NORITREN

1. Denominazione del medicinale

Noritren 10 mg compresse rivestite con film Noritren 25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Noritren 10 mg: ogni compressa contiene 10 mg di nortriptilina (pari a 11,38 mg di nortriptilina cloridrato) Noritren 25 mg: ogni compressa contiene 25 mg di nortriptilina (pari a 28,45 mg di nortriptilina cloridrato) Eccipiente con effetti noti 10 mg: ogni compressa contiene 17,3 mg di lattosio monoidrato 25 mg: ogni compressa contiene 18,1 mg di lattosio monoidrato (Vedere paragrafo 4.4) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. 10 mg: compresse rivestite con film di forma rotonda, leggermente biconvesse, di colore bianco, con parte superiore piatta, con impresso "NL" su un lato. 25 mg: compresse rivestite con film di forma rotonda, leggermente biconvesse, di colore bianco, con parte superiore piatta, con impresso "NO” su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Noritren è indicato negli adulti per il trattamento di: - Episodi di depressione maggiore, singoli o ricorrenti - Disturbo depressivo maggiore

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Si consiglia di iniziare con una dose bassa e aumentare gradualmente, osservando con cura la risposta clinica ed eventuali evidenze di intolleranza. Dosi superiori a 150 mg al giorno vanno preferibilmente limitate ai pazienti ospedalizzati.

Adulti Inizialmente 50 mg una volta al giorno somministrati al mattino oppure 25 mg 2-3 volte al giorno, incrementati gradualmente, se necessario, di 25 mg a giorni alterni fino a 100-150 mg una volta al giorno oppure 50 mg 2-3 volte al giorno (raramente 200 mg al giorno ai pazienti ospedalizzati). Le dosi aggiuntive vanno somministrate principalmente al mattino. La dose di mantenimento è uguale alla dose terapeutica ottimale. Pazienti anziani Pazienti di età superiore a 60 anni: inizialmente 10 mg 2-3 volte al giorno oppure 25 mg una volta al giorno, aumentati gradualmente, se necessario, a giorni alterni fino a 150 mg al giorno. Le dosi aggiuntive vanno somministrate principalmente al mattino. La dose di mantenimento è uguale alla dose terapeutica ottimale. Popolazione pediatrica L’uso di Noritren non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia. La sicurezza e l'efficacia di Noritren nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Ridotta funzionalità renale Nortriptilina può essere somministrata alle dosi usuali ai pazienti con insufficienza renale. Ridotta funzionalità epatica È consigliabile un’attenta scelta della dose e, se possibile, una misurazione del livello del farmaco nel siero. Durata del trattamento L'effetto antidepressivo si manifesta in genere dopo 2-4 settimane. Il trattamento con antidepressivi è sintomatico e, pertanto, deve esser continuato per un periodo di tempo appropriato, in genere fino a 6 mesi dopo la remissione al fine di prevenire le recidive. In pazienti con depressione ricorrente (unipolare) può essere necessario continuare la terapia di mantenimento per alcuni anni. Sospensione Quando si interrompe la terapia, il farmaco deve essere sospeso gradualmente nel corso di alcune settimane. Modo di somministrazione Gli incrementi delle dosi vanno preferibilmente effettuati al mattino. Le compresse vanno deglutite con acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infarto miocardico recente. Blocco cardiaco di qualsiasi grado o disturbi del ritmo cardiaco e insufficienza coronarica. Trattamento concomitante con inibitori delle MAO (monoaminossidasi) (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione simultanea di nortriptilina e inibitori delle MAO può indurre una sindrome serotoninergica (una combinazione di sintomi che possono comprendere agitazione, confusione, tremore, mioclono e ipertermia). Come con altri antidepressivi triciclici, nortriptilina non deve essere somministrata a pazienti che ricevono inibitori delle monoaminossidasi (MAO). Il trattamento con nortriptilina può essere iniziato 14 giorni dopo la sospensione degli inibitori delle MAO irreversibili non selettivi e selegilina e almeno un giorno dopo la sospensione di moclobemide reversibile. Il trattamento con inibitori delle MAO può essere iniziato 14 giorni dopo la sospensione di nortriptilina.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Nortriptilina non deve essere somministrata in concomitanza con inibitori delle MAO (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). È possibile che si manifestino aritmie cardiache con dosi alte, anche in pazienti con malattia pre-esistente che assumono una dose normale. In pazienti trattati con nortriptilina è stata osservata e identificata la sindrome di Brugada. La sindrome di Brugada è una rara malattia ereditaria del canale cardiaco del sodio, con alterazioni caratteristiche dell'ECG (sopraslivellamento del tratto ST e anomalie dell'onda T nelle derivazioni precordiali destre), che può portare ad arresto cardiaco e/o a morte improvvisa. In generale, nortriptilina deve essere evitata nei pazienti con sindrome di Brugada o in quelli che si sospetta abbiano la sindrome di Brugada. Si consiglia cautela nei pazienti con fattori di rischio quali anamnesi familiare di arresto cardiaco o morte improvvisa (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Nortriptilina deve essere usata con cautela in pazienti affetti da disturbi convulsivi, ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica, ipertiroidismo, sintomatologia paranoide e malattia epatica o cardiovascolare avanzata. Suicidio/pensieri suicidari o peggioramento clinico La depressione è associata ad un aumento del rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione significativa. Poiché potrebbe non verificarsi alcun miglioramento durante le prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino ad avvenuto miglioramento. In base all’esperienza clinica generale il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi della remissione. Pazienti con anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono a rischio maggiore di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Una metaanalisi di studi clinici controllati verso placebo su medicinali antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici ha evidenziato un aumento del rischio di comportamento suicidario con gli antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni. La terapia farmacologica deve essere accompagnata da una stretta supervisione dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente all’inizio del trattamento e in seguito a modifiche della dose. I pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono essere avvertiti della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, comportamento o pensiero suicidario e cambiamenti inusuali del comportamento, e di rivolgersi immediatamente al medico se si presentano questi sintomi. Sindrome serotoninergic

La somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici, inclusa la nortriptilina e altri agenti serotoninergici come i MAO-inibitori (vedere paragrafo 4.3) o buprenorfina può dar luogo a sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.5). Se il trattamento con altri agenti serotoninergici è clinicamente indicato, si raccomanda un’attenta osservazione del paziente, in particolare durante l’inizio del trattamento e gli incrementi della dose. I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere cambiamenti dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Se si sospetta sindrome setoroninergica, devono essere considerate una riduzione della dose o l’interruzione della terapia a seconda della gravità dei sintomi. È necessario prestare molta attenzione qualora si somministri nortriptilina a pazienti ipertiroidei o a pazienti trattati con medicinali per la tiroide, perché possono manifestarsi aritmie cardiache. I pazienti anziani sono particolarmente sensibili all’ipotensione ortostatica. Tuttavia, nortriptilina ha minori probabilità di provocare ipotensione ortostatica rispetto ad altri antidepressivi triciclici. Nei soggetti maniaco-depressivi si può osservare un passaggio alla fase maniacale; se il paziente entra in una fase maniacale, la somministrazione di nortriptilina deve essere sospesa. Quando nortriptilina viene assunta per la componente depressiva della schizofrenia, i sintomi psicotici possono aggravarsi. In pazienti con la rara patologia di camera anteriore poco profonda ed angolo iridocorneale chiuso possono verificarsi attacchi di glaucoma acuto a causa della dilatazione della pupilla. Gli anestetici somministrati durante la terapia con antidepressivi tri/tetraciclici possono aumentare il rischio di aritmia e ipotensione. Se possibile, si consiglia di sospendere nortriptilina diversi giorni prima dell’intervento chirurgico; se un intervento d’emergenza è inevitabile, l’anestesista deve essere informato del trattamento che il paziente riceve. Come descritto per altri psicotropi, nortriptilina può modificare le risposte all’insulina e al glucosio rendendo necessario un aggiustamento della terapia antidiabetica in pazienti diabetici; inoltre la malattia depressiva di per sé può influenzare l’equilibrio glicemico dei pazienti. È stata segnalata iperpiressia in caso di somministrazione di antidepressivi triciclici con anticolinergici o neurolettici. Dopo una prolungata somministrazione, l’interruzione improvvisa della terapia può causare sintomi da sospensione come cefalea, malessere, insonnia ed irritabilità. Questi sintomi non sono indicativi di dipendenza. Popolazione pediatrica Gli antidepressivi triciclici (TCA) non devono essere utilizzati per il trattamento della depressione nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Gli studi sulla depressione in questo gruppo di età non hanno dimostrato alcun effetto benefico per la classe degli antidepressivi triciclici. Negli studi clinici, comportamenti correlati al suicidio (tentativo di suicidio e pensieri suicidari) e ostilità (soprattutto aggressione, comportamento oppositivo e rabbia) sono stati osservati più frequentemente nei bambini e negli adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con il placebo. Inoltre, gli antidepressivi triciclici sono associati a un rischio di eventi avversi cardiovascolari in tutti i gruppi di età.

