NILOTINIB ACCORD

1. Denominazione del medicinale

Nilotinib Accord 50 mg capsule rigide Nilotinib Accord 150 mg capsule rigide Nilotinib Accord 200 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Nilotinib Accord 50 mg capsule rigide Una capsula rigida contiene 50 mg di nilotinib. Eccipiente con effetti noti Una capsula rigida contiene circa 40 mg di lattosio (come monoidrato). Nilotinib Accord 150 mg capsule rigide Una capsula rigida contiene 150 mg di nilotinib. Eccipiente con effetti noti Una capsula rigida contiene circa 120 mg di lattosio (come monoidrato). Nilotinib Accord 200 mg capsule rigide Una capsula rigida contiene 200 mg di nilotinib. Eccipiente con effetti noti Una capsula rigida contiene circa 160 mg di lattosio (come monoidrato) e rosso allura AC. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida (capsula). Nilotinib Accord 50 mg capsule rigide Capsula rigida di gelatina, dimensione “4” (lunghezza 14 mm circa), con cappuccio opaco rosso e corpo opaco giallo chiaro, con scritta con inchiostro nero “SML” sul cappuccio e “39” sul corpo contenente polvere granulare di colore da biancastro a grigio. Nilotinib Accord 150 mg capsule rigide Capsula rigida di gelatina, dimensione “1” (lunghezza 19 mm circa), con cappuccio opaco rosso e corpo opaco rosso, con scritta con inchiostro nero “SML” sul cappuccio e “26” sul corpo contenente polvere granulare di colore da biancastro a grigio. Nilotinib Accord 200 mg capsule rigide Capsula rigida di gelatina, dimensione “0” (lunghezza 21 mm circa), con cappuccio opaco giallo chiaro e corpo opaco giallo chiaro, con scritta con inchiostro rosso “SML” sul cappuccio e “27” sul corpo contenente polvere granulare di colore da biancastro a grigio.

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4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Nilotinib Accord è indicato per il trattamento di: - pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica, - pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica ed in fase accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib. Non sono disponibili dati di efficacia in pazienti con LMC in crisi blastica. - pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con LMC. Posologia Il trattamento deve essere continuato fino a quando si osserva beneficio clinico o fino al verificarsi di tossicità inaccettabile. Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta. Pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo La dose raccomandata è: - 300 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica, - 400 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC in fase cronica o accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia. Pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo Il dosaggio nei pazienti pediatrici è personalizzato e si basa sulla superficie corporea (mg/m2 ). La dose raccomandata di nilotinib è 230 mg/m2 due volte al giorno, arrotondata alla dose da 50 mg più vicina (fino a una dose singola massima di 400 mg) (vedere tabella 1). Diversi dosaggi di nilotinib possono essere combinati per ottenere la dose desiderata. Non vi è esperienza nel trattamento di pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni. Non vi sono dati nei pazienti pediatrici di nuova diagnosi di età inferiore ai 10 anni e vi sono dati limitati nei pazienti pediatrici resistenti o intolleranti a imatinib di età inferiore ai 6 anni. Tabella 1 Schema del dosaggio pediatrico di nilotinib 230 mg/m2 due volte al giorno Superficie corporea (Body Surface Area, BSA) Dose in mg (due volte al giorno) Fino a 0,32 m2 50 mg 0,33 - 0,54 m2 100 mg 0,55 - 0,76 m2 150 mg 0,77 - 0,97 m2 200 mg 0,98 - 1,19 m2 250 mg 1,20 - 1,41 m2 300 mg 1,42 - 1,63 m2 350 mg ≥1,64 m2 400 m

Pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con nilotinib come terapia di prima linea e che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile (MR4.5) L’interruzione del trattamento può essere valutata in pazienti adulti eleggibili con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con nilotinib 300 mg due volte al giorno per un minimo di 3 anni nel caso in cui sia confermata una risposta molecolare profonda che si sia mantenuta stabile per un minimo di un anno immediatamente prima dell’interruzione della terapia. L’interruzione della terapia con nilotinib deve essere valutata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con LMC (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). I pazienti eleggibili che interrompono la terapia con nilotinib devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL ed esame emocromocitometrico completo con formula con cadenza mensile per un anno, poi ogni 6 settimane per il secondo anno, e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli del trascritto di BCR-ABL deve essere eseguito con un test diagnostico quantitativo validato per misurare i livelli di risposta molecolare secondo la Scala Internazionale (IS) con una sensibilità minima pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Per i pazienti che, durante la fase libera da trattamento, perdono la MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) ma non la MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS), i livelli del trascritto di BCR-ABL devono essere monitorati ogni 2 settimane fino a quando i livelli di BCR-ABL tornino a valori compresi tra MR4 e MR4.5. I pazienti che mantengono i livelli di BCR-ABL tra MMR e MR4 per un minimo di 4 misurazioni consecutive possono tornare allo schema di monitoraggio originale. I pazienti che perdono la MMR devono riprendere il trattamento entro 4 settimane da quando si è verificata la perdita della remissione. La terapia con nilotinib deve essere ripresa alla dose di 300 mg due volte al giorno, o al livello di dose ridotto di 400 mg una volta al giorno nel caso in cui il paziente abbia avuto una riduzione della dose prima dell’interruzione della terapia. I pazienti che riprendono la terapia con nilotinib devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL con cadenza mensile fino a quando la MMR viene riconfermata e successivamente ogni 12 settimane (vedere paragrafo 4.4). Pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile (MR4.5) con nilotinib dopo precedente terapia con imatinib L’interruzione del trattamento può essere valutata in pazienti adulti eleggibili con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con nilotinib per un minimo di 3 anni nel caso in cui sia confermata una risposta molecolare profonda che si sia mantenuta stabile per un minimo di un anno immediatamente prima dell’interruzione della terapia. L’interruzione della terapia con nilotinib deve essere valutata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con LMC (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) I pazienti eleggibili che interrompono la terapia con nilotinib devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL ed esame emocromocitometrico completo con formula a cadenza mensile per un anno, poi ogni 6 settimane per il secondo anno, e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli del trascritto di BCR-ABL deve essere eseguito con un test diagnostico quantitativo validato per misurare i livelli di risposta molecolare secondo la Scala Internazionale (IS) con una sensibilità minima pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). I pazienti con perdita confermata della MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) durante la fase libera da trattamento (due misurazioni consecutive separate da almeno 4 settimane che mostrano perdita della MR4) o perdita della risposta molecolare maggiore (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) devono riprendere il trattamento entro 4 settimane da quando si è verificata la perdita della remissione. La terapia con nilotinib deve essere ripresa alla dose di 300 mg o 400 mg due volte al giorno. I pazienti che riprendono la terapia con nilotinib devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL con cadenza mensile fino a quando non si sia ristabilito il precedente livello d

5 risposta molecolare maggiore o un livello pari a MR4, e successivamente ogni 12 settimane (vedere paragrafo 4.4). Aggiustamenti o modifiche della dose Il trattamento con nilotinib può essere temporaneamente interrotto e/o la dose può essere ridotta per tossicità ematologiche (neutropenia, trombocitopenia) che non sono correlate alla leucemia di base (vedere Tabella 2). Tabella 2 Aggiustamenti della dose per neutropenia e per trombocitopenia Pazienti adulti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica alla dose di 300 mg due volte al giorno e LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza a imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno ANC* <1,0 x 109 /l e/o conta piastrinica <50 x 109 /l 1. Il trattamento con nilotinib deve essere interrotto e la conta ematica monitorata. 2. Il trattamento deve essere ripreso entro 2 settimane alla dose precedente se la ANC >1,0 x 109 /l e/o la conta piastrinica >50 x 109 /L. 3. Se i valori della conta ematica rimangono bassi, può essere necessaria una riduzione della dose a 400 mg una volta al giorno. Pazienti adulti con LMC in fase accelerata con resistenza o intolleranza a imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno ANC* <0,5 x 109 /l e/o conta piastrinica <10 x 109 /l 1. Il trattamento con nilotinib deve essere interrotto e la conta ematica monitorata. 2. Il trattamento deve essere ripreso entro 2 settimane alla dose precedente se la ANC >1,0 x 109 /l e/o la conta piastrinica >20 x 109 /l. 3. Se i valori della conta ematica rimangono bassi, può essere necessaria una riduzione della dose a 400 mg una volta al giorno. Pazienti pediatrici con LMC di nuova diagnosi in fase cronica alla dose di 230 mg/m2 due volte al giorno e LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza a imatinib alla dose di 230 mg/m2 due volte al giorno ANC* <1,0 x 109 /l e/o conta piastrinica <50 x 109 /l 1. Il trattamento con nilotinib deve essere interrotto e la conta ematica monitorata. 2. Il trattamento deve essere ripreso entro 2 settimane alla dose precedente se la ANC >1,5 x 109 /l e/o la conta piastrinica >75 x 109 /l. 3. Se i valori della conta ematica rimangono bassi, può essere necessaria una riduzione della dose a 230 mg/m2 una volta al giorno. 4. Se si verifica un evento dopo la riduzione della dose, considerare l’interruzione del trattamento *ANC = conta assoluta dei neutrofili Se si sviluppa una tossicità non ematologica moderata o grave clinicamente significativa, la terapia deve essere interrotta, e i pazienti devono essere monitorati e trattati di conseguenza. Se la dose precedente era 300 mg due volte al giorno nei pazienti adulti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica, o 400 mg due volte al giorno nei pazienti adulti con LMC in fase cronica o accelerata resistenti o intolleranti a imatinib, o 230 mg/m2 due volte al giorno nei pazienti pediatrici, la terapia può essere ripresa, una volta che la tossicità sia stata risolta, alla dose di 400 mg una volta al giorno nei pazienti adulti e a 230 mg/m2 una volta al giorno nei pazienti pediatrici. Se la dose precedente era 400 mg una volta al giorno nei pazienti adulti o 230 mg/m2 una volta al giorno nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere interrotto. Se clinicamente appropriato, si deve considerare l’aumento della dose fino alla dose iniziale di 300 mg due volte al giorno nei pazienti adulti con LMC di nuov

6 diagnosi in fase cronica o di 400 mg due volte al giorno nei pazienti adulti con LMC in fase cronica o accelerata resistenti o intolleranti a imatinib o di 230 mg/m2 due volte al giorno nei pazienti pediatrici. Aumento della lipasi sierica: Per aumenti della lipasi sierica di grado 3-4, nei pazienti adulti le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia. Nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere interrotto fino a quando l’evento non ritorna di grado 1. Successivamente, se la dose precedente era 230 mg/m2 due volte al giorno, il trattamento può essere ripreso a 230 mg/m2 una volta al giorno. Se la dose precedente era 230 mg/m2 una volta al giorno, il trattamento deve essere interrotto. I livelli della lipasi sierica devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4). Aumento della bilirubina e delle transaminasi epatiche: Per aumenti della bilirubina e delle transaminasi epatiche di grado 3-4 nei pazienti adulti, le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia. Per aumenti della bilirubina di grado 2 o aumenti delle transaminasi epatiche di grado 3 nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere interrotto fino a quando i livelli non ritornano di grado 1. Successivamente, se la dose precedente era 230 mg/m2 due volte al giorno, il trattamento può essere ripreso a 230 mg/m2 una volta al giorno. Se la dose precedente era 230 mg/m2 una volta al giorno, e il recupero a grado 1 richiede più di 28 giorni, il trattamento deve essere interrotto. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato. Popolazioni speciali Anziani Approssimativamente il 12% dei soggetti nello studio di fase III in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica e il 30% dei soggetti nello studio di fase II in pazienti con LMC in fase cronica o accelerata resistenti o intolleranti a imatinib avevano 65 anni od oltre. Non è stata osservata nessuna importante differenza per ciò che riguarda la sicurezza e l’efficacia in pazienti di età ≥65 anni rispetto agli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni. Compromissione renale Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con funzione renale compromessa. Poiché nilotinib ed i suoi metaboliti non sono escreti per via renale, non è attesa una diminuzione della clearance corporea totale in pazienti con compromissione renale. Compromissione epatica La compromissione epatica ha un modesto effetto sulla farmacocinetica di nilotinib. L’aggiustamento della dose non è considerato necessario in pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, i pazienti con compromissione epatica devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.4). Patologie cardiache Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con malattia cardiaca non controllata o significativa (ad esempio, infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa). Si deve prestare cautela in pazienti con patologie cardiache significative (vedere paragrafo 4.4). Aumenti dei livelli totali di colesterolo sierico sono stati segnalati durante il trattamento con nilotinib (vedere paragrafo 4.4). I profili lipidici devono essere determinati prima di iniziare la terapia con nilotinib, valutati al terzo e al sesto mese dopo l’inizio della terapia e almeno annualmente durante la terapia cronica. Aumenti dei livelli di glucosio nel sangue sono stati segnalati durante il trattamento con nilotinib (vedere paragrafo 4.4). I livelli di glucosio nel sangue devono essere valutati prima di iniziare la terapia con nilotinib e monitorati durante il trattamento. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Nilotinib nei pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphi

7 positivo in fase cronica da 2 a meno di 18 anni di età sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). Non vi è esperienza nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni o nei pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase accelerata o in crisi blastica. Non vi sono dati nei pazienti pediatrici di nuova diagnosi di età inferiore ai 10 anni e vi sono dati limitati nei pazienti pediatrici resistenti o intolleranti a imatinib di età inferiore ai 6 anni. Modo di somministrazione Nilotinib Accord deve essere assunto due volte al giorno a distanza di circa 12 ore e non deve essere assunto con il cibo. Le capsule rigide devono essere inghiottite intere con acqua. Non si deve assumere cibo nelle 2 ore precedenti l’assunzione della dose e non deve essere assunto cibo per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose. Per i pazienti che non riescono a deglutire le capsule rigide, il contenuto di ogni capsula rigida può essere disperso in un cucchiaino di passata di mela (purea di mela) e deve essere assunto immediatamente. Non deve essere utilizzato più di un cucchiaino di passata di mela e nessun altro cibo oltre alla passata di mela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Mielosoppressione Il trattamento con nilotinib è associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia (di grado 3 e 4 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute). L’insorgenza è più frequente in pazienti con LMC resistenti o intolleranti a imatinib, in particolare in pazienti con LMC in fase accelerata. La conta ematica completa deve essere effettuata ogni due settimane per i primi 2 mesi e successivamente mensilmente, o come indicato clinicamente. La mielosoppressione è risultata generalmente reversibile e di solito gestibile sospendendo temporaneamente nilotinib o riducendo la dose (vedere paragrafo 4.2). Prolungamento del QT Nilotinib ha mostrato di prolungare in modo concentrazione-dipendente la ripolarizzazione ventricolare cardiaca misurata dall’intervallo QT all’ECG di superficie in pazienti adulti e pediatrici. Nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era di 6 msec. Nessun paziente ha avuto un QTcF >480 msec. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta. Nello studio di fase II condotto in pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib trattati con 400 mg di nilotinib due volte al giorno, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era rispettivamente di 5 e 8 msec. Un QTcF >500 msec è stato osservato nel <1% di questi pazienti. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta negli studi clinici. In uno studio su volontari sani con esposizioni paragonabili a quelle osservate nei pazienti, la variazione media del QTcF tempo-mediato dopo sottrazione del placebo era di 7 msec (CI ± 4 msec). Nessun soggetto ha avuto un QTcF >450 msec. Inoltre, nessuna aritmia clinicamente significativa è stata osservata durante lo svolgimento dello studio. In particolare non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta). Può verificarsi un prolungamento significativo dell’intervallo QT quando nilotinib è assunto in mod

8 non appropriato con forti inibitori del CYP3A4 e/o con medicinali in grado di prolungare l’intervallo QT, e/o con il cibo (vedere paragrafo 4.5). La presenza di ipokaliemia ed ipomagnesemia può potenziare ulteriormente questo effetto. Il prolungamento dell’intervallo QT può esporre i pazienti al rischio di un esito fatale. Nilotinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc, come quelli: - con sindrome congenita del QT lungo - con malattia cardiaca non controllata o significativa incluso infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa. - in trattamento con farmaci antiaritmici o altre sostanze che possono provocare un prolungamento del QT. È consigliabile uno stretto monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare la terapia con nilotinib e come indicato clinicamente. L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di nilotinib e controllate periodicamente durante la terapia. Morte improvvisa In pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib con storia precedente di malattia cardiaca o significativi fattori di rischio cardiaco sono stati segnalati casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise. In aggiunta al tumore di base erano anche frequentemente presenti co-morbidità e trattamenti concomitanti. Anomalie della ripolarizzazione ventricolare possono essere state dei fattori contribuenti. Non sono stati segnalati casi di morte improvvisa nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica. Ritenzione di liquidi e edema In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi sono state osservate con frequenza non comune (0,1-1%) gravi forme di ritenzione di liquidi correlate al medicinale come versamento pleurico, edema polmonare, e versamento pericardico. Eventi simili sono stati osservati in segnalazioni post-marketing. Un aumento di peso rapido e inatteso deve essere attentamente indagato. Se durante il trattamento con nilotinib appaiono segni di grave ritenzione di liquidi, l’eziologia deve essere valutata e i pazienti devono essere trattati di conseguenza (vedere il paragrafo 4.2 per le istruzioni sulla gestione delle tossicità non ematologiche). Eventi cardiovascolari Eventi cardiovascolari sono stati segnalati in uno studio randomizzato di fase III in pazienti con LMC di nuova diagnosi e in segnalazioni post-marketing. In questo studio clinico, con un tempo mediano di trattamento di 60,5 mesi, gli eventi cardiovascolari di grado 3-4 includevano arteriopatia periferica ostruttiva (1,4% e 1,1% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno), cardiopatia ischemica (2,2% e 6,1% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno), ed eventi ischemici cerebrovascolari (1,1% e 2,2% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno). I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico se avvertono segni acuti o sintomi di eventi cardiovascolari. In accordo con le linee guida standard, durante la terapia con nilotinib deve essere valutata la condizione cardiovascolare dei pazienti e devono essere monitorati e attivamente gestiti i fattori di rischio cardiovascolare. Una appropriata terapia deve essere prescritta per la gestione dei fattori di rischio cardiovascolare (vedere il paragrafo 4.2 per le istruzioni sulla gestione delle tossicità non ematologiche). Riattivazione della epatite B La riattivazione della epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a u

9 esito fatale. I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con nilotinib. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con nilotinib devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio speciale dei pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile Eleggibilità per l’interruzione del trattamento I pazienti eleggibili per i quali è confermata l’espressione dei trascritti tipici di BCR-ABL, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2, possono essere considerati per l’interruzione del trattamento. I pazienti devono avere i trascritti tipici di BCR-ABL per permettere la quantificazione di BCR-ABL, la valutazione della profondità della risposta molecolare, e la determinazione di una possibile perdita della remissione molecolare dopo interruzione del trattamento con nilotinib. Monitoraggio dei pazienti che hanno interrotto la terapia Nei pazienti eleggibili per l’interruzione del trattamento deve essere effettuato un monitoraggio frequente dei livelli del trascritto di BCR-ABL tramite un test diagnostico quantitativo validato per misurare livelli di risposta molecolare con una sensibilità minima pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). I livelli di trascritto di BCR-ABL devono essere valutati prima e durante l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). La perdita della risposta molecolare maggiore (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) nei pazienti con LMC che hanno ricevuto nilotinib come terapia di prima o seconda linea o la perdita confermata della MR4 (due misurazioni consecutive separate da almeno 4 settimane che mostrino perdita della MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)) nei pazienti con LMC che hanno ricevuto nilotinib come terapia di seconda linea determineranno la ripresa del trattamento entro 4 settimane da quando si è verificata la perdita della remissione. Una recidiva molecolare può verificarsi durante la fase libera da trattamento, e non sono ancora disponibili dati sugli esiti a lungo termine. Pertanto è cruciale eseguire un monitoraggio frequente dei livelli di trascritto di BCR-ABL e dell’emocromo completo con formula in modo da rilevare una possibile perdita della remissione (vedere paragrafo 4.2). Per i pazienti che non riescono a raggiungere la MMR dopo tre mesi dalla ripresa del trattamento, deve essere eseguito un test mutazionale del dominio della chinasi BCR-ABL. Esami di laboratorio e monitoraggio Lipidi nel sangue In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi, l’1,1% dei pazienti trattati con nilotinib 400 mg due volte al giorno ha mostrato un aumento del colesterolo totale di grado 3-4; nessun aumento di grado 3-4 è stato tuttavia osservato nel gruppo trattato con nilotinib 300 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di determinare i profili lipidici prima di iniziare il trattamento con nilotinib, valutarli al terzo e sesto mese dopo l’inizio della terapia e almeno annualmente durante la terapia cronica (vedere paragrafo 4.2). Se è necessario un inibitore dell’HMG-CoA reduttasi (un agente ipolipemizzante), prima di iniziare il trattamento, fare riferimento al paragrafo 4.5 poiché alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi sono anche metabolizzati dal CYP3A4.

Glucosio nel sangue In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi, il 6,9% e il 7,2% dei pazienti trattati rispettivamente con nilotinib 400 mg due volte al giorno e nilotinib 300 mg due volte al giorno ha mostrato un aumento del glucosio nel sangue di grado 3-4. Si raccomanda di valutare i livelli di glucosio prima di iniziare il trattamento con nilotinib e di monitorarli durante il trattamento, come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2). Se i risultati delle analisi giustificano una terapia, i medici devono seguire le loro pratiche standard locali e le linee guida di trattamento. Interazioni con altri medicinali La somministrazione di nilotinib con farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4 (inclusi, ma non solo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) deve essere evitata. Nel caso il trattamento con qualsiasi di questi farmaci sia necessario, si raccomanda, se possibile, di interrompere la terapia con nilotinib (vedere paragrafo 4.5). Nel caso non sia possibile una transitoria interruzione del trattamento, è indicato uno stretto monitoraggio dell’individuo per il prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2). È probabile che l’uso concomitante di nilotinib con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio, fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente rilevante. Pertanto, in pazienti in trattamento con nilotinib, deve essere scelta la somministrazione concomitante di agenti terapeutici alternativi con minor potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Effetto del cibo La biodisponibilità di nilotinib è aumentata dal cibo. Nilotinib non deve essere somministrato insieme al cibo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5) e deve essere assunto 2 ore dopo un pasto. Nessun cibo deve essere assunto per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose. Devono essere evitati succo di pompelmo e altri cibi che notoriamente inibiscono il CYP3A4. Per i pazienti che non riescono a deglutire le capsule rigide, il contenuto di ogni capsula rigida può essere disperso in un cucchiaino di passata di mela e deve essere assunto immediatamente. Non deve essere utilizzato più di un cucchiaino di passata di mela e nessun altro cibo oltre alla passata di mela (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica La compromissione epatica ha un modesto effetto sulla farmacocinetica di nilotinib. In pazienti con compromissione epatica di natura lieve, moderata o grave, la somministrazione di una dose singola di 200 mg di nilotinib ha determinato un aumento dell’AUC rispettivamente del 35%, 35%, e 19%, in confronto al gruppo di controllo di soggetti con funzione epatica normale. Il Cmax di nilotinib allo steady-state è previsto aumentare rispettivamente del 29%, 18% e 22%. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con valori di alanina transaminasi (ALT) e/o aspartato transaminasi (AST) >2,5 (o >5, se correlati alla malattia) volte oltre il limite superiore dell’intervallo di normalità e/o valori di bilirubina totale >1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. Il di nilotinib è prevalentemente epatico. Pertanto i pazienti con compromissione epatica possono avere una maggior esposizione a nilotinib e debbono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.2). Lipasi sierica È stato osservato un aumento dei valori di lipasi sierica. Si raccomanda cautela nei pazienti con storia pregressa di pancreatite. Nel caso che gli aumenti della lipasi siano accompagnati da sintomi addominali, si deve interrompere il trattamento con nilotinib e prendere in considerazione misure diagnostiche appropriate per escludere la pancreatite.

