettibilità alle infezioni delle vie aeree in seguito ad esposizione a livelli ridotti di NO2. Durante il trattamento con l’ossido di azoto la concentrazione di NO2 deve essere < 0,5 ppm nell’intervallo posologico dell’ossido di azoto < 20 ppm. Se in qualsiasi momento la concentrazione di NO2 supera 1 ppm, deve essere ridotta immediatamente la dose di ossido di azoto. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sul monitoraggio dell'NO2. Donatori di NO: I composti donatori di ossido di azoto, compresi il nitroprussiato di sodio e la nitroglicerina, possono avere un effetto additivo a Neophyr per quanto riguarda il rischio di sviluppo di metaemoglobinemia. Induttori di metaemoglobina: Esiste un maggiore rischio di sviluppo di metaemoglobinemia se insieme con l'ossido di azoto si somministrano farmaci che aumentano le concentrazioni di metaemoglobina (ad es. nitrato di alchile, sulfonamidi e prilocaina). Di conseguenza, i prodotti medicinali che aumentano la metaemoglobina devono essere utilizzati con cautela durante la terapia con ossido di azoto per inalazione. La prilocaina, se somministrata per via orale, parenterale o topica può causare metaemoglobinemia. Occorre prestare attenzione se si somministra Neophyr contemporaneamente ad altri prodotti medicinali contenenti prilocaina. Sono stati segnalati effetti sinergici con la somministrazione di vasocostrittori (almitrina, fenilefrina), prostaciclina e inibitori della fosfodiesterasi, senza incrementare gli effetti avversi. L'ossido di azoto per inalazione è stato utilizzato in concomitanza con tolazolina, dopamina, dobutamina, steroidi, surfattanti e ventilazione ad elevata frequenza, senza che siano state osservate interazioni con tali farmaci. Studi sperimentali suggeriscono che l'ossido di azoto e il biossido di azoto possano reagire chimicamente con i surfattanti e le relative proteine senza provate conseguenze cliniche. L'uso combinato con altri vasodilatatori (ad es. sildenafil) non è stato approfonditamente studiato. I dati disponibili suggeriscono effetti additivi sulla circolazione centrale, sulla pressione dell'arteri

polmonare e le prestazioni del ventricolo destro. L’associazione di ossido di azoto per inalazione con altri vasodilatatori agenti sui sistemi GMP ciclico o AMP ciclico, deve essere fatta con cautela. Sebbene non siano stati effettuati studi controllati, non sono state osservate interazioni con alimenti in studi clinici su pazienti con somministrazione ambulatoriale prolungata.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Non sono stati effettuati studi sulla fertilità. Gravidanza L'effetto della somministrazione di Neophyr su donne in gravidanza non è noto. Gli studi sugli animali sono insufficienti (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale l’uomo non è noto. Neophyr non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non per chiara necessità, come in situazioni di sostegno vitale. Allattamento Non è noto se Neophyr sia escreto nel latte materno. L’escrezione di Neophyr nel latte non è stata studiata negli animali. Nell'uomo si deve evitare l'esposizione all'ossido di azoto durante l'allattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Infanti e pazienti ospedalizzati: non pertinente

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza La sospensione repentina della somministrazione di ossido di azoto per inalazione può causare reazioni di rebound, diminuzione dell’ossigenazione e incremento della pressione centrale, con conseguente diminuzione della pressione sanguigna sistemica. La reazione di rebound è la reazione avversa più comunemente correlata all’uso clinico di Neophyr. Può essere osservata sia nel primo periodo sia in tempi più avanzati della terapia. In uno studio clinico (NINOS) i gruppi di trattamento sono risultati simili nell’incidenza e nella gravità di emorragia intracranica, emorragia di IV grado, leucomalacia periventricolare, infarto cerebrale, convulsioni necessitanti terapia anticonvulsiva, emorragia polmonare o gastrointestinale. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse elencate derivano dallo studio CINRGI, revisione di letteratura scientifica di pubblico dominio e sorveglianza post-marketing sulla sicurezza (la tabella che segue presenta reazioni avverse avvenute almeno nel 5% dei pazienti trattati con iNO nello studio CINRGI). Le reazioni avverse sono elencate secondo la convenzione di frequenza MedDRA: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, < 1/10), non comune ( 1/1000, < 1/100), raro ( 1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia - - Disturbi del Ipocalemia - -

metabolismo e della nutrizione Patologie del sistema nervoso - Cefalea* Patologie vascolari Ipotensione - Aumento della pressione arteriosa polmonare** Ipotensione** Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Atelettasia - - Patologie epatobiliari Iperbilirubinemia Esami diagnostici Aumento della metaemoglobina, Ipossemia** * Dati di sorveglianza post-marketing di sicurezza (PMSS), sintomo avvertito da personale coinvolto in esposizione ambientale accidentale **Dati PMSS, effetti associati a sospensione improvvisa del medicinale ed errori di dosaggio associati al sistema di erogazione. Sono state descritte reazioni di rebound rapido, quali vasocostrizione polmonare intensificata dopo la sospensione improvvisa della terapia a base di inalazione di ossido di azoto, in grado di scatenare un collasso cardiovascolare. Descrizione di reazioni indesiderate selezionate La terapia con ossido di azoto per inalazione può causare un aumento della metaemoglobina. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio di Neophyr si noteranno aumentati livelli di metaemoglobina e di NO2. Elevati livelli di NO2 possono causare lesioni polmonari acute. Gli aumenti di metaemoglobinemia riducono la capacità di apporto di ossigeno della circolazione. Negli studi clinici, i livelli di NO2 > 3 ppm o i livelli di metaemoglobina > 7% sono stati trattati riducendo la dose di iNO, oppure interrompendo del tutto il trattamento. La metaemoglobinemia che non si risolve in seguito alla riduzione o l’interruzione della terapia può essere trattata con infusione endovenosa di vitamina C o di blu di metilene, oppure con trasfusione ematica, a seconda della situazione clinica.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti per il sistema respiratorio, codice ATC: R07AX01.

L’ossido di azoto è un composto prodotto da molte cellule dell’organismo. Rilassa la muscolatura vascolare liscia legandosi al gruppo funzionale eme della guanilato ciclasi citosolica, attivando la guanilato ciclasi e aumentando i livelli intracellulari di guanosina 3’,5’-monofosfato ciclica, che a sua volta induce la vasodilatazione. Quando viene inalato, l’ossido di azoto produce vasodilatazione polmonare selettiva. iNO sembra far aumentare la pressione parziale dell’ossigeno arterioso (PaO2) dilatando i vasi polmonari nelle parti meglio ventilate del polmone e ridistribuendo il flusso di sangue polmonare allontanandolo dalle parti dei polmoni con un basso rapporto ventilazione/perfusione (V/Q) verso le parti che mostrano un rapporto normale. L’ipertensione polmonare persistente nei neonati (PPHN) insorge come difetto primario dello sviluppo o come condizione secondaria ad altre patologie quali sindrome di aspirazione del meconio (MAS), polmonite, sepsi, malattia delle membrane ialine, ernia congenita del diaframma (CDH) ed ipoplasia polmonare. In tali condizioni, la resistenza vascolare polmonare (PVR) è alta, e ciò risulta in ipossiemia secondaria alla deviazione da destra a sinistra del sangue attraverso il dotto arterioso pervio ed il forame ovale. Nei neonati affetti da PPHN, iNO migliora l’ossigenazione (come dimostrato da aumenti significativi della PaO2). L’efficacia di iNO è stata studiata in neonati a termine e nei neonati a ridosso del termine affetti da insufficienza respiratoria ipossica, risultante da svariate eziologie. Nel trial NINOS, 235 neonati con insufficienza respiratoria ipossica sono stati randomizzati per la somministrazione di 100% O2 con (n=114) o senza (n=121) ossido di azoto. In gran parte dei casi la concentrazione iniziale era di 20 ppm, con la riduzione graduale della dose per quanto possibile e con una durata media di esposizione pari a 40 ore. L’obiettivo di questo trial in doppio cieco, randomizzato e controllato verso placebo era determinare se l’ossido d’azoto inalato avrebbe ridotto il numero delle morti e/o l’avvio dell’ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO). I neonati con risposta parziale a 20 ppm sono stati valutati per la risposta a 80 ppm di ossido d’azoto o di gas di controllo. L’incidenza combinata di morte e/o avvio di ECMO (ossia l’endpoint primario definito prospettivamente) ha mostrato un vantaggio significativo per il gruppo trattato con ossido di azoto (46% verso 64%, p=0,006) I dati suggeriscono inoltre l’assenza di ulteriori benefici con la somministrazione della dose superiore di ossido d’azoto. Gli eventi indesiderati si sono manifestati con incidenza simile in entrambi i gruppi. Gli esami di follow-up a 18-24 mesi di età sono risultati simili fra i due gruppi, dal punto di vista delle valutazioni dello sviluppo mentale, motorio, audiologico e neurologico. Nel trial CINRGI 186 neonati a termine e neonati a ridosso del termine con insufficienza respiratoria ipossica sono stati randomizzati alla somministrazione di iNO (n=97) oppure gas di azoto (placebo; n=89), con una dose iniziale di 20 ppm ridotta gradualmente a 5 ppm entro 4-24 ore e con una durata media dell’esposizione pari a 44 ore. L’endpoint primario definito prospettivamente era la somministrazione di ECMO. Un numero significativamente minore di neonati nel gruppo di iNO ha richiesto ECMO, rispetto al gruppo di controllo (31% contro 57%, p<0,001). Il gruppo di iNO presentava un’ossigenazione di gran lunga migliore, come misurata da PaO2, OI e gradiente alveolo-arterioso (p<0,001 per tutti i parametri). Dei 97 pazienti trattati, 2 (2%) sono stati ritirati dallo studio a causa di livelli di metaemoglobina > 4%. La frequenza e il numero di eventi indesiderati sono risultati simili per entrambi i gruppi di studio. Nei pazienti sottoposti ad intervento cardiochirurgico si riscontra spesso un aumento della pressione arteriosa polmonare a causa della vasocostrizione polmonare. L’ossido di azoto per inalazione ha dimostrato di ridurre selettivamente la resistenza vascolare polmonare e di ridurre l’aumento della pressione arteriosa polmonare. Ciò può aumentare la frazione di eiezione ventricolare destra. A lor

volta questi effetti migliorano la circolazione sanguigna e l’ossigenazione nella circolazione polmonare. Nel trial INOT27, 795 neonati pretermine (GA < 29 settimane) con insufficienza respiratoria ipossica sono stati randomizzati alla somministrazione di iNO (n=395) con una dose di 5 ppm oppure gas di azoto (placebo n=400), iniziando entro le prime 24 ore di vita e con trattamento di almeno 7 giorni, fino a 21 giorni. L’esito primario, degli endpoint di efficacia combinati di decesso o displasia broncopolmonare (BPD) a 36 settimane GA, non era significativamente diverso tra i gruppi, anche con un aggiustamento per l’età gestazionale come covariata (p = 0,40), o peso alla nascita come covariata (p =0,41). L’insorgenza generale di emorragia intraventricolare (IVH) era 114 (28,9%) tra i sottoposti a trattamento iNO rispetto a 91 (22,9%) tra i neonati di controllo. Il numero generale dei decessi alla settimana 36 era leggermente maggiore nel gruppo iNO; 53/395 (13,4%) comparato al controllo 42/397 (10,6%). Il trial INOT25, che studiava gli effetti dell’iNO nei neonati prematuri ipossici, non ha dimostrato miglioramenti nella sopravvivenza senza BDP. Tuttavia, in questo studio non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza di IVH o decesso. Lo studio BALLR1, che valutava anch’esso gli effetti dell’iNO nei neonati prematuri, ma che iniziava l’iNO a 7 giorni e in una dose da 20 ppm, ha riscontrato un aumento significativo dei neonati vivi senza BPD alla settimana gestazionale 36, 121 (45%) contro 95 (35,4%) p<0,028. In questo studio non sono stati osservati segni di aumento degli effetti avversi. L’ossido di azoto reagisce chimicamente con l’ossigeno, formando biossido di azoto. L’ossido di azoto possiede un elettrone spaiato che rende la molecola reattiva. Nel tessuto biologico, l’ossido di azoto può formare il perossinitrito con superossido (O2 - ), un composto instabile che può arrecare danni ai tessuti tramite un’ulteriore ossidoriduzione. Inoltre, l’ossido di azoto è affine alle metalloproteine e può anche reagire con i gruppi sulfidrilici nelle proteine per formare i composti nitrosilici. L’importanza clinica della reattività chimica dell’ossido di azoto sui tessuti è sconosciuta. Gli studi mostrano che l’ossido di azoto presenta effetti farmacodinamici polmonari anche in concentrazioni di solo 1 ppm all’interno delle vie respiratorie. L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall’obbligo di sottoporre i risultati degli studi con iNO in tutti i sottoinsiemi di popolazione pediatrica con ipertensione polmonare persistente e altre patologie cardiopolmonari. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica dell'ossido di azoto è stata studiata negli adulti. L’ossido di azoto viene assorbito sistemicamente dopo l’inalazione. La maggior parte attraversa la rete capillare polmonare, dove si unisce all’emoglobina che è saturata di ossigeno dal 60 al 100%. A tale livello di saturazione di ossigeno, l’ossido di azoto si unisce prevalentemente all’ossiemoglobina per produrre la metaemoglobina e il nitrato. A bassi livelli di saturazione di ossigeno, l’ossido di azoto può unirsi alla desossiemoglobina per formare temporaneamente la nitrosilemoglobina, che viene convertita in ossidi di azoto e metaemoglobina quando esposta ad ossigeno. L’ossido di azoto può, all’interno del sistema polmonare, unirsi all’ossigeno e all’acqua per produrre rispettivamente il biossido di azoto ed il nitrito, che interagiscono con l’ossiemoglobina per formare la metaemoglobina e il nitrato. In tal modo, i prodotti finali dell’ossido di azoto che entrano nella circolazione sistemica sono prevalentemente la metaemoglobina e il nitrato. La farmacocinetica della metaemoglobina è stata studiata in funzione del tempo e della concentrazione di esposizione di ossido di azoto nei neonati affetti da insufficienza respiratoria. Le concentrazioni di metaemoglobina aumentano nelle prime 8 ore di esposizione all’ossido di azoto. I livelli medi di metaemoglobina sono rimasti inferiori all’1% nel gruppo placebo e nei gruppi iNO 5 ppm e 20 ppm, ma hanno raggiunto quasi il 5% nel gruppo iNO 80 ppm. Livelli di metaemoglobin

> 7% sono stati solo raggiunti nei pazienti che assumevano 80 ppm, che rappresentavano il 35% del gruppo. Il tempo medio per raggiungere il picco di metaemoglobina è stato 10 ± 9 (D.S.) ore (mediana, 8 ore) in questi 13 pazienti, ma un paziente non ha superato il 7% fino a 40 ore. Il nitrato è stato identificato come il metabolita predominante dell’ossido di azoto escreto nell’urina e rappresenta > 70% della dose inalata di ossido di azoto. I reni eliminano il nitrato dal plasma ad un tasso prossimo al tasso di filtrazione glomerulare.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nel corso di studi di tossicità a dose singola e ripetuta nei roditori sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente livello superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. La tossicità è associata all'anossia causata da elevati livelli di metaemoglobina. Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva e dello sviluppo. Una serie di test di genotossicità ha dimostrato il potenziale mutageno dell'ossido di azoto in alcuni sistemi di test in vitro e nessun effetto clastogenico nel sistema in vivo. Ciò dipende probabilmente dalla formazione di nitrosammine mutagene, da alterazioni del DNA o da compromissioni dei meccanismi di riparazione del DNA. Una bassa incidenza di adenocarcinomi uterini nei ratti in seguito all'esposizione quotidiana alla dose umana raccomandata per due anni è stata provvisoriamente considerata correlata al trattamento. L'importanza clinica di questi risultati per l’utilizzo clinico nei neonati e i potenziali effetti sulle cellule germinali non sono noti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

6.2 Incompatibilità

Per informazioni sulle incompatibilità con altri medicinali vedere paragrafo 4.5 Il sistema di somministrazione deve essere approvato per l’uso con NO, vedere paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

3 anni (bombola da 2 l) 3 anni (bombola da 10l)

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Si devono osservare tutte le regole pertinenti alla manipolazione delle bombole sotto pressione. La conservazione presso l'ospedale deve essere supervisionata da specialisti. Le bombole devono essere conservate in ambienti interni ben ventilati, oppure all'esterno, in rimesse ventilate e protetti dalla pioggia e dall’esposizione alla luce solare diretta. Le bombole devono essere conservate a una temperatura compresa tra -10 e +50°C. Proteggere le bombole da urti, cadute, materiali ossidanti e infiammabili, umidità, sorgenti di calore o di accensione.

Conservazione nel reparto di farmacia Le bombole devono essere conservate le bombole in un luogo aerato, pulito e chiuso a chiave, riservato esclusivamente al deposito di gas medicinali. All’interno di questo locale, deve essere assegnata un’area separata per la conservazione delle bombole di ossido d’azoto. Conservazione nel reparto di medicina La bombola deve essere conservata in un luogo appositamente attrezzato per mantenere la bombola in verticale. Trasporto delle bombole Trasportare le bombole di gas con materiale appropriato, onde proteggerle dal rischio di urti e cadute. Durante i trasferimenti intraospedalieri o interospedalieri dei pazienti trattati con Neophyr, fissare le bombole di gas per riporle e tenerle in verticale e per evitare il rischio di caduta o di inopportuna variazione del volume erogato. Prestare particolare attenzione anche al fermo del regolatore della pressione, per escludere il rischio di guasti accidentali. Non usare Neophyr dopo la data di scadenza indicata sull'etichetta della bombola. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Bombole con capacità di 2 l (Neophyr 1000 ppm mol/mol). Una bombola da 2 litri riempita a 150 bar contiene circa 0,35 kg di gas. Bombole con capacità di 10 l (Neophyr 225 ppm mol/mol, Neophyr 450 ppm mol/mol, Neophyr 1000 ppm mol/mol ). Una bombola da 10 litri riempita a 150 bar contiene circa 1,77 kg di gas. Le bombole in lega di alluminio hanno il corpo bianco e ogiva di color turchese. Sono provviste di valvola a pressione residua in acciaio inossidabile con specifico connettore di efflusso ISO 5145 (2004).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Tutte le attrezzature utilizzate, compresi connettori, tubi e circuiti, devono essere dispositivi medici la cui destinazione d’uso sia la somministrazione di NO. Per evitare qualsiasi incidente, consultare le istruzioni per l’uso del dispositivo. Come minimo, attenersi scrupolosamente alle istruzioni sotto elencate: - controllare che il materiale versi in buone condizioni prima di usarlo. - fissare le bombole mediante ganci o catene per riporle ed evitare il rischio di cadute - non aprire mai la valvola repentinamente - non manipolare la bombola se la valvola non è protetta da una copertura di protezione - utilizzare uno specifico connettore ISO 5145 (2004): n°29 specifico NO/N2 (100 ppm < NO < 1000 ppm) W30x2 15,2-20,8 DR - non riparare una valvola difettosa - convogliare i gas esalati verso l'esterno (evitando zone in cui potrebbero accumularsi). Prima dell'uso verificare che la stanza disponga di un adeguato sistema di ventilazione per consentire la fuoriuscita dei gas nel caso di guasto o perdite accidentali. - In caso di rilascio accidentale, le perdite gassose di NO possono essere rilevate in base a un caratteristico colore arancio-marrone e all’odore dolce e metallico pungente. Le azioni raccomandate sono di evacuare il locale e aprire le finestre verso l’esterno. -limiti di esposizione per il personale (vedere paragrafo 4.2: Posologia e modo di somministrazione)

Istruzioni per lo smaltimento delle bombole: Non eliminare le bombole vuote. Le bombole vuote saranno raccolte dal fornitore.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

SOL S.p.A. Via Borgazzi 27 20900 Monza Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

A.I.C. n° 041764010 – “225 ppm mol/mol gas medicinale compresso” 1 bombola Al da 10 l riempita a 150 bar A.I.C. n° 041764022 – “450 ppm mol/mol gas medicinale compresso” 1 bombola Al da 10 l riempita a 150 bar A.I.C. n° 041764034 – “1000 ppm mol/mol gas medicinale compresso” 1 bombola Al da 10 l riempita a 150 bar A.I.C. n° 041764046 – “1000 ppm mol/mol gas medicinale compresso” 1 bombola Al da 2 l riempita a 150 bar

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima Autorizzazione: 10/12/2013 Rinnovo dell’Autorizzazione: 12/11/2019

10. Data di revisione del testo