Eccipienti Le compresse contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacodinamiche Associazioni controindicate Inibitori delle MAO (non selettivi e selettivi A (moclobemide) e B (selegilina)) – rischio di “sindrome serotoninergica” (vedere paragrafo 4.3). Associazioni sconsigliate Simpaticomimetici: nortriptilina può potenziare gli effetti cardiovascolari di adrenalina, efedrina, isoprenalina, noradrenalina, fenilefrina e fenilpropanolamina (ad esempio contenuti in anestetici locali e generali e decongestionanti nasali). Bloccanti dei neuroni adrenergici: gli antidepressivi triciclici possono contrastare l’effetto antipertensivo di guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina e metildopa. Durante il trattamento con antidepressivi triciclici è opportuno rivalutare la terapia antipertensiva. Anticolinergici (come biperiden): gli antidepressivi triciclici possono potenziare gli effetti di questi medicinali sull’occhio, sul sistema nervoso centrale, sull’intestino e sulla vescica; l’uso concomitante deve essere evitato a causa di un aumentato rischio di ileo paralitico, iperpiressia, ecc. Medicinali che prolungano l’intervallo QT, compresi gli antiaritmici come la chinidina, gli antistaminici astemizolo e terfenadina, alcuni antipsicotici (in particolare pimozide e sertindolo), cisapride, alofantrina e sotalolo, poiché possono aumentare il rischio di aritmie ventricolari se assunti in concomitanza con antidepressivi triciclici. Antimicotici come fluconazolo e terbinafina aumentano le concentrazioni sieriche dei triciclici e la relativa tossicità. Sono state osservate sincope e torsione di punta. Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso Medicinali serotoninergici come buprenorfina, poiché aumenta il rischio di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.4). Depressori del SNC: nortriptilina può potenziare gli effetti sedativi dell’alcol, dei barbiturici e di altri depressori del SNC. Interazioni farmacocinetiche Influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica degli antidepressivi triciclici Gli antidepressivi triciclici, inclusa nortriptilina, sono metabolizzati dall’isoenzima CYP2D6 del citocromo epatico P450. Il CYP2D6 è polimorfo nella popolazione e l’isoenzima può essere inibito da diversi farmaci psicotropi e altri medicinali come, ad esempio, neurolettici, inibitori della ricaptazion