Gastrectomia totale Nei pazienti con gastrectomia totale la biodisponibilità di nilotinib può essere ridotta (vedere paragrafo 5.2). Controlli più frequenti di questi pazienti devono essere presi in considerazione. Sindrome da lisi tumorale A causa del possibile verificarsi della sindrome da lisi tumorale (TLS) prima di iniziare la terapia con nilotinib si raccomanda la correzione di una disidratazione clinicamente significativa e il trattamento di alti livelli di acido urico (vedere paragrafo 4.8). Eccipienti con effetti noti Lattosio (come monoidrato) (per 50 mg, 150 mg e 200 mg) Nilotinib Accord capsule rigide contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Potassio (per 50 mg, 150 mg e 200 mg) Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per capsula, cioè essenzialmente “senza potassio”. Sodio (per 200 mg) Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè essenzialmente “senza sodio”. Rosso allura AC (per 200 mg) Questo medicinale contiene rosso allura AC, che può causare reazioni allergiche. Popolazione pediatrica Nei bambini sono state osservate anomalie di laboratorio di aumenti transitori, da lievi a moderati, delle transaminasi e della bilirubina totale ad una frequenza più elevata che negli adulti, indicando un rischio più elevato di epatotossicità nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica (livelli di bilirubina e transaminasi epatiche) deve essere monitorata mensilmente o come clinicamente indicato. Aumenti della bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere gestiti mediante sospensione temporanea di nilotinib, riduzione della dose e/o interruzione di nilotinib (vedere paragrafo 4.2). In uno studio sulla popolazione pediatrica con LMC, in pazienti trattati con nilotinib, è stato documentato un ritardo della crescita (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda uno stretto monitoraggio della crescita nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con nilotinib.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Nilotinib può essere somministrato in combinazione, se clinicamente indicato, con fattori di crescita ematopoietica come l’eritropoietina o il fattore di crescita granulocitario (G-CSF). Esso può essere somministrato, se clinicamente indicato, con idrossiurea o anagrelide. Nilotinib è metabolizzato prevalentemente nel fegato con il CYP3A4 ritenuto essere il fattore principale che contribuisce al metabolismo ossidativo. Nilotinib è anche un substrato per la pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (P-gp). Pertanto l’assorbimento e la successiva eliminazione di nilotinib assorbito per via sistemica possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la P-gp.

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni sieriche di nilotinib La somministrazione concomitante di nilotinib con imatinib (substrato e modulatore della P-gp e del CYP3A4), ha avuto un leggero effetto inibitore sul CYP3A4 e/o sulla P-gp. L’AUC di imatinib è aumentata del 18%-39%, e l’AUC di nilotinib è aumentata del 18%-40%. È improbabile che questi cambiamenti siano clinicamente importanti. L’esposizione a nilotinib in soggetti sani era aumentata di 3 volte quando il farmaco veniva somministrato insieme a ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4. Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 inclusi ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina, deve pertanto essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Anche con moderati inibitori del CYP3A4 è possibile avere una maggiore esposizione a nilotinib. Devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi con nessuna o minima inibizione del CYP3A4. Sostanze che possono diminuire le concentrazioni sieriche di nilotinib Rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, diminuisce la Cmax di nilotinib del 64% e riduce l’AUC di nilotinib dell’80%. Rifampicina e nilotinib non devono essere usati contemporaneamente. È altrettanto probabile che la somministrazione contemporanea di altri medicinali che inducono il CYP3A4 (ad esempio, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente significativa. In pazienti in cui sono indicati farmaci induttori del CYP3A4, devono essere scelti agenti alternativi con minor potenziale di induzione enzimatica. Nilotinib ha una solubilità pH dipendente, con una più bassa solubilità a un pH più alto. In soggetti sani trattati con esomeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni, il pH gastrico era marcatamente aumentato, ma l’assorbimento di nilotinib era diminuito solo modestamente (diminuzione della Cmax del 27% e diminuzione dell’AUC0-∞ del 34%). Quando necessario, nilotinib può essere usato in concomitanza con esomeprazolo o altri inibitori della pompa protonica. In uno studio in soggetti sani, non è stata osservata alcuna variazione significativa nella farmacocinetica di nilotinib quando una dose singola di 400 mg di nilotinib è stata somministrata 10 ore dopo e 2 ore prima di famotidina. Pertanto, quando è necessario l’uso concomitante di un bloccante H2, questo può essere somministrato circa 10 ore prima e circa 2 ore dopo la dose di nilotinib. Nello stesso studio citato sopra, anche la somministrazione di un antiacido (alluminio idrossido, magnesio idrossido/simeticone) 2 ore prima o dopo una dose singola di 400 mg di nilotinib non ha alterato la farmacocinetica di nilotinib. Pertanto, se necessario, un antiacido può essere somministrato circa 2 ore prima o circa 2 ore dopo la dose di nilotinib. Sostanze le cui concentrazioni sistemiche possono essere alterate da nilotinib In vitro, nilotinib è un inibitore relativamente potente di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e di UGT1A1, con un valore di Ki più basso per CYP2C9 (Ki=0,13 microM). Uno studio di interazione farmacologica a dose singola in soggetti sani con warfarin 25 mg, un substrato sensibile del CYP2C9, e nilotinib 800 mg non ha dato luogo ad alcun cambiamento nei parametri farmacocinetici o farmacodinamici di warfarin misurati come tempo di protrombina (PT) e rapporto normalizzato internazionale (INR). Non ci sono dati allo steady-state. Questo studio suggerisce che una interazione farmacologica clinicamente significativa tra nilotinib e warfarin sia poco probabile fino alla dose di 25 mg di warfarin. A causa della mancanza di dati allo steady-state, si raccomanda un controllo dei marcatori farmacodinamici di warfarin (INR o PT) dopo l’inizio della terapia con nilotinib (almeno durante le prime 2 settimane).

In pazienti con LMC, nilotinib somministrato alla dose di 400 mg due volte al giorno per 12 giorni ha aumentato rispettivamente di 2,6 volte e 2,0 volte l’esposizione sistemica (AUC e Cmax) di midazolam (un substrato del CYP3A4) somministrato per via orale. Nilotinib è un moderato inibitore del CYP3A4. Di conseguenza, l’esposizione sistemica di altri medicinali metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (ad esempio alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi) può essere aumentata quando somministrati in concomitanza con nilotinib. Può essere necessario un appropriato monitoraggio e un aggiustamento della dose per i medicinali che sono substrati del CYP3A4 e che hanno una ristretta finestra terapeutica (compresi ma non limitati a alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus e tacrolimus) quando somministrati in concomitanza con nilotinib. L’associazione di nilotinib con le statine eliminate principalmente dal CYP3A4, può aumentare il rischio di miopatia indotta da statine, inclusa rabdomiolisi. Medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare l’intervallo QT Nilotinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell’intervallo QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali antiaritmici come amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento del QT come clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone e moxifloxacina (vedere paragrafo 4.4). Interazioni con il cibo L’assorbimento e la biodisponibilità di nilotinib sono aumentate se viene assunto con cibo, dando luogo a concentrazioni sieriche più alte (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Il succo di pompelmo e altri cibi noti per inibire il CYP3A4 devono essere evitati. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive molto efficaci durante il trattamento con nilotinib e fino a due settimane dopo la fine del trattamento. Gravidanza I dati relativi all’uso di nilotinib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Nilotinib non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni della donna rendano necessario il trattamento con nilotinib. Se viene utilizzato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Se una donna in trattamento con nilotinib dovesse prendere in considerazione la possibilità di una gravidanza, l’interruzione del trattamento può essere valutata sulla base dei criteri di eleggibilità per l’interruzione del trattamento descritti nei paragrafi 4.2 e 4.4. I dati sulla gravidanza in pazienti durante il periodo di remissione libera da trattamento (TFR) sono limitati. Nel caso in cui sia pianificata una gravidanza durante la fase di TFR, la paziente deve essere informata della potenziale necessità di riprendere il trattamento con nilotinib durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Allattamento Non è noto se nilotinib sia escreto nel latte materno. Dati tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di nilotinib nel latte (vedere paragrafo 5.3). Poiché un rischio pe

14 neonati/lattanti non può essere escluso, le donne non devono allattare con latte materno durante il trattamento con nilotinib e per 2 settimane dopo l’ultima dose. Fertilità Gli studi sugli animali non hanno mostrato un effetto sulla fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nilotinib Accord non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, si raccomanda che i pazienti che accusano capogiri, astenia, alterazione della vista o altri effetti indesiderati con un potenziale impatto sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari in modo sicuro devono astenersi da queste attività fino a quando gli effetti indesiderati persistono (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 3.422 pazienti trattati con nilotinib in 13 studi clinici nelle indicazioni approvate: pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica (5 studi clinici con 2.414 pazienti), pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica e in fase accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib (6 studi clinici con 939 pazienti) e pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib (2 studi clinici con 69 pazienti). Questi dati aggregati rappresentano 9.039,34 anni-paziente di esposizione. Il profilo di sicurezza di nilotinib è coerente tra le indicazioni. Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥15%) dai dati di sicurezza aggregati sono state: eruzione cutanea (26,4%), infezione delle vie respiratorie superiori (incluse faringite, nasofaringite, rinite) (24,8%) cefalea (21,9%), iperbilirubinemia (inclusa bilirubina ematica aumentata) (18,6%), artralgia (15,8%), stanchezza (15,4%), nausea (16,8%), prurito (16,7%) e trombocitopenia (16,4%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse derivanti da studi clinici e segnalazioni post-marketing (tabella 3) sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 3 Reazioni avverse al medicinale Infezioni ed infestazioni Molto comune: Infezione delle vie respiratorie superiori (incluse faringite, nasofaringite, rinite) Comune: Follicolite, bronchite, candidiasi (inclusa candidiasi orale), polmonite, gastroenterite, infezione delle vie urinarie Non comune: Infezione da Herpes virus, ascesso anale, candidiasi (infezione da candida), foruncolo, sepsi, ascesso sottocutaneo, tinea pedis Raro: Riattivazione della epatit

