NOVOMIX

1. Denominazione del medicinale

NovoMix 30 Penfill 100 unità/ml sospensione iniettabile in cartuccia. NovoMix 30 FlexPen 100 unità/ml sospensione iniettabile in penna preriempita.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

NovoMix 30 Penfill 1 ml di sospensione contiene 100 unità di insulina aspart solubile*/insulina aspart protaminocristallizzata* nel rapporto di 30/70 (equivalente a 3,5 mg). 1 cartuccia contiene 3 ml equivalenti a 300 unità. NovoMix 30 FlexPen 1 ml di sospensione contiene 100 unità di insulina aspart solubile*/insulina aspart protaminocristallizzata* nel rapporto di 30/70 (equivalente a 3,5 mg). 1 penna preriempita contiene 3 ml equivalenti a 300 unità. *L’insulina aspart è prodotta con la tecnologia del DNA ricombinante in Saccharomyces cerevisiae. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione iniettabile. Sospensione acquosa, bianca e lattescente.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Novomix 30 è usato per il trattamento del diabete mellito dell’adulto, adolescente e bambino dai 10 anni in poi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La potenza degli analoghi dell'insulina, compresa l’insulina aspart, è espressa in unità, mentre la potenza dell’insulina umana è espressa in unità internazionali. Il dosaggio di NovoMix 30 è determinato sulla base delle necessità individuali dei pazienti. Per raggiungere un controllo glicemico ottimale si raccomandano il monitoraggio della glicemia e gli aggiustamenti della dose di insulina. NovoMix 30 può essere somministrato in monoterapia in pazienti con diabete tipo 2. NovoMix 30 può anche essere somministrato in associazione con medicinali antidiabetici orali e/o agonisti del recettore del GLP-1. Per i pazienti con diabete tipo 2, la dose iniziale raccomandata di NovoMix 30 è 6 unità alla prima colazione e 6 unità al pasto serale. Si può iniziare la terapia con NovoMix 30 con una somministrazione unica giornaliera di 12 unità al pasto serale. Quando si somministra NovoMix 30 una volta al giorno, se si raggiungono le 30, si raccomanda in genere di passare a due iniezioni al giorno suddividendo la dose in due somministrazioni uguali a colazione e a cena. Se con due somministrazioni al giorno di NovoMix 30 si osservano episodi ipoglicemici diurni ricorrenti, la dose mattutina può essere suddivisa in due somministrazioni uguali al mattino e a pranzo (tre somministrazioni al giorno). VV-LAB-103283 2.0 .

Si raccomanda la seguente linea guida di titolazione per l’aggiustamento della dose: Livello di glicemia pre-prandiale Aggiustamento della dose di NovoMix 30 <4,4 mmol/l <80 mg/dl -2 unità 4,4-6,1 mmol/l 80-110 mg/dl 0 6,2-7,8 mmol/l 111-140 mg/dl +2 unità 7,9-10 mmol/l 141-180 mg/dl +4 unità >10 mmol/l >180 mg/dl +6 unità Occorre riferirsi al più basso dei valori glicemici pre-prandiali dei tre giorni precedenti. Qualora si fosse verificato un episodio ipoglicemico nei tre giorni considerati, il dosaggio non deve essere aumentato. Gli aggiustamenti del dosaggio possono essere effettuati una volta alla settimana fino al raggiungimento del valore ottimale di HbA1c. Devono essere utilizzati i livelli di glicemia preprandiale per valutare l’adeguatezza della dose precedente. Nei pazienti con diabete di tipo 2, una riduzione della dose del 20% è raccomandata per pazienti con HbA1c inferiore all'8%, quando un agonista del recettore del GLP-1 è aggiunto a NovoMix 30 per minimizzare il rischio di ipoglicemia. Per pazienti con HbA1c superiore all'8% deve essere considerata una riduzione della dose. Successivamente, la dose può essere aggiustata individualmente. Nei pazienti con diabete tipo 1 il fabbisogno individuale di insulina è compreso in genere tra 0,5 e 1,0 unità/Kg/giorno. NovoMix 30 può interamente o parzialmente soddisfare questo fabbisogno. Un aggiustamento posologico può rendersi necessario se i pazienti aumentano l’attività fisica, se modificano la dieta abituale o nel corso di una malattia concomitante. Popolazioni speciali Anziani (≥ 65 anni) NovoMix 30 può essere utilizzato nei pazienti anziani; comunque l’esperienza sull’uso di NovoMix 30 in associazione con medicinali antidiabetici orali in pazienti con età superiore ai 75 anni è limitata.Nei pazienti anziani occorre intensificare il monitoraggio della glicemia ed aggiustare il dosaggio dell'insulina aspart su base individuale. Compromissione della funzionalità renale ed epatica L’insufficienza renale o epatica può ridurre il fabbisogno di insulina del paziente. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica occorre intensificare il monitoraggio della glicemia ed aggiustare il dosaggio dell'insulina aspart su base individuale. Popolazione pediatrica NovoMix 30 può essere usato in adolescenti e bambini dai 10 anni in poi quando si preferisce utilizzare l’insulina premiscelata. Vi è una limitata esperienza clinica con NovoMix 30 nei bambini da 6 a 9 anni (vedere paragrafo 5.1). Non sono disponibili dati per NovoMix 30 in bambini al di sotto dei 6 anni di età. Trasferimento da altri medicinali insulinici Nel trasferimento di un paziente da insulina bifasica umana a NovoMix 30, iniziare con la stessa dose e lo stesso regime terapeutico. In seguito titolare in base alle necessità individuali (vedere la lineaguida di titolazione nella tabella sopra riportata). Si raccomanda un monitoraggio costante della glicemia durante il periodo di transizione e nelle prime settimane seguenti (vedere paragrafo 4.4). VV-LAB-103283 2.0 .

Metodo di somministrazione NovoMix 30 è una sospensione bifasica di un analogo dell’insulina (insulina aspart). La sospensione contiene insulina aspart ad azione rapida e insulina aspart ad azione inermedia nel rapporto di 30/70. NovoMix 30 è da somministrare esclusivamente per via sottocutanea. NovoMix 30 è somministrato con iniezioni sottocutanee nella coscia o nella parete addominale. Si può utilizzare la regione glutea o deltoidea, se considerate più idonee. Ruotare sempre le sedi di iniezione all’interno della stessa regione per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere paragrafo 4.4 e 4.8). L’influenza di differenti sedi di iniezione sull’assorbimento di NovoMix 30 non è stata studiata. La durata di azione varia in base alla dose, alla sede di iniezione, al flusso ematico, alla temperatura e al livello di attività fisica. NovoMix 30 inizia ad agire più rapidamente dell’insulina umana bifasica e deve essere somministrato generalmente prima dei pasti. Quando necessario, Novo Mix 30 deve essere somministrato subito dopo i pasti. Per istruzioni dettagliate per l’uso, fare riferimento al foglio illustrativo. NovoMix 30 Penfill Somministrazione con sistema di somministrazione per l’insulina NovoMix 30 Penfill è stato progettato per essere usato con i dispositivi Novo Nordisk per la somministrazione di insulina e gli aghi NovoFine o NovoTwist. NovoMix 30 Penfill è adatto solo per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa, deve essere utilizzato un flaconcino. NovoMix 30 FlexPen Somministazione con FlexPen NovoMix 30 FlexPen è una penna preriempita (idendificata sulla base del colore) progettata per essere usata con gli aghi NovoFine o NovoTwist. FlexPen somministra da 1 a 60 unità con incrementi di 1 unità. NovoMix 30 FlexPen è adatto solo per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa, deve essere utilizzato un flaconcino.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

