NUBEQA

1. Denominazione del medicinale

NUBEQA 300 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 300 mg di darolutamide. Eccipiente con effetti noti Ciascuna compressa rivestita con film contiene 186 mg di lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Compresse ovali da bianco a biancastro con lunghezza di 16 mm e larghezza di 8 mm, con inciso “300” su un lato e “BAYER” sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

NUBEQA è indicato per il trattamento degli uomini adulti con - cancro della prostata non metastatico resistente alla castrazione (nmCRPC) che sono ad alto rischio di sviluppare malattia metastatica (vedere paragrafo 5.1); - cancro della prostata metastatico ormono‑sensibile (mHSPC) in associazione con terapia di deprivazione androgenica (vedere paragrafo 5.1); - cancro della prostata metastatico ormono-sensibile (mHSPC) in associazione con docetaxel e con terapia di deprivazione androgenica (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico specialista esperto nel trattamento del cancro della prostata. Posologia La dose raccomandata è di 600 mg di darolutamide (due compresse da 300 mg) due volte al giorno, equivalenti a una dose giornaliera totale di 1200 mg (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento con darolutamide deve proseguire fino a progressione della malattia oppure fino allo sviluppo di una inaccettabile tossicità. Nei pazienti non sottoposti a castrazione chirurgica, è necessario proseguire la castrazione medica con un agonista o un antagonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (Luteinising Hormone-Releasing Hormone, LHRH) (analogo del GnRH) durante il trattamento. Cancro della prostata metastatico ormono-sensibile (mHSPC) – trattamento con darolutamide in associazione con docetaxe

I pazienti con mHSPC devono iniziare il trattamento con darolutamide in associazione con docetaxel (vedere paragrafo 5.1). Il primo dei 6 cicli di docetaxel deve essere somministrato entro 6 settimane dall’inizio del trattamento con darolutamide. Bisogna seguire le raccomandazioni riportate nelle informazioni sul prodotto a base di docetaxel. Il trattamento con darolutamide deve proseguire fino a progressione della malattia oppure fino allo sviluppo di una inaccettabile tossicità, anche in caso di ritardo, sospensione od interruzione definitiva di un ciclo di docetaxel. Dose dimenticata Se una dose viene dimenticata, questa deve essere assunta non appena il paziente se lo ricorda, prima della successiva dose programmata. Il paziente non deve assumere due dosi contemporaneamente per compensare la dose dimenticata. Modifica della dose Se un paziente manifesta una tossicità di Grado ≥ 3 o una reazione avversa intollerabile correlata a darolutamide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8), la somministrazione deve essere sospesa o la dose ridotta a 300 mg due volte al giorno fino al miglioramento dei sintomi. Il trattamento potrà quindi essere ripreso a una dose di 600 mg due volte al giorno. Una riduzione della dose al di sotto di 300 mg non è raccomandata, perché l’efficacia non è stata stabilita. Popolazioni speciali Anziani Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Per i pazienti con compromissione renale severa (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m2 ) ma non in emodialisi, la dose di inizio raccomandata è di 300 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose. I dati disponibili sulla farmacocinetica di darolutamide nell’compromissione epatica moderata sono limitati. Darolutamide non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa. Per i pazienti con compromissione epatica moderata e severa (Classi Child-Pugh B e C), la dose iniziale raccomandata è di 300 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di darolutamide nella popolazione pediatrica. Modo di somministrazione NUBEQA è per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere durante i pasti (vedere paragrafo 5.2.).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Donne in età fertile o in stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Compromissione renale I dati disponibili nei pazienti con grave compromissione renale sono limitati. Poiché l’esposizione potrebbe essere aumentata, questi pazienti devono essere strettamente monitorati per controllare l’eventuale insorgenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione epatica I dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica moderata sono limitati e darolutamide non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica severa. Poiché l’esposizione potrebbe essere aumentata, questi pazienti devono essere strettamente monitorati per controllare l’eventuale insorgenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Malattia cardiovascolare recente I pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi, compreso ictus, infarto miocardico, angina pectoris grave/instabile, posizionamento di bypass coronarico/periferico e compromissione cardiaca congestizia sintomatica sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, la sicurezza di darolutamide in questi pazienti non è stata stabilita. Qualora venisse prescritto NUBEQA, i pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa devono essere trattati per questa condizione secondo le linee guida stabilite. Epatotossicità In caso di anormalità nel test di funzionalità epatica, indicative di danno epatico idiosincrasico da farmaci, interrompere definitivamente il trattamento con darolutamide (vedere paragrafo 4.8). Uso concomitante con altri medicinali L’uso di potenti induttori di CYP3A4 e P-gp durante il trattamento con darolutamide può diminuire la concentrazione plasmatica di darolutamide e non è, quindi, raccomandato se non in assenza di alternativa terapeutica. Deve essere presa in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con ridotto potenziale di induzione di CYP3A4 o P-gp (vedere paragrafo 4.5). I pazienti dovrebbero essere monitorati per controllare l’eventuale insorgenza di reazioni avverse dei substrati BCRP, OATP1B1 e OATP1B3, in quanto la co-somministrazione con darolutamide può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi substrati. La co-somministrazione con rosuvastatina dovrebbe essere evitata se non in assenza di alternativa terapeutica (vedere paragrafo 4.5). La terapia con deprivazione androgenica potrebbe prolungare l’intervallo QT Nei pazienti con anamnesi positiva per i fattori di rischio in grado d’indurre il prolungamento QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che potrebbero prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), i medici dovrebbero valutare il rapporto beneficio/rischio, inclusa la possibilità d’insorgenza della torsione di punta, prima di iniziare il trattamento con NUBEQA. Informazioni sugli eccipienti NUBEQA contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali su darolutamide Induttori di CYP3A4 e di P-gp Darolutamide è un substrato del CYP3A4 e della P-glicoproteina (P-gp). L’uso di induttori di CYP3A4 e di P-gp potenti e moderati (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, iperico, fenitoina e rifampicina) durante il trattamento con darolutamide non è raccomandato se non in assenza di alternativa terapeutica. Deve essere preso in considerazione un medicinale concomitante alternativo, con potenziale di induzione di CYP3A4 o P-gp nullo o debole. La somministrazione ripetuta di rifampicina (600 mg), un potente induttore di CYP3A4 e di P-gp, con una dose singola di darolutamide (600 mg) durante i pasti ha determinato una diminuzione del 72% nell’esposizione media (AUC0-72) e una diminuzione del 52% nella Cmax di darolutamide. Inibitori di CYP3A4, di P-gp e di BCRP Darolutamide è un substrato di CYP3A4, P-gp e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Non si prevede alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante in caso di somministrazione degli inibitori di CYP3A4, P-gp o BCRP. Darolutamide può essere somministrata in concomitanza con gli inibitori di CYP3A4, P-gp o BCRP. L’uso concomitante di darolutamide con un potente inibitore CYP3A4 e P-gp combinati aumenta l’esposizione di darolutamide che può incrementare il rischio di reazioni avverse a darolutamide. Si raccomanda di monitorare più frequentemente i pazienti per verificare la possibile comparsa di reazioni avverse a darolutamide e modificare la dose di darolutamide, se necessario. La somministrazione di itraconazolo (200 mg due volte al giorno il giorno 1 e una volta al giorno nei 7 giorni successivi), un potente inibitore di CYP3A4, P-gp e BCRP, con una singola dose di darolutamide (600 mg il giorno 5 insieme al cibo) ha determinato un aumento di 1,7 volte dell’esposizione media (AUC0-72) e un aumento di 1,4 volte della Cmax di darolutamide. Inibitori UGT1A9 Darolutamide è un substrato UGT1A9. Non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti nel caso della somministrazione di un inibitore del UGT1A9. Darolutamide può essere somministrata in concomitanza ad inibitori UGT1A9. Un’analisi farmacocinetica della popolazione ha mostrato che la co-somministrazione di inibitori UGT1A9 con darolutamide causa un aumento di 1,2 volte l’esposizione (AUC0-72) di darolutamide. Docetaxel Nei pazienti con mHSPC, la somministrazione di darolutamide in associazione con docetaxel non ha determinato modifiche della farmacocinetica di darolutamide, clinicamente rilevanti(vedere paragrafo 5.1). Effetti di darolutamide su altri medicinali Substrati di BCRP, OATP1B1 e OATP1B3 Darolutamide è un inibitore della proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) e dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (Organic Anion Transporting Polypeptides, OATP) 1B1 e 1B3. La co-somministrazione di rosuvastatina deve essere evitata se non in assenza di alternativa terapeutica. Deve essere presa in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con minor potenziale di inibizione di BCRP, OATP1B1 e OATP1B3. La somministrazione di darolutamide (600 mg due volte al giorno per 5 giorni) prima della co-somministrazione di una singola dose di rosuvastatina (5 mg) durante i pasti ha determinato un aumento di circa 5 volte dell’esposizione media (AUC) e della Cmax di rosuvastatina. La co-somministrazione di darolutamide con altri substrati BCRP dovrebbe essere evitata quando possibile. La co-somministrazione di darolutamide può aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri substrati concomitanti di BCRP, OATP1B1 e OATP1B3 (ad esempio metotressato, sulfasalazina,