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non comune: Papilloma della cute Raro: Papilloma orale, paraproteinemia Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: Anemia, trombocitopenia Comune: Leucopenia, leucocitosi, neutropenia, trombocitemia Non comune: Eosinofilia, neutropenia febbrile, linfopenia, pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune: Ipersensibilità Patologie endocrine Molto comune: Ritardo di crescita Comune: Ipotiroidismo Non comune: Ipertiroidismo Raro: Iperparatiroidismo secondario, tiroidite Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: Squilibrio elettrolitico (incluso ipomagnesiemia, iperkaliemia, ipokaliemia, iponatremia, ipocalcemia, ipercalcemia, iperfosfatemia), diabete mellito, iperglicemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, appetito ridotto, gotta, iperuricemia, ipofosfatemia (incluso fosforo ematico diminuito) Non comune: Disidratazione, appetito aumentato, dislipidemia, ipoglicemia Raro: Disturbo dell’appetito, sindrome da lisi tumorale Disturbi psichiatrici Comune: Depressione, insonnia, ansia Non comune: Amnesia, stato confusionale, disorientamento Raro: Disforia Patologie del sistema nervoso Molto comune: Cefalea Comune: Capogiri, ipoestesia, parestesia, emicrania Non comune: Accidente cerebrovascolare, emorragia intracranica/cerebrale, ictus ischemico, attacco ischemico transitorio, infarto cerebrale, perdita di coscienza (inclusa sincope), tremori, alterazione dell’attenzione, iperestesia, disestesia, letargia, neuropatia periferica, sindrome delle gambe senza riposo, paralisi facciale Raro: Stenosi dell’arteria basilare, edema cerebrale, neurite ottica Patologie dell'occhio Comune: Congiuntivite, occhio secco (inclusa xeroftalmia), irritazione oculare, iperemia (sclerale, congiuntivale, oculare), visione offuscata Non comune: Compromissione della visione, emorragia congiuntivale, acuità visiva ridotta, edema della palpebra, blefarite, fotopsia, congiuntivite allergica, diplopia, emorragia dell’occhio, dolore oculare, prurito oculare, gonfiore degli occhi, malattia della superficie oculare, edema periorbitale, fotofobia Raro: Corioretinopatia, papilledema Patologie dell'orecchio e del labirinto Comune: Vertigini, dolore all’orecchio, tinnito Non comune: Udito compromesso (ipoacusia) Patologie cardiache Comune: Angina pectoris, aritmia (incluso blocco atrio-ventricolare, flutter cardiaco, extrasistole ventricolari, tachicardia, fibrillazione atriale, bradicardia), palpitazioni, QT dell’elettrocardiogramma prolungato, malattia arteriosa coronarica Non comune: Infarto miocardico, soffio cardiaco, versamento pericardico, insufficienza cardiaca, disfunzione diastolica, blocco di branca sinistra, pericardite Raro: Cianosi, frazione di eiezione ridotta Non nota: Disfunzione ventricolar

Patologie vascolari Comune: Ipertensione, rossore, arteriopatia periferica occlusiva Non comune: Crisi ipertensiva, claudicatio intermittens, stenosi di arteria periferica, ematoma, arteriosclerosi, ipotensione, trombosi Raro: Shock emorragico Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: Tosse Comune: Dispnea, dispnea da sforzo, epistassi, dolore orofaringeo Non comune: Edema polmonare, versamento pleurico, malattia polmonare interstiziale, dolore pleuritico, pleurite, irritazione della gola, disfonia, ipertensione polmonare, respiro sibilante Raro: Dolore faringolaringeo Patologie gastrointestinali Molto comune: Nausea, dolore addominale superiore, stipsi, diarrea, vomito Comune: Pancreatite, fastidio addominale, distensione addominale, flatulenza, dolore addominale, dispepsia, gastrite, reflusso gastroesofageo, emorroidi, stomatite Non comune: Emorragia gastrointestinale, melena, ulcerazione della bocca, dolore esofageo, bocca secca, ipersensibilità dei denti (iperestesia dei denti), disgeusia, enterocolite, ulcera gastrica, gengivite, ernia iatale, emorragia rettale Raro: Perforazione di ulcera gastrointestinale, ematemesi, ulcera esofagea, esofagite ulcerativa, emorragia retroperitoneale, subileo Patologie epatobiliari Molto comune: Iperbilirubinemia (inclusa bilirubina ematica aumentata) Comune: Funzione epatica anormale Non comune: Epatotossicità, epatite tossica, itterizia, colestasi, epatomegalia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: Eruzione cutanea, prurito, alopecia Comune: Sudorazioni notturne, eczema, orticaria, iperidrosi, contusione, acne, dermatite (incluse allergica, esfoliativa e acneiforme), cute secca, eritema Non comune: Eruzione esfoliativa, eruzione da farmaci, dolore cutaneo, ecchimosi, tumefazione del viso, vescicole, cisti cutanea, eritema nodoso, ipercheratosi, petecchie, fotosensibilità, psoriasi, alterazione del colore della pelle, esfoliazione cutanea, iperpigmentazione cutanea, ipertrofia cutanea, ulcera cutanea Raro: Eritema multiforme, eritrodisestesia palmo-plantare, iperplasia sebacea, atrofia cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune: Mialgia, artralgia, dolore dorsale, dolore a un arto Comune: Dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore muscoloscheletrico, dolore al collo, debolezza muscolare, spasmi muscolari, dolore osseo Non comune: Rigidità muscoloscheletrica, tumefazione articolare, artrite, dolore al fianco Patologie renali e urinarie Comune: Pollachiuria, disuria Non comune: Urgenza della minzione, nicturia, cromaturia, ematuria, insufficienza renale, incontinenza urinaria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune: Disfunzione erettile, menorragia Non comune: Dolore mammario, ginecomastia, gonfiore del capezzolo Raro: Indurimento mammari

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Stanchezza, piressia Comune: Dolore toracico (incluso dolore toracico non cardiaco), dolore, fastidio al torace, malessere, astenia ed edema periferico, brividi, malattia simil-influenzale Non comune: Edema facciale, edema gravitazionale, sensazione di variazione della temperatura corporea (incluse sensazione di caldo, sensazione di freddo), edema localizzato Raro: Morte improvvisa Esami diagnostici Molto comune: Alanina aminotransferasi aumentata, lipasi aumentata Comune: Emoglobina diminuita, amilasi ematica aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, creatinina fosfochinasi ematica aumentata, peso diminuito, peso aumentato, creatinina elevata, colesterolo totale aumentato Non comune: Latticodeidrogenasi ematica aumentata, urea ematica aumentata, bilirubina ematica non coniugata aumentata, ormone paratiroideo ematico aumentato, trigliceridi ematici aumentati, globuline ridotte, lipoproteine del colesterolo (incluse quelle a bassa densità e ad alta densità) aumentate, troponina aumentata Raro: Glucosio ematico diminuito, insulina ematica diminuita, insulina ematica aumentata, peptide C insulinico diminuito Nota: non tutte le reazioni avverse al medicinale sono state osservate negli studi pediatrici. Descrizione di reazioni avverse selezionate Morte improvvisa Casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise sono stati segnalati in studi clinici con nilotinib e/o in programmi di uso compassionevole in pazienti con LMC in fase cronica o fase accelerata resistenti o intolleranti ad imatinib con una storia precedente di malattia cardiaca o significativi fattori di rischio cardiaco (vedere paragrafo 4.4). Riattivazione della epatite B La riattivazione dell’epatite B è stata segnalata in associazione con BCR-ABL TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza di nilotinib nei pazienti pediatrici (da 2 a <18 anni di età) con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica (n=58) è stata valutata in uno studio principale della durata di 60 mesi (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti pediatrici, la frequenza, tipologia, gravità delle reazioni avverse osservate sono state generalmente coerenti con quelle osservate negli adulti, ad eccezione di iperbilirubinemia/aumento della bilirubina nel sangue (Grado 3/4: 10,3%) e aumento delle transaminasi (AST di Grado 3/4: 1,7%, ALT di Grado 3/4: 12,1%) che sono state segnalate con una frequenza più alta rispetto ai pazienti adulti. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere monitorati durante il trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Ritardo della crescita nella popolazione pediatrica In uno studio condotto nella popolazione pediatrica con LMC, con un’esposizione mediana di 51,9 mesi in pazienti con LMC Ph+ di nuova diagnosi in fase cronica e di 59,9 mesi in pazienti con LMC Ph+ in fase cronica con resistenza a imatinib/dasatinib o intolleranza a imatinib, un rallentamento della crescita (incrocio di almeno due linee percentili principali rispetto al basale) è stato osservato in otto pazienti: cinque pazienti (8,6%) con incrocio di due linee percentili principali rispetto al basale e tre pazienti (5,2%) con incrocio di tre linee percentili principali rispetto al basale. I

18 3 pazienti (5,2%) sono stati riportati eventi correlati al ritardo della crescita. Nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con nilotinib, si raccomanda uno stretto monitoraggio della crescita (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono state riportate segnalazioni isolate di sovradosaggio intenzionale con nilotinib, dove un numero non specificato di capsule rigide di nilotinib è stato ingerito in concomitanza con alcol e altri medicinali. Gli eventi includevano neutropenia, vomito e sonnolenza. Non sono state segnalate modificazioni dell’ECG o epatotossicità. Gli esiti sono stati riportati come risolti. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato e deve essere fornito un appropriato trattamento di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori della tirosin chinasi BCR-ABL, codice ATC: L01EA03 Meccanismo d’azione Nilotinib è un potente inibitore dell’attività della tirosin chinasi ABL dell’oncoproteina BCR-ABL sia nelle linee cellulari che nelle cellule leucemiche primarie positive al cromosoma Philadelphia. La sostanza si lega con alta affinità al sito di legame dell’ATP in modo tale da essere un potente inibitore della BCR-ABL wild-type e mantiene l’attività contro 32/33 forme mutanti di BCR-ABL resistenti ad imatinib. Come conseguenza di questa attività biochimica, nilotinib inibisce selettivamente la proliferazione e induce l’apoptosi nelle linee cellulari e nelle cellule leucemiche primarie positive al cromosoma Philadelphia nei pazienti con LMC. In modelli murini di LMC, nilotinib come agente singolo riduce il carico tumorale e prolunga la sopravvivenza dopo somministrazione orale. Effetti farmacodinamici Nilotinib ha scarso o nessun effetto contro la maggior parte delle altre protein chinasi esaminate, inclusa la Src, ad eccezione dei recettori delle chinasi PDGF, KIT ed Ephrin, che Nilotinib Accord inibisce a concentrazioni nell’ambito dell’intervallo raggiunto dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche raccomandate per il trattamento della LMC (vedere tabella 4). Tabella 4 Profilo dell’attività chinasica di nilotinib (fosforilazione IC50 nM) BCR-ABL PDGFR KIT 20 69 210 Efficacia clinica Studi clinici nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica È stato condotto uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico di fase III per determinar

19 l’efficacia di nilotinib verso imatinib in 846 pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica confermata citogeneticamente. I pazienti avevano ottenuto la diagnosi della malattia entro 6 mesi dall’entrata in studio e non erano stati precedentemente trattati, ad eccezione di idrossiurea e/o anagrelide. I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 per ricevere sia nilotinib 300 mg due volte al giorno (n=282), nilotinib 400 mg due volte al giorno (n=281) o imatinib 400 mg/die (n=283). I pazienti randomizzati sono stati stratificati secondo la scala di rischio Sokal al momento della diagnosi. Le caratteristiche al basale erano ben bilanciate tra i tre bracci di trattamento. L’età mediana era 47 anni in entrambi i bracci di nilotinib e 46 anni nel braccio di imatinib, con rispettivamente il 12,8%, il 10,0% e il 12,4% dei pazienti di età ≥65 anni nei bracci di trattamento con nilotinib 300 mg due volte al giorno, nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib 400 mg/die. Il numero dei pazienti maschi è leggermente superiore a quello delle femmine (56,0%, 62,3% e 55,8% rispettivamente nei bracci di nilotinib 300 mg due volte al giorno, nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib 400 mg/die). Più del 60% di tutti i pazienti è di razza caucasica e il 25% di tutti i pazienti è di razza asiatica. L’analisi primaria dei dati era prevista quando tutti gli 846 pazienti avevano completato i 12 mesi di trattamento (o lo avevano interrotto precocemente). Le analisi successive corrispondono a quando i pazienti avevano completato i 24, 36, 48, 60 e 72 mesi di trattamento (o lo avevano interrotto prematuramente). Il tempo mediano di trattamento è stato circa di 70 mesi nei gruppi di trattamento con nilotinib e di 64 mesi nel gruppo con imatinib. La mediana dell’intensità della dose effettiva è stata di 593 mg/die per nilotinib 300 mg due volte al giorno, 772 mg/die per nilotinib 400 mg due volte al giorno e 400 mg/die per imatinib 400 mg/die. Questo studio è in corso. L’endpoint primario di efficacia era la risposta molecolare maggiore (MMR) a 12 mesi. La MMR è stata definita come percentuale di BCR-ABL/ABL ≤0,1% secondo la scala internazionale (IS) misurata mediante RQ-PCR, che corrisponde alla riduzione ≥3 logaritmi del trascritto di BCR-ABL rispetto al basale standardizzato. Il tasso di MMR a 12 mesi era superiore per nilotinib 300 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg/die in maniera statisticamente significativa (44,3% verso 22,3%, p<0,0001). Il tasso di MMR a 12 mesi era superiore anche per nilotinib 400 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg/die in maniera statisticamente significativa (42,7% verso 22,3%, p<0,0001). I tassi di MMR a 3, 6, 9 e 12 mesi erano 8,9%, 33,0%, 43,3% e 44,3% per nilotinib 300 mg due volte al giorno, 5,0%, 29,5%, 38,1% e 42,7% per nilotinib 400 mg due volte al giorno e 0,7%, 12,0%, 18,0% e 22,3% per imatinib 400 mg/die. Il tasso di MMR a 12, 24, 36, 48, 60 e 72 mesi è presentato in tabella 5