NovoMix 30 non deve essere somministrato per via endovenosa, poiché ciò può provocare gravi ipoglicemie. La somministrazione intramuscolare deve essere evitata. NovoMix 30 non va usato nei microinfusori. E’ necessario consultare il medico prima di effettuare viaggi in paesi con un diverso fuso orario poiché questo può significare che il paziente deve assumere insulina e pasti in orari diversi. Iperglicemia Una posologia inadeguata o l’interruzione del trattamento, specialmente nei diabetici di tipo 1, può portare ad iperglicemia e a chetoacidosi diabetica. I primi sintomi dell'iperglicemia in genere compaiono gradualmente nell'arco di alcune ore o giorni. Questi includono sete, poliuria, nausea, vomito, sonnolenza, pelle secca ed arrossata, xerostomia, perdita di appetito ed alito acetonemico. Nei diabetici di tipo 1, le iperglicemie non trattate possono condurre a chetoacidosi diabetica, evento potenzialmente letale. VV-LAB-103283 2.0 .

Ipoglicemia L’omissione di un pasto o un’imprevista intensa attività fisica può portare all’ipoglicemia. L’ipoglicemia può verificarsi se la dose di insulina è troppo alta rispetto al fabbisogno insulinico del paziente. In caso di ipoglicemia o sospetto di ipoglicemia, NovoMix non deve essere iniettato. Dopo la stabilizzazione della glicemia del paziente, deve essere considerato l’aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2. 4.8 e 4.9). Rispetto all’insulina umana bifasica, NovoMix 30 può avere un effetto ipoglicemizzante più pronunciato fino a 6 ore dopo l’iniezione. Questo effetto può essere controllato nel singolo soggetto attraverso l’aggiustamento della dose di insulina e/o della quantità di cibo da assumere. I pazienti che hanno riscontrato un sensibile miglioramento del controllo della glicemia, ad esempio grazie ad una terapia insulinica intensificata, devono essere informati che possono andare incontro ad una modifica dei comuni sintomi iniziali della ipoglicemia. I comuni sintomi iniziali possono non comparire nei pazienti con diabete di lunga data. Un controllo più stretto della glicemia può aumentare il rischio di episodi ipoglicemici e pertanto richiede un’attenzione particolare durante l’intensificazione del dosaggio come indicato nel paragrafo 4.2. Poiché NovoMix 30 deve essere somministrato nella immediata vicinanza di un pasto, bisogna tenere in considerazione la rapidità con la quale il farmaco agisce in presenza di malattie o di trattamenti che rallentano l’assorbimento del cibo. Le malattie concomitanti, specialmente le infezioni e gli stati febbrili, aumentano in genere il fabbisogno di insulina del paziente. Malattie concomitanti del rene, del fegato o che interessano la ghiandola surrenale, l’ipofisi o la tiroide possono richiedere modifiche del dosaggio di insulina. Quando i pazienti vengono trasferiti da un differente tipo di insulina i sintomi iniziali della ipoglicemia possono cambiare o essere meno pronunciati rispetto a quelli accusati durante il trattamento precedente. Trasferimento da altri medicinali insulinici Il trasferimento di un paziente ad un altro tipo o ad una nuova marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. I cambiamenti della concentrazione, marca (produttore), tipo, origine (insulina animale, insulina umana o analogo dell’insulina) e/o del metodo di produzione (da DNA ricombinante o insulina di origine animale) possono rendere necessarie modifiche di dosaggio. I pazienti trasferiti a NovoMix 30 da un altro tipo di insulina possono aver bisogno di un aumento del numero di iniezioni quotidiane o una modifica del dosaggio rispetto a quello adottato con il medicinale insulinico da loro precedentemente usato. Se è necessario effettuare un aggiustamento del dosaggio, questo può essere effettuato con la prima dose o durante le prime settimane o i primi mesi. Reazioni al sito di iniezione Come in ogni terapia insulinica, si possono verificare reazioni intorno al sito di iniezione che comprendono dolore, arrossamento, orticaria, infiammazione, livido, gonfiore e prurito. La rotazione continua del sito di iniezione entro la stessa area riduce il rischio di sviluppare queste reazioni. Le reazioni di solito si risolvono nell’arco di pochi giorni o poche settimane. In rare occasioni, le reazioni al sito di iniezione possono richiedere l’interruzione del trattamento con NovoMix 30. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento VV-LAB-103283 2.0 .

6 di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un’area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione da un’area interessata ad un’area non interessata; si può inoltre prendere in considerazione l’aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici. Combinazione di NovoMix con pioglitazone Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca durante l’uso di pioglitazone in combinazione con insulina, soprattutto in pazienti con fattori di rischio di insufficienza cardiaca. Questo deve essere tenuto presente quando si considera un trattamento di pioglitazone e NovoMix in combinazione. Se il trattamento combinato è utilizzato, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema. Pioglitazone deve essere sospeso nel caso in cui si verifichi un peggioramento dei sintomi. Misure per evitare scambi accidentali/errori terapeutici I pazienti devono essere istruiti nel controllare sempre l’etichetta dell’insulina prima di ogni iniezione per evitare scambi fortuiti tra NovoMix e altri medicinali insulinici. Anticorpi anti-insulina La somministrazione di insulina può causare la formazione di anticorpi anti-insulina. In rari casi, la presenza di tali anticorpi anti-insulina può richiedere un aggiustamento della dose di insulina al fine di correggere una tendenza all'iperglicemia o all'ipoglicemia. Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Numerosi medicinali sono noti influenzare il metabolismo del glucosio. Le seguenti sostanze possono ridurre il fabbisogno di insulina del paziente: i medicinali antidiabetici orali, gli agonisti del recettore del GLP-1, gli inibitori delle monoamminoossidasi (IMAO), i beta-bloccanti, gli inibitori degli enzimi convertitori dell’angiotensina (ACE-inibitori), i salicilati, gli steroidi anabolizzanti e le sulfonamidi. Le seguenti sostanze possono aumentare il fabbisogno di insulina del paziente: i contraccettivi orali, i tiazidi, i glucocorticoidi, gli ormoni tiroidei, i farmaci simpaticomimetici, l’ormone della crescita e il danazolo. Gli agenti beta-bloccanti possono mascherare i sintomi dell’ipoglicemia. Octreotide e lanreotide possono sia aumentare sia ridurre il fabbisogno insulinico. L’alcool può intensificare o ridurre l’effetto ipoglicemizzante dell’insulina.