6 fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina). Pertanto, si raccomanda di monitorare i pazienti per verificare la comparsa di eventuali reazioni avverse dei substrati di BCRP, OATP1B1 e OATP1B3. Inoltre, quando questi substrati sono co-somministrati con darolutamide occorre seguire le relative raccomandazioni riportate nelle rispettive informazioni di prodotto. Substrati di P-gp Non si prevede alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante in caso di somministrazione del substrato di P-gp. Darolutamide può essere somministrata in concomitanza con i substrati di P-gp (ad esempio digossina, verapamil o nifedipina). La co-somministrazione di darolutamide assieme al substrato sensibile di P-gp dabigatran etexilato non ha rivelato alcun aumento dell’esposizione (AUC e Cmax) di dabigatran. Substrati di CYP3A4 Darolutamide è un debole induttore di CYP3A4. Non si prevede alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante in caso di somministrazione dei substrati di CYP. Darolutamide può essere somministrata in concomitanza con i substrati di CYP (ad es. warfarin, L-tirossina e omeprazolo). La somministrazione di darolutamide (600 mg due volte al giorno per 9 giorni), prima della co-somministrazione di una singola dose del substrato sensibile di CYP3A4 midazolam (1 mg) durante i pasti, ha diminuito l’esposizione media (AUC) e la Cmax di midazolam rispettivamente del 29% e del 32%. Darolutamide non ha inibito il metabolismo di substrati CYP selezionati in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti. Docetaxel Nei pazienti con mHSPC, la somministrazione di darolutamide in associazione con docetaxel, non ha determinato modifiche della farmacocinetica di docetaxel, clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.1). Medicinali che prolungano l’intervallo QT Poiché il trattamento di deprivazione androgenica potrebbe prolungare l’intervallo QT, l’uso concomitante con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o i medicinali in grado d’indurre la torsione di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina e antipsicotici (ad esempio aloperidolo) deve essere attentamente valutato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Questo medicinale non è indicato nelle donne in età fertile. Non deve essere utilizzato nelle donne che sono o che potrebbero essere in gravidanza o in allattamento (vedere paragrafi 4.1 e 4.3). Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne Non è noto se darolutamide o i suoi metaboliti siano presenti nel liquido seminale. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, occorre adottare un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di insuccesso < 1% per anno) durante il trattamento con NUBEQA e per 1 settimana dopo il suo completamento per prevenire la gravidanza. Gravidanza In base al suo meccanismo di azione darolutamide può causare danni al feto. Non sono stati condotti studi pre-clinici sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se darolutamide o i suoi metaboliti siano presenti nel liquido seminale. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna incinta, è necessario utilizzare il preservativo durante il trattamento con NUBEQA e per 1 settimana dopo il suo completamento. L’esposizione del feto a un inibitore de

7 recettore degli androgeni tramite il liquido seminale deve essere evitata, in quanto ciò potrebbe influenzare lo sviluppo del feto. Allattamento Non è noto se darolutamide o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare l’escrezione di darolutamide o dei suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso. Fertilità Non sono disponibili nell’uomo dati relativi all’effetto di darolutamide sulla fertilità. Sulla base degli studi sugli animali, NUBEQA può compromettere la fertilità nei maschi con potenziale riproduttivo (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

NUBEQA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequentemente osservate in pazienti con - nmCRPC o mHSPC trattati con darolutamide sono stanchezza/condizioni asteniche (13,7%); - mHSPC trattati con darolutamide in associazione con docetaxel sono eruzione cutanea (16,6%) e ipertensione (13,8%). Per ulteriori informazioni sulla sicurezza di darolutamide somministrato in associazione, fare riferimento alle informazioni sul prodotto dei singoli prodotti medicinali. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate in pazienti con nmCRPC o mHSPC trattati con darolutamide, sono elencate nella Tabella 1. Le reazioni avverse osservate in pazienti con mHSPC trattati con darolutamide in associazione con docetaxel, sono elencate nella Tabella 2. Le reazioni avverse sono classificate secondo la classificazione per sistemi e organi, e sono raggruppate in base alla loro frequenza. I gruppi di frequenza sono definiti in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1. Reazioni avverse segnalate in pazienti con nmCRPC e mHSPC trattati con darolutamide negli studi ARAMIS e ARANOTEa Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Molto comune Comune Patologie cardiache Cardiopatia ischemicab Insufficienza cardiacac Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanead Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore ad un arto Fratture Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza/condizioni astenichee Esami diagnosticif Conta dei neutrofili diminuita Bilirubina ematica aumentata ALT aumentata AST aumentata a La durata mediana dell’esposizione negli studi ARAMIS e ARANOTE è stata di 18,2 mesi (intervallo: 0,0-44,3 mesi) nei pazienti trattati con darolutamide, e di 11,6 mesi (intervallo: 0,0-40,5 mesi) nei pazienti trattati con placebo. b Comprende arteriosclerosi coronarica, malattia coronarica, occlusione dell’arteria coronarica, stenosi dell’arteria coronarica, sindrome coronarica acuta, infarto miocardico acuto, angina pectoris, angina instabile, infarto miocardico, ischemia miocardica. c Comprende insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca acuta, insufficienza cardiaca cronica, insufficienza cardiaca congestizia, shock cardiogenico, insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata. d Include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pustolosa, eritema, dermatite. e Include stanchezza e astenia, letargia e malessere. f Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) versione 5.0. L’incidenza si basa sui valori segnalati come esami di laboratorio anormali. Tabella 2: Reazioni avverse segnalate in pazienti con mHSPC trattati con darolutamide in associazione con docetaxel nello studio ARASENSa, b Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Molto comune Comune Patologie vascolari Ipertensionec Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanead, e Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Fratture Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Ginecomastia Esami diagnosticif Conta dei Neutrofili diminuita Bilirubina ematica aumentata ALT aumentata AST aumentata a La durata mediana dell’esposizione era di 41,0 mesi (intervallo: 0,1-56,5 mesi) nei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel, e di 16,7 mesi (intervallo: 0,3-55,8 mesi) nei pazienti trattati con placebo+docetaxel. b L’incidenza delle reazioni avverse può non essere ascrivibile al solo trattamento con darolutamide, ma può comprendere anche il contributo di altri medicinali usati in associazione.

9 c Comprende ipertensione, pressione arteriosa aumentata, emergenza ipertensiva. d Include eruzione cutanea, eruzione da farmaci, esantema eritematoso, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea vescicolare, eritema, dermatite. e L’incidenza è risultata più elevata nel corso dei primi 6 mesi di trattamento. f Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) versione 4.03. L’incidenza si basa sui valori segnalati come esami di laboratorio anormali. Descrizione di reazioni avverse selezionate Test della funzionalità epatica Con il trattamento con darolutamide, sono stati segnalati casi di danni epatici idiosincrasici indotti da farmaci con aumenti di grado 3 e 4 di alanina aminotransferasi (ALT) e/o di aspartato aminotransferasi (AST) ≥ 5 e ≥ 20 volte il limite superiore della norma (ULN), inclusa transaminasi aumentata con un incremento simultaneo della bilirubina totale a ≥ 2 x ULN. Il tempo di insorgenza variava da 1 mese a 12 mesi dall’inizio del trattamento con darolutamide. In molti casi gli aumenti di ALT e di AST erano reversibili a seguito della interruzione di darolutamide. Per specifiche raccomandazioni, vedere il paragrafo 4.4. Cancro della prostata non metastatico resistente alla castrazione (nmCRPC) e cancro della prostata metastatico ormono‑sensibile (mHSPC) – trattamento con darolutamide Stanchezza Stanchezza/stato di astenia sono stati segnalati nel 13,7% dei pazienti trattati con darolutamide e nell’11,7% dei pazienti trattati con placebo. Tossicità di grado più elevato 3 sono stati segnalati nello 0,4% dei pazienti trattati con darolutamide e nello 0,9% dei pazienti trattati con placebo. La stanchezza (senza includere astenia, letargia o malessere) si è verificata nella maggior parte dei pazienti (10,0% dei pazienti trattati con darolutamide e 8,5% dei pazienti trattati con placebo). Fratture Le fratture si sono verificate nel 4,1% dei pazienti trattati con darolutamide e nel 3,2% dei pazienti trattati con placebo. Cardiopatia ischemica e insufficienza cardiaca La cardiopatia ischemica si è verificata nel 3,4% dei pazienti trattati con darolutamide e nel 2,2% dei pazienti trattati con placebo. Eventi avversi di grado 5 si sono verificati nello 0,4% dei pazienti trattati con darolutamide e nello 0,4% di pazienti trattati con placebo. L’insufficienza cardiaca si è verificata nell’1,6% dei pazienti trattati con darolutamide e nello 0,9% dei pazienti trattati con placebo. Diminuzione della conta dei neutrofili La diminuzione della conta dei neutrofili è stata segnalata come alterazione degli esami di laboratorio nel 17,3% dei pazienti trattati con darolutamide e nel 7,4% dei pazienti trattati con placebo. Il tempo mediano al nadir era di 225 giorni. Tali alterazioni nelle analisi di laboratorio si sono manifestate prevalentemente come grado 1 o 2. La diminuzione della conta dei neutrofili di grado 3 e 4 è stata segnalata rispettivamente nel 2,6% e nello 0,3% di pazienti. Solo un paziente ha interrotto darolutamide permanentemente a causa di neutropenia. La neutropenia era transitoria o reversibile (83% dei pazienti) e non era associata ad alcun segno o sintomo clinicamente rilevante. Bilirubina ematica aumentata L’aumento della bilirubina è stato segnalato come alterazione degli esami di laboratorio nel 16,1% dei pazienti trattati con darolutamide e nel 6,1% dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi avversi erano prevalentemente di grado 1 o 2, non associati a segni o sintomi clinicamente rilevanti e reversibili dopo l’interruzione di darolutamide. L’aumento della bilirubina di grado 3 e 4 è stato segnalato nello 0,2% dei pazienti trattati con darolutamide e nello 0% dei pazienti trattati con placebo. Nel braccio trattato con darolutamide, il tempo medio di prima insorgenza dell’aumento della bilirubina era di 187 giorni e la durata media del primo episodio era di 172 giorni. A un paziente è stato sospeso il trattamento a causa dell’aumento della bilirubina.

Aumento di ALT e AST L’aumento di ALT è stato segnalato come alterazione degli esami di laboratorio nel 13,3% dei pazienti trattati con darolutamide e nel 9,7% dei pazienti trattati con placebo. L’aumento di AST è stato segnalato come alterazione degli esami di laboratorio nel 22,0% dei pazienti trattati con darolutamide e nel 13,4% dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi avversi erano prevalentemente di grado 1 o 2, non associati a segni o sintomi clinicamente rilevanti e reversibili dopo l’interruzione di darolutamide. L’aumento di ALT di grado 3 e 4 è stato segnalato nello 0,9% dei pazienti trattati con darolutamide e nello 0,3% dei pazienti trattati con placebo. L’aumento di AST di grado 3 e 4 è stato segnalato nell’1,2% dei pazienti trattati con darolutamide e nello 0,3% dei pazienti trattati con placebo. Nel braccio trattato con darolutamide, il tempo medio di prima insorgenza dell’aumento di ALT era di 253 giorni e di 257 giorni per l’aumento di AST. La durata media del primo episodio di aumento di ALT era di 122 giorni e di 121 giorni per l’aumento di AST. A due e a 3 pazienti è stato sospeso il trattamento a causa dell’aumento rispettivamente di ALT e di AST. Cancro della prostata metastatico ormono-sensibile (mHSPC) – trattamento con darolutamide in associazione con docetaxel Ipertensione Nello studio ARASENS, è stata segnalata ipertensione nel 13,8% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel e nel 9,4% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel. Ipertensione di grado 3 è stata segnalata nel 6,4% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel, rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel. Un paziente ha manifestato ipertensione di grado 4 in ciascun braccio del trattamento. Nel braccio trattato con darolutamide+docetaxel, è stato segnalato un caso di ipertensione di grado 5 con arteriosclerosi di grado 5. Il paziente in questione era fumatore e presentava da lungo tempo un’anamnesi di ipertensione e l’evento si era verificato più di 3 anni dopo l’inizio del trattamento con darolutamide. In entrambi i bracci di trattamento, i casi di ipertensione sono stati segnalati più comunemente in pazienti senza una storia pregressa di ipertensione. Fratture Fratture si sono verificate nel 7,5% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel e nel 5,1% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel. Conta dei neutrofili diminuita La conta dei neutrofili diminuita è stata segnalata come esame di laboratorio anormale nel 50,6% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel e nel 45,5% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel. La conta dei neutrofili diminuita di grado 3 e 4 è stata segnalata, rispettivamente, nel 34,4% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel e nel 31,4% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel. In entrambi i bracci di trattamento, l'incidenza della conta dei neutrofili diminuita e della neutropenia è risultata più alta durante i primi mesi di trattamento, successivamente l'incidenza e la gravità degli eventi sono diminuite. Bilirubina ematica aumentata Bilirubina aumentata è stata segnalata come esame di laboratorio anormale nel 19,6% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel e nel 10,0% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel. L’intensità degli eventi avversi era prevalentemente di grado 1 o 2. Bilirubina aumentata di grado 3 e grado 4 è stata segnalata nello 0,5% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel, e nello 0,3% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel. ALT e AST aumentate Alanina aminotransferasi (ALT) aumentata è stata segnalata come esame di laboratorio anormale nel 42,3% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel, e nel 38,0% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel. Aspartato aminotransferasi (AST) aumentata è stata segnalata come esame di laboratorio anormale nel 43,9% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel, e nel 39,3% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel. L’intensità degli aumenti di ALT e AST era prevalentemente di grado 1. ALT aumentata di grado 3 e grado 4 è stata segnalata nel 3,7% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel, e nel 3,0% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel. AST aumentata d