Tabella 5 Tasso di MMR Nilotinib 300 mg due volte al giorno n=282 (%) Nilotinib 400 mg due volte al giorno n=281 (%) Imatinib 400 mg /die n=283 (%) MMR a 12 mesi Risposta (95% CI) 44,31 (38,4; 50,3) 42, 71 (36,8; 48,7) 22,3 (17,6; 27,6) MMR a 24 mesi Risposta (95% CI) 61,71 (55,8; 67,4) 59, 11 (53,1; 64,9) 37,5 (31,8; 43,4) MMR a 36 mesi2 Risposta (95% CI) 58,51 (52,5; 64,3) 57,31 (51,3; 63,2) 38,5 (32,8; 44,5) MMR a 48 mesi3 Risposta (95% CI) 59,91 (54,0; 65,7) 55,2 (49,1; 61,1) 43,8 (38,0; 49,8) MMR a 60 mesi4 Risposta (95% CI) 62,8 (56,8; 68,4) 61,2 (55,2; 66,9) 49,1 (43,2; 55,1) MMR a 72 mesi5 Risposta (95% CI) 52,5 (46,5; 58,4) 57,7 (51,6; 63,5) 41,7 (35,9; 47,7) 1 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test p-value per il tasso di risposta (verso imatinib 400 mg) <0,0001 2 Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 199 (35,2%) non erano valutabili per MMR a 36 mesi (87 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno e 112 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=17), trascritti atipici al basale (n=7), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 36 mesi (n=175). 3 Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 305 (36,1%) non erano valutabili per MMR a 48 mesi (98 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 88 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 119 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=18), trascritti atipici al basale (n=8), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 48 mesi (n=279). 4 Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 322 (38,1%) non erano valutabili per MMR a 60 mesi (99 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 93 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 130 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=9), trascritti atipici al basale (n=8), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 60 mesi (n=305). 5 Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 395 (46,7%) non erano valutabili per MMR a 72 mesi (130 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 110 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 155 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=25), trascritti atipici al basale (n=8), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 72 mesi (n=362). I tassi di MMR dei differenti tempi predefiniti (inclusi i pazienti che avevano risposto e raggiunto una MMR al tempo predefinito o entro tale tempo) sono presentati come incidenza cumulativa di MMR (vedere Figura 1).

Figura 1 Incidenza cumulativa di MMR Per tutti i gruppi di rischio Sokal, i tassi di MMR a tutti i tempi predefiniti sono rimasti costantemente più elevati nei due gruppi con nilotinib rispetto al gruppo con imatinib. In una analisi retrospettiva, il 91% (234/258) dei pazienti trattati con nilotinib 300 mg due volte al giorno aveva raggiunto livelli di BCR-ABL ≤10% a 3 mesi di trattamento rispetto al 67% (176/264) dei pazienti trattati con imatinib 400 mg/die. I pazienti con livelli di BCR-ABL ≤10% a 3 mesi di trattamento mostrano una sopravvivenza globale a 72 mesi maggiore rispetto ai pazienti che non avevano raggiunto questo livello di risposta molecolare (rispettivamente 94,5% verso 77,1% [p=0,0005]). Sulla base dell’analisi di Kaplan-Meier del tempo alla prima MMR, la probabilità di raggiungere la MMR a differenti tempi predefiniti era più elevata per entrambi i trattamenti con nilotinib a 300 mg e 400 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg/die (HR=2,17 e log-rank stratificato p<0,0001 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib 400 mg/die, HR=1,88 e log-rank stratificato p<0,0001 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib 400 mg/die). Le proporzioni dei pazienti che hanno avuto una risposta molecolare di ≤0,01% e ≤0,0032% secondo la IS ai differenti tempi predefiniti sono presentate nella tabella 6 e le proporzioni dei pazienti che hanno avuto una risposta molecolare di ≤0,01% e ≤0,0032% secondo la IS entro i differenti tempi predefiniti sono presentate nelle figure 2 e 3. Le risposte molecolari di ≤0,01 e ≤0,0032% secondo la IS corrispondono rispettivamente ad una riduzione di ≥4 log e ad una riduzione di ≥4,5 log dei trascritti di BCR-ABL rispetto ad un basale standardizzato. 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 20 40 60 80 100 Mesi dalla randomizzazione Incidenza cumulativa di MMR, % 10 30 50 70 90 66 72 A 1 anno A 2 anni A 3 anni A 4 anni A 5 anni 55%; P < 0,0001 71%; P < 0,0001 73%; P < 0,0001 76%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001 60% 56% 53% 44% 27% 61%; P < 0,0001 70%; P < 0,0001 73%; P < 0,.0001 77%; P < 0,0001 51%; P < 0,0001 Nilotinib 300 mg BID (n = 282) Nilotinib 400 mg BID (n = 281) Imatinib 400 mg QD (n = 283) A 6 anni 79%; P < 0,0001 61% 77%; P < 0,0001

Tabella 6 Proporzioni dei pazienti che hanno avuto una risposta molecolare di ≤0,01% (riduzione di 4 log) e ≤0,0032% (riduzione di 4,5 log) Nilotinib 300 mg due volte al giorno n=282 (%) Nilotinib 400 mg due volte al giorno n=281 (%) Imatinib 400 mg/die n=283 (%) ≤0,01% ≤0,0032% ≤0,01% ≤0,0032% ≤0,01% ≤0,0032% A 12 mesi 11,7 4,3 8,5 4,6 3,9 0,4 A 24 mesi 24,5 12,4 22,1 7,8 10,2 2,8 A 36 mesi 29,4 13,8 23,8 12,1 14,1 8,1 A 48 mesi 33,0 16,3 29,9 17,1 19,8 10,2 A 60 mesi 47,9 32,3 43,4 29,5 31,1 19,8 A 72 mesi 44,3 31,2 45,2 28,8 27,2 18,0 Figura 2 Incidenza cumulativa della risposta molecolare di ≤0,01% (riduzione di 4 log) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 20 40 60 80 100 Incidenza cumulativa della MR 4 (BCR-ABL ≤0,01% secondo la scala internazionale), % 10 30 50 70 90 66 72 39%; P < 0,0001 50%; P < 0,0001 56%; P < 0,0001 66%; P < 0,0001 42% 32% 26% 18% 6% 33%; P < 0,0001 44%; P < 0,0001 50%; P < 0,0001 63%; P < 0,0001 43% 67%; P < 0,0001 65%; P < 0,0001 20%; P < 0,0001 15%; P = 0,0004 Mesi dalla randomizzazione Nilotinib 300 mg BID (n = 282) Nilotinib 400 mg BID (n = 281) Imatinib 400 mg QD (n = 283) A 1 anno A 2 anni A 3 anni A 4 anni A 5 anni A 6 ann

Figura 3 Incidenza cumulativa della risposta molecolare di ≤0,0032% (riduzione di 4,5 log) In base alle stime di Kaplan-Meier della durata della prima MMR, la proporzione di pazienti che manteneva la risposta per 72 mesi tra i pazienti che avevano raggiunto una MMR era 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) nel gruppo imatinib 400 mg/die. La risposta citogenetica completa (CCyR) è stata definita come 0% di metafasi Ph+ a livello del midollo osseo sulla base di un minimo di 20 metafasi valutate. Il migliore tasso di CCyR entro 12 mesi (inclusi i pazienti che avevano risposto e raggiunto una CCyR al tempo definito di 12 mesi o entro i 12 mesi) era statisticamente superiore sia per nilotinib 300 mg sia per nilotinib 400 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg/die, vedere tabella 7. Il tasso di CCyR entro 24 mesi (inclusi i pazienti che avevano risposto e raggiunto una CCyR al tempo definito di 24 mesi o entro i 24 mesi) era statisticamente superiore per entrambi i gruppi nilotinib 300 mg e nilotinib 400 mg due volte al giorno rispetto al gruppo imatinib 400 mg/die. 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 66 72 25%; P < 0,0001 32%; P < 0,0001 40%; P < 0,0001 54%; P < 0,0001 31% 23% 15% 9% 1% 19%; P = 0,0006 28%; P = 0,0003 37%; P = 0,0002 52%; P < 0,0001 33% 56%; P < 0,0001 55%; P < 0,0001 11%; P < 0,0001 7%; P < 0,0001 Incidenza cumulativa della MR 4.5 (BCR-ABL ≤0,0032% secondo la scala internazionale), % Nilotinib 300 mg BID (n = 282) Nilotinib 400 mg BID (n = 281) Imatinib 400 mg QD (n = 283) Mesi dalla randomizzazione A 1 anno A 2 anni A 3 anni A 4 anni A 5 anni A 6 ann