4.6 Fertlità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza Vi è una limitata esperienza clinica con NovoMix 30 durante la gravidanza. Studi condotti sulla riproduzione animale non hanno evidenziato alcuna differenza tra insulina aspart e VV-LAB-103283 2.0 .

7 insulina umana per quanto riguarda l’embriotossicità e gli effetti teratogeni. In generale, si raccomanda di intensificare un controllo della glicemia ed un attento monitoraggio delle donne diabetiche sia durante la gravidanza che durante la sua pianificazione. Il fabbisogno di insulina in genere diminuisce nel primo trimestre e aumenta successivamente nel secondo e terzo trimestre. Dopo il parto, il fabbisogno di insulina ritorna rapidamente ai livelli che precedono la gravidanza. Allattamento Non esistono limitazioni per la terapia con NovoMix 30 durante l’allattamento. La terapia insulinica nella donna che allatta non implica rischi per il bambino. Tuttavia, potrebbe essere necessario adeguare il dosaggio di NovoMix 30. Fertilità Studi sulla riproduzione animale non hanno rilevato alcuna differenza tra l’insulina aspart e l’insulina umana per quanto riguarda la fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo o utilizzo di un macchinario). I pazienti devono essere informati di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di una ipoglicemia mentre stanno guidando o utilizzando un macchinario. Ciò è particolarmente importante per coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In queste circostanze deve essere sconsigliata la guida e l’utilizzo di un macchinario.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse osservate nei pazienti che usano NovoMix sono per lo più dovute all’effetto farmacologico dell’insulina aspart. L’ipoglicemia è la reazione avversa osservata più di frequente. Le frequenze dell’ipoglicemia variano con la popolazione dei pazienti, il dosaggio e il livello del controllo glicemico, vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate sotto riportato. All'inizio della terapia con insulina possono verificarsi anomalie di rifrazione, edema e reazioni al sito di iniezione (dolore, arrossamento, orticaria, infiammazione, livido, gonfiore e prurito nel sito di iniezione). Queste reazioni di solito sono transitorie. Una rapida riduzione della glicemia può essere associata a neuropatia acuta dolorosa, che di norma ha carattere transitorio. L’intensificarsi della terapia insulinica con una brusca riduzione della glicemia può essere associata ad un peggioramento della retinopatia diabetica, mentre un miglioramento graduale del controllo della glicemia diminuisce il rischio della progressione della retinopatia diabetica. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse elencate di seguito sono basate su dati clinici e classificate in base alla frequenza MedDRA e alla Classificazione Sistemica Organica. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (la frequenza non può essere definita dai dati disponibili). VV-LAB-103283 2.0 .

Disturbi del sistema immunitario Non comune - Orticaria, rash, eruzioni Molto raro - Reazioni anafilattiche* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune - Ipoglicemia* Patologie del sistema nervoso Rara - Neuropatia periferica (neuropatia dolorosa) Patologie dell’occhio Non comune - Alterazione della rifrazione Non comune - Retinopatia diabetica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune - Lipodistrofia* Non nota – Amiloidosi cutanea*† Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune - Edema Non comuneReazione al sito di iniezione * vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate. † ADR da fonti post-marketing. Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni anafilattiche: Il verificarsi di reazioni di ipersensibilità generalizzata (includendo rash cutaneo generalizzato, prurito, sudorazione, disturbi gastrointestinali, edema angioneurotico, difficoltà nella respirazione, palpitazioni e ipotensione) è molto raro, ma possono potenzialmente mettere a rischio la vita. Ipoglicemia: L’ipoglicemia è la reazione avversa osservata più di frequente. Essa può sopraggiungere se la dose di insulina è troppo alta in relazione alla richiesta insulinica. L'ipoglicemia grave può indurre perdita della coscienza e/o convulsioni e può portare a un danno cerebrale temporaneo o permanente o anche al decesso. I sintomi dell'ipoglicemia si manifestano all'improvviso. Possono comprendere sudorazione fredda, pelle fredda e pallida, affaticamento, nervosismo o tremore, ansia, stanchezza e debolezza inusuali, confusione, difficoltà a concentrarsi, sonnolenza, fame eccessiva, disturbi visivi, cefalea, nausea e palpitazioni. Durante le sperimentazioni cliniche la frequenza dell’ipoglicemia varia con la popolazione dei pazienti, il dosaggio e il livello del controllo glicemico. Durante le sperimentazioni cliniche, il numero totale di ipoglicemie non differisce tra i pazienti trattati con insulina aspart e quelli con insulina umana. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Si possono verificare lipodistrofia (incluse lipoipertrofia e lipoatrofia) e amiloidosi cutanea nel sito di iniezione che rallentano l’assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all’interno di una determinata area di iniezione può contribuire a ridurre o prevenire l’insorgenza di queste condizioni (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Nell’utilizzo nel mercato e nelle sperimentazioni cliniche, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse osservate nella popolazione pediatrica non indica alcuna differenza rispetto alla più ampia esperienza nella popolazione generale. VV-LAB-103283 2.0 .

Altre popolazioni particolari Nell’utilizzo nel mercato e nelle sperimentazioni cliniche, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse osservate nei pazienti anziani e in pazienti con insufficienza renale o epatica non indica alcuna differenza rispetto alla più ampia esperienza nella popolazione generale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non è possibile definire uno specifico livello di sovradosaggio per l’insulina, tuttavia, l'ipoglicemia può svilupparsi in fasi sequenziali se sono state somministrate dosi troppo elevate rispetto alle necessità del paziente: • Gli episodi ipoglicemici lievi possono essere trattati mediante somministrazione orale di glucosio o prodotti zuccherati. Si raccomanda pertanto ai pazienti diabetici di portare sempre con sé prodotti zuccherati. • Gli episodi ipoglicemici gravi, in cui il paziente perde conoscenza, possono essere trattati con glucagone (da 0,5 a 1 mg) somministrato per via intramuscolare o sottocutanea da una persona esperta oppure mediante glucosio somministrato per via endovenosa da un operatore sanitario. Somministrare anche il glucosio per via endovenosa se il paziente non reagisce al glucagone entro 10-15 minuti. Quando il paziente riprende conoscenza, si raccomanda la somministrazione di carboidrati orali per evitare recidive.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci utilizzati nel diabete. Insuline ed analoghi per uso iniettabile, ad azione intermedia o lunga e rapida in associazione.Codice ATC: A10AD05. NovoMix 30 è una sospensione bifasica di 30% di insulina aspart solubile (analogo dell’insulina umana ad azione rapida) e di 70% di insulina aspart protamino-cristallizzata (analogo dell’insulina umana ad azione intermedia). Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici L’effetto di riduzione del livello della glicemia proprio dell’insulina aspart è dovuto al passaggio del glucosio all’interno delle cellule conseguente al legame dell’insulina con i recettori presenti sulle cellule muscolari e adipose e alla simultanea inibizione del rilascio del glucosio dal fegato. NovoMix 30 è un'insulina bifasica contenente 30% di insulina aspart solubile. Questa presenta una rapidità di azione tale da consentire una somministrazione più vicina ai pasti (entro zero - 10 minuti dal pasto) rispetto all'insulina umana solubile. La fase cristallina (70%) consiste di insulina aspart protamino-cristallizzata con un profilo di attività simile a quello dell'insulina umana NPH. Quando viene iniettato per via sottocutanea, NovoMix 30 inizierà ad agire entro 10-20 minuti dall’iniezione. L’effetto massimo si ha tra 1 e 4 ore dopo l’iniezione. La durata di azione si protrae per 24 ore.(Figura 1). VV-LAB-103283 2.0 .