11 grado 3 e grado 4 è stata segnalata nel 3,6% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel, e nel 2,3% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

La dose più elevata di darolutamide studiata clinicamente era di 900 mg due volte al giorno, equivalente a una dose giornaliera totale di 1800 mg. Con questa dose non sono state osservate tossicità dose limitanti. Considerando l’assorbimento saturabile (vedere paragrafo 5.2) e l’assenza di evidenza di tossicità acuta, non si prevede che l’assunzione di una dose di darolutamide superiore a quella raccomandata possa rivelarsi tossica. Nel caso di assunzione di una dose superiore a quella raccomandata, il trattamento con darolutamide può essere continuato con la dose successiva come programmato. Non esiste un antidoto specifico per darolutamide e i sintomi di sovradosaggio non sono stabiliti.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: terapia endocrina, anti-androgeni; codice ATC: L02BB06 Meccanismo d’azione Darolutamide è un inibitore del recettore degli androgeni (Androgen Receptor, AR) con una struttura pirazolica polar-sostituita flessibile che si lega con alta affinità direttamente al dominio di legame al ligando del recettore. Darolutamide inibisce competitivamente il legame degli androgeni, la traslocazione nucleare di AR e la trascrizione mediata dal recettore. Il maggior metabolita, keto-darolutamide, mostra un’attività in vitro simile a darolutamide. Il trattamento con darolutamide riduce la proliferazione delle cellule tumorali prostatiche con conseguente potente attività antitumorale. Effetti farmacodinamici Non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTcF medio (cioè superiore a 10 ms) dopo la somministrazione orale di 600 mg di darolutamide due volte al giorno rispetto al placebo.

Efficacia e sicurezza clinica Efficacia e sicurezza sono state definite in 3 studi di fase III, multicentrici, randomizzati, controllati con placebo, in pazienti con nmCRPC (ARAMIS) e mHSPC (ARANOTE e ARASENS). Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento concomitante con un agonista o un antagonista dell’ormone di rilascio l’ormone luteinizzante (Luteinising Hormone-Releasing Hormone, LHRH), o sono stati sottoposti a orchiectomia bilaterale. Cancro della prostata non metastatico resistente alla castrazione (nmCRPC) – trattamento con darolutamide L’efficacia e la sicurezza di darolutamide sono state valutate in uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (ARAMIS) in pazienti con cancro della prostata non metastatico resistente alla castrazione (secondo la valutazione con imaging convenzionale: TAC, scintigrafia ossea, RM), con un tempo di raddoppiamento dell’antigene prostata-specifico (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) ≤ 10 mesi. I pazienti sono stati inclusi nella sperimentazione se presentavano 3 valori crescenti dell’antigene prostata-specifico (Prostate Specific Antigen, PSA) dopo il rilevamento del nadir, ad almeno 1 settimana di distanza, durante la terapia di deprivazione androgenica, PSA ≥ 2 ng/mL allo screening e livello di testosterone da castrazione nel siero < 1,7 nmol/L. I pazienti con anamnesi di convulsioni sono stati ammessi allo studio. Nel braccio trattato con darolutamide vi erano 12 pazienti arruolati (0,21%) con anamnesi di convulsioni. I pazienti con ipertensione non controllata o ictus recente (negli ultimi 6 mesi), infarto miocardico, angina pectoris grave/instabile, posizionamento di bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA) sono stati esclusi dallo studio. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti trattati in precedenza con inibitori di AR di seconda generazione come enzalutamide, apalutamide e darolutamide, o con inibitori dell’enzima CYP17 come abiraterone acetato, nonché i pazienti che ricevevano corticosteroidi sistemici a una dose superiore a 10 mg di prednisone/die (o farmaci equivalenti) nei 28 giorni antecedenti la randomizzazione. In totale sono stati randomizzati, con un rapporto 2:1, 1.509 pazienti a ricevere 600 mg di darolutamide per via orale due volte al giorno (n=955) o placebo (n=554). I pazienti con presenza di linfonodi pelvici < 2 cm sull’asse corto sotto la biforcazione aortica sono stati ammessi allo studio. L’assenza o la presenza di metastasi è stata valutata mediante revisione radiologica centrale indipendente. In queste analisi sono stati inclusi 89 pazienti identificati retrospettivamente con metastasi al basale. La randomizzazione è stata stratificata per PSADT (≤ 6 mesi o > 6 mesi) e uso di terapia mirata anti-riassorbimento osseo al momento dell’arruolamento allo studio (sì o no). I dati demografici e le caratteristiche della malattia riportati di seguito sono stati bilanciati tra i bracci di trattamento. L’età mediana era di 74 anni (intervallo 48-95) e il 9% dei pazienti aveva un’età superiore o uguale a 85 anni. La distribuzione razziale era la seguente: 79% bianchi, 13% asiatici e 3% neri. La maggior parte dei pazienti presentava un punteggio Gleason ≥7 alla diagnosi (73%). La PSADT mediana era di 4,5 mesi. Il nove percento (9%) dei pazienti era stato sottoposto in precedenza a orchiectomia, il 25% dei pazienti era stato sottoposto in precedenza a prostatectomia e il 50% dei pazienti era stato sottoposto in precedenza ad almeno una radioterapia. Il settantasei percento (76%) dei pazienti aveva ricevuto in precedenza più di un trattamento antiormonale. I pazienti presentavano un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 (69%) o 1 (31%) all’ingresso nello studio. Il trattamento con darolutamide è proseguito fino a progressione radiografica della malattia valutata mediante esami convenzionali di diagnostica per immagini (TAC, scintigrafia ossea, RM) con revisione centralizzata in cieco, fino a tossicità inaccettabile o fino al ritiro dallo studio. L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da metastasi (MFS). Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS), il tempo alla progressione del dolore, il tempo all’inizio della prima chemioterapia citotossica per il cancro della prostata e il tempo al primo evento scheletrico sintomatico (definito come il verificarsi di uno qualunque dei seguenti eventi: radioterapi