Tabella 7 Migliore tasso di CCyR Nilotinib 300 mg due volte al giorno n=282 (%) Nilotinib 400 mg due volte al giorno n=281 (%) Imatinib 400 mg/die n=283 (%) Entro 12 mesi Risposta (95% CI) 80,1 (75,0; 84,6) 77,9 (72,6; 82,6) 65,0 (59,2; 70,6) Nessuna risposta 19,9 22,1 35,0 CMH test p-value per il tasso di risposta (verso imatinib 400 mg/die) <0,0001 0,0005 Entro 24 mesi Risposta (95% CI) 86,9 (82,4; 90,6) 84,7 (79,9; 88,7) 77,0 (71,7; 81,8) Nessuna risposta 13,1 15,3 23,0 CMH test p-value per il tasso di risposta (verso imatinib 400 mg/die) 0,0018 0,0160 In base alle stime di Kaplan-Meier, la proporzione di pazienti che mantenevano la risposta per 72 mesi tra i pazienti che avevano raggiunto una CCyR era 99,1% (95% CI: 97,9-100%) nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) nel gruppo imatinib 400 mg/die. La progressione alla fase accelerata (AP) o alla crisi blastica (BC) è definita come il tempo intercorso dalla data di randomizzazione alla prima progressione documentata della malattia alla fase accelerata o alla crisi blastica o a morte correlata alla LMC. Durante il trattamento è stata osservata progressione alla fase accelerata o alla crisi blastica in un totale di 17 pazienti: 2 pazienti con nilotinib 300 mg due volte al giorno, 3 pazienti con nilotinib 400 mg due volte al giorno e 12 pazienti con imatinib 400 mg/die. I tassi stimati dei pazienti liberi da progressione alla fase accelerata o alla crisi blastica a 72 mesi erano rispettivamente 99,3%, 98,7% e 95,2% (HR=0,1599 e log-rank stratificato p=0,0059 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno, HR=0,2457 e log-rank stratificato p=0,0185 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno). Non sono stati segnalati nuovi eventi di progressione a AP/BC dall’analisi di due anni. Includendo tra i criteri di progressione l’evoluzione clonale, durante il trattamento un totale di 25 pazienti è progredito alla fase accelerata o alla crisi blastica entro la data di cut-off (3 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 5 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 17 nel gruppo imatinib 400 mg/die). I tassi stimati dei pazienti liberi da progressione alla fase accelerata o alla crisi blastica compresa l’evoluzione clonale a 72 mesi erano rispettivamente 98,7%, 97,9% e 93,2% (HR=0,1626 e log-rank stratificato p=0,0009 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno, HR=0,2848 e log-rank stratificato p=0,0085 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno). Complessivamente 55 pazienti sono morti durante il trattamento o durante il follow-up dopo l’interruzione del trattamento, (21 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 11 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 23 nel gruppo imatinib 400 mg/die). Ventisei (26) di queste 55 morti erano correlate a LMC (6 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 4 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 16 nel gruppo imatinib 400 mg/die). I tassi stimati di pazienti vivi a 72 mesi erano rispettivamente 91,6%, 95,8% e 91,4% (HR=0,8934 e log-rank stratificato p=0,7085 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib, HR=0,4632 e log-rank stratificato p=0,0314 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib). Considerando solo le morti correlate a LMC come eventi, i tassi stimati di sopravvivenza globale a 72 mesi erano rispettivamente 97,7%, 98,5% e 93,9% (HR=0,3694 e log-rank stratificato p=0,0302 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib, HR=0,2433 e log-rank stratificato p=0,0061 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib).

Studi clinici nella LMC in fase cronica e in fase accelerata resistente o intollerante a imatinib È stato condotto uno studio in aperto, non controllato, multicentrico di fase II per determinare l’efficacia di nilotinib in pazienti adulti con LMC resistenti o intolleranti ad imatinib, con bracci di trattamento separati per la fase cronica e la fase accelerata della malattia. L’efficacia si basava su 321 pazienti in CP e 137 pazienti in AP arruolati nello studio. La durata mediana del trattamento è stata di 561 giorni per i pazienti in CP e 264 giorni per i pazienti in AP (vedere tabella 8). Nilotinib è stato somministrato su base continua (due volte al giorno 2 ore dopo un pasto e senza assumere cibo per almeno un’ora dopo la somministrazione) a meno di evidenza di una risposta inadeguata o una progressione della malattia. La dose era di 400 mg due volte al giorno ed era permesso l’incremento della dose a 600 mg due volte al giorno. Tabella 8 Durata dell’esposizione a nilotinib Fase cronica n=321 Fase accelerata n=137 Durata mediana della terapia in giorni (25°-75° percentile) 561 (196-852) 264 (115-595) La resistenza ad imatinib includeva l’insuccesso nel raggiungere una risposta ematologica completa (entro 3 mesi), una risposta citogenetica (entro 6 mesi) o una risposta citogenetica maggiore (entro 12 mesi) o progressione della malattia dopo una precedente risposta citogenetica o ematologica. L’intolleranza a imatinib includeva pazienti che avevano interrotto imatinib a causa della tossicità e non erano in risposta citogenetica maggiore al momento dell’ingresso nello studio. Nel complesso, il 73% dei pazienti era resistente ad imatinib, mentre il 27% era intollerante ad imatinib. La maggioranza dei pazienti aveva avuto una lunga storia di LMC che comprendeva un estensivo trattamento precedente con altri agenti antineoplastici, incluso imatinib, idrossiurea, interferone, e alcuni avevano anche avuto un trapianto d’organo non riuscito (tabella 9). La dose mediana precedente più alta di imatinib è stata 600 mg/die. La dose precedente più alta di imatinib è stata 600 mg/die nel 74% di tutti i pazienti, con un 40% di pazienti che ricevevano dosi di imatinib 800 mg/die. Tabella 9 Caratteristiche della storia della LMC Fase cronica (n=321) Fase accelerata (n=137)* Tempo mediano dalla diagnosi in mesi (intervallo) 58 (5-275) 71 (2-298) Imatinib Resistenti Intolleranti senza MCyR 226 (70%) 95 (30%) 109 (80%) 27 (20%) Tempo mediano di trattamento con imatinib in giorni (25°-75° percentile) 975 (519-1.488) 857 (424-1.497) Precedente terapia con idrossiurea 83% 91% Precedente terapia con interferone 58% 50% Precedente trapianto di midollo osseo 7% 8% * Per un paziente mancano le informazioni relative allo stato di resistenza/intolleranza ad imatinib. L’endpoint primario nei pazienti in CP era la risposta citogenetica maggiore (MCyR), definita come l’eliminazione (risposta citogenetica completa, CCyR) o significativa riduzione fino <35% delle metafasi Ph+ (risposta citogenetica parziale) delle cellule ematopoietiche Ph+. La risposta ematologica completa (CHR) nei pazienti in CP è stata valutata come endpoint secondario. L’endpoint primario nei pazienti in AP era, nell’insieme, la risposta ematologica (HR) confermata, definita sia come un

26 risposta ematologica completa, nessuna evidenza di leucemia o ritorno alla fase cronica. Fase cronica Il tasso di MCyR in 321 pazienti in CP era del 51%. La maggior parte dei pazienti che rispondevano alla terapia raggiungevano la MCyR rapidamente entro 3 mesi (mediana 2,8 mesi) dall’inizio del trattamento con nilotinib e in questi la risposta è stata mantenuta. Il tempo mediano per raggiungere la CCyR è stato di poco oltre i 3 mesi (mediana 3,4 mesi). Dei pazienti che avevano raggiunto la MCyR, il 77% (95% CI: 70% - 84%) stava mantenendo la risposta a 24 mesi. La durata mediana della MCyR non è stata raggiunta. Dei pazienti che avevano raggiunto la CCyR, l’85% (95% CI: 78% - 93%) stava mantenendo la risposta a 24 mesi. La durata mediana della CCyR non è stata raggiunta. I pazienti con una CHR al basale avevano raggiunto una MCyR più velocemente (1,9 verso 2,8 mesi). Dei pazienti in CP senza una CHR al basale, il 70% aveva ottenuto una CHR, il tempo mediano alla CHR è stato di 1 mese e la durata mediana della CHR è stata di 32,8 mesi. Il tasso stimato di sopravvivenza globale a 24 mesi nei pazienti con LMC-CP è stato dell’87%. Fase accelerata Il tasso complessivo di HR confermata in 137 pazienti in AP era del 50%. La maggior parte dei pazienti che rispondevano avevano raggiunto una HR più velocemente con il trattamento con nilotinib (mediana 1,0 mesi) ed un risultato durevole (la durata mediana della HR confermata è stata di 24,2 mesi). Dei pazienti che avevano raggiunto la HR, il 53% (95% CI: 39% - 67%) stava mantenendo la risposta a 24 mesi. La percentuale di MCyR è stata del 30% con un tempo mediano alla risposta di 2,8 mesi. Dei pazienti che avevano raggiunto la MCyR, il 63% (95% CI: 45% - 80%) stava mantenendo la risposta a 24 mesi. La durata mediana della MCyR è stata di 32,7 mesi. Il tasso stimato di sopravvivenza globale a 24 mesi nei pazienti con LMC-AP è stato del 70%. Le percentuali di risposta per i due trattamenti sono riportate nella tabella 10. Tabella 10 Risposta alla LMC (Miglior percentuale di risposta) Fase cronica Fase accelerata Intolleranti (n=95) Resistenti (n=226) Totale (n=321) Intolleranti (n=27) Resistenti (n=109) Totale* (n=137) Risposta ematologica (%) Complessiva (95%CI) Completa NEL Ritorno alla CP - 87 (74-94) - - - 65 (56-72) - - - 701 (63-76) - - 48 (29-68) 37 7 4 51 (42-61) 28 10 13 50 (42-59) 30 9 11 Risposta citogenetica (%) Maggiore (95%CI) Completa Parziale 57 (46-67) 41 16 49 (42-56) 35 14 51 (46-57) 37 15 33 (17-54) 22 11 29 (21-39) 19 10 30 (22-38) 20 10 NEL = nessuna evidenza di leucemia/risposta midollare 1 114 pazienti in CP avevano avuto una CHR al basale e pertanto non erano valutabili per la risposta ematologica completa. * Per un paziente mancano le informazioni relative allo stato di resistenza/intolleranza ad imatinib. Non sono ancora disponibili dati di efficacia in pazienti con LMC-BC. Nello studio di fase II sono stati anche inclusi bracci di trattamento separati per studiare nilotinib in un gruppo di pazienti in CP e in AP, che erano stati ampiamente pre-trattati con terapie multiple, incluso un agente inibitore della tirosin chinasi in aggiunta ad imatinib. Di questi pazienti 30/36 (83%) erano resistenti ma non intolleranti. In 22 pazienti in CP valutati per l’efficacia, nilotinib ha indotto un 32% di MCyR e un 50% di CHR. In 11 pazienti in AP, valutati per l’efficacia, il trattamento ha indotto complessivamente un 36% di HR.

Dopo fallimento della terapia con imatinib, sono state notate 24 differenti mutazioni BCR-ABL nel 42% dei pazienti con LMC in fase cronica e nel 54% dei pazienti con LMC in fase accelerata che erano stati valutati per le mutazioni. Nilotinib ha dimostrato efficacia in pazienti portatori di una varietà di mutazioni BCR-ABL associate alla resistenza ad imatinib, ad eccezione della T315I. Interruzione del trattamento in pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con nilotinib come terapia di prima linea e che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile In uno studio in aperto, a braccio singolo, 215 pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica trattati in prima linea con nilotinib per ≥2 anni che avevano raggiunto la MR4.5 misurata tramite il test MolecularMD MRDx BCR-ABL sono stati arruolati per continuare il trattamento con nilotinib per ulteriori 52 settimane (fase di consolidamento con nilotinib). 190 dei 215 pazienti (88,4%) sono entrati nella fase di TFR in seguito al raggiungimento, durante la fase di consolidamento, di una risposta molecolare profonda stabile, definita dai seguenti criteri: - le ultime 4 rilevazioni trimestrali (effettuate ogni 12 settimane) erano almeno pari a MR4.0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), e stabili per un anno - l’ultima rilevazione era pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) - non erano intercorse più di due rilevazioni tra MR4.0 e MR4.5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS). L’endpoint primario era la percentuale di pazienti in MMR a 48 settimane dopo l'inizio della fase di TFR (considerando ogni paziente che necessitava di ripresa del trattamento come non rispondente). Tabella 11 Remissione libera da trattamento dopo il trattamento di prima linea con nilotinib Pazienti arruolati nella fase di TFR 190 settimane dopo l’inizio della fase di TFR 48 settimane 264 settimane pazienti che sono rimasti in MMR o meglio 98 (51,6% [95% CI: 44,2; 58,9]) 79[2] (41,6% [95% CI: 34,5; 48,9]) Pazienti che hanno interrotto la fase di TFR 93 [1] 109 a causa della perdita della MMR 88 (46,3%) 94 (49,5%) per altri motivi 5 15 Pazienti che hanno ripreso il trattamento dopo la perdita della MMR 86 91 recupero della MMR 85 (98,8%) 90 (98,9%) recupero della MR4.5 76 (88,4%) 84 (92,3%) [1] Un paziente non aveva perso la MMR entro la settimana 48 ma ha interrotto la fase di TFR. [2] Per 2 pazienti, la valutazione PCR non era disponibile alla settimana 264 pertanto la loro risposta non è stata considerata nell’analisi dei dati al cut-off della settimana 264. Il tempo entro il quale il 50% di tutti i pazienti ritrattati ha recuperato la MMR e la MR4.5 è stato rispettivamente di 7 e 12,9 settimane. Il tasso cumulativo della MMR recuperata alla settimana 24 dopo la ripresa del trattamento è stato del 97,8% (89/91 pazienti) e quello della MR4.5 recuperata alla settimana 48 è stato del 91,2% (83/91 pazienti). La stima della sopravvivenza libera da trattamento (TFS) mediana tramite Kaplan-Meier è stata di 120,1 settimane (95% CI: 36,9; non stimabile [NS]) (Figura 4); 91 dei 190 pazienti (47,9%) non hanno avuto un evento TFS.