6 della serotonina (eccetto citalopram, che è un inibitore molto debole), betabloccanti e antiaritmici più recenti. I barbiturici e altri induttori enzimatici possono abbassare i livelli plasmatici degli antidepressivi triciclici e ridurre la risposta antidepressiva. Cimetidina, metilfenidato e calcio-antagonisti aumentano i livelli plasmatici dei triciclici e la relativa tossicità. Gli antidepressivi triciclici e i neurolettici inibiscono reciprocamente il loro metabolismo; ciò può portare ad una riduzione della soglia convulsiva e a crisi convulsive. Può essere necessario aggiustare la dose di questi medicinali. È stato osservato che gli antimicotici, come fluconazolo e terbinafina, aumentano i livelli sierici di amitriptilina e di nortriptilina. L’acido valproico può aumentare la concentrazione plasmatica di nortriptilina. Si raccomanda pertanto un monitoraggio clinico.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Nortriptilina non deve essere somministrata durante la gravidanza a meno che il beneficio atteso per la paziente non superi il rischio teorico per il feto. A causa del rischio di sintomi da astinenza nel neonato, si raccomanda di interrompere il trattamento con nortriptilina circa 14 giorni prima del parto riducendo gradualmente il dosaggio. L’uso di dosi elevate di antidepressivi triciclici durante il terzo trimestre di gravidanza può causare effetti nel neonato, inclusi disturbi neurocomportamentali. Nei neonati è stata segnalata letargia con amitriptilina e ritenzione urinaria con nortriptilina (metabolita dell’amitriptilina) somministrate a donne in gravidanza fino al momento del parto. Allattamento Nortriptilina è escreta in piccole quantità con il latte materno ma è improbabile che abbia effetti sul neonato quando sono utilizzate dosi terapeutiche. La dose ingerita dal neonato è circa il 2% della dose giornaliera materna correlata al peso (in mg/kg). L'allattamento può essere continuato durante la terapia con nortriptilina se considerata di importanza clinica, ma si raccomanda di tenere il neonato sotto osservazione, specialmente nelle prime 4 settimane dopo la nascita. Fertilità Non sono disponibili dati sull'effetto della nortriptilina sulla fertilità animale e umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nortriptilina non è un medicinale particolarmente sedativo. Tuttavia, i pazienti ai quali vengono prescritti medicinali psicotropi possono presentare disturbi dell’attenzione e della concentrazione in generale, dovuti alla malattia stessa, alla terapia o a entrambe, e devono essere avvisati degli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

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4.8 Effetti indesiderati

Nortriptilina può indurre effetti indesiderati simili a quelli di altri antidepressivi triciclici. Alcuni degli effetti indesiderati riportati di seguito, ad esempio cefalea, tremore, disturbi della concentrazione, bocca secca, stipsi e riduzione della libido possono anche essere sintomi della depressione e in genere si attenuano con il miglioramento dello stato depressivo. Nell’elenco seguente è utilizzata la seguente convenzione: Classificazione per sistemi e organi secondo i termini preferiti MedDRA Molto comune (>1/10); comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1.000, <1/100); raro (>1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Termine preferito Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Depressione del midollo osseo, agranulocitosi, leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro Diminuzione dell’appetito. Non nota Iponatriemia Disturbi psichiatrici Comune Stato confusionale, difficoltà di concentrazione, diminuzione della libido Non comune Ipomanie, manie, ansia, insonnia, incubi. Raro Delirio (nei pazienti anziani), allucinazione. Non nota Ideazione e comportamento suicidario¹. Patologie del sistema nervoso Molto comune Tremore, capogiro, cefalea. Comune Disturbi dell'attenzione, disgeusia, parestesia, atassia. Non comune Convulsioni. Non nota Sindrome serotoninergica2 Patologie dell'occhio Molto comune Disturbi dell’accomodazione. Comune Midriasi. Non comune Pressione intraoculare aumentata. Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comune Tinnito. Patologie cardiache Molto comune Palpitazioni, tachicardia. Comune Blocco atrioventricolare, blocco di branca. Raro Aritmia. Non nota Sindrome di Brugada (identificazione) Patologie vascolari Comune Ipotensione ortostatica. Non comune Ipertensione. Patologie gastrointestinali Molto comune Bocca secca, stipsi, nausea.