Figura 1: Profilo di attività di NovoMix 30 (___ ) e dell'insulina umana bifasica 30 (---) in soggetti sani. Efficacia clinica e sicurezza In uno studio clinico della durata di 3 mesi condotto in pazienti affetti da diabete di tipo 1 e 2, con NovoMix 30 si è ottenuto un controllo dell'emoglobina glicosilata paragonabile a quello ottenuto con l'insulina umana bifasica 30. L’insulina aspart è equipotente all’insulina umana su base molare. Rispetto all’insulina bifasica umana 30, con la somministrazione di NovoMix 30 prima di colazione e cena, sono stati ottenuti livelli glicemici postprandiali più bassi dopo entrambi i pasti (colazione e cena). Una meta-analisi di 9 studi clinici su pazienti con diabete tipo 1 e tipo 2 ha mostrato che la glicemia a digiuno è più alta nei pazienti trattati con NovoMix 30 rispetto ai pazienti trattati con insulina bifasica umana 30. In uno studio, 341 pazienti con diabete tipo 2 sono stati randomizzati al trattamento con NovoMix 30 da solo o in associazione con metformina, o con metformina insieme con sulfonilurea. La variabile primaria di efficacia, HbA1c dopo 16 settimane di trattamento, non differiva tra i pazienti trattati con NovoMix 30 in associazione con metformina e i pazienti con metformina più sulfonilurea. In questo studio clinico, il 57% dei pazienti ha la HbA1c basale sopra il 9%; in questi pazienti il trattamento con NovoMix 30 in associazione con metformina ha come risultato un abbassamento significativo della HbA1c rispetto alla metformina in associazione con la sulfonilurea. In uno studio, pazienti con diabete di tipo 2, non sufficientemente controllati con i soli ipoglicemizzanti orali, sono stati randomizzati a trattamento con NovoMix 30 somministrato 2 volte al giorno (117 pazienti) o con insulina glargine somministrata 1 volta al giorno (116 pazienti). Dopo 28 settimane di trattamento seguendo la lineaguida sul dosaggio indicata nel paragrafo 4.2, la riduzione media in HbA1c è stata del 2,8% con NovoMix 30 (media dei valori basali = 9,7%). Con NovoMix 30, il 66% e il 42% dei pazienti hanno raggiunto livelli di HbA1c inferiori rispettivamente a 7% e 6,5%, e la media della glicemia a digiuno si è ridotta di circa 7 mmol/l (da 14 mmol/l come valore di base a 7,1 mmol/l). In soggetti con diabete tipo 2 una meta-analisi ha mostrato una riduzione del rischio di ipoglicemie notturne e maggiori con NovoMix 30 rispetto all’insulina umana bifasica 30. Il rischio di episodi ipoglicemici diurni complessivi è aumentato in pazienti trattati con NovoMix 30. Popolazione pediatrica E’ stato condotto su 167 pazienti di età compresa tra i 10 e i 18 anni uno studio clinico di 16 settimane che mette a confronto il controllo glicemico postprandiale ottenuto utilizzando NovoMix 30 ai pasti VV-LAB-103283 2.0 .

11 rispetto a quello ottenuto utilizzando insulina umana/insulina umana bifasica 30 ai pasti e insulina NPH prima di coricarsi. L’emoglobina glicosilata media è rimasta simile a quella iniziale nel corso dello studio in entrambi i gruppi di trattamento, e non si è evidenziata alcuna differenza nell’incidenza di ipoglicemia con NovoMix 30 o insulina umana bifasica 30. In uno studio in doppio cieco, cross-over (12 settimane per ciascun trattamento) condotto su un gruppo più ristretto (54 pazienti) e di età inferiore (dai 6 ai 12 anni), l’incidenza di episodi ipoglicemici e l’aumento della glicemia postprandiale era significativamente inferiore con NovoMix 30 in confronto a insulina umana bifasica 30. L’emoglobina glicosilata finale era significativamente inferiore nel gruppo trattato con insulina umana bifasica 30 in confronto a quello trattato con NovoMix 30.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento, distribuzione ed eliminazione La sostituzione dell'aminoacido prolina con l’acido aspartico in posizione B28 nell'insulina aspart riduce la tendenza a formare esameri in confronto all’insulina umana solubile. L'insulina aspart nella fase solubile di NovoMix 30 costituisce il 30% dell'insulina totale; essa viene assorbita più rapidamente dallo strato sottocutaneo rispetto alla componente solubile dell'insulina umana bifasica. Il restante 70% è in forma cristallina come insulina aspart protamino-cristallizzata con un profilo di assorbimento prolungato simile all'insulina umana NPH. La massima concentrazione plasmatica dell'insulina è, in media, 50% più elevata con NovoMix 30 che con l’insulina umana bifasica 30. Il tempo necessario per raggiungere la massima concentrazione è, in media, pari alla metà di quello dell’insulina umana bifasica 30. In media, nei volontari sani, la massima concentrazione plasmatica di 140 ± 32 pmol/l è stata raggiunta circa 60 minuti dopo una somministrazione sottocutanea di 0,20 unità/kg di peso corporeo. L'emivita media (t½) di NovoMix 30, che indica il livello di assorbimento della frazione legata alla protamina, è stata di circa 8−9 ore. Il ritorno dell'insulina ai livelli plasmatici basali è avvenuto 15−18 ore dopo la somministrazione della dose per via sottocutanea. In pazienti con diabete di tipo 2 la concentrazione massima è stata raggiunta dopo circa 95 minuti dalla somministrazione e sono state registrate concentrazioni nettamente superiori allo zero per almeno 14 ore dopo la somministrazione. Popolazioni particolari Non sono stati condotti studi sulle proprietà farmacocinetiche di NovoMix 30 nei pazienti anziani o in pazienti con insufficienza renale o epatica. Popolazione pediatrica Le proprietà farmacocinetiche di NovoMix 30 non sono state studiate in bambini e adolescenti. Tuttavia, le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche dell’insulina solubile aspart sono state studiate in bambini (6-12 anni) e adolescenti (13-17 anni) con diabete tipo 1. L’insulina aspart era rapidamente assorbita in entrambi i gruppi, con tmax simili agli adulti. Tuttavia, la Cmax differiva tra i due gruppi, confermando l’importanza della titolazione individuale dell’insulina aspart.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva e sviluppo. Il comportamento dell’insulina aspart nei test in vitro, compresi il legame con i siti recettoriali dell’insulina e dell’IGF-1, e gli effetti sulla crescita cellulare, è stato molto simile a quello dell’insulina umana. Gli studi dimostrano, inoltre, che la dissociazione del legame col recettore dell’insulina aspart è equivalente a quella dell’insulina umana. VV-LAB-103283 2.0 .

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicerolo Fenolo Metacresolo Zinco cloruro Sodio fosfato dibasico diidrato Sodio cloruro Protamina solfato Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.

6.3 Periodo di validità

Prima dell’apertura: 2 anni. Durante l’uso o nel trasporto come scorta: il prodotto può essere conservato per un massimo di 4 settimane.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Prima dell’apertura: Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Tenere lontano da elementi refrigeranti. Non congelare. NovoMix 30 Penfill Durante l’uso o nel trasporto come scorta: Conservare sotto 30° C. Non conservare in frigorifero. Non congelare. Tenere la cartuccia nell’imballagio esterno per proteggerla dalla luce. NovoMix 30 FlexPen Durante l’uso o nel trasporto come scorta: Conservare sotto 30° C. Non conservare in frigorifero. Non congelare. Tenere il cappuccio sulla FlexPen per proteggerla dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

NovoMix 30 Penfill 3 ml di sospensione in cartuccia (vetro tipo 1) con uno stantuffo (bromobutile) e un tappo in gomma (bromobutil/poliisoprene). La cartuccia contiene una sfera di vetro per facilitare la risospensione. Confezioni da 5 o 10 cartucce. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. NovoMix 30 FlexPen 3 ml di sospensione in cartuccia (vetro tipo 1) con uno stantuffo (bromobutile) e un tappo in gomma (bromobutil/poliisoprene) contenuta in una penna preriempita usa-e-getta multidose di polipropilene. La cartuccia contiene una sfera di vetro per facilitare la risospensione. Confezioni da 1 (con o senza aghi), 5 (senza aghi) e 10 (senza aghi) penne preriempite. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. VV-LAB-103283 2.0 .

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Dopo aver prelevato NovoMix 30 Penfill o NovoMix 30 FlexPen dal frigorifero, si raccomanda di far raggiungere la temperatura ambiente a NovoMix 30 Penfill o a NovoMix FlexPen seguendo le istruzioni indicate per il primo utilizzo. Non usare questo medicinale se si osserva che il liquido risospeso non è uniformemente bianco, lattescente e acquoso. Ribadire al paziente la necessità di risospendere NovoMix 30 immediatamente prima dell'uso. NovoMix 30,qualora fosse stato congelato, non deve essere utilizzato. Il paziente deve essere invitato a gettare l’ago dopo ogni iniezione. Qualsiasi medicinale non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti secondo la normativa locale vigente. Gli aghi, le cartucce e le penne preriempite non devono essere condivisi con altri. La cartuccia non deve essere riempita nuovamente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK2880 Bagsværd Danimarca

8. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

NovoMix 30 Penfill EU/1/00/142/004 EU/1/00/142/005 NovoMix 30 FlexPen EU/1/00/142/009 EU/1/00/142/010 EU/1/00/142/023 EU/1/00/142/024 EU/1/00/142/025

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 1 agosto 2000 Data dell’ultimo rinnovo: 2 luglio 2010

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu. VV-LAB-103283 2.0 .

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1. Denominazione del medicinale

NovoMix 50 Penfill 100 unità /ml sospensione iniettabile in cartuccia. NovoMix 50 FlexPen 100 unità/ml sospensione iniettabile in penna preriempita.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

NovoMix 50 Penfill 1 ml di sospensione contiene 100 unità di insulina aspart solubile*/insulina aspart protaminocristallizzata* nel rapporto di 50/50 (equivalente a 3,5 mg). 1 cartuccia contiene 3 ml equivalenti a 300 unità. NovoMix 50 FlexPen 1 ml di sospensione contiene 100 unità di insulina aspart solubile*/insulina aspart protaminocristallizzata* nel rapporto di 50/50 (equivalente a 3,5 mg). 1 penna preriempita contiene 3 ml equivalenti a 300 unità. *L’insulina aspart è prodotta con la tecnologia del DNA ricombinante in Saccharomyces cerevisiae. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione iniettabile. Sospensione acquosa, bianca e lattescente.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

NovoMix 50 è usato per il trattamento del diabete mellito in adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La potenza degli analoghi dell'insulina, compresa l’insulina aspart, è espressa in unità, mentre la potenza dell’insulina umana è espressa in unità internazionali. Il dosaggio di NovoMix 50 è determinato sulla base delle necessità individuali dei pazienti. Per raggiungere un controllo glicemico ottimale si raccomandano il monitoraggio della glicemia e gli aggiustamenti della dose di insulina. Il fabbisogno individuale di insulina è compreso in genere tra 0,5 e 1,0 unità/Kg/giorno. NovoMix 50 può interamente o parzialmente soddisfare tale richiesta. Nei pazienti con diabete tipo 2, NovoMix 50 può essere somministrato in monoterapia o in associazione con metformina quando la glicemia non è controllata in maniera adeguata con la sola metformina. Un aggiustamento posologico può rendersi necessario se i pazienti aumentano l’attività fisica, se modificano la dieta abituale o nel corso di una malattia concomitante. VV-LAB-103283 2.0 .

Popolazioni particolari Nei pazienti anziani (≥ 65 anni) e in pazienti con disfunzioni epatiche o renali, occorre intensificare il monitoraggio glicemico e aggiustare il dosaggio di insulina aspart su base individuale. L’insufficienza renale o epatica può ridurre il fabbisogno di insulina del paziente. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di NovoMix 50 non è stata stabilita in bambini al di sotto di 18 anni di età. Non sono disponibili dati. Trasferimento da altri medicinali insulinici Il trasferimento da insulina bifasica umana a NovoMix 50 può richiedere un aggiustamento della dose e dell’orario di somministrazione. Si raccomanda un monitoraggio costante della glicemia durante il periodo di transizione e nelle prime settimane seguenti (vedere paragrafo 4.4). Metodo di somministrazione NovoMix 50 è una sospensione bifasica di un analogo dell’insulina (insulina aspart). La sospensione contiene insulina aspart ad azione rapida e insulina aspart ad azione inermedia nel rapporto di 50/50. NovoMix 50 è da somministrare esclusivamente per via sottocutanea. NovoMix 50 è somministrato con iniezioni sottocutanee nella coscia o nella parete addominale. Si può utilizzare la regione glutea o deltoidea, se considerate più idonee. Ruotare sempre le sedi di iniezione all’interno della stessa regione per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere paragrafi 4.4. e 4.8). L’influenza di differenti sedi di iniezione sull’assorbimento di NovoMix 50 non è stata studiata. La durata di azione varia in base alla dose, alla sede di iniezione, al flusso ematico, alla temperatura e al livello di attività fisica. NovoMix 50 inizia ad agire più rapidamente dell’insulina umana bifasica e deve essere somministrato generalmente prima dei pasti. Quando necessario, Novo Mix 50 può essere somministrato subito dopo i pasti. Per istruzioni dettagliate per l’uso, fare riferimento al foglio illustrativo. NovoMix 50 Penfill Somministrazione con sistema di somministrazione per l’insulina NovoMix 50 Penfill è stato progettato per essere usato con i dispositivi Novo Nordisk per la somministrazione di insulina e gli aghi NovoFine o NovoTwist. NovoMix 50 Penfill è adatto solo per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa, deve essere utilizzato un flaconcino. NovoMix 50 FlexPen Somministazione con FlexPen NovoMix 50 FlexPen è una penna preriempita (codice-colore) progettata per essere usata con gli aghi NovoFine o NovoTwist. FlexPen somministra da 1 a 60 unità con incrementi di 1 unità. NovoMix 50 FlexPen è adatto solo per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa, deve essere utilizzato un flaconcino.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. VV-LAB-103283 2.0 .

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

NovoMix 50 non deve essere somministrato per via endovenosa, poiché ciò può provocare gravi ipoglicemie. La somministrazione intramuscolare deve essere evitata. NovoMix 50 non va usato nei microinfusori. E’ necessario consultare il medico prima di effettuare viaggi in paesi con un diverso fuso orario poiché questo può significare che il paziente deve assumere insulina e pasti in orari diversi. Iperglicemia Una posologia inadeguata o l’interruzione del trattamento, specialmente nei diabetici di tipo 1, può portare ad iperglicemia e a chetoacidosi diabetica. I primi sintomi dell'iperglicemia in genere compaiono gradualmente nell'arco di alcune ore o giorni. Questi includono sete, poliuria, nausea, vomito, sonnolenza, pelle secca ed arrossata, xerostomia, perdita di appetito ed alito acetonemico. Nei diabetici di tipo 1, le iperglicemie non trattate possono condurre a chetoacidosi diabetica, evento potenzialmente letale. Ipoglicemia L’omissione di un pasto o un’imprevista intensa attività fisica può portare all’ipoglicemia. L’ipoglicemia può verificarsi se la dose di insulina è troppo alta rispetto al fabbisogno insulinico del paziente. In caso di ipoglicemia o sospetto di ipoglicemia, NovoMix non deve essere iniettato. Dopo la stabilizzazione della glicemia del paziente deve essere considerato l’aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2. 4.8 e 4.9). I pazienti che hanno riscontrato un sensibile miglioramento del controllo della glicemia, ad esempio utilizzando il trattamento insulinico intensivo, devono essere informati che potrebbero andare incontro ad una ridotta capacità di avvertire i sintomi iniziali dell’ipoglicemia. I comuni sintomi iniziali possono non comparire nei pazienti con diabete di lunga data. Poiché NovoMix 50 deve essere somministrato nella immediata vicinanza di un pasto, la rapidità con la quale il farmaco agisce deve essere tenuta in debita considerazione in presenza di malattie o di trattamenti che rallentano l’assorbimento del cibo. Le malattie concomitanti, specialmente le infezioni e gli stati febbrili, aumentano in genere il fabbisogno di insulina del paziente. Malattie concomitanti del rene, del fegato o che interessano la ghiandola surrenale, l’ipofisi o la tiroide possono richiedere modifiche del dosaggio di insulina. Quando i pazienti vengono trasferiti tra differenti tipi di medicinali insulinici i sintomi iniziali della ipoglicemia possono cambiare o essere meno pronunciati rispetto a quelli accusati durante il trattamento precedente. Trasferimento da altri medicinali insulinici Il trasferimento di un paziente ad un altro tipo o ad una nuova marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. I cambiamenti della concentrazione, marca (produttore), tipo, origine (insulina animale, insulina umana o analogo dell’insulina) e/o del metodo di produzione (DNA ricombinante rispetto a insulina di origine animale) possono rendere necessarie modifiche di dosaggio. I pazienti che assumono NovoMix 50 da un altro tipo di insulina possono aver bisogno di un aumento del numero di iniezioni quotidiane o di modificare il dosaggio rispetto a quello adottato con il medicinale insulinico da loro precedentemente usato. Se è necessario effettuare un aggiustamento del dosaggio, questo può essere effettuato con la prima dose o durante le prime settimane o i primi mesi. VV-LAB-103283 2.0 .

Reazioni nel sito di iniezione Come in ogni terapia insulinica, si possono verificare reazioni intorno al sito di iniezione che comprendono dolore, arrossamento, orticaria, infiammazione livido, gonfiore e prurito. La rotazione continua del sito di iniezione entro la stessa area riduce il rischio di sviluppare queste reazioni. Le reazioni di solito si risolvono nell’arco di pochi giorni o poche settimane. In rare occasioni, le reazioni al sito di iniezione possono richiedere l’interruzione del trattamento con NovoMix 50. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un’area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione da un’area interessata ad un’area non interessata; si può inoltre prendere in considerazione l’aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici. Combinazione di NovoMix con pioglitazone Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca durante l’uso di pioglitazone in combinazione con insulina, soprattutto in pazienti con fattori di rischio di insufficienza cardiaca. Questo deve essere tenuto presente quando si considera un trattamento di pioglitazone e NovoMix in combinazione. Se il trattamento combinato è utilizzato, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema. Pioglitazone deve essere sospeso nel caso in cui si verifichi un peggioramento dei sintomi. Misure per evitare scambi accidentali/errori terapeutici I pazienti devono essere istruiti nel controllare sempre l’etichetta dell’insulina prima di ogni iniezione per evitare scambi fortuiti tra NovoMix e altri medicinali insulinici. Anticorpi anti-insulina La somministrazione di insulina può causare la formazione di anticorpi anti-insulina. In rari casi, la presenza di tali anticorpi anti-insulina può richiedere un aggiustamento della dose di insulina al fine di correggere una tendenza all'iperglicemia o all'ipoglicemia. Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Numerosi medicinali sono noti influenzare il metabolismo del glucosio. Le seguenti sostanze possono ridurre il fabbisogno di insulina del paziente: i medicinali antidiabetici orali, gli inibitori delle monoamminoossidasi (IMAO), i beta-bloccanti, gli inibitori degli enzimi convertitori dell’angiotensina (ACE-inibitori), i salicilati, gli steroidi anabolizzanti e le sulfonamidi. Le seguenti sostanze possono aumentare il fabbisogno di insulina del paziente: i contraccettivi orali, i tiazidi, i glucocorticoidi, gli ormoni tiroidei, i farmaci simpaticomimetici, l’ormone della crescita e il danazolo. I beta-bloccanti possono mascherare i sintomi dell’ipoglicemia. VV-LAB-103283 2.0 .

Octreotide e lanreotide possono sia aumentare sia ridurre il fabbisogno insulinico. L’alcool può intensificare o ridurre l’effetto ipoglicemizzante dell’insulina.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza Vi è una limitata esperienza clinica con NovoMix 50 durante la gravidanza. Studi condotti sulla riproduzione animale non hanno evidenziato alcuna differenza tra insulina aspart e insulina umana per quanto riguarda l’embriotossicità e gli effetti teratogeni. In generale, si raccomanda un intensificato controllo della glicemia ed un attento monitoraggio delle donne diabetiche sia durante la gravidanza che durante la sua pianificazione. Il fabbisogno di insulina di solito diminuisce nel primo trimestre e aumenta successivamente nel secondo e terzo trimestre. Dopo il parto, il fabbisogno di insulina ritorna rapidamente ai livelli che precedono la gravidanza. Allattamento Non esistono limitazioni per la terapia con NovoMix 50 durante l’allattamento. La terapia insulinica nella donna che allatta non implica rischi per il bambino. Tuttavia, potrebbe essere necessario adeguare il dosaggio di NovoMix 50. Fertilità Studi sulla riproduzione animale non hanno rilevato alcuna differenza tra l’insulina aspart e l’insulina umana per quanto riguarda la fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo o utilizzo di un macchinario). I pazienti devono essere informati di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di una ipoglicemia mentre stanno guidando o utilizzando macchinari. Ciò è particolarmente importante per coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In queste circostanze deve essere sconsigliata la guida e l’utilizzo di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse osservate nei pazienti che usano NovoMix sono per lo più dovute all’effetto farmacologico dell’insulina aspart. L’ipoglicemia è la reazione avversa osservata più di frequente. Le frequenze dell’ipoglicemia variano con la popolazione dei pazienti, il dosaggio e il livello del controllo glicemico, vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate sotto riportato. All'inizio della terapia con insulina possono verificarsi anomalie di rifrazione, edema e reazioni al sito di iniezione (dolore, arrossamento, orticaria, infiammazione, livido, gonfiore e prurito nel sito di iniezione). Queste reazioni di solito sono transitorie. Una rapida riduzione della glicemia può essere associata a neuropatia acuta dolorosa, che di norma ha carattere transitorio. L’intensificarsi della terapia insulinica con una brusca riduzione della glicemia può essere associata ad un peggioramento VV-LAB-103283 2.0 .

19 della retinopatia diabetica, mentre un miglioramento graduale del controllo della glicemia diminuisce il rischio della progressione della retinopatia diabetica. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse elencate di seguito sono basate su dati clinici e classificate in base alla frequenza MedDRA e alla Classificazione Sistemica Organica. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (la frequenza non può essere definita dai dati disponibili). Disturbi del sistema immunitario Non comune - Orticaria, rash, eruzioni Molto raro - Reazioni anafilattiche* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune - Ipoglicemia* Patologie del sistema nervoso Rara - Neuropatia periferica (neuropatia dolorosa) Patologie dell’occhio Non comune - Alterazione della rifrazione Non comune - Retinopatia diabetica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune - Lipodistrofia* Non nota – Amiloidosi cutanea*† Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune - Edema Non comue - Reazione al sito di iniezione * vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate . † ADR da fonti post-marketing. Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni anafilattiche: Il verificarsi di reazioni di ipersensibilità generalizzata (includendo rash cutaneo generalizzato, prurito, sudorazione, disturbi gastrointestinali, edema angioneurotico, difficoltà nella respirazione, palpitazioni e ipotensione) è molto raro, ma possono potenzialmente mettere a rischio la vita. Ipoglicemia: L’ipoglicemia è la reazione avversa osservata più di frequente. Essa può sopraggiungere se la dose di insulina è troppo alta in relazione alla richiesta insulinica. L'ipoglicemia grave può indurre perdita della coscienza e/o convulsioni e può portare a un danno cerebrale temporaneo o permanente o anche al decesso. I sintomi dell'ipoglicemia si manifestano all'improvviso. Possono comprendere sudorazione fredda, pelle fredda e pallida, affaticamento, nervosismo o tremore, ansia, stanchezza e debolezza inusuali, confusione, difficoltà a concentrarsi, sonnolenza, fame eccessiva, disturbi visivi, cefalea, nausea e palpitazioni. Durante le sperimentazioni cliniche la frequenza dell’ipoglicemia varia con la popolazione dei pazienti, il dosaggio e il livello del controllo glicemico. Durante le sperimentazioni cliniche, il numero totale di ipoglicemie non differisce tra i pazienti trattati con insulina aspart e quelli con insulina umana. VV-LAB-103283 2.0 .

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Si possono verificare lipodistrofia (incluse lipoipertrofia, lipoaopotrofia) e amiloidosi cutanea nel sito di iniezione che rallentano l’assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all’interno di una determinata area di iniezione può contribuire a ridurre o prevenire l’insorgenza di condizioni (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di NovoMix 50 nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non è stata ancora stabilita. Non sono disponibili.dati. Altre popolazioni particolari Nell’utilizzo nel mercato e nelle sperimentazioni cliniche, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse osservate nei pazienti anziani e in pazienti con insufficienza renale o epatica non indica alcuna differenza rispetto alla più ampia esperienza nella popolazione generale Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non è possibile definire uno specifico livello di sovradosaggio per l’insulina, tuttavia, l'ipoglicemia può svilupparsi in fasi sequenziali se sono state somministrate dosi troppo elevate rispetto alle necessità del paziente: • Gli episodi ipoglicemici lievi possono essere trattati mediante somministrazione orale di glucosio o prodotti zuccherati. Si raccomanda pertanto ai pazienti diabetici di portare sempre con sé prodotti zuccherati • Gli episodi ipoglicemici gravi, in cui il paziente perde conoscenza, possono essere trattati con glucagone (da 0,5 a 1 mg) somministrato per via intramuscolare o sottocutanea da una persona esperta oppure con glucosio somministrato per via endovenosa da un operatore sanitario. Somministrare anche il glucosio per via endovenosa, se il paziente non reagisce al glucagone entro 10-15 minuti. Quando il paziente riprende conoscenza, si raccomanda la somministrazione di carboidrati orali per evitare recidive.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci utilizzati nel diabete. Insuline e analoghi per uso iniettabile, ad azione intermedia o lunga e rapida in associazione. Codice ATC: A10AD05. NovoMix 50 è una sospensione bifasica di 50% di insulina aspart solubile (analogo dell’insulina umana ad azione rapida) e 50% di insulina aspart protamino-cristallizzata (analogo dell’insulina umana ad azione intermedia). VV-LAB-103283 2.0 .

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici L’effetto di riduzione del livello della glicemia proprio dell’insulina aspart è dovuto al passaggio del glucosio all’interno delle cellule conseguente al legame dell’insulina con i recettori presenti sulle cellule muscolari e adipose e alla simultanea inibizione del rilascio del glucosio dal fegato. NovoMix 50 è un'insulina bifasica contenente 50% di insulina aspart solubile. Questa presenta una rapidità di azione tale da consentire una somministrazione più vicina ai pasti (entro zero - 10 minuti dal pasto) rispetto all'insulina umana solubile. La fase cristallina (50%) consiste di insulina aspart protamino-cristallizzata con un profilo di attività simile a quello dell'insulina umana NPH. Quando NovoMix 50 viene iniettato per via sottocutanea, inizierà ad agire entro 10-20 minuti dall’iniezione. L’effetto massimo si ha tra 1 e 4 ore dopo l’iniezione. La durata di azione si protrae per 14 fino a 24 ore (Figura 1). Ore Tasso di infusione di glucosio NovoMix 50 Figura 1: Profilo di attività di NovoMix 50 in soggetti sani di origine caucasica. L’insulina aspart è equipotente all’insulina umana su base molare.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento, distribuzione ed eliminazione La sostituzione dell'aminoacido prolina con l’acido aspartico in posizione B28 nell'insulina aspart riduce la tendenza a formare esameri in confronto all’insulina umana solubile. L'insulina aspart nella fase solubile di NovoMix 50 costituisce il 50% dell'insulina totale; essa viene assorbita più rapidamente dallo strato sottocutaneo rispetto alla componente solubile dell'insulina umana bifasica. Il restante 50% è in forma cristallina come insulina aspart protamino-cristallizzata con un profilo di assorbimento prolungato simile all'insulina umana NPH. Nei volontari sani, la massima concentrazione plasmatica media di 445 ± 135 pmol/l è stata raggiunta circa 60 minuti dopo una somministrazione sottocutanea di 0,30 unità/kg di peso corporeo. In pazienti con diabete di tipo 2, la concentrazione massima è stata raggiunta dopo circa 95 minuti dalla somministrazione. VV-LAB-103283 2.0 .

Popolazioni particolari Non sono stati condotti studi sulle proprietà farmacocinetiche di NovoMix 50 in pediatria, nei pazienti anziani o in pazienti con insufficienza renale o epatica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva e sviluppo. Il comportamento dell’insulina aspart nei test in vitro, compresi il legame con i siti recettoriali dell’insulina e dell’IGF-1, e gli effetti sulla crescita cellulare, è stato molto simile a quello dell’insulina umana. Gli studi dimostrano, inoltre, che la dissociazione del legame col recettore dell’insulina aspart è equivalente a quella dell’insulina umana.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicerolo Fenolo Metacresolo Zinco cloruro Sodio fosfato dibasico diidrato Sodio cloruro Protamina solfato Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.

6.3 Periodo di validità

Prima dell’apertura: 2 anni. Durante l’uso o nel trasporto come scorta: il prodotto deve essere conservato per un massimodi 4 settimane.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Prima dell’apertura: Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Tenere lontano elementi refrigeranti. Non congelare. NovoMix 50 Penfill Durante l’uso o nel trasporto come scorta: Conservare sotto 30° C. Non conservare in frigorifero. Non congelare. Tenere le cartucce nell’imballaggio esterno per conservarle al riparo dalla luce. NovoMix 50 FlexPen Durante l’uso o nel trasporto come scorta: Conservare sotto 30° C. Non conservare in frigorifero. Non congelare. VV-LAB-103283 2.0 .

Tenere il cappuccio sulla FlexPen per proteggerla dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

NovoMix 50 Penfill 3 ml di sospensione di cartuccia (vetro tipo 1) con uno stantuffo (bromobutile) e un tappo in gomma (bromobutil/poliisoprene) in una scatola. La cartuccia contiene una sfera di vetro per facilitare la risospensione. Confezioni da 1, 5 o 10 cartucce. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. NovoMix 50 FlexPen 3 ml di sospensione in cartuccia (vetro tipo 1) con uno stantuffo (bromobutile) e un tappo in gomma (bromobutil/poliisoprene) contenuta in una penna preriempita usa-e-getta multidose di polipropilene. La cartuccia contiene una sfera di vetro per facilitare la risospensione. Confezioni da 1, 5 e 10 penne preriempite. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Dopo aver prelevato NovoMix 50 Penfill o NovoMix 50 FlexPen dal frigorifero, si raccomanda di far raggiungere la temperatura ambiente a NovoMix 50 Penfill o ad NovoMix 50 FlexPen seguendo le istruzioni indicate per il primo utilizzo. Non usare questo medicinale se si osserva che il liquido risospeso non è uniformemente bianco, lattescente e acquoso. Ribadire al paziente la necessità di risospendere NovoMix 50 immediatamente prima dell'uso. NovoMix 50, qualora fosse stato congelato, non deve essere utilizzato. Il paziente deve essere invitato a gettare l’ago dopo ogni iniezione. Qualsiasi medicinale non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti secondo la normativa locale vigente. Gli aghi, le cartucce e le penne preriempite non devono essere condivisi con altri. La cartuccia non deve essere riempita nuovamente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danimarca

8. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

NovoMix 50 Penfill EU/1/00/142/011 EU/1/00/142/012 EU/1/00/142/013 VV-LAB-103283 2.0 .

NovoMix 50 FlexPen EU/1/00/142/014 EU/1/00/142/015 EU/1/00/142/016

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 1 agosto 2000 Data dell’ultimo rinnovo: 2 luglio 2010

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu. VV-LAB-103283 2.0 .

ALLEGATO II A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE VV-LAB-103283 2.0 .

A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E E PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico Novo Nordisk A/S Hallas Allé DK-2880 Bagsværd Danimarca Novo Nordisk A/S Hallas Allé DK-4400 Kalundborg Danimarca Nome e indirizzo del produttore responsabile per il rilascio dei lotti NovoMix 30 PenFill e NovoMix 30 FlexPen: Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danimarca Novo Nordisk Production SAS 45, Avenue d’Orléans F-28002 Chartres Francia NovoMix 50 Penfill e NovoMix 50 FlexPen: Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danimarca Il foglio illustrativo stampato del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) Irequisiti per la sottomissione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva Medicinali. VV-LAB-103283 2.0 .

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO RIGUARDO SICUREZZA ED EFFICACIA DELL’UTILIZZAZIONE • Piano di gestione del Rischio (RMP) Il Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: – su richiesta dell’Agenzia Europea per i Medicinali; – ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). VV-LAB-103283 2.0 .