Figura 4 Stima della sopravvivenza libera da trattamento tramite Kaplan-Meier dopo l’inizio del TFR (full analysis set) Interruzione del trattamento in pazienti adulti con LMC in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile (MR4.5) con il trattamento con nilotinib dopo precedente terapia con imatinib In uno studio in aperto, a braccio singolo, 163 pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che avevano assunto inibitori della tirosin chinasi (TKIs) per ≥3 anni (imatinib come terapia iniziale per più di 4 settimane, senza MR4.5 documentata con imatinib al tempo del passaggio a nilotinib, poi passati a nilotinib per almeno due anni) e che avevano raggiunto la MR4.5 misurata con il test MolecularMD MRDx BCR-ABL in seguito a trattamento con nilotinib sono stati arruolati per continuare il trattamento con nilotinib per ulteriori 52 settimane (fase di consolidamento con nilotinib). 126 dei 163 pazienti (77,3%) sono entrati nella fase di TFR dopo raggiungimento di una risposta molecolare profonda stabile durante la fase di consolidamento, definita dal seguente criterio: - Le ultime 4 rilevazioni trimestrali (effettuate ogni 12 settimane) non mostravano alcuna perdita confermata di MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) in un anno. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti senza perdita confermata della MR4.0 o perdita della MMR entro le 48 settimane dopo l’interruzione del trattamento. Sopravvivenza libera da trattamento (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100 192 168 144 120 96 0 72 48 24 312 288 216 240 264 Tempo dal TFR (settimane) A rischio : Eventi Pat Evt Cen 190 99 91 Osservazioni censorizzate 190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99

Tabella 12 Remissione libera da trattamento dopo il trattamento con nilotinib dopo precedente terapia con imatinib Pazienti arruolati nella fase di TFR 126 settimane dopo l’inizio della fase di TFR 48 settimane 264 settimane Pazienti che sono rimasti in MMR, nessuna perdita confermata della MR4.0, e nessuna ripresa del trattamento con nilotinib 73 (57,9% [95% CI: 48,8; 66,7]) 54 (42,9% [54/126, 95% CI: 34,1; 52,0]) Pazienti che hanno interrotto la fase di TFR 53 74 [1] a causa della perdita confermata della MR4.0 o della perdita della MMR 53 (42,1%) 61 (82,4%) per altri motivi 0 13 Pazienti che hanno ripreso il trattamento dopo la perdita della MMR o la perdita confermata della MR4.0 51 59 recupero della MR4.0 48 (94,1%) 56 (94,9%) recupero della MR4.5 47 (92,2%) 54 (91,5%) [1] due pazienti avevano la MMR (valutazione PCR) alla settimana 264 ma avendo in seguito interrotto lo studio non hanno avuto ulteriore valutazione PCR. Il tempo mediano di trattamento con nilotinib per ottenere nuovamente la MR4.0 e la MR4.5, stimato tramite Kaplan-Meier, è stato rispettivamente di 11,1 settimane (95% CI: 8,1; 12,1) e di 13,1 settimane (95% CI: 12,0; 15,9). Il tasso cumulativo della MR4.0 e della MR4.5 recuperata entro 48 settimane dopo la ripresa del trattamento è stato rispettivamente del 94,9% (56/59 pazienti) e del 91,5% (54/59 pazienti). La stima della TFS mediana tramite Kaplan-Meier è di 224 settimane (95% CI: 39,9; NS) (Figura 5); 63 dei 126 pazienti (50,0%) non hanno avuto un evento di TFS. Figura 5 Stima della sopravvivenza libera da trattamento tramite Kaplan-Meier dopo l’inizio del TFR (full analysis set) Pat Evt Cen 126 63 63 | | | Osservazioni censorizzate 192 168 144 120 96 72 48 24 312 288 216 240 264 0 Tempo dal TFR (settimane) 126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 A rischio : Eventi Sopravvivenza libera da trattamento (%) 0 90 80 70 60 50 40 30 20 10 100

Popolazione pediatrica Nel principale studio pediatrico condotto con nilotinib, un totale di 58 pazienti di età compresa tra 2 e <18 anni (25 pazienti con LMC Ph+ in fase cronica di nuova diagnosi e 33 pazienti con LMC Ph+ in fase cronica con resistenza a imatinib/dasatinib o intolleranza a imatinib) hanno ricevuto il trattamento con nilotinib alla dose di 230 mg/m2 due volte al giorno, arrotondata alla dose da 50 mg più vicina (fino a una dose singola massima di 400 mg). I dati principali dello studio sono riassunti nella tabella 13. Tabella 13 Riassunto dei dati del principale studio pediatrico condotto con nilotinib LMC Ph+ in fase cronica di nuova diagnosi (n=25) LMC Ph+ in fase cronica resistente o intolerante (n=33) Tempo mediano di trattamento in mesi (intervallo) 51,9 (1,4 – 61,2) 60,5 (0,7 – 63,5) Mediana dell’intensità della dose effettiva (intervallo) (mg/m2 /die) 377,0 (149 - 468) 436,9 (196 - 493) Intensità della dose relativa (%) rispetto alla dose pianificata di 230 mg/m2 due volte al giorno Mediana (intervallo) 82,0 (32-102) 95,0 (43-107) Numero di pazienti con >90% 12 (48,0%) 19 (57,6%) MMR (BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) a 12 cicli, (95% CI) 60%, (38,7; 78,9) 48,5% (30,8; 66,5) MMR al ciclo 12, (95% CI) 64,0%, (42,5; 82,0) 57,6%, (39,2; 74,5) MMR al ciclo 66, (95% CI) 76,0%, (54,9; 90,6) 60,6%, (42,1; 77,1) Tempo mediano alla MMR in mesi (95% CI) 5,56 (5,52; 10,84) 2,79 (0,03; 5,75) No. di pazienti (%) che hanno raggiunto la MR4.0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) al ciclo 66 14 (56,0%) 9 (27,3%) No. di pazienti (%) che hanno raggiunto la MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) al ciclo 66 11 (44,0%) 4 (12,1%) Perdita confermata della MMR tra i pazienti che hanno raggiunto la MMR 3 su 19 Nessuno su 20 Mutazioni emerse durante il trattamento Nessuna Nessuna Progressione della malattia durante il trattamento 1 paziente ha soddisfatto temporaneamente la definizione tecnica di progressione ad AP/BC * 1 paziente è progredito ad AP/BC dopo 10,1 mesi di trattamento Sopravvivenza globale No. di eventi 0 0 Decessi durante il trattamento 3 (12%) 1 (3%) Decessi durante il follow-up di sopravvivenza Non stimabile Non stimabil

31 * un paziente ha soddisfatto temporaneamente la definizione tecnica di progressione ad AP/BC (a causa di un aumento della conta dei basofili) un mese dopo l'inizio del trattamento con nilotinib (con interruzione temporanea del trattamento di 13 giorni durante il primo ciclo). Il paziente è rimasto nello studio, è tornato in CP ed era in CHR e CCyR dopo 6 cicli di trattamento con nilotinib.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Le concentrazioni di picco di nilotinib vengono raggiunte 3 ore dopo la somministrazione orale. L’assorbimento di nilotinib dopo somministrazione orale era approssimativamente del 30%. La biodisponibilità assoluta di nilotinib non è stata determinata. Rispetto ad una soluzione orale (pH 1,21,3), la biodisponibilità relativa di nilotinib capsule è approssimativamente del 50%. Nei volontari sani, la Cmax e l’area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni sieriche nel tempo di nilotinib sono aumentate rispettivamente del 112% e del 82%, in confronto alle condizioni di digiuno quando nilotinib viene assunto con il cibo. La somministrazione di nilotinib 30 minuti o 2 ore dopo l’assunzione di cibo aumentava la biodisponibilità di nilotinib rispettivamente del 29% o del 15% (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5). Nei pazienti con gastrectomia totale e parziale, l’assorbimento di nilotinib (biodisponibilità relativa) può essere ridotto rispettivamente di circa il 48% e il 22%. Distribuzione Il rapporto sangue-plasma di nilotinib è 0,71. Sulla base di esperimenti in vitro il legame alle proteine plasmatiche è approssimativamente del 98%. Biotrasformazione Le vie metaboliche principali identificate nei soggetti sani sono l’ossidazione e l’idrossilazione. Nilotinib è il principale componente circolante nel siero. Nessuno dei metaboliti contribuisce in modo significativo all’attività farmacologica di nilotinib. Nilotinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, con un possibile contributo minore del CYP2C8. Eliminazione Dopo una dose singola di nilotinib radiomarcato nei soggetti sani, più del 90% della dose è stata eliminata entro 7 giorni, prevalentemente nelle feci (94% della dose). Nilotinib immodificato costituiva il 69% della dose. L’emivita apparente di eliminazione stimata mediante farmacocinetica per dose multipla dopo somministrazione della dose giornaliera era di circa 17 ore. La variabilità tra pazienti della farmacocinetica di nilotinib era da moderata ad alta. Linearità/Non linearità Allo steady-state l’esposizione a nilotinib era dose-dipendente, con incrementi meno che doseproporzionale nell’esposizione sistemica a livelli di dose più alti di 400 mg, somministrati come dose singola giornaliera. L’esposizione sistemica giornaliera a nilotinib dopo somministrazione di 400 mg due volte al giorno allo steady-state era del 35% superiore rispetto al dosaggio di 800 mg una volta al giorno. L’esposizione sistemica (AUC) di nilotinib allo steady-state al dosaggio di 400 mg due volte al giorno era più elevata approssimativamente del 13,4% rispetto al dosaggio di 300 mg due volte al giorno. Le medie delle concentrazioni plasmatiche minime e massime di nilotinib oltre i 12 mesi erano più elevate approssimativamente del 15,7% e del 14,8% con il dosaggio di 400 mg due volte al giorno rispetto a 300 mg due volte al giorno. Non c’è stato un aumento rilevante dell’esposizione a nilotinib quando la dose è stata aumentata da 400 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.

Le condizioni allo steady-state sono state essenzialmente raggiunte entro l’8° giorno. Un aumento dell’esposizione sierica a nilotinib tra la prima dose e lo steady state era di circa 2 volte con la dose somministrata una volta al giorno e di 3,8 volte con la somministrazione due volte al giorno. Studi di biodisponibilità/bioequivalenza La somministrazione di una dose singola da 400 mg di nilotinib, utilizzando 2 capsule rigide da 200 mg di cui il contenuto di ogni capsula rigida era disperso in un cucchiaino di passata di mela, ha mostrato di essere bioequivalente alla somministrazione di una singola dose di 2 capsule rigide intatte da 200 mg. Popolazione pediatrica Nei pazienti pediatrici a seguito della somministrazione di 230 mg/m2 di nilotinib due volte al giorno, arrotondati alla dose da 50 mg più vicina (fino a una dose singola massima di 400 mg), l’esposizione allo steady-state e la clearance di nilotinib sono risultate essere simili (entro 2 volte) ai pazienti adulti trattati con 400 mg due volte al giorno. L’esposizione farmacocinetica di nilotinib a seguito di dosi singole o multiple è apparsa essere comparabile tra i pazienti pediatrici da 2 anni a <10 anni e da ≥10 anni a <18 anni.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nilotinib è stato valutato in studi farmacologici di sicurezza, di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità riproduttiva, fototossicità e carcinogenicità (nei ratti e nei topi). Studi di sicurezza farmacologica Nilotinib non ha mostrato effetti sul SNC o sulle funzioni respiratorie. Gli studi sulla sicurezza cardiaca in vitro hanno dimostrato un segnale preclinico per quanto riguarda il prolungamento del QT, sulla base del blocco delle correnti hERG e il prolungamento della durata del potenziale d’azione nei cuori isolati di coniglio da parte di nilotinib. Non sono stati osservati effetti sulle misurazioni dell’ECG nei cani o nelle scimmie trattate fino a 39 settimane o in uno speciale studio di telemetria nei cani. Studi di tossicità a dosi ripetute Gli studi di tossicità a dose ripetuta nei cani di durata fino a 4 settimane e nelle scimmie cynomolgus di durata fino a 9 mesi hanno messo in luce il fegato come principale organo bersaglio per la tossicità di nilotinib. Le alterazioni comprendevano aumento dell’attività dell’alanina aminotransferasi e della fosfatasi alcalina e rilievi istopatologici (principalmente iperplasia/ipertrofia delle cellule sinusoidali o delle cellule di Kupffer, iperplasia del dotto biliare e fibrosi periportale). In generale le variazioni dei parametri chimico clinici erano completamente reversibili dopo un periodo di recupero di quattro settimane e le alterazioni istologiche mostravano una reversibilità parziale. L’esposizione ai più bassi livelli di dose ai quali sono stati osservati effetti epatici era più bassa dell’esposizione nell’uomo ad una dose di 800 mg/die. Nei topi o nei ratti trattati fino a 26 settimane sono state osservate solo alterazioni epatiche minori. Aumenti principalmente reversibili dei livelli di colesterolo sono stati osservati nei ratti, cani e scimmie. Studi di genotossicità Gli studi di genotossicità in sistemi batterici in vitro ed in sistemi di mammiferi in vitro ed in vivo con o senza attivazione metabolica non hanno rivelato alcuna evidenza di potenziale mutageno di nilotinib. Studi di carcinogenicità Nello studio di carcinogenicità nei ratti della durata di 2 anni, il principale organo bersaglio per lesioni non neoplastiche è stato l’utero (dilatazione, ectasia vascolare, iperplasia delle cellule endoteliali,

33 infiammazione e/o iperplasia epiteliale). Non c’è stata evidenza di carcinogenicità a seguito della somministrazione di nilotinib a 5, 15 e 40 mg/kg/die. Alla dose più elevata le esposizioni (in termini di AUC) rappresentavano approssimativamente 2-3 volte l’esposizione giornaliera allo steady-state nell’uomo (sulla base dell’AUC) alla dose di nilotinib di 800 mg/die. Nello studio di carcinogenicità, della durata di 26 settimane nei topi Tg.rasH2 trattati con nilotinib a 30, 100 e 300 mg/kg/die, sono stati rilevati papillomi/carcinomi della pelle alla dose di 300 mg/kg, che rappresenta approssimativamente 30-40 volte (sulla base dell’AUC) l’esposizione nell’uomo alla massima dose approvata di 800 mg/die (somministrata come 400 mg due volte al giorno). Il livello senza nessun effetto osservato per le lesioni tumorali della pelle è stato 100 mg/kg/die, che rappresenta approssimativamente 10-20 volte l’esposizione nell’uomo alla dose massima approvata di 800 mg/die (somministrata come 400 mg due volte al giorno). I principali organi bersaglio per le lesioni non-tumorali sono stati la pelle (iperplasia dell’epidermide), i denti in crescita (degenerazione/atrofia dello smalto degli incisivi superiori e infiammazione dell’epitelio gengivale/odontogenico degli incisivi) e il timo (aumento dell'incidenza e/o della severità della diminuzione dei linfociti). Studi di tossicità riproduttiva e di fertilità Nilotinib non ha indotto teratogenicità, ma ha mostrato embrioe fetotossicità a dosi alle quali già si osservava tossicità nelle madri. Un aumento della perdita post-impianto è stata osservata sia nello studio sulla fertilità, che riguardava il trattamento sia di maschi che di femmine, sia nello studio di embriotossicità, che coinvolgeva il trattamento di femmine. Negli studi di embriotossicità è stata dimostrata embrio-letalità ed effetti sul feto (principalmente diminuzione del peso del feto, fusione prematura delle ossa facciali (fusione maxillo/zigomatica) variazioni viscerali e scheletriche) nei ratti e aumentato riassorbimento di feti e variazioni scheletriche nei conigli. In uno studio sullo sviluppo pree post-natale condotto nei ratti, l’esposizione materna a nilotinib ha causato una diminuzione del peso corporeo dei neonati con associati cambiamenti dei parametri di sviluppo fisico e ridotti indici di accoppiamento e fertilità nella prole. L’esposizione a nilotinib nelle femmine a livelli NOAEL (No-Observed-Adverse-Effect-Levels, livelli a cui non sono stati osservati effetti avversi) era generalmente minore o uguale a quella umana a 800 mg/die. Non è stato notato alcun effetto sulla conta/mobilità degli spermatozoi o sulla fertilità in ratti maschi e femmine fino alla dose più alta testata, circa 5 volte la dose raccomandata nell’uomo. Studi su animali giovani In uno studio sullo sviluppo giovanile, nilotinib è stato somministrato oralmente, alle dosi di 2, 6 e 20 mg/kg/die, a ratti giovani dalla prima settimana dopo il parto fino alla maturità (giorno 70 dopo il parto). Oltre ai parametri standard dello studio, sono state eseguite valutazioni degli stadi dello sviluppo, degli effetti sul SNC, sull’accoppiamento e sulla fertilità. Sulla base di una riduzione del peso corporeo e di un ritardo nella separazione del prepuzio nei maschi (che può essere associato alla riduzione del peso), il livello senza osservazione di effetto (NOEL) nei ratti giovani è stato valutato essere di 6 mg/kg/die. I ratti giovani non hanno evidenziato una aumentata sensibilità a nilotinib in relazione agli adulti. In aggiunta, il profilo di tossicità nei ratti giovani era comparabile a quello osservato nei ratti adulti. Studi di fototossicità Nilotinib ha dimostrato di assorbire la luce nel range UV-B e UV-A, si distribuisce nella pelle ed ha mostrato un potenziale fototossico in vitro, ma non sono stati osservati effetti in vivo. Pertanto il rischio che nilotinib causi fotosensibilizzazione nei pazienti è considerato molto basso.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula Lattosio monoidrato Crospovidone Polisorbato 80 Magnesio alluminio metasilicato Silice colloidale anidra Magnesio stearato Nilotinib Accord 50 mg e 150 mg capsule rigide Involucro della capsula Gelatina Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172) Nilotinib Accord 200 mg capsule rigide Involucro della capsula Gelatina Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Nilotinib Accord 50 mg e 150 mg capsule rigide Inchiostro dell’impressione Gommalacca Ferro ossido nero (E172) Glicole propilenico Potassio idrossido Nilotinib Accord 200 mg capsule rigide Inchiostro dell’impressione Gommalacca Glicole propilenico Idrossido di sodio Titanio diossido (E171) Povidone Rosso allura AC

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione.

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6.5 Natura e contenuto del contenitore

Nilotinib Accord è disponibile nelle seguenti confezioni: Nilotinib Accord 50 mg capsule rigide Blisters PVC/PVDC/Allumino o blister PVC/PVDC/Alluminio perforati divisibili per dose unitaria. • Confezioni unitarie contenenti 40 capsule rigide (5 blister, ciascuno contenente 8 capsule rigide) o blister perforati divisibili per dose unitaria da 40 x 1 capsule rigide (5 blister, ciascuno contenente 8 capsule rigide). • Confezioni multiple contenenti 120 (3 confezioni da 40) capsule rigide o 120 x 1 (3 confezioni da 40 x 1) capsule rigide Nilotinib Accord 150 mg e 200 mg capsule rigide Blisters PVC/PVDC/Alluminio o blister PVC/PVDC/Alluminio perforati divisibili per dose unitaria • Confezioni unitarie contenenti 28 capsule rigide (4 blister, ciascuno contenente 7 capsule rigide o 2 blister, ciascuno contenente 14 capsule rigide o 7 blisters giornalieri, ciascuno contenente 4 capsule rigide) o 40 capsule rigide (5 blister, ciascuno contenente 8 capsule rigide) o blister perforati divisibili per dose unitaria da 28 x 1 capsule rigide (4 blister, ciascuno contenente 7 capsule rigide o 2 blister, ciascuno contenente 14 capsule rigide o 7 blister giornalieri, ciascuno contenente 4 capsule rigide) o 40 x 1 capsule rigide (5 blister, ciascuno contenente 8 capsule rigide). • Confezioni multiple contenenti 112 (4 confezioni da 28) capsule rigide, 120 (3 confezioni da 40) capsule rigide o 392 (14 confezioni da 28) capsula rigida o blister perforati divisibili per dose unitaria da 112 x 1 (4 confezioni da 28 x 1) capsule rigide, 120 x 1 (3 confezioni da 40 x 1) capsule rigide o 392 x 1 (14 confezioni da 28 x 1) capsula rigida. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcellona Spagna

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

50 mg capsula rigida EU/1/24/1845/001 40 capsule EU/1/24/1845/002 40 x 1 capsule (dose unitaria) EU/1/24/1845/003 120 (3 x 40) capsule (confezione multipla) EU/1/24/1845/004 120 (3 x 40 x 1) capsule (dose unitaria) (confezione multipla) 150 mg capsula rigida EU/1/24/1845/005 28 capsul

EU/1/24/1845/006 28 x 1 capsule (dose unitaria) EU/1/24/1845/007 40 capsule EU/1/24/1845/008 40 x 1 capsule (dose unitaria) EU/1/24/1845/009 112 (4 x 28) capsule (confezione multipla) EU/1/24/1845/010 120 (3 x 40) capsule (confezione multipla) EU/1/24/1845/011 392 (14 x 28) capsule (confezione multipla) EU/1/24/1845/012 112 (4 x 28 x 1) capsule (dose unitaria) (confezione multipla) EU/1/24/1845/013 120 (3 x 40 x 1) capsule (dose unitaria) (confezione multipla) EU/1/24/1845/014 392 (14 x 28 x 1) capsule (dose unitaria) (confezione multipla) 200 mg capsula rigida EU/1/24/1845/015 28 capsule EU/1/24/1845/016 28 x 1 capsule (dose unitaria) EU/1/24/1845/017 40 capsule EU/1/24/1845/018 40 x 1 capsule (dose unitaria) EU/1/24/1845/019 112 (4 x 28) capsule (confezione multipla) EU/1/24/1845/020 120 (3 x 40) capsule (confezione multipla) EU/1/24/1845/021 392 (14 x 28) capsule (confezione multipla) EU/1/24/1845/022 112 (4 x 28 x 1) capsule (dose unitaria) (confezione multipla) EU/1/24/1845/023 120 (3 x 40 x 1) capsule (dose unitaria) (confezione multipla) EU/1/24/1845/024 392 (14 x 28 x 1) capsule (dose unitaria) (confezione multipla)

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22 agosto 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti LABORATORI FUNDACIÓ DAU C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcellona, 08040, Spagna Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. Ul. Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polonia APIS Labor GmbH Resslstraβe 9 9065 Ebenthal in Kärnten, Austria Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000 Malta Accord Healthcare single member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Grecia Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l'indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richiesti e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).