13 a fasci esterni per alleviare i sintomi scheletrici, nuova frattura ossea patologica sintomatica, compressione del midollo spinale o intervento chirurgico ortopedico correlato al tumore). Il trattamento con darolutamide ha determinato un miglioramento della MFS rispetto al placebo (vedere Tabella 3 e Figura 1). I risultati della MFS erano coerenti nei diversi sottogruppi di pazienti indipendentemente dal PSADT, dal precedente impiego di terapie a target osseo, o dalla presenza di malattia loco-regionale. Ulteriori sottogruppi in cui i risultati di MFS venivano confermati comprendevano: PSA al basale, Gleason alla diagnosi, età, regione geografica di appartenenza, PS ECOG al basale, razza e numero di terapie ormonali precedenti. A seguito dell’analisi primaria di MFS, quando lo studio è proseguito in aperto, ai pazienti che hanno ricevuto il placebo è stato offerto il trattamento con darolutamide (opzione crossover). Tra i 554 pazienti randomizzati al placebo, 170 (31%) sono passati a ricevere il trattamento con darolutamide. L'analisi dell’OS non è stata corretta per gli effetti confondenti del crossover. Al tempo dell’analisi finale, il trattamento con darolutamide ha determinato un aumento statisticamente significativo nella sopravvivenza globale rispetto al placebo (la mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci, vedere Tabella 3 e Figura 2). Il trattamento con darolutamide ha anche determinato ritardi statisticamente significativi del tempo alla progressione del dolore, del tempo all’inizio della prima chemioterapia citotossica e del tempo al primo evento scheletrico sintomatico rispetto al placebo (vedere Tabella 3). Nei pazienti trattati con darolutamide, al momento dell’analisi finale, la durata mediana del trattamento è stata di 33,3 mesi (intervallo: 0,0-74,0 mesi), combinando il periodo in doppio cieco ed il periodo in aperto. Tutte le analisi sono state eseguite sul dataset completo.

Tabella 3. Risultati di efficacia dello studio ARAMIS Parametro di efficacia Numero (%) di pazienti con eventi Mediana (mesi) (95% IC) Rapporto di rischiob (Intervallo di confidenza [IC] del 95%) Valore p (a due code) Darolutamide (N=955) Placeboa (N=554) Darolutamide (N=955) Placeboa (N=554) Sopravvivenza libera da metastasic 221 (23,1%) 216 (39,0%) 40,4 (34,3, NR) 18,4 (15,5, 22,3) 0,413 (0,341, 0,500) < 0,000001 Sopravvivenza globale 148 (15,5%) 106 (19,1%) NR (56,1, NR) NR (46,9, NR) 0,685 (0,533, 0,881) 0,003048 Tempo alla progressione del dolorec, d 251 (26,3%) 178 (32,1%) 40,3 (33,2, 41,2) 25,4 (19,1, 29,6) 0,647 (0,533, 0,785) 0,000008 Tempo all’inizio della prima chemioterapia citotossica 127 (13,3%) 98 (17,7%) NR (NR, NR) NR (NR, NR) 0,579 (0,444, 0,755) 0,000044 Tempo al primo evento scheletrico sintomatico 29 (3,0%) 28 (5,1%) NR (NR, NR) NR (NR, NR) 0,484 (0,287, 0,815) 0,005294 a includendo 170 pazienti che sono passati a darolutamide in aperto. b Un rapporto di rischio < 1 favorisce darolutamide. c per la MFS e il tempo alla progressione del dolore, l’analisi effettuata al tempo della analisi primaria è considerata come l’analisi finale. d Esito riferito dai pazienti come valutato tramite il Questionario di valutazione del dolore - Modulo breve (Brief Pain Inventory-Short Form) NR: Non raggiunto. Il trattamento con darolutamide ha portato ad un aumento della sopravvivenza libera da progressione (PFS, mediana 36,8 vs. 14,8 mesi, HR=0,380, p nominale < 0,000001) e del tempo alla progressione PSA (mediana 29,5 vs. 7,2 mesi, HR=0,164, p nominale< 0,000001). La coerenza dei risultati è stata osservata in tutti gli indicatori di sopravvivenza (MFS, OS e PFS).

Figura 1. Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da metastasi (ARAMIS) Figura 2. Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (ARAMIS) I pazienti che hanno ricevuto darolutamide nello studio ARAMIS (periodo in doppio cieco) hanno presentato un tasso di risposta del PSA confermato (definito come una riduzione ≥ 50% dal basale) significativamente superiore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo 84,0% rispetto a 7,9% (differenza = 76,1%, p < 0,000001 (solo per informazione, valore p nominale)). Darolutamide Placebo Probabilità di sopravvivenza libera da metastasi (%) Mesi dalla randomizzazione Pazienti a rischio Darolutamide (n=955) Placebo (n=554) Darolutamide (N = 955) Placebo (N = 554) Mesi dalla randomizzazione Pazienti a rischio Darolutamide Placebo Probabilità di sopravvivenza globale (%)