Non comune Diarrea, vomito, edema della lingua. Raro Ingrossamento delle ghiandole salivari, ileo paralitico. Patologie epatobiliari Raro Ittero, aumento della fosfatasi alcalina ematica e delle transaminasi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Iperidrosi. Non comune Eruzione cutanea, orticaria, edema facciale. Raro Alopecia, reazione di fotosensibilità. Patologie renali e urinarie Non comune Ritenzione urinaria. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune Disfunzione erettile. Raro Ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Stanchezza. Raro Piressia. Esami diagnostici Comune Aumento di peso. Elettrocardiogramma anormale, elettrocardiogramma QT prolungato, elettrocardiogramma complesso QRS prolungato. Raro Diminuzione di peso. Prove della funzionalità epatica anormali. ¹Sono stati segnalati casi di pensieri e comportamenti suicidari durante il trattamento o poco dopo l’interruzione del trattamento con nortriptilina (vedere paragrafo 4.4). 2 Questo evento è stato riportato per i medicinali serotoninergici quali quelli appartenenti alla classe terapeutica degli antidepressivi triciclici (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Studi epidemiologici, condotti principalmente con pazienti di età pari o superiore a 50 anni, evidenziano un aumento del rischio di fratture ossee nei pazienti trattati con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e antidepressivi triciclici. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco. Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Esiste una considerevole variabilità individuale nella risposta al sovradosaggio. Negli adulti l’assunzione di più di 500 mg ha provocato un’intossicazione di grado da moderato a grave; l’assunzione di meno di 1000 mg è stata fatale. Sintom

Sonnolenza o eccitazione, agitazione, allucinazioni. Gli effetti anticolinergici comprendono midriasi, tachicardia, ritenzione urinaria, secchezza delle mucose e ridotta motilità intestinale. Convulsioni. Febbre. Comparsa improvvisa di depressione del SNC, coma, depressione respiratoria. I sintomi cardiaci includono aritmie (tachiaritmie ventricolari, torsades de pointes, fibrillazione ventricolare), insufficienza cardiaca, ipotensione e shock cardiogeno. Acidosi metabolica, ipokaliemia. La sindrome di Brugada (identificazione) e l’ECG tipo (pattern) Brugada (BEP) sono stati osservati nella sorveglianza successiva all'immissione in commercio, in associazione a un sovradosaggio di nortriptilina. Trattamento I pazienti devono essere ricoverati in ospedale (unità di terapia intensiva) e monitorati attentamente anche in casi apparentemente non complicati. Il trattamento è sintomatico e di supporto. Le vie aeree, la respirazione e la circolazione (valutazione ABC (airway, breathing and circulation)) devono essere valutati e trattati in modo appropriato. La pervietà delle vie aeree viene mantenuta mediante intubazione, ove necessario. Si consiglia il trattamento con un respiratore per prevenire un possibile arresto respiratorio. Si consiglia il monitoraggio ECG continuo della funzione cardiaca per 3 - 5 giorni. L'urea e gli elettroliti devono essere controllati, in particolare per il potassio basso. La diuresi deve essere monitorata. Emogasanalisi arteriosa deve essere controllata, in particolare per l'acidosi. Considerare la lavanda gastrica solo se entro un'ora da un sovradosaggio potenzialmente fatale. Somministrare 50 g di carbone prima possibile, ottimale entro un'ora dall'ingestione. Il trattamento di quanto segue sarà deciso caso per caso: - allargamento degli intervalli QRS, insufficienza cardiaca ed aritmie ventricolari - insufficienza circolatoria - ipotensione - ipertermia - convulsioni - acidosi metabolica Irrequietezza e convulsioni possono essere trattate con diazepam.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antidepressivi - inibitori non selettivi della ricaptazione delle monoamine (antidepressivi triciclici), codice ATC: N06AA10 Meccanismo d’azione Nortriptilina è un antidepressivo triciclico. È un'ammina secondaria. Nortriptilina è anche il principale metabolita attivo dell'amitriptilina ed è un inibitore più potente della ricaptazione della noradrenalina che della ricaptazione della serotonina. Nortriptilina possiede un effetto antistaminergico piuttosto marcato e potenzia gli effetti delle catecolamine.

