OPDUALAG

1. Denominazione del medicinale

Opdualag 240 mg/80 mg concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 12 mg di nivolumab e 4 mg di relatlimab. Un flaconcino da 20 mL contiene 240 mg di nivolumab e 80 mg di relatlimab. Nivolumab e relatlimab sono anticorpi monoclonali immunoglobuline G4 (IgG4) umane prodotte in cellule di ovaio di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Liquido da limpido ad opalescente, da incolore a leggermente giallo, essenzialmente privo di particelle. La soluzione ha un pH di circa 5,8 e una osmolalità di circa 310 mOsm/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Opdualag è indicato per il trattamento di prima linea del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con espressione tumorale del PD-L1 < 1%.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro. I pazienti trattati con Opdualag devono ricevere la scheda per il paziente e devono essere informati sui rischi associati a Opdualag (vedere anche il foglio illustrativo). Test PD-L1 I pazienti devono essere selezionati per il trattamento con Opdualag in base all’espressione tumorale del PD-L1 confermata da un test convalidato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Posologia La dose raccomandata per gli adulti e gli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni è di 480 mg di nivolumab e 160 mg di relatlimab ogni 4 settimane, somministrati per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti. Questa dose è stabilita per pazienti adolescenti di almeno 30 kg di peso (vedere paragrafo 5.2).

Il trattamento con Opdualag deve essere continuato fino a che si osserva un beneficio clinico o fino a che il trattamento non è più tollerato dal paziente. Non sono raccomandati l’aumento né la riduzione della dose. Può essere necessario posticipare la somministrazione o interrompere il trattamento in base alla sicurezza ed alla tollerabilità individuali. Le linee guida per l’interruzione permanente o la sospensione delle dosi sono descritte nella Tabella 1. Le linee guida dettagliate per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate sono descritte nel paragrafo 4.4. Tabella 1. Modifiche del trattamento raccomandate per Opdualag Reazione avversa immuno-correlata Severità Modifica del trattamento Polmonite immuno-correlata Polmonite di grado 2 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono, le anomalie radiografiche migliorano ed il trattamento con corticosteroidi è completato Polmonite di grado 3 o 4 Interrompere permanentemente il trattamento Colite immuno-correlata Colite o diarrea di grado 2 o 3 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi, se necessario, è completato Colite o diarrea di grado 4 Interrompere permanentemente il trattamento Epatite immuno-correlata Aumenti dell’aspartato aminotransferasi (AST) o dell’alanina aminotransferasi (ALT) a oltre 3 e fino a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) oppure Aumenti della bilirubina totale a oltre 1,5 e fino a 3 volte l’ULN Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i valori di laboratorio tornano al basale ed il trattamento con corticosteroidi, se necessario, è completato Aumenti dell’AST o dell’ALT a oltre 5 volte l’ULN, indipendentemente dal basale oppure Aumenti della bilirubina totale a oltre 3 volte l’ULN oppure Aumenti concomitanti dell’AST o dell’ALT a oltre 3 volte l’ULN e aumenti della bilirubina totale a oltre 2 volte l’ULN Interrompere permanentemente il trattamento Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate Aumento della creatinina di grado 2 o 3 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando la creatinina torna al valore basale ed il trattamento con corticosteroidi è completato Aumento della creatinina di grado 4 Interrompere permanentemente il trattament

Reazione avversa immuno-correlata Severità Modifica del trattamento Endocrinopatie immuno-correlate Ipotiroidismo, ipertiroidismo, ipofisite sintomatici di grado 2 o 3 Insufficienza surrenalica di grado 2 Diabete di grado 3 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi (se necessario per i sintomi da infiammazione acuta), è completato. Il trattamento deve essere continuato in presenza di terapia ormonale sostitutivaa fino a quando non sono più presenti i sintomi Ipotiroidismo di grado 4 Ipertiroidismo di grado 4 Ipofisite di grado 4 Insufficienza surrenalica di grado 3 o 4 Diabete di grado 4 Interrompere permanentemente il trattamento Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Eruzione cutanea di grado 3 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi è completato Sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN) Sospendere la dose (le dosi) Eruzione cutanea di grado 4 SJS/TEN confermata Interrompere permanentemente il trattamento (vedere paragrafo 4.4) Miocardite immuno-correlata Miocardite di grado 2 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono e il trattamento con corticosteroidi è completatob Miocardite di grado 3 o 4 Interrompere permanentemente il trattamento Altre reazioni avverse immuno-correlate Grado 3 (prima comparsa) Sospendere la dose (le dosi) Grado 4 o grado 3 recidivante; grado 2 o 3 persistente nonostante la modifica del trattamento; impossibilità di ridurre la dose di corticosteroidi a 10 mg/die di prednisone o equivalente Interrompere permanentemente il trattamento Nota: i gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, Versione 5.0 (NCI-CTCAE v5). a La raccomandazione per l’uso della terapia ormonale sostitutiva è fornita al paragrafo 4.4. b Non è nota la sicurezza della ripresa del trattamento con Opdualag in pazienti che hanno precedentemente presentato miocardite immuno-correlata. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Opdualag nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.2). Anziani Nei pazienti anziani (≥ 65 anni) non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati su pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione. Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati sui pazienti con compromissione epatica severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione.