Cancro della prostata metastatico ormono‑sensibile (mHSPC) – trattamento condarolutamide L’efficacia e la sicurezza di darolutamide sono state valutate in uno studio di fase III multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (ARANOTE) in pazienti con mHSPC. In totale sono stati randomizzati 699 pazienti, con un rapporto di 2:1 per ricevere 600 mg di darolutamide per via orale due volte al giorno (n=446) o placebo corrispondente (n=223). Il trattamento con darolutamide o placebo è proseguito fino a progressione della malattia, modifica della terapia antineoplastica, tossicità inaccettabile, decesso o ritiro dallo studio. La presenza di metastasi è stata valutata tramite una revisione radiologica centralizzata ed indipendente. I pazienti con il solo interessamento dei linfonodi regionali (M0), sono stati esclusi dallo studio. La randomizzazione è stata stratificata in base alla presenza di metastasi viscerali e all’uso di una terapia locale precedente. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti trattati in precedenza con inibitori di AR di seconda generazione come enzalutamide, apalutamide e darolutamide, o con inibitori dell’enzima CYP17 come abiraterone acetato, o con chemioterapia comprendente docetaxel. I dati demografici e le caratteristiche della malattia riportati di seguito sono stati bilanciati tra i bracci di trattamento. L’età mediana era di 70 anni (intervallo 43‑93) e il 4,2% dei pazienti aveva un’età pari o superiore a 85 anni. La distribuzione etnica era la seguente: 56,2% bianchi, 31,2% asiatici, 9,7% neri o afro‑americani e 2,8% altro. La maggior parte dei pazienti (68,3%), alla diagnosi, presentava un punteggio Gleason ≥ 8. All’ingresso nello studio, i pazienti presentavano un ECOG PS di 0 (49,8%), 1 (47,2%) e 2 (3,0%). Il 72,5% dei pazienti aveva una malattia de novo e il 21,7% dei pazienti aveva una malattia ricorrente. All’ingresso nello studio, il 3,8% dei pazienti aveva una malattia di stadio M1a (solo metastasi ai linfonodi non-regionali), il 77,1% di stadio M1b (metastasi ossee con o senza metastasi ai linfonodi) e il 19,1% di stadio M1c (metastasi viscerali con o senza metastasi ai linfonodi, o con o senza metastasi ossee). Al basale, il livello mediano del PSA era di 21,3 µg/L. Il 70,6% dei pazienti aveva una malattia ad alto volume ed il 29,4% aveva una malattia a basso volume. La malattia ad alto volume è stata definita come presenza di metastasi viscerali o 4 o più lesioni ossee, con almeno 1 metastasi oltre la colonna vertebrale e le ossa pelviche. I pazienti con anamnesi di crisi convulsiva sono stati ammessi allo studio, e 1 paziente (0,2%) è stato arruolato nel braccio trattato con darolutamide. L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS). Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS), il tempo all’inizio della terapia antitumorale successiva, il tempo alla comparsa di carcinoma della prostata resistente alla castrazione, il tempo alla progressione del PSA, i tassi di PSA non rilevabili e il tempo alla progressione del dolore. La progressione del dolore, valutata come esito riferito dai pazienti attraverso il Questionario di Valutazione del Dolore - Modulo Breve (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF), era definita come un peggioramento di almeno 2punti rispetto al valore più basso raggiunto (nadir) o l’inizio dell’uso di oppioidi a breve o a lunga durata d’azione per la malattia maligna, per un tempo ≥ 7 giorni consecutivi. La data di cut-off dei dati per l'analisi della rPFS è stata il 7 giugno 2024. Dopo l'analisi primaria della rPFS, una volta che lo studio non era più in cieco, ai pazienti che hanno ricevuto placebo è stato offerto un trattamento con darolutamide in aperto (opzione cross-over). Tra i 63 pazienti ancora in trattamento con placebo alla data di cut-off per l'analisi primaria, 60 (95%) hanno effettuato il crossover per ricevere il trattamento con darolutamide. La data di cut-off dei dati per l'analisi finale della sopravvivenza globale (OS) è stata il 10 gennaio 2025. L'analisi OS non è stata corretta per gli effetti confondenti del crossover.

Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio ARANOTE Parametro di efficacia Numero (%) di pazienti con eventi Mediana (mesi) (95% IC) Rapporto di rischio (Hazard Ratio)a (Intervallo di confidenza [IC] del 95%) Valore p (a una coda)b Darolutamide (N=446) Placebo (N=223) Darolutamide (N=446) Placebo (N=223) Sopravvivenza libera da progressione radiologicac 128 (28,7%) 94 (42,2%) A (A, A) 25,0 (19,0, A) 0,541 (0,413, 0,707) < 0,0001 Sopravvivenza globaled 115 (25,8%) 70 (31,4%) A (A, A) A (A, A) 0,776 (0,577, 1,045) a Un rapporto di rischio (Hazard Ratio) < 1 favorisce darolutamide. b Basato sul test dei ranghi logaritmici stratificato (stratified log‑rank test). c La data del cut-off dei dati per l'analisi rPFS è stata il 7 giugno 2024. d Il valore p per l’OS non ha raggiunto la soglia predefinita per la significatività statistica al momento dell’analisi finale dell’OS. La data del cut-off per la raccolta dei dati è stata il 10 gennaio 2025. A: il valore non può essere stimato a causa dei dati censurati. Figura 3: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione radiologica; popolazione con mHSPC (ARANOTE)a a Il tasso di rPFS a 12 mesi era dell’83,1% (95% IC: 79,5‑86,7%) nel braccio trattato con darolutamide vs. 74,1% (95% IC: 68,0‑80,2%) nel braccio trattato con placebo. Il tasso di rPFS a 24 mesi era del 70,3% (95% IC: 65,7‑74,9%) nel braccio trattato con darolutamide vs. 52,1% (95% IC: 44,7‑59,5%) nel braccio trattato con placebo. La data del cut-off per la raccolta dei dati è stata il 7 giugno 2024. Mesi Numero di pazienti a rischio Probabilità di sopravvivenza libera da progressione radiologica Trattamento pianificato 1: Darolutamide 2: Placebo Dati censurat

Figura 4: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale; popolazione con mHSPC (ARANOTE)a a Il tasso di OS a 36 mesi era del 71,4% (95% IC: 66,8‑76,0%) nel braccio trattato con darolutamide vs. 64,4% (95% IC: 57,3‑71,4%) nel braccio trattato con placebo. La data del cut-off per la raccolta dei dati è stata il 10 gennaio 2025 Cancro della prostata metastatico ormono-sensibile (mHSPC) – trattamento con darolutamide in associazione con docetaxel In pazienti con mHSPC, efficacia e sicurezza di darolutamide in associazione con docetaxel sono state valutate in uno studio di fase III multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (ARASENS). In totale sono stati randomizzati 1.306 pazienti, con un rapporto di 1:1 per ricevere 600 mg di darolutamide per via orale due volte al giorno (n=651) o placebo (n=655), contemporaneamente a 75 mg/m2 di docetaxel per 6 cicli. Il trattamento con darolutamide o placebo è proseguito fino a progressione sintomatica della malattia, a modifica della terapia antineoplastica, ad inaccettabile tossicità, al decesso od al ritiro dallo studio. La presenza di metastasi è stata valutata a mezzo di revisione radiologica centralizzata ed indipendente. I pazienti con il solo interessamento dei linfonodi regionali (M0), sono stati esclusi dallo studio. La randomizzazione è stata stratificata per estensione della malattia (solo metastasi ai linfonodi non regionali (M1a), metastasi ossee con o senza metastasi ai linfonodi (M1b) oppure metastasi viscerali con o senza metastasi ai linfonodi, o con o senza metastasi ossee (M1c)) e per il livello di fosfatasi alcalina (< o ≥ al limite superiore della norma) al momento dell’ingresso nello studio. I pazienti con metastasi cerebrali erano elegibili allo studio, ma nessun paziente con metastasi cerebrali è stato arruolato. I dati demografici dei pazienti e le caratteristiche della malattia, riportati di seguito, sono stati bilanciati tra i bracci di trattamento. L’età mediana era di 67 anni (intervallo: 41-89) e lo 0,5% dei pazienti aveva un’età superiore o uguale a 85 anni. La distribuzione etnica era la seguente: 52% bianchi, 36% asiatici e 4% neri. La maggior parte dei pazienti (78%), alla diagnosi, presentava un punteggio Gleason ≥ 8. I pazienti presentavano un Performance Status secondo l’ECOG (ECOG PS) con punteggio 0 (71%) oppure 1 (29%). L’86,1% dei pazienti aveva una malattia de novo, e il 12,9% aveva una malattia ricorrente. Al momento dell’ingresso nello studio, il 3% dei pazienti aveva una malattia di stadio M1a, il 79,5% di stadio M1b e il 17,5% di stadio M1c; il livello di fosfatasi alcalina Mesi Numero di pazienti a rischio Probabilità di sopravvivenza 1: Darolutamide 2: Placebo Dati censurat

19 era < ULN nel 44,5% dei pazienti, e ≥ ULN nel 55,5% dei pazienti; al basale, il livello mediano del PSA era, rispettivamente, di 30,3 µg/L e 24,2 µg/L per il gruppo trattato con darolutamide vs. il gruppo trattato con placebo. I pazienti con anamnesi di crisi convulsiva sono stati ammessi allo studio, e 4 pazienti (0,6%) sono stati arruolati nel braccio trattato con darolutamide+docetaxel. Il 77,0% dei pazienti aveva una malattia ad alto volume ed il 23,0% aveva una malattia a basso volume. La malattia ad alto volume è stata definita come presenza di metastasi viscerali o 4 o più lesioni ossee, con almeno 1 metastasi oltre la colonna vertebrale e le ossa pelviche. Circa il 25% dei pazienti ha ricevuto un trattamento concomitante con bifosfonati o denosumab. L’obiettivo primario (primary endpoint) di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). Gli obiettivi secondari (secondary endpoint) erano tempo al cancro della prostata resistente alla castrazione, tempo alla progressione del dolore, sopravvivenza libera da eventi scheletrici sintomatici (SSE-FS), tempo al primo evento scheletrico sintomatico (SSE), tempo all’inizio della terapia antineoplastica successiva, tempo al peggioramento dei sintomi fisici correlati alla malattia, e tempo all’inizio dell’uso di oppioidi per ≥7 giorni consecutivi. La progressione del dolore, valutata come esito riferito dai pazienti attraverso il Questionario di Valutazione del Dolore - Modulo Breve (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF), era definita come un peggioramento di almeno 2 punti rispetto al nadir o l’inizio dell’uso di oppioidi a breve od a lunga durata d’azione per il dolore, per un tempo ≥ 7 giorni consecutivi. La durata mediana del trattamento era di 41,0 mesi (intervallo: 0,1-56,5 mesi) nei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel, e di 16,7 mesi (intervallo: 0,3-55,8 mesi) nei pazienti trattati con placebo+docetaxel. Nei bracci trattati con darolutamide+docetaxel e con placebo+docetaxel, rispettivamente, l’87,6% e l’85,5% dei pazienti hanno ricevuto 6 cicli completi di docetaxel, e l’1,5% e il 2,0% dei pazienti non hanno ricevuto docetaxel. Tabella 5: Risultati di efficacia dello studio ARASENS Parametro di efficacia Numero (%) di pazienti con eventi Mediana (mesi) (95% IC) Rapporto di rischio (Hazard Ratio)b (Intervallo di confidenza [IC] del 95%) Valore p (a una coda)c Darolutamide + docetaxel (N=651) Placebo + docetaxel (N=654)a Darolutamide + docetaxel (N=651) Placebo + docetaxel (N=654)a Sopravvivenza globaled 229 (35,2%) 304 (46,5%) NR (NR, NR) 48,9 (44,4, NR) 0,675 (0,568, 0,801) < 0,0001 a Un paziente nel braccio trattato con placebo è stato escluso da tutte le analisi. b Un rapporto di rischio (Hazard Ratio) < 1 favorisce darolutamide. c Basato sul test dei ranghi logaritmici stratificato (stratified log-rank test). d I risultati dell’OS erano coerenti nei diversi sottogruppi di pazienti, inclusa l’estensione della malattia e i livelli di fosfatasi alcalina. NR: Non raggiunto. I seguenti obiettivi secondari (secondary endpoint) di efficacia hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo a favore dei pazienti del braccio darolutamide+docetaxel, rispetto ai pazienti del braccio placebo+docetaxel: tempo al cancro della prostata resistente alla castrazione (NR mediano vs 19,1 mesi; HR=0,357, p< 0,0001); tempo al primo evento scheletrico sintomatico (NR mediano vs NR mesi; HR=0,712, p=0,0081); tempo all'inizio della successiva chemioterapia antineoplastica (NR mediano vs 25,3 mesi; HR=0,388, p<0,0001); tempo alla progressione del dolore (NR mediano vs 27,5 mesi; HR=0,792, p=0,0058); tempo di sopravvivenza libera da eventi scheletrici sintomatici (mediana 51,2 vs 39,7 mesi; HR=0,609, p<0,0001).

Figura 5: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (ARASENS)a a Il tasso di OS a 36 mesi era del 72,3% (95% IC: 68,8-75,8%) nel braccio trattato con darolutamide+docetaxel, vs. 63,8% (95% IC: 60,1-67,6%) nel braccio trattato con placebo+docetaxel. Il tasso di OS a 48 mesi era del 62,7% (95% IC: 58,7-66,7%) nel braccio trattato con darolutamide+docetaxel, vs. 50,4% (95% IC: 46,3-54,6%) nel braccio trattato con placebo+docetaxel. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con darolutamide in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per le neoplasie maligne della prostata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Introduzione generale Darolutamide consiste di due diastereomeri [(S,R)-darolutamide e (S,S)-darolutamide] che si interconvertono attraverso il principale metabolita in circolo chiamato cheto-darolutamide. In vitro tutte e tre le sostanze mostrano un’attività farmacologica simile. Darolutamide è scarsamente solubile in solventi acquosi in un ampio intervallo di pH e, in generale, è più solubile nei solventi organici. Assorbimento Dopo la somministrazione orale di 600 mg (2 compresse da 300 mg) due volte al giorno, allo stato stazionario, il picco delle concentrazioni plasmatiche di darolutamide era di 4,79 mg/L (coefficiente di variazione: 30,9%) nei pazienti nmCRPC dello studio ARAMIS e di 3,84 mg/L (coefficiente di variazione: 35,6%) nei pazienti mHSPC dello studio ARASENS. Il tempo mediano per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica è stato da 3 a 4 ore. In base ai dati dell’AUC0-12 allo stato stazionario, il rapporto tra i due diastereomeri, (S,R)-darolutamide e (S,S)-darolutamide, è cambiato, passando da un rapporto 1:1 nella compressa a un rapporto di circa 1:9 nel plasma. Dopo la somministrazione orale durante i pasti, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 2-5 giorni di somministrazione ripetuta due volte al giorno. Mesi dalla randomizzazione Pazienti a rischio Probabilità di sopravvivenza globale (%) 1 - Darolutamide+docetaxel (N = 651) 2 - Placebo+docetaxel (N = 654)

La biodisponibilità assoluta rispetto a un’iniezione endovenosa è di circa il 30% dopo somministrazione orale di una compressa di NUBEQA contenente 300 mg di darolutamide in condizioni di digiuno. La biodisponibilità di darolutamide aumenta da 2,0 a 2,5 volte quando somministrato durante i pasti. Un simile aumento di esposizione è stato osservato per il principale metabolita cheto-darolutamide. Distribuzione Il volume apparente di distribuzione di darolutamide dopo somministrazione endovenosa è di 119 L, a indicare che darolutamide è ampiamente distribuito in tutto il corpo sia a livello intracellulare che extracellulare. Darolutamide è moderatamente (92%) legato alle proteine del plasma umano senza alcuna differenza tra i due diastereomeri. Il metabolita principale di darolutamide, il cheto-darolutamide, è altamente (99,8%) legato alle proteine plasmatiche. Il passaggio di darolutamide attraverso la barriera emato-encefalica non è stato studiato clinicamente. Tuttavia, le esposizioni del cervello a darolutamide in termini di AUC0-24 sono molto basse, con una esposizione plasmatica del 4,5% dopo una singola dose nei ratti e del 1,9-3,9% dopo una dose ripetuta nei topi. Ciò indica un modesto passaggio di darolutamide attraverso la barriera emato-encefalica intatta nei ratti e nei topi e una bassa probabilità che darolutamide nell’uomo attraversi la barriera emato-encefalica intatta in misura clinicamente rilevante. Biotrasformazione I diastereomeri (S,R)-darolutamide e (S,S)-darolutamide sono in grado di interconvertirsi attraverso il metabolita cheto-darolutamide con una preferenza per (S,S)-darolutamide. Dopo una singola somministrazione orale di 300 mg di darolutamide 14 C somministrato come soluzione orale, il cheto-darolutamide è l’unico metabolita principale con un’esposizione totale nel plasma circa 2 volte superiore rispetto a darolutamide. Darolutamide e cheto-darolutamide rappresentavano insieme l’87,4% della radioattività 14 C nel plasma, a indicare che tutti gli altri metaboliti sono di importanza minore. Darolutamide viene metabolizzato principalmente attraverso metabolismo ossidativo mediato essenzialmente da CYP3A4, nonché mediante glucuronidazione diretta mediata preferenzialmente da UGT1A9 e UGT1A1. Inoltre, è stato dimostrato che sono principalmente le isoforme AKR1C a catalizzare la riduzione del cheto-darolutamide nei diastereomeri della sostanza. Eliminazione L’emivita effettiva di darolutamide e cheto-darolutamide nel plasma dei pazienti è approssimativamente da 18 a 20 ore. Dei due diastereomeri che costituiscono darolutamide, (S,R)-darolutamide ha un’emivita effettiva più breve pari a 9 ore, mentre (S,S)-darolutamide possiede un’emivita effettiva di 22 ore. La clearance di darolutamide dopo somministrazione endovenosa era di 116 mL/min (CV: 39,7%). In totale il 63,4% del materiale correlato alle sostanze viene escreto nelle urine (circa il 7% immutato), il 32,4% viene escreto nelle feci. Oltre il 95% della dose è stato eliminato entro 7 giorni dalla somministrazione. Linearità/Non-linearità Nell’intervallo di dose da 100 a 700 mg (dopo una singola dose e allo stato stazionario) l’esposizione ai due diastereomeri e al metabolita principale cheto-darolutamide aumenta in modo lineare, quasi in funzione della dose. Sulla base di un assorbimento saturo, non è stato osservato un ulteriore aumento dell’esposizione a darolutamide a una dose di 900 mg somministrata due volte al giorno.

Popolazioni speciali Anziani Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di darolutamide (65-95 anni). Compromissione renale In uno studio clinico di farmacocinetica, l’AUC e la Cmax di darolutamide erano 2,5 e 1,6 volte superiori nei pazienti con compromissione renale severa (tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] da 15 a 29 mL/min/1,73 m2 ) rispetto ai volontari sani. Un’analisi farmacocinetica della popolazione indica un’esposizione (AUC) di darolutamide di 1,1, 1,3 e circa 1,5 volte superiore nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa (eGFR da 15 a 89 mL/min/1,73 m2 ) rispetto ai pazienti con funzione renale normale. La farmacocinetica di darolutamide non è stata studiata nei pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a dialisi (eGFR < 15 mL/min/1,73 m2 ). Compromissione epatica In uno studio clinico di farmacocinetica, la Cmax e l’AUC per darolutamide erano di 1,5 e 1,9 volte superiori nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) rispetto ai volontari sani. Non sono disponibili dati per i pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C). Differenze etniche Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di darolutamide in base all’etnia (bianchi, giapponesi, asiatici non giapponesi, neri o afro-americani). Un'analisi farmacocinetica di popolazione, sia nello studio ARAMIS che nello studio ARASENS, ha indicato un incremento della media geometrica dell'esposizione (AUC) fino a 1,56 volte (IC 90%: da 1,43 a 1,70) nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti di tutte le altre aree geografiche.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità sistemica Negli studi di tossicità a dose ripetuta condotti su ratti e cani, le principali osservazioni sono state i cambiamenti a carico degli organi riproduttivi maschili (diminuzione del peso degli organi con atrofia della prostata ed epididimi). Questi effetti si sono verificati a esposizioni sistemiche nell’intervallo o al di sotto del valore di esposizione prevista per l’uomo (in base al confronto AUC). Ulteriori cambiamenti ai tessuti riproduttivi comprendevano un minimo aumento della vacuolizzazione della ghiandola pituitaria, atrofia e riduzione secretoria delle vescicole seminali e delle ghiandole mammarie nei ratti, oltre a ipospermia testicolare, dilatazione e degenerazione del tubulo seminifero nei cani. I cambiamenti degli organi riproduttivi maschili in entrambe le specie erano in linea con l’attività farmacologica di darolutamide e si sono dimostrati reversibili o si sono in parte risolti dopo un periodo di recupero da 4 a 8 settimane. Embriotossicità/teratogenicità Non sono stati condotti studi di tossicità sull’embriogenesi. Tossicità riproduttiva Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva. Tuttavia, sulla base dei risultati di studi di tossicità a dose ripetuta condotti su ratti e cani, è probabile che la fertilità maschile sia compromessa, coerentemente con l’attività farmacologica di darolutamide.

Genotossicità e cancerogenicità Darolutamide non ha indotto mutazioni al saggio della mutagenesi microbica (Ames). A concentrazioni elevate, darolutamide ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali in vitro in linfociti umani coltivati. Tuttavia, nel test combinato in vivo dei micronuclei del midollo spinale e nell’esame Comet nel fegato e nel duodeno del ratto, non è stata osservata alcuna genotossicità ad esposizioni superiori alla massima esposizione umana. La somministrazione per 6 mesi di darolutamide, per via orale, a topi maschi transgenici rasH2, non ha evidenziato un potenziale cancerogeno a dosi fino a 1.000 mg/kg/die, che corrispondono, rispettivamente, a 0,9-1,3 volte e a 2,1-2,3 volte l’esposizione clinica (AUC) di darolutamide e cheto-darolutamide alla dose clinica raccomandata di 1.200 mg/die. Sulla base di questo studio, il rischio di cancerogenesi di darolutamide non può essere completamente escluso. Dati farmacologici relativi alla sicurezza In vitro, darolutamide ha inibito debolmente la corrente di potassio hERG e il canale del calcio di tipo L. In vivo, nei cani anestetizzati, darolutamide ha diminuito leggermente la durata dell’intervallo QT, ma questo effetto non è stato riscontrato nei cani vigili.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Calcio fosfato (E 341) Croscarmellosa sodica Lattosio monoidrato Magnesio stearato (E 470b) Povidone (E 1201) Rivestimento della compressa Ipromellosa Lattosio monoidrato Macrogol (E 1521) Titanio diossido (E 171)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/alluminio contenenti 16 compresse rivestite con film. Ciascuna confezione contiene 112 compresse rivestite con film.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bayer AG 51368 Leverkusen Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/20/1432/001 112 compresse rivestite con film

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 27 Marzo 2020 Data dell’ultimo rinnovo: 24 ottobre 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti Orion Corporation, Orion Pharma 24100 Salo Finlandia Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Germania Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) per il rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).