La soppressione del sonno REM è considerata un predittore dell'attività antidepressiva. Gli antidepressivi triciclici, così come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e gli inibitori delle MAO, sopprimono il sonno REM e aumentano il sonno a onde lente profondo. Efficacia e sicurezza clinica Nortriptilina innalza il livello di umore depresso patologico. L'effetto più favorevole si ha nelle depressioni endogene, ma anche i pazienti che soffrono di altri stati depressivi rispondono alla terapia con nortriptilina. Grazie alle sue proprietà stimolanti a livello centrale, nortriptilina è particolarmente efficace nelle depressioni caratterizzate da inibizione, apatia e mancanza di iniziativa. L'effetto antidepressivo si instaura in genere dopo 2-4 settimane, mentre il rilascio dell'inibizione può avvenire molto prima.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Con la somministrazione orale si raggiungono i livelli plasmatici massimi in circa 5 ore (Tmax = 5,5  1,9 ore, intervallo 4,0-8,8 ore). La biodisponibilità orale media assoluta è del 51% (Fabs = 0,51  0,05; intervallo 0,46-0,59). Distribuzione Il volume di distribuzione apparente (Vd) stimato dopo somministrazione endovenosa è di 1633  268 L; intervallo 1460-2030 L (21  4 L/kg). Il legame con le proteine plasmatiche è del 93% circa. Nortriptilina attraversa la barriera placentare. Biotrasformazione Il metabolismo di nortriptilina avviene principalmente tramite demetilazione e idrossilazione, seguite dalla coniugazione con acido glucuronico. Il metabolismo è soggetto a polimorfismo genetico (CYP2D6). Il principale metabolita attivo è 10-idrossinortriptilina nelle sue forme cis e trans, predominante nell’organismo nella forma trans. Sono presenti anche tracce di N-demetil-nortriptilina. I metaboliti hanno lo stesso profilo della nortriptilina, ma sono lievemente più deboli. La trans 10-idrossinortriptilina è più potente della forma cis. Nel plasma, la quantità di 10-idrossinortriptilina totale è dominante, ma la maggior parte dei metaboliti è presente in forma coniugata. Eliminazione L'emivita di eliminazione (t½ ) di nortriptilina dopo somministrazione perorale è di circa 26 ore (25,5  7,9 ore; intervallo 16-38 ore). La clearance sistemica media (Cls) è 30,6  6,9 L/h; intervallo 18,6-39,6 L/h. L’escrezione avviene prevalentemente con le urine. L'eliminazione renale di nortriptilina in forma immodificata è trascurabile (circa 2%). Nelle donne che allattano, nortriptilina è escreta in piccola quantità nel latte materno. Il rapporto concentrazione nel latte/concentrazione plasmatica nella madre è di 1:2. L'esposizione giornaliera stimata del lattante è pari in media al 2% della corrispondente dose materna di nortriptilina (in mg/kg) in rapporto al peso.

Livelli plasmatici stabili di nortriptilina vengono raggiunti entro una settimana per la maggior parte dei pazienti. Pazienti anziani Nei pazienti anziani sono state riscontrate emivite prolungate e valori di clearance orale (Cl0) diminuiti a causa del metabolismo ridotto. Ridotta funzionalità epatica La compromissione epatica di un certo grado di gravità può ridurre l'estrazione epatica, con conseguente aumento dei livelli plasmatici. Ridotta funzionalità renale L'insufficienza renale non ha alcun effetto sulla cinetica. Polimorfismo Il metabolismo è soggetto a polimorfismo genetico (CYP2D6). Relazione farmacocinetica/farmacodinamica La concentrazione plasmatica terapeutica nella depressione endogena è di 50-140 ng/mL (~190530 nmol/L). Livelli superiori a 170-200 ng/mL sono associati a un aumento del rischio di disturbi della conduzione cardiaca in termini di prolungamento del complesso QRS o blocco AV.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta La tossicità acuta degli antidepressivi triciclici, compresa la nortriptilina, è elevata. La DL50 di nortriptilina cloridrato nei ratti è stata di 502 mg/kg per via orale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: amido di mais, lattosio monoidrato, copovidone, glicerolo (85%), cellulosa microcristallina, talco, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa 5, macrogol 6000. Colorante: titanio biossido (E 171).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister trasparente (PVC/PVdC/alluminio): 28 compresse Flacone in HDPE (polietilene ad alta densità): 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Lundbeck Italia S.p.A. Via Joe Colombo 2 20124 Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

048433015 “10 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC-PVDC/Al 048433027 “25 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC-PVDC/Al 048433039 “10 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE 048433041 “25 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 27 Gennaio 2022

10. Data di revisione del testo

Maggio 2024