Modo di somministrazione Opdualag è solo per uso endovenoso. Deve essere somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti. Opdualag non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo. Opdualag può essere utilizzato senza diluizione oppure può essere diluito con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%) (vedere paragrafo 6.6). Per le istruzioni sulla preparazione e manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Valutazione dello stato di PD-L1 Quando si valuta lo stato di PD-L1 del tumore è importante utilizzare una metodologia adeguatamente convalidata e affidabile. Reazioni avverse immuno-correlate Con nivolumab in associazione a relatlimab possono verificarsi reazioni avverse immuno-correlate che necessitano di misure appropriate, quali la somministrazione di corticosteroidi e le modifiche del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Possono verificarsi contemporaneamente reazioni avverse immuno-correlate che interessano più di un sistema corporeo. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo (almeno fino a 5 mesi dopo l’ultima dose) poiché una reazione avversa con Opdualag può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia o dopo la sua interruzione. In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l’eziologia o per escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, Opdualag deve essere sospeso e devono essere somministrati corticosteroidi. Se l’immunosoppressione con corticosteroidi è utilizzata per il trattamento di una reazione avversa, una sospensione graduale in un periodo di almeno 1 mese deve essere iniziata dopo il miglioramento. Una sospensione graduale rapida può portare ad un peggioramento o al ripresentarsi della reazione avversa. Una terapia immunosoppressiva non corticosteroidea deve essere aggiunta se, nonostante l’uso di corticosteroidi, vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento. Nei pazienti con malattia autoimmune (AID) preesistente, i dati ottenuti da studi osservazionali suggeriscono che il rischio di reazioni avverse immuno-mediate in seguito alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario può risultare aumentato rispetto al rischio nei pazienti senza AID preesistente. Inoltre, le riacutizzazioni dell’AID di base erano frequenti, ma la maggior erano lievi e gestibili. Tuttavia, i dati specifici relativi all’associazione di nivolumab e relatlimab sono scarsi. La somministrazione di Opdualag non deve essere ripresa mentre il paziente sta ricevendo dosi immunosoppressive di corticosteroidi o altra terapia immunosoppressiva. La profilassi antibiotica pu

6 essere utilizzata per prevenire le infezioni opportunistiche in pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva. Opdualag deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente e in caso di qualsiasi reazione avversa immuno-correlata pericolosa per la vita. Polmonite immuno-correlata Polmonite o malattia polmonare interstiziale severe, compreso un caso con esito fatale, sono state osservate con nivolumab in associazione a relatlimab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite quali alterazioni radiografiche (ad es. opacità focali a vetro smerigliato, infiltrati a chiazze), dispnea e ipossia. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia. In caso di polmonite di grado 3 o 4, Opdualag deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati corticosteroidi ad una dose equivalente a 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone. In caso di polmonite (sintomatica) di grado 2, Opdualag deve essere sospeso e devono essere iniziati corticosteroidi ad una dose equivalente a 1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone e Opdualag deve essere interrotto permanentemente. Colite immuno-correlata Diarrea o colite severe sono state osservate con nivolumab in associazione a relatlimab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per diarrea e sintomi addizionali di colite, quali dolore addominale e muco e/o sangue nelle feci. In pazienti con colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi è stata riportata infezione/riattivazione da citomegalovirus (CMV). Per la diarrea devono essere escluse eziologie infettive e di altra natura, pertanto devono essere eseguiti test di laboratorio appropriati ed ulteriori esami. Se la diagnosi di colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi è confermata, deve essere presa in considerazione l’aggiunta, alla terapia con corticosteroidi, di un agente immunosoppressivo alternativo o la sostituzione della terapia corticosteroidea. In caso di colite o diarrea di grado 4, Opdualag deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati corticosteroidi ad una dose equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. In caso di colite o diarrea di grado 3, Opdualag deve essere sospeso e devono essere iniziati corticosteroidi ad una dose equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio dei corticosteroidi, Opdualag deve essere interrotto permanentemente. In caso di colite o diarrea di grado 2, Opdualag deve essere sospeso. Diarrea e colite persistenti devono essere trattate con i corticosteroidi ad una dose equivalente a 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e Opdualag deve essere interrotto permanentemente. Epatite immuno-correlata Epatite severa è stata osservata con nivolumab in associazione a relatlimab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di epatite quali aumento delle transaminasi e della bilirubina totale. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.

