NILEMDO

1. Denominazione del medicinale

Nilemdo 180 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 180 mg di acido bempedoico. Eccipiente(i) con effetti noti Ciascuna compressa rivestita con film da 180 mg contiene 28,5 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film, da bianca a biancastra, ovale, di circa 13,97 × 6,60 × 4,80 mm, con “180” inciso su un lato ed “ESP” sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia e dislipidemia mista Nilemdo è indicato negli adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta: • in associazione a una statina o con una statina in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti nei pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi terapeutici di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) con la dose massima tollerata di una statina (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4) oppure • in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o nei quali ne è controindicato l’uso. Malattia cardiovascolare Nilemdo è indicato negli adulti affetti da malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata o ad alto rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica, per ridurre il rischio cardiovascolare riducendo i livelli di C-LDL, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio: • nei pazienti in trattamento con una dose massima tollerata di una statina con o senza ezetimibe oppure • in monoterapia o in associazione a ezetimibe in pazienti intolleranti alle statine o nei quali ne è controindicato l’uso. Per i risultati degli studi in riferimento agli effetti sul C-LDL, agli eventi cardiovascolari e alle popolazioni studiate, vedere paragrafo 5.1.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata di Nilemdo è pari a una compressa rivestita con film da 180 mg assunta una volta al giorno. Terapia concomitante con simvastatina Qualora Nilemdo sia co-somministrato con simvastatina, la dose di simvastatina non deve essere superiore a 20 mg al giorno (o 40 mg al giorno per i pazienti affetti da ipercolesterolemia severa e ad alto rischio di complicanze cardiovascolari, che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici alle dosi più basse e quando si prevede che i benefici siano superiori ai rischi potenziali) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Popolazioni speciali Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. I dati disponibili sono limitati nei pazienti con compromissione renale severa [definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 30 mL/min/1,73 m2 ]; inoltre, i pazienti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi non sono stati studiati. In questi pazienti può essere opportuno un monitoraggio addizionale delle reazioni avverse quando viene somministrato Nilemdo (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B). Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C). Per i pazienti con compromissione epatica severa si devono considerare prove di funzionalità epatica periodiche (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Nilemdo nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Ogni compressa rivestita con film deve essere assunta per via orale con o senza cibo e deve essere deglutita intera.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Gravidanza (vedere paragrafo 4.6). • Allattamento (vedere paragrafo 4.6). • Uso concomitante con simvastatina > 40 mg al giorno (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Potenziale rischio di miopatia con uso concomitante di statine L’acido bempedoico aumenta le concentrazioni plasmatiche delle statine (vedere paragrafo 4.5). I pazienti che ricevono Nilemdo come terapia aggiuntiva a una statina devono essere monitorati al fine di rilevare eventuali reazioni avverse associate all’uso di alte dosi di statine. Occasionalmente l

4 statine causano miopatia. In rari casi, la miopatia può assumere la forma di rabdomiolisi associata o meno a insufficienza renale acuta secondaria alla mioglobinuria, che può portare alla morte. Tutti i pazienti che ricevono Nilemdo oltre a una statina devono essere informati del potenziale aumento del rischio di miopatia e della necessità di segnalare prontamente qualsiasi inspiegabile dolore muscolare, dolorabilità o debolezza. Se tali sintomi si verificano mentre il paziente sta ricevendo un trattamento con Nilemdo e una statina, deve essere presa in considerazione una dose massima inferiore della stessa statina o una statina alternativa, oppure deve essere considerata la sospensione di Nilemdo e l’inizio di una terapia alternativa per ridurre i lipidi, il tutto sotto stretto monitoraggio dei livelli dei lipidi e delle reazioni avverse. Se la miopatia è confermata da un livello di creatinofosfochinasi (CPK) > 10 × limite superiore della norma (ULN), è necessario interrompere immediatamente Nilemdo e qualsiasi statina che il paziente stia assumendo in concomitanza. Raramente è stata segnalata miosite con un livello di CPK > 10 × ULN con acido bempedoico e una terapia di base con simvastatina 40 mg. Con Nilemdo non devono essere usate dosi di simvastatina > 40 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Aumento dell’acido urico sierico L’acido bempedoico può aumentare il livello di acido urico sierico a causa dell’inibizione dell’OAT2 tubulare renale e può causare o aggravare l’iperuricemia e accelerare la gotta in pazienti con un’anamnesi di gotta o predisposti alla stessa (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con Nilemdo deve essere interrotto in caso di comparsa di iperuricemia accompagnata da sintomi di gotta. Enzimi epatici elevati Negli studi clinici sono stati riportati innalzamenti di > 3 × ULN degli enzimi epatici alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) con la somministrazione di acido bempedoico. Questi innalzamenti sono stati asintomatici e non associati a innalzamenti ≥ 2 × ULN della bilirubina o a colestasi e sono tornati al basale con il proseguimento del trattamento o in seguito alla sospensione della terapia. All’inizio della terapia è necessario eseguire test di funzionalità epatica. Nel caso persista un aumento delle transaminasi > 3 × ULN, il trattamento con Nilemdo deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.8). Compromissione renale L’esperienza con l’acido bempedoico è limitata nei pazienti affetti da compromissione renale severa (definita come eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 ); inoltre, i pazienti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti può essere opportuno un monitoraggio addizionale delle reazioni avverse quando viene somministrato Nilemdo. Compromissione epatica I pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.2). Prove di funzionalità epatica periodiche devono essere considerate per i pazienti con compromissione epatica severa. Misure contraccettive in donne in età fertile Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono ricevere una consulenza appropriata sui metodi contraccettivi efficaci e devono adottare misure contraccettive efficaci. Le pazienti che assumono contraccettivi orali a base di estrogeni devono essere avvertite della possibile perdita di efficacia dovuta a diarrea e/o vomito. Le pazienti devono essere avvertite di rivolgersi immediatamente al medico e di interrompere il trattamento se pianificano o iniziano una gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Eccipienti Nilemdo contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film da 180 mg (dose giornaliera), cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali sull’acido bempedoico Interazioni farmacologiche mediate dai trasportatori Gli studi in vitro d’interazione farmacologica indicano che l’acido bempedoico, così come il suo metabolita attivo e la sua forma glucuronata, non sono substrati dei trasportatori di farmaci comunemente caratterizzati, ad eccezione dell’acido bempedoico glucuronide, che è un substrato per OAT3. Probenecid Probenecid, un inibitore della glucuronoconiugazione, è stato studiato per valutare il potenziale effetto di questi inibitori sulla farmacocinetica dell’acido bempedoico. La somministrazione di acido bempedoico 180 mg con probenecid allo stato stazionario ha portato a un aumento di 1,7 volte dell’area sotto la curva (AUC) dell’acido bempedoico e a un aumento di 1,9 volte dell’AUC del metabolita attivo dell’acido bempedoico (ESP15228). Questi innalzamenti non sono clinicamente significativi e non hanno alcun impatto sulle raccomandazioni di dosaggio. Effetti dell’acido bempedoico su altri medicinali Statine Le interazioni farmacocinetiche tra acido bempedoico 180 mg e simvastatina 40 mg, atorvastatina 80 mg, pravastatina 80 mg e rosuvastatina 40 mg sono state valutate in studi clinici. La somministrazione di una singola dose di simvastatina 40 mg con acido bempedoico 180 mg allo stato stazionario ha portato a un aumento di 2 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico. Innalzamenti da 1,4 a 1,5 volte dell’AUC di atorvastatina, pravastatina e rosuvastatina (somministrate in dosi singole) e/o dei loro metaboliti principali sono stati osservati se sono somministrate in concomitanza con acido bempedoico 180 mg. Sono stati osservati innalzamenti superiori quando queste statine sono state somministrate in concomitanza con una dose di acido bempedoico superiore a quella terapeutica da 240 mg (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacologiche mediate dai trasportatori L’acido bempedoico e il suo glucuronide inibiscono debolmente OATP1B1 e OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante di acido bempedoico con medicinali che sono substrati per OATP1B1 o OATP1B3 [ovvero bosentan, fimasartan, asunaprevir, glecaprevir, grazoprevir, voxilaprevir e statine come atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.4)] può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. L’acido bempedoico inibisce OAT2 in vitro, il che potrebbe essere il meccanismo responsabile degli innalzamenti minori di creatinina sierica e acido urico (vedere paragrafo 4.8). L’inibizione di OAT2 da parte dell’acido bempedoico può anche potenzialmente aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono substrati per OAT2. L’acido bempedoico, inoltre, può inibire debolmente OAT3 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Ezetimibe L’AUC e la massima concentrazione plasmatica (Cmax) di ezetimibe totale (ezetimibe e la sua forma glucuronata) e di ezetimibe-glucuronide sono aumentati, rispettivamente, di circa 1,6 e 1,8 volt

6 quando è stata assunta una singola dose di ezetimibe con acido bempedoico allo stato stazionario. Questo aumento è dovuto probabilmente all’inibizione di OATP1B1 da parte dell’acido bempedoico, che si traduce in una diminuzione della captazione epatica e, di conseguenza, in una diminuzione dell’eliminazione di ezetimibe-glucuronide. Gli aumenti dell’AUC e della Cmax per ezetimibe sono stati inferiori al 20%. Questi innalzamenti non sono clinicamente significativi e non hanno alcun impatto sul dosaggio raccomandato. Altre interazioni studiate L’acido bempedoico non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica della metformina o sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali noretindrone/etinilestradiolo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Nilemdo è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). I dati relativi all’uso di acido bempedoico in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali con l’acido bempedoico hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Poiché l’acido bempedoico riduce la sintesi del colesterolo ed eventualmente la sintesi di altri derivati del colesterolo necessari per il normale sviluppo fetale, Nilemdo può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Nilemdo deve essere sospeso prima del concepimento o non appena viene pianificata o riconosciuta la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Allattamento Non è noto se l’acido bempedoico/metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse, le donne che assumono Nilemdo non devono allattare. Nilemdo è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono disponibili dati riguardo agli effetti di Nilemdo sulla fertilità negli esseri umani. Sulla base di studi sugli animali, non si prevede alcun effetto sulla riproduzione o sulla fertilità con Nilemdo (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nilemdo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate con l’acido bempedoico durante gli studi registrativi sono state iperuricemia (3,8%), dolore a un arto (3,1%), anemia (2,5%) e gotta (1,4%). Un numero maggiore di pazienti trattati con acido bempedoico rispetto a quelli trattati con placebo ha sospeso il trattamento a causa di spasmi muscolari (0,7% vs 0,3%), diarrea (0,5% vs < 0,1%), dolore a un arto (0,4% vs 0) e nausea (0,3% vs 0,2%), sebbene le differenze tra l’acido bempedoico e il placebo non siano risultate significative.

Tabella delle reazioni avverse Nella tabella 1 sono riportate, secondo la classificazione per sistemi, organi e frequenza, le reazioni avverse segnalate con acido bempedoico, sulla base dei tassi di incidenza derivanti dagli studi di fase 3 sull’iperlipidemia primaria e dei dati di incidenza aggiustati per l’esposizione derivanti dallo studio CLEAR Outcomes. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi (SOC) Reazioni avverse Categorie di frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Comune Emoglobina diminuita Non comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Gotta Comune Iperuricemiaa Comune Peso diminuitob Non comune Patologie epatobiliari Aspartato aminotransferasi aumentata Comune Alanina aminotransferasi aumentata Non comune Test della funzionalità epatica aumentato Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore a un arto Comune Patologie renali e urinarie Velocità di filtrazione glomerulare ridotta Comune Creatinina ematica aumentata Non comune Urea ematica aumentata Non comune a. Iperuricemia comprende iperuricemia e acido urico ematico aumentato b. (Studio CLEAR Outcomes) Calo ponderale è stato osservato solo nei pazienti con indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) al basale ≥ 30 kg/m2 , con una riduzione media del peso corporeo di -2,28 kg al mese 36. La riduzione media del peso corporeo è stata ≤ 0,5 kg nei pazienti con BMI al basale compreso tra 25 e < 30 kg/m2 . L’acido bempedoico non è stato associato a una variazione media del peso corporeo nei pazienti con BMI al basale < 25 kg/m2 . Descrizione di reazioni avverse selezionate Innalzamenti degli enzimi epatici Sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche (AST e/o ALT) con l’acido bempedoico. Negli studi di fase 3 sull’iperlipidemia primaria, l’incidenza degli innalzamenti (≥ 3× ULN) nei livelli delle transaminasi epatiche è stata dello 0,7% per i pazienti trattati con acido bempedoico e dello 0,3% per il placebo. Nello studio CLEAR Outcomes, anche l’incidenza di innalzamenti nei livelli delle transaminasi epatiche ≥ 3 × ULN è stata maggiore nei pazienti trattati con acido bempedoico (1,6%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (1,0%). Questi innalzamenti delle transaminasi non sono stati associati ad altre prove di disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.4). Aumento dell’acido urico sierico Negli studi clinici con acido bempedoico sono stati osservati aumenti dell'acido urico sierico probabilmente correlati all’inibizione di OAT2 tubulare renale (vedere paragrafo 4.5). Negli studi d

8 fase 3 sull’iperlipidemia primaria, è stato osservato con l’acido bempedoico un aumento medio di 47,6 micromoli/L (0,8 mg/dL) di acido urico rispetto al basale alla settimana 12. Gli innalzamenti di acido urico sierico si sono verificati di solito entro le prime 4 settimane di trattamento e i valori sono tornati al basale a seguito della sospensione del trattamento. Negli studi di fase 3 sull’iperlipidemia primaria, la gotta è stata segnalata nell’1,4% dei pazienti trattati con acido bempedoico e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). Nello studio CLEAR Outcomes, un aumento medio di 47,6 micromoli/L (0,8 mg/dL) dell’acido urico rispetto al basale è stato osservato nei pazienti trattati con acido bempedoico al mese 3 e anche la gotta è stata segnalata più frequentemente nei pazienti trattati con acido bempedoico (3,1%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (2,1%). In entrambi i gruppi di trattamento, i pazienti che hanno segnalato la gotta avevano più probabilità di presentare un’anamnesi di gotta e/o avevano livelli al basale di acido urico superiori all’ULN. Effetti sulla creatinina sierica e sull’azoto ureico ematico (BUN) L’acido bempedoico ha dimostrato di aumentare la creatinina sierica e il BUN. Negli studi di fase 3 sull’iperlipidemia primaria, è stato osservato con l’acido bempedoico un aumento medio di 4,4 micromoli/L (0,05 mg/dL) della creatinina sierica e un aumento medio di 0,61 mmol/L (1,7 mg/dL) del BUN rispetto al basale alla settimana 12. Gli innalzamenti di creatinina sierica e di BUN si sono verificati di solito entro le prime 4 settimane di trattamento, i valori sono rimasti stabili e sono tornati al basale a seguito della sospensione del trattamento. Aumenti medi simili della creatinina sierica (5,8 micromoli/L [0,066 mg/dL]) e del BUN (0,82 mmol/L [2,3 mg/dL]) sono stati osservati con l’acido bempedoico nello studio CLEAR Outcomes. Gli innalzamenti di creatinina sierica osservati possono essere associati all’inibizione da parte dell’acido bempedoico della secrezione tubulare renale dipendente da OAT2 della creatinina (vedere paragrafo 4.5), che rappresenta un’interazione farmaco-endogena del substrato e non sembra indicare un peggioramento della funzione renale. Occorre prendere in considerazione questo effetto quando si interpretano le alterazioni nella clearance della creatinina stimata nei pazienti in terapia con Nilemdo, in particolare nel caso di pazienti con patologie o che assumono medicinali che ne richiedono il monitoraggio. Emoglobina diminuita Diminuzioni dell’emoglobina sono state osservate negli studi clinici con acido bempedoico. Negli studi di fase 3 sull’iperlipidemia primaria, è stata osservata una diminuzione dell’emoglobina dal basale di ≥ 20 g/L e < limite inferiore della norma (LLN) nel 4,6% dei pazienti del gruppo trattato con acido bempedoico rispetto all’1,9% dei pazienti che assumevano placebo. Sono state segnalate diminuzioni dell’emoglobina superiori a 50 g/L e < LLN a tassi analoghi nei gruppi trattati con acido bempedoico e in quelli che assumevano placebo (rispettivamente 0,2% vs 0,2%). Le diminuzioni dell’emoglobina si sono verificate di solito entro le prime 4 settimane di trattamento e i valori sono tornati al basale a seguito della sospensione del trattamento. Tra i pazienti che presentavano valori di emoglobina normali al basale, l’1,4% nel gruppo trattato con acido bempedoico e lo 0,4% nel gruppo trattato con placebo hanno presentato valori di emoglobina inferiori a LLN durante il trattamento. Negli studi di fase 3 sull’iperlipidemia primaria, l’anemia è stata segnalata nel 2,5% dei pazienti trattati con acido bempedoico e nell’1,6% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio CLEAR Outcomes, sono state osservate diminuzioni simili dell’emoglobina, e anche l’anemia è stata segnalata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con acido bempedoico (4,7%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (3,9%). Popolazione anziana Negli studi di fase 3 sull’iperlipidemia primaria, dei 3 621 pazienti trattati con acido bempedoico, 2 098 (58%) avevano un’età > 65 anni. Nello studio CLEAR Outcomes, 4 141 pazienti (59%) trattati con acido bempedoico avevano un’età ≥ 65 anni e 1 066 pazienti (15%) trattati con acido bempedoico avevano un’età ≥ 75 anni. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza tra questi pazienti e la popolazione più giovane.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono state somministrate dosi fino a 240 mg/giorno (1,3 volte la dose raccomandata approvata) negli studi clinici senza alcuna evidenza di tossicità dose-limitante. Negli studi sugli animali non sono stati osservati eventi avversi con esposizioni fino a 14 volte superiori a quelle dei pazienti trattati con acido bempedoico 180 mg una volta al giorno. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di Nilemdo. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e, se necessario, devono essere istituite misure di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi, altre sostanze modificatrici dei lipidi, codice ATC: C10AX15 Meccanismo d’azione L’acido bempedoico è un inibitore dell’adenosintrifosfato citrato liasi (ACL) che riduce il C-LDL mediante l’inibizione della sintesi del colesterolo nel fegato. L’ACL è un enzima a monte della 3idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi nel percorso di biosintesi del colesterolo. L’acido bempedoico necessita dell’attivazione del coenzima A (CoA) da parte dell’acil-CoA sintetasi 1 a catena molto lunga (ACSVL1) in ETC-1002-CoA. L’ACSVL1 si esprime principalmente nel fegato e non nel muscolo scheletrico. L’inibizione dell’ACL da parte di ETC-1002-CoA si traduce in una riduzione della sintesi del colesterolo nel fegato e riduce il C-LDL nel sangue attraverso una sovraregolazione dei recettori delle lipoproteine a bassa densità. Inoltre, l’inibizione dell’ACL da parte di ETC-1002-CoA si traduce in una concomitante soppressione della biosintesi degli acidi grassi epatici. Effetti farmacodinamici La somministrazione di acido bempedoico, in monoterapia e in combinazione con altri medicinali ipolipemizzanti, diminuisce il C-LDL, il colesterolo lipoproteico non ad alta densità (C-non-HDL), l’apolipoproteina B (apo B), il colesterolo totale (CT) e la proteina C-reattiva (PCR) nei pazienti con ipercolesterolemia o dislipidemia mista. Considerato che i pazienti affetti da diabete sono esposti a un rischio maggiore di malattie cardiovascolari aterosclerotiche, gli studi clinici sull’acido bempedoico hanno incluso pazienti con diabete mellito. Nel sottoinsieme dei pazienti affetti da diabete, sono stati osservati livelli inferiori di emoglobina A1c (HbA1c) rispetto al placebo (in media lo 0,2%). Nei pazienti senza diabete, non è stata osservata alcuna differenza di HbA1c tra l’acido bempedoico e il placebo e non vi sono state differenze nei tassi di ipoglicemia. Elettrofisiologia del cuore Alla dose di 240 mg (1,3 volte la dose raccomandata approvata), l’acido bempedoico non prolunga l’intervallo QT in misura clinicamente rilevante.

Efficacia e sicurezza clinica Efficacia e sicurezza clinica nell’ipercolesterolemia primaria e nella dislipidemia mista L’efficacia di Nilemdo è stata studiata in quattro studi di fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, sull’iperlipidemia primaria, che hanno coinvolto 3 623 pazienti adulti con ipercolesterolemia o dislipidemia mista, di cui 2 425 pazienti randomizzati all’acido bempedoico. Tutti i pazienti hanno ricevuto 180 mg di acido bempedoico o placebo per via orale una volta al giorno. In due studi clinici i pazienti stavano assumendo terapie ipolipemizzanti di base costituite da una dose massima tollerata di statina, con o senza altre terapie ipolipemizzanti. Sono stati effettuati due studi clinici in pazienti con intolleranza alle statine documentata. L’endpoint di efficacia primario in tutte gli studi di fase 3 era la riduzione percentuale media rispetto al basale di C-LDL alla settimana 12 a confronto con il placebo. Terapia combinata con statine CLEAR Wisdom (studio 1002-047) era uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sull’iperlipidemia primaria della durata di 52 settimane su pazienti con ipercolesterolemia o dislipidemia mista. L’efficacia di Nilemdo è stata valutata alla settimana 12. Lo studio clinico ha incluso 779 pazienti randomizzati secondo un rapporto 2:1 a ricevere acido bempedoico (n = 522) o placebo (n = 257) come trattamento aggiuntivo a una terapia ipolipemizzante alla dose massima tollerata. La terapia ipolipemizzante alla dose massima tollerata è stata definita come la dose massima tollerata di statine (compresi regimi diversi dal dosaggio giornaliero di statine, da nessuna dose a dosi molto basse) in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti. I pazienti che assumevano simvastatina in dosi pari o superiori a 40 mg/giorno sono stati esclusi dallo studio. Nel complesso, l’età media al basale era di 64 anni (intervallo: da 28 a 91 anni), il 51% aveva un’età ≥ 65 anni, il 36% era di sesso femminile, il 94% era bianco, il 5% era nero e l’1% era asiatico. Il CLDL medio al basale era di 3,1 mmol/L (120,4 mg/dL). Al momento della randomizzazione, il 91% dei pazienti stava assumendo statine e il 53% stava assumendo statine ad alta intensità. L’acido bempedoico ha ridotto significativamente il C-LDL dal basale alla settimana 12 rispetto al placebo (p < 0,001). L’acido bempedoico ha anche ridotto significativamente C-non-HDL, apo B e CT. CLEAR Harmony (studio 1002-040) era uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sull’iperlipidemia primaria della durata di 52 settimane, che ha valutato la sicurezza e l’efficacia dell’acido bempedoico in pazienti con ipercolesterolemia o dislipidemia mista. L’efficacia di Nilemdo è stata valutata alla settimana 12. Lo studio clinico ha incluso 2 230 pazienti randomizzati secondo un rapporto 2:1 a ricevere acido bempedoico (n = 1 488) o placebo (n = 742) come trattamento aggiuntivo a una terapia ipolipemizzante alla dose massima tollerata. La terapia ipolipemizzante alla dose massima tollerata è stata definita come la dose massima tollerata di statine (compresi regimi diversi dal dosaggio giornaliero di statine e dosi molto basse) in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti. I pazienti che assumevano simvastatina in dosi pari o superiori a 40 mg al giorno e quelli che assumevano inibitori del PCSK9 sono stati esclusi dallo studio. Nel complesso, l’età media al basale era di 66 anni (intervallo: da 24 a 88 anni), il 61% aveva un’età ≥ 65 anni, il 27% era di sesso femminile, il 96% era bianco, il 3% era nero e l’1% era asiatico. Il CLDL medio al basale era di 2,7 mmol/L (103,2 mg/dL). Al momento della randomizzazione, tutti i pazienti stavano assumendo statine e il 50% stava assumendo statine ad alta intensità. L’acido bempedoico ha ridotto significativamente il C-LDL dal basale alla settimana 12 rispetto al placebo (p < 0,001). Una percentuale significativamente più elevata di pazienti ha raggiunto un C-LDL ˂ 1,81 mmol/L (˂ 70 mg/dL) nel gruppo trattato con acido bempedoico rispetto al placebo alla settimana 12 (32% vs 9%, p < 0,001); l’acido bempedoico ha anche ridotto significativamente C-nonHDL, apo B e CT (vedere tabella 2).

Tabella 2. Effetti terapeutici di Nilemdo rispetto al placebo in pazienti con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista - variazione percentuale media dal basale alla settimana 12 CLEAR Wisdom (studio 1002-047) (n = 779) CLEAR Harmony (studio 1002040) (n = 2 230) Nilemdo n = 522 Placebo n = 257 Nilemdo n = 1 488 Placebo n = 742 C-LDLa , n 498 253 1 488 742 Media LS -15,1 2,4 -16,5 1,6 C-non-HDLa , n 498 253 1 488 742 Media LS -10,8 2,3 -11,9 1,5 apo Ba , n 479 245 1 485 736 Media LS -9,3 3,7 -8,6 3,3 CTa , n 499 253 1 488 742 Media LS -9,9 1,3 -10,3 0,8 apo B = apolipoproteina B; C-HDL = colesterolo lipoproteico ad alta densità; C-LDL = colesterolo lipoproteico a bassa densità; LS = minimi quadrati; CT = colesterolo totale. Statina di base (1002-047): atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina e lovastatina. Statina di base (1002-040): atorvastatina, simvastatina, pravastatina. a. La variazione percentuale rispetto al basale è stata analizzata utilizzando l’analisi di covarianza (ANCOVA), con gli strati di trattamento e di randomizzazione come fattori e il parametro lipidico al basale come covariata. Pazienti intolleranti alle statine CLEAR Tranquility (studio 1002-048) era uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane, sull’iperlipidemia primaria, che ha valutato l’efficacia di Nilemdo rispetto al placebo nella riduzione del C-LDL quando aggiunto a ezetimibe in pazienti con C-LDL elevato che presentavano una storia di intolleranza alle statine e non erano in grado di tollerare più della minima dose iniziale approvata di una statina. La sperimentazione ha incluso 269 pazienti randomizzati 2:1 a ricevere acido bempedoico (n = 181) o placebo (n = 88) come trattamento aggiuntivo a ezetimibe 10 mg al giorno per 12 settimane. Nel complesso, l’età media al basale era di 64 anni (intervallo: da 30 a 86 anni), il 55% aveva un’età ≥ 65 anni, il 61% era di sesso femminile, l’89% era bianco, l’8% era nero, l’1% era asiatico e l’1% era altro. Il C-LDL medio al basale era di 3,3 mmol/L (127,6 mg/dL). Al momento della randomizzazione, al 33% dei pazienti trattati con acido bempedoico contro il 28% che assumevano placebo veniva somministrata una terapia con statine a dosi inferiori o uguali alle minime dosi approvate. L’acido bempedoico ha ridotto significativamente il C-LDL dal basale alla settimana 12 rispetto al placebo (p < 0,001). L’acido bempedoico ha ridotto in modo significativo anche C-non-HDL, apo B e CT (vedere tabella 3). CLEAR Serenity (studio 1002-046) era uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane sull’iperlipidemia primaria, che ha valutato l’efficacia di Nilemdo rispetto al placebo in pazienti con C-LDL elevato che erano intolleranti alle statine o che non erano in grado di tollerare due o più statine, di cui una alla dose minima. I pazienti in grado di tollerare una dose inferiore alla dose iniziale approvata di una statina sono stati autorizzati a mantenere tale dose durante lo studio. L’efficacia dell'acido bempedoico è stata valutata alla settimana 12. Lo studio clinico ha incluso 345 pazienti randomizzati 2:1 a ricevere acido bempedoico (n = 234) o placebo (n = 111) per 24 settimane. Al momento della randomizzazione, all’8% dei pazienti trattati con acido bempedoico contro il 10% di coloro che assumevano placebo veniva somministrata una terapia con statine a dosi inferiori rispetto alle dosi minime approvate e al 36% dei pazienti trattati con acido bempedoico contro il 30% di coloro che assumevano placebo venivano somministrate altre terapie ipolipemizzanti non a base di statine. Nel complesso, l’età media al basale era di 65 anni (intervallo: da 26 a 88 anni), il 58% aveva un’età ≥ 65 anni, il 56% era di sesso femminile, l’89% era bianco, l’8% era nero, il 2% era asiatico e l’1% era altro. Il C-LDL medio al basale era di 4,1 mmol/L (157,6 mg/dL).

L’acido bempedoico ha ridotto significativamente il C-LDL dal basale alla settimana 12 rispetto al placebo (p < 0,001). L’acido bempedoico ha anche ridotto significativamente C-non-HDL, apo B e CT (vedere tabella 3). Trattamento in assenza di terapie ipolipemizzanti In CLEAR Serenity (studio 1002-046), 133 pazienti nel gruppo trattato con acido bempedoico e 67 pazienti nel gruppo trattato con placebo non erano sottoposti a terapie ipolipemizzanti di base. L’acido bempedoico ha ridotto significativamente il C-LDL dal basale alla settimana 12 rispetto al placebo in questo sottogruppo. La differenza tra acido bempedoico e placebo nella variazione percentuale media di C-LDL dal basale alla settimana 12 era pari a -22,1% (IC: -26,8%, -17,4%; p < 0,001). Tabella 3. Effetti terapeutici di Nilemdo rispetto al placebo in pazienti intolleranti alle statine - variazione percentuale media dal basale alla settimana 12 CLEAR Tranquility (studio 1002048) (n = 269) CLEAR Serenity (studio 1002-046) (n = 345) Nilemdo n = 181 Placebo n = 88 Nilemdo n = 234 Placebo n = 111 C-LDLa , n 175 82 224 107 Media LS -23,5 5,0 -22,6 -1,2 C-non-HDLa , n 175 82 224 107 Media LS -18,4 5,2 -18,1 -0,1 apo Ba , n 174 81 218 104 Media LS -14,6 4,7 -14,7 0,3 CTa , n 176 82 224 107 Media LS -15,1 2,9 -15,4 -0,6 apo B = apolipoproteina B; C-HDL = colesterolo lipoproteico ad alta densità; C-LDL = colesterolo lipoproteico a bassa densità; LS = minimi quadrati; CT = colesterolo totale. Statina di base (1002-048): atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, lovastatina Statina di base (1002-046): atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, pravastatina, lovastatina a. La variazione percentuale rispetto al basale è stata analizzata utilizzando l’analisi di covarianza (ANCOVA), con gli strati di trattamento e di randomizzazione come fattori e il parametro lipidico al basale come covariata. In tutti e quattro gli studi clinici i massimi effetti di riduzione del C-LDL sono stati osservati già dalla settimana 4 e l’efficacia è stata mantenuta durante gli studi. Questi risultati erano coerenti in tutti i sottogruppi esaminati in uno qualsiasi degli studi, tra cui età, sesso, popolazione, etnia, regione, anamnesi di diabete, C-LDL al basale, indice di massa corporea (BMI), stato di HeFH e terapie di base. Efficacia e sicurezza clinica nella prevenzione degli eventi cardiovascolari CLEAR Outcomes (studio 1002-043) era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, guidato dagli eventi, condotto in 13 970 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata (70%) o ad alto rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (30%). I pazienti con malattia cardiovascolare accertata avevano anamnesi documentata di malattia coronarica, arteriopatia periferica sintomatica e/o malattia cerebrovascolare aterosclerotica. I pazienti senza malattia cardiovascolare accertata erano considerati ad alto rischio di malattia cardiovascolare se presentavano almeno uno dei seguenti criteri: (1) diabete mellito (di tipo 1 o tipo 2) nelle donne di età superiore a 65 anni o negli uomini di età superiore a 60 anni, oppure (2) punteggio di rischio di Reynolds > 30% o punteggio di rischio SCORE > 7,5% nell’arco di 10 anni, oppure (3) punteggio di calcio coronarico > 400 unità di Agatston in qualsiasi momento passato. I pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 a ricevere Nilemdo 180 mg/giorno (n = 6 992) o placebo (n = 6 978) in monoterapia o in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti, che potevano comprendere dosi molto basse di statine. Complessivamente, oltre il 95% dei pazienti è stato seguito fino al termine dello studio o al decesso, e meno dell’1% è stato perso al follow-up. La durata mediana del follow-up è stata di 3,4 anni.

Al basale, l’età media era di 65,5 anni, il 48% era di sesso femminile e il 91% era bianco. Ulteriori caratteristiche al basale selezionate includevano ipertensione (85%), diabete mellito (46%), prediabete mellito (42%), attuale utilizzatore di tabacco (22%), eGFR < 60 mL/min per 1,73 m2 (21%) e indice di massa corporea medio di 29,9 kg/m2 . Il C-LDL medio al basale era 3,6 mmol/L (139 mg/dL). Al basale, il 41% dei pazienti assumeva almeno una terapia modificante i lipidi che comprendeva ezetimibe (12%) e una dose molto bassa di statine (23%). Nilemdo ha ridotto significativamente il rischio per l’endpoint primario composito di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE-4), costituito da morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o rivascolarizzazione coronarica, del 13% rispetto al placebo (Hazard Ratio: 0,87; IC al 95%: 0,79-0,96; p = 0,0037); inoltre, il rischio dell’endpoint secondario composito chiave MACE-3 (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) è stato ridotto significativamente del 15% rispetto al placebo (Hazard Ratio: 0,85; IC al 95%: 0,76-0,96; p = 0,0058). L’endpoint primario composito è risultato generalmente coerente in tutti i sottogruppi pre-specificati (incluse le categorie al basale età, popolazione, etnia, sesso, categoria di C-LDL, uso di statine, uso di ezetimibe e diabete). L’effetto di Nilemdo sui singoli componenti dell’endpoint primario includeva una riduzione del 27% del rischio di infarto miocardico non fatale e una riduzione del 19% del rischio di rivascolarizzazione coronarica rispetto al placebo. Non vi sono state differenze statisticamente significative nella riduzione dell’ictus non fatale e del rischio di morte cardiovascolare rispetto al placebo. I risultati degli endpoint di efficacia primari e secondari chiave sono riportati nella tabella 4. Le stime dell’incidenza cumulativa dell’endpoint primario MACE-4 e secondario MACE-3 secondo la curva di Kaplan-Meier sono riportate nelle Figure 1 e 2 di seguito. Le curve di KaplanMeier per l’endpoint primario composito (MACE-4) si sono separate dal mese 6. Inoltre, la differenza tra Nilemdo e placebo nella variazione percentuale media del C-LDL dal basale al mese 6 è stata di -20% (IC al 95%: -21%; -19%).

Tabella 4. Effetto di Nilemdo sugli eventi cardiovascolari maggiori Endpoint Nilemdo N = 6 992 Placebo N = 6 978 Nilemdo vs placebo n (%) n (%) Hazard Ratioa (IC al 95%) valore pb Endpoint primario composito Morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, rivascolarizzazione coronarica (MACE-4) 819 (11,7) 927 (13,3) 0,87 (0,79 - 0,96) 0,0037 Componenti dell’endpoint primario Infarto miocardico non fatale 236 (3,4) 317 (4,5) 0,73 (0,62 - 0,87) Rivascolarizzazione coronarica 435 (6,2) 529 (7,6) 0,81 (0,72 - 0,92) Ictus non fatale 119 (1,7) 144 (2,1) 0,82 (0,64 - 1,05) Morte cardiovascolare 269 (3,8) 257 (3,7) 1,04 (0,88 - 1,24) Endpoint secondari chiave Morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale (MACE-3) 575 (8,2) 663 (9,5) 0,85 (0,76 - 0,96) 0,0058 Infarto miocardico fatale e non fatale 261 (3,7) 334 (4,8) 0,77 (0,66 - 0,91) 0,0016 Rivascolarizzazione coronarica 435 (6,2) 529 (7,6) 0,81 (0,72 - 0,92) 0,0013 Ictus fatale e non fatale 135 (1,9) 158 (2,3) 0,85 (0,67 - 1,07) NS IC = intervallo di confidenza; MACE = evento avverso cardiovascolare maggiore; NS = non significativo a. L’Hazard Ratio e il corrispondente IC al 95% si basavano su un modello dei rischi proporzionali di Cox inserendo il trattamento come variabile esplicativa. b. Il valore p si basava sul log-rank test. Nota: questa tabella presenta anche il tempo alla prima comparsa per ciascuno dei componenti di MACE; i pazienti possono essere inclusi in più di 1 categori

Figura 1. Curva di Kaplan-Meier per il tempo alla prima comparsa di MACE-4 MACE = evento avverso cardiovascolare maggiore Nota: MACE-4 è definito come l’endpoint composito di morte CV, IM non fatale, ictus non fatale o rivascolarizzazione coronarica. Figura 2. Curva di Kaplan-Meier per il tempo alla prima comparsa di MACE-3 MACE = evento avverso cardiovascolare maggiore Nota: MACE-3 è definito come l’endpoint composito di morte CV, IM non fatale o ictus non fatale.

Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con l’acido bempedoico nella popolazione pediatrica di età compresa tra 4 e 18 anni per il trattamento del colesterolo elevato (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento I dati farmacocinetici indicano che l’acido bempedoico viene assorbito con un tempo mediano alla concentrazione massima di 3,5 ore se somministrato sotto forma di compresse di Nilemdo da 180 mg. I parametri farmacocinetici dell’acido bempedoico vengono presentati sotto forma di media [deviazione standard (DS)], se non diversamente specificato. L’acido bempedoico può essere considerato un profarmaco che viene attivato a livello intracellulare da ACSVL1 in ETC-1002-CoA. La Cmax e l’AUC allo stato stazionario in seguito alla somministrazione di dosi multiple in pazienti affetti da ipercolesterolemia sono risultate rispettivamente di 24,8 (6,9) microgrammi/mL e 348 (120) microgrammi∙h/mL. La farmacocinetica dell’acido bempedoico allo stato stazionario è stata generalmente lineare in un intervallo compreso tra 120 mg e 220 mg. In seguito a somministrazione ripetuta alla dose raccomandata non si sono manifestate variazioni dipendenti dal tempo nella farmacocinetica dell’acido bempedoico e il relativo stato stazionario è stato raggiunto dopo 7 giorni. Il rapporto medio di accumulo dell’acido bempedoico è stato di circa 2,3 volte. La somministrazione concomitante di cibo non ha avuto effetti sulla biodisponibilità orale dell'acido bempedoico se somministrato sotto forma di compresse da 180 mg di Nilemdo. Il cibo rallenta la velocità di assorbimento dell’acido bempedoico; la costante della velocità di assorbimento con il cibo è di 0,32/h. Distribuzione Il volume di distribuzione apparente (V/F) dell’acido bempedoico era di 18 L. Il legame alle proteine plasmatiche dell’acido bempedoico, del suo glucuronide e del suo metabolita attivo, ESP15228, era rispettivamente 99,3%, 98,8% e 99,2%. L’acido bempedoico non si distribuisce nei globuli rossi. Biotrasformazione Studi di interazione metabolica in vitro suggeriscono che l’acido bempedoico nonché il suo metabolita attivo e le forme glucuronate non vengono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, né li inibiscono o li inducono. La principale via di eliminazione dell’acido bempedoico è attraverso il metabolismo in acil glucuronide. L’acido bempedoico viene anche convertito in modo reversibile in un metabolita attivo (ESP15228) in base all’attività dell’aldo-cheto reduttasi osservata in vitro nel fegato umano. Il rapporto medio del metabolita/farmaco progenitore in riferimento all’AUC plasmatica per ESP15228 dopo la somministrazione di dosi ripetute è stato del 18% e si è mantenuto costante nel tempo. Entrambi i composti vengono convertiti in vitro in glucuroconiugati inattivi dalla UDP-glucuronosiltransferasi-2B7 (UGT2B7). Nel plasma sono stati rilevati acido bempedoico, ESP15228 e le rispettive forme coniugate, dove l’acido bempedoico rappresenta la maggioranza (46%) dell’AUC0-48h e il suo glucuronide è la seconda sostanza più presente (30%). ESP15228 e il suo glucuronide rappresentavano rispettivamente il 10% e l’11% dell’AUC0-48h plasmatica. La Cmax e l’AUC allo stato stazionario del metabolita attivo equipotente (ESP15228) dell’acido bempedoico in pazienti affetti da ipercolesterolemia sono risultate rispettivamente di 3,0 (1,4) microgrammi/mL e 54,1 (26,4) microgrammi∙h/mL. ESP15228 ha probabilmente contribuito in misura minore all’attività clinica complessiva dell’acido bempedoico sulla base dell’esposizione sistemica e delle proprietà farmacocinetiche.

Eliminazione La clearance allo stato stazionario (CL/F) dell’acido bempedoico determinata da un’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione in pazienti affetti da ipercolesterolemia era di 12,1 mL/min dopo un dosaggio giornaliero; la clearance renale dell’acido bempedoico immodificato rappresentava meno del 2% della clearance totale. L’emivita media (DS) per l’acido bempedoico nell’uomo era di 19 (10) ore allo stato stazionario. In seguito alla somministrazione orale singola di 240 mg di acido bempedoico (1,3 volte la dose raccomandata approvata), il 62,1% della dose totale (acido bempedoico e i suoi metaboliti) è stato recuperato nelle urine, principalmente sotto forma di coniugato acil glucuronide dell’acido bempedoico, e il 25,4% è stato recuperato nelle feci. Meno del 5% della dose somministrata è stato escreto sotto forma di acido bempedoico immodificato, nelle feci e nelle urine combinate. Popolazioni speciali Compromissione renale La farmacocinetica dell’acido bempedoico è stata esaminata in un’analisi farmacocinetica di popolazione eseguita su dati combinati tratti da tutti gli studi clinici (n = 2 261) per valutare la funzione renale sull’AUC allo stato stazionario dell’acido bempedoico e in uno studio farmacocinetico a dose singola in soggetti con diversi gradi di funzione renale. Rispetto ai pazienti con funzione renale normale, le esposizioni medie all’acido bempedoico sono risultate più elevate nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, rispettivamente di 1,4 volte (90% PI: 1,3, 1,4) e di 1,9 volte (90% PI: 1,7, 2,0) (vedere paragrafo 4.4). Vi sono informazioni limitate riguardo ai pazienti con compromissione renale severa; in uno studio a dose singola, l’AUC dell’acido bempedoico era aumentata di 2,4 volte nei pazienti (n = 5) con compromissione renale severa (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 ) rispetto a quelli con funzione renale normale. Gli studi clinici dell’acido bempedoico non hanno incluso pazienti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica La farmacocinetica dell’acido bempedoico e del suo metabolita (ESP15228) è stata studiata in pazienti con funzione epatica normale o con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B) a seguito di una singola dose (n = 8/gruppo). Rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, la Cmax e l’AUC medie dell’acido bempedoico sono diminuite rispettivamente dell’11% e del 22% nei pazienti con compromissione epatica lieve e del 14% e del 16% nei pazienti con compromissione epatica moderata. Non si prevede che ciò comporti una minore efficacia. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. L’acido bempedoico non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (ChildPugh C). Altre popolazioni speciali La farmacocinetica dell’acido bempedoico non è stata influenzata dall’età, dal genere o dalla popolazione. Il peso corporeo ha rappresentato una covariata statisticamente significativa. Il quartile più basso del peso corporeo (< 73 kg) è stato associato a un’esposizione maggiore di circa il 30%. L’aumento dell’esposizione non è stato clinicamente significativo e non sono raccomandati aggiustamenti della dose in base al peso.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La batteria standard di studi di genotossicità non ha identificato alcun potenziale mutageno o clastogeno dell’acido bempedoico. Negli studi di cancerogenicità a lungo termine effettuati su roditori, l’acido bempedoico ha aumentato l’incidenza di tumori epatocellulari e tumori follicolari della tiroide nei ratti maschi e di tumori epatocellulari nei topi maschi. Poiché si tratta di tumori comuni osservati negli esperimenti a lungo termine nei roditori e il meccanismo della tumorigenesi è secondari

18 all’attivazione di recettori attivati da proliferatori perossisomiali (PPAR) alfa specifici per i roditori, non si ritiene che questi tumori si traducano in un rischio per l’uomo. Solo nei ratti sono stati osservati aumento del peso del fegato e ipertrofia epatocellulare, parzialmente regrediti dopo un periodo di recupero di 1 mese a ≥ 30 mg/kg/giorno o a 4 volte l’esposizione nell’uomo a 180 mg. Sia nei ratti che nelle scimmie sono stati osservati a dosi tollerate alterazioni reversibili e non avverse dei parametri di laboratorio indicative di questi effetti epatici, diminuzioni dei globuli rossi e dei parametri di coagulazione, e aumenti di azoto ureico e creatinina. Negli studi cronici, la dose senza effetto avverso osservabile (NOAEL) per la risposta avversa è stata di 10 mg/kg/giorno e 60 mg/kg/giorno associata a esposizioni inferiori e 15 volte l’esposizione nell’uomo a 180 mg, rispettivamente nei ratti e nelle scimmie. L’acido bempedoico non è risultato teratogeno né tossico per embrioni o feti in femmine di coniglio gravide a dosi fino a 80 mg/kg/giorno o 12 volte l’esposizione sistemica nell’uomo a 180 mg. Il trattamento con acido bempedoico di femmine di ratto gravide a 10, 30, e 60 mg/kg/giorno durante l’organogenesi aveva diminuito il numero di feti vitali e ridotto il peso corporeo fetale a ≥ 30 mg/kg/giorno o 4 volte l’esposizione sistemica nell’uomo a 180 mg. Una maggiore incidenza di reperti scheletrici fetali (scapola e costole piegate) è stata osservata a tutte le dosi, a esposizioni al di sotto dell’esposizione sistemica nell’uomo a 180 mg. In uno studio sullo sviluppo pree post-natale, le femmine di ratto gravide, cui era stato somministrato acido bempedoico a 5, 10, 20 e 30 mg/kg/giorno durante la gravidanza e l’allattamento, hanno manifestato effetti materni avversi a ≥ 20 mg/kg/giorno e una riduzione del numero di cuccioli vivi e della sopravvivenza dei cuccioli, della crescita e dell’apprendimento dei cuccioli, e della memoria a ≥ 10 mg/kg/giorno, con esposizioni materne a 10 mg/kg/giorno, inferiori all’esposizione nell’uomo a 180 mg. Non ci sono dati disponibili relativi all’effetto di Nilemdo sulla fertilità nell’uomo. La somministrazione di acido bempedoico a ratti maschi e femmine prima dell’accoppiamento e fino al giorno di gestazione 7 nelle femmine ha determinato alterazioni nella ciclicità estrale, diminuzione del numero di corpi lutei e impianti a ≥ 30 mg/kg/giorno senza effetti sulla fertilità maschile o femminile o sui parametri spermatici a 60 mg/kg/giorno (rispettivamente 4 e 9 volte l’esposizione sistemica nell’uomo a 180 mg).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460) Sodio amido glicolato (tipo A) Idrossipropilcellulosa (E463) Stearato di magnesio (E470b) Silice colloidale anidra (E551) Rivestimento con film Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato (E1203) Talco (E553b) Biossido di titanio (E171) Macrogol/PEG (E1521)

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

19

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in cloruro di polivinile (PVC)/alluminio. Confezioni da 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 o 100 compresse rivestite con film. Blister divisibili per dose unitaria in cloruro di polivinile (PVC)/alluminio. Confezioni da 10 × 1, 50 × 1 o 100 × 1 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 Munich Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/20/1425/001 - 011

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 01 aprile 2020 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Daiichi Sankyo Europe GmbH Luitpoldstrasse 1 85276 Pfaffenhofen Germania B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).