NERIXIA

1. Denominazione del medicinale

NERIXIA 25 mg soluzione iniettabile NERIXIA 100 mg concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

NERIXIA 25 mg soluzione iniettabile Una fiala da 2 ml contiene 27 mg di sodio neridronato, pari a 25 mg di acido neridronico. NERIXIA 100 mg concentrato per soluzione per infusione Una fiala da 8 ml contiene 108 mg di sodio neridronato, pari a 100 mg di acido neridronico. Eccipienti con effetti noti: sodio cloruro; sodio citrato diidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile Concentrato per soluzione per infusione

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti Osteogenesi imperfetta. Malattia ossea di Paget. Trattamento sintomatico dell’algodistrofia nell’adulto, con sintomi insorti da meno di 4 mesi. Bambini (al di sotto di 18 anni di età) Osteogenesi imperfetta.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Osteogenesi imperfetta Adulti Da 25 mg a 100 mg e.v., in funzione del peso corporeo, in un’unica somministrazione per infusione lenta, previa diluizione in 250-500 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9%. La posologia orientativa è di 2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 mesi. La dose totale può essere frazionata in dosi i.m. da 25 mg/die fino a 4 giorni consecutivi ogni 3 mesi. Bambini (al di sotto di 18 anni di età) Il dosaggio raccomandato è di 2 mg/kg di peso corporeo (al massimo 100 mg) per infusione endovenosa lenta (almeno 2 ore) ogni 3 mesi. Prima della somministrazione diluire in 250–500 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9%. Malattia ossea di Paget La dose più comunemente raccomandata è di 100 mg e.v. al giorno, per 2 giorni consecutivi, per infusione lenta (almeno 2 ore) previa diluizione in 250-500 ml di soluzione fisiologica. Dosi inferiori possono essere sufficienti per forme meno severe di malattia; la dose complessiva può anche essere frazionata in dosi i.m. di 25 mg/die da somministrare in giorni consecutivi fino a

2 un massimo di 8 giorni. L’opportunità di ripetere il ciclo terapeutico andrà valutata dopo non meno di 6 mesi, quando l’effetto terapeutico sul turnover osseo (fosfatasemia alcalina sierica) del primo ciclo si sarà completamente espresso. Algodistrofia Il medicinale è indicato, entro i 4 mesi dall’insorgenza della sintomatologia (vedi paragrafo 5.1). Nerixia 100 mg concentrato per soluzione per infusione La dose raccomandata è di 100 mg al giorno ogni 3 giorni, per un totale di 400 mg di neridronato, somministrati in infusione endovenosa (e.v.) lenta (almeno 2 ore) previa diluizione in 250-500 ml di soluzione fisiologica. Nerixia 25 mg soluzione iniettabile Nei casi in cui non sia possibile somministrare il trattamento per via endovenosa mediante somministrazione di NERIXIA 100 mg concentrato per soluzione per infusione, qualora il medico ritenga appropriato il trattamento domiciliare, la dose cumulativa (400 mg) può essere frazionata in dosi di 25 mg/die (1 fiala) da somministrare per via intramuscolare per 16 giorni consecutivi. La ripetizione del trattamento non è raccomandata a causa dell’assenza di dati clinici. Popolazione pediatrica L’uso di NERIXIA non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni per l’assenza di dati clinici. Modo di somministrazione Per uso intramuscolare ed endovenoso.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 o ad altri farmaci del gruppo dei bisfosfonati. Insufficienza renale grave. Gravidanza e allattamento.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Durante il trattamento con neridronato devono essere monitorati la funzionalità renale, nonché il calcio e il fosfato sierici. Osteonecrosi della mandibola e/o mascella L’Osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (osteomielite inclusa), è stata riportata in pazienti con cancro in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella è stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bisfosfonati orali. Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive. Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano d

3 chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola e/o mascella. Osteonecrosi del canale uditivo esterno È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio. Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio. Fratture atipiche del femore Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale. Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Nerixia 25 mg contiene 9,6 mg di sodio per dose. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè essenzialmente “senza sodio”. Nerixia 100 mg contiene 38,42 mg di sodio per dose, equivalente all’1,9% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non esistono studi in proposito. E’ necessario essere prudenti quando si somministrano bisfosfonati assieme ad aminoglicosidi perché ambedue i principi attivi possono abbassare la calcemia per periodi di tempo prolungati.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

NERIXIA non è stato studiato in donne in gravidanza e durante l’allattamento; quindi, è controindicato in tali condizioni.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non esistono dati che suggeriscono che NERIXIA interferisca sulla capacità di guidare o sull'uso di macchine.

4.8 Effetti indesiderati

La frequenza è definita come: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1000, <1/100), Raro (≥1/10000, <1/1000), Molto raro (<1/10000) e Non Nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). * la frequenza “Non Comune” è riferita alla via di somministrazione intramuscolare. Per la via di somministrazione endovenosa la frequenza è “Molto raro”. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con neridronato. Una ipocalcemia clinicamente rilevante può essere corretta con somministrazione endovenosa di calcio gluconato. Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Ipocalcemia, ipofosfatemia Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati) Raro osteonecrosi della mandibola/mascella Molto raro Patologie dell’occhio uveite anteriore, episclerite, congiuntivite e dolore oculare Non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati) Molto raro Vertigine Molto raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea, eritema Molto raro Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione sintomi transitori come da risposta della fase acuta (mialgia, malessere e raramente febbre), tipicamente associati all’inizio del trattamento Raro Dolore al sito di iniezione, che diminuisce dopo pochi minuti Non Comune*

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa - Farmaci che agiscono sulla struttura e mineralizzazioni ossee – Bisfosfonati, codice ATC: M05BA Il neridronato appartiene alla classe dei bisfosfonati, composti che agiscono sul metabolismo osseo impedendo il riassorbimento, con conseguente diminuzione del turnover osseo. Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che il neridronato inibisce il riassorbimento osseo senza modificare il processo di mineralizzazione. Studi clinici hanno messo in evidenza che il trattamento con neridronato comporta riduzioni significative sia dei parametri di riassorbimento, come l’idrossiprolina e il telopeptide Nterminale del collageno di tipo I urinari, che della fosfatasi alcalina, indice di turnover osseo. I parametri di riassorbimento subiscono decrementi molto rapidi, pochi giorni nel caso di somministrazione parenterale, anticipando di alcune settimane la riduzione della fosfatasi alcalina, che mostra un andamento più lento e graduale. La rapida inibizione del riassorbimento osseo provoca un transitorio disaccoppiamento tra i processi di neoformazione e quelli di riassorbimento; questo stato perdura sino a quando non venga raggiunto un nuovo equilibrio, con l’adeguamento della neosintesi ossea ad un livello di turnover più basso. La prevalenza dei processi di osteosintesi durante la fase di disaccoppiamento determina la riduzione dell’afflusso di calcio verso l’ambiente extracellulare ed un temporaneo aumento della secrezione di paratormone (PTH). L’insorgenza di un iperparatiroidismo secondario permette di contrastare l’ipocalcemia incrementando la sintesi di calcitriolo e stimolando l’assorbimento intestinale di calcio. Inoltre l’aumento del PTH diminuisce il riassorbimento tubulare dei fosfati, diminuendone in tal modo la concentrazione sierica. Riguardo all’effetto analgesico del neridronato, gli studi clinici condotti con Nerixia nell’algodistrofia, durante i quali la maggior parte dei pazienti ha fatto ricorso anche ad altra terapia analgesica, hanno evidenziato un beneficio per i pazienti quando il medicinale viene somministrato nelle fasi precoci della malattia. In tali pazienti, inoltre, l’assunzione del Neridronato ha determinato una riduzione di edema, allodinia ed iperalgesia.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le caratteristiche farmacocinetiche del sodio neridronato sono state valutate nel plasma e nelle urine di ratto dopo somministrazione endovenosa singola di 10 mg/kg. I risultati dello studio hanno mostrato una concentrazione massima (0,06 mg/ml) raggiunta subito dopo la somministrazione, seguita da una fase rapida di riduzione delle concentrazioni plasmatiche, dovuta ai fenomeni di distribuzione tissutale e di eliminazione. Il 31,7% del farmaco veniva escreto nelle urine durante le 24 ore successive alla somministrazione. Nell’uomo l’infusione endovenosa lenta di 25, 50 e 100 mg ha mostrato una chiara linearità e proporzionalità fra le dosi. Neridronato 25 mg viene completamente assorbito dopo somministrazione intramuscolare e i profili di escrezione sono confrontabili con quelli osservati dopo somministrazione della stessa dose per infusione e.v.. Circa la metà della dose somministrata per infusione e.v. o per via i.m. viene escreta nelle urine dopo ogni somministrazione. L’emivita di eliminazione è di circa 7 ore. Non sono disponibili dati in soggetti con insufficienza renale o epatica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta Specie animale Via di somministrazione DL50

Topo i.v. 55,5 mg/kg Ratto i.v. lenta 49 mg/kg Tossicità subacuta In seguito a somministrazione endovenosa per 4 settimane sono risultate ben tollerate dosi fino a 2,5 mg/kg/die nel ratto e fino a 20 mg/die nel cane. Tossicità genetica Il neridronato non è risultato mutageno nei test di mutagenesi valutati. Tossicità locale In seguito a somministrazione intramuscolare nel ratto non sono stati evidenziati segni di tossicità locale a livello tissutale. Carcinogenesi Non sono stati effettuati studi di carcinogenesi, data l’assenza di effetti mutageni del farmaco, le caratteristiche chimico – fisiche del prodotto, e l’evidenza che gli altri bisfosfonati, correntemente usati in terapia, non hanno mostrato rischi di cancerogenicità.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro; sodio citrato diidrato; acido citrico monoidrato; acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Onde evitare eventuali incompatibilità, NERIXIA per infusione endovenosa deve essere diluito in soluzione isotonica di cloruro di sodio.

6.3 Periodo di validità

4 anni. Dopo la diluizione in soluzione isotonica di cloruro di sodio, la miscela ottenuta è risultata stabile per un periodo di tempo di 48 ore a 20°C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3

6.5 Natura e contenuto del contenitore

NERIXIA 25 mg soluzione iniettabile: fiala di vetro neutro incolore con anello di pre-rottura, da 2 ml, classe idrolitica I (Ph. Eur.). Confezioni da 1 fiala, 4 fiale o 8 fiale. NERIXIA 100 mg concentrato per soluzione per infusione: due fiale di vetro neutro incolore con anello di pre-rottura, da 8 ml, classe idrolitica I (Ph. Eur.). E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio

ABIOGEN PHARMA S.p.A. Via Meucci 36 Ospedaletto – PISA.

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

035268010 – “25 mg soluzione iniettabile” – 1 fiala in vetro da 2 ml 035268034 – “25 mg soluzione iniettabile” – 4 fiale in vetro da 2 ml 035268046 – “25 mg soluzione iniettabile” – 8 fiale in vetro da 2 ml 035268022 – “100 mg concentrato per soluzione per infusione” – 2 fiale in vetro da 8 ml

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Aprile 2002 Data del rinnovo più recente: Aprile 2007

10. Data di revisione del testo