In caso di aumenti dell’AST o dell’ALT a oltre 5 volte l’ULN, indipendentemente dal basale, aumenti della bilirubina totale a oltre 3 volte l’ULN o aumenti concomitanti dell’AST o dell’ALT a oltre 3 volte l’ULN e aumenti della bilirubina totale a oltre 2 volte l’ULN, Opdualag deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati corticosteroidi ad una dose equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. In caso di aumenti dell’AST/ALT a oltre 3 e fino a 5 volte l’ULN o aumenti della bilirubina totale a oltre 1,5 e fino a 3 volte l’ULN, Opdualag deve essere sospeso. Aumenti persistenti in questi valori di laboratorio devono essere trattati con i corticosteroidi ad una dose equivalente a 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e Opdualag deve essere interrotto permanentemente. Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate Nefrite e disfunzione renale severe sono state osservate con nivolumab in associazione a relatlimab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di nefrite o disfunzione renale. Gran parte dei pazienti presenta aumenti asintomatici della creatinina sierica. Devono essere escluse eziologie correlate alla patologia. In caso di aumento della creatinina sierica di grado 4, Opdualag deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati corticosteroidi ad una dose equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. In caso di aumento della creatinina sierica di grado 2 o 3, Opdualag deve essere sospeso e devono essere iniziati corticosteroidi ad una dose equivalente a di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e Opdualag deve essere interrotto permanentemente. Endocrinopatie immuno-correlate Endocrinopatie severe, quali ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza corticosurrenalica secondaria), ipofisite (incluso ipopituitarismo) e diabete mellito sono state osservate con nivolumab in associazione a relatlimab. Casi di chetoacidosi diabetica sono stati osservati con nivolumab in monoterapia e potrebbero potenzialmente verificarsi con nivolumab in associazione a relatlimab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di endocrinopatie, iperglicemia e alterazioni della funzione tiroidea (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e quando indicato in base alla valutazione clinica). I pazienti possono presentarsi con stanchezza, cefalea, alterazioni dello stato mentale, dolore addominale, insolite abitudini intestinali e ipotensione o con sintomi aspecifici che possono simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante. A meno che non sia stata identificata un’eziologia alternativa, segni o sintomi di endocrinopatie devono essere considerati immuno-correlati. Disfunzione della tiroide In caso di ipotiroidismo sintomatico, Opdualag deve essere sospeso e, ove necessario, deve essere iniziata una terapia sostitutiva con ormone tiroideo. In caso di ipertiroidismo sintomatico, Opdualag deve essere sospeso e, ove necessario, deve essere iniziato un trattamento antitiroideo. Se si sospetta un’infiammazione acuta della tiroide deve essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi ad una dose equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Il monitoraggio della funzione tiroidea deve essere continuato per assicurare che sia utilizzata un’appropriata terapia ormonale sostitutiva. Opdualag deve essere interrotto permanentemente in caso di ipertiroidismo o ipotiroidismo pericoloso per la vita (grado 4).

Insufficienza surrenalica Opdualag deve essere interrotto permanentemente in caso di insufficienza surrenalica severa (grado 3) o pericolosa per la vita (grado 4). In caso di insufficienza surrenalica sintomatica di grado 2, Opdualag deve essere sospeso e, ove necessario, deve essere iniziata una terapia sostitutiva del corticosteroide fisiologico. Il monitoraggio della funzione surrenalica e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un’appropriata terapia sostitutiva steroidea. Ipofisite Opdualag deve essere interrotto permanentemente in caso di ipofisite pericolosa per la vita (grado 4). In caso di ipofisite sintomatica di grado 2 o 3, Opdualag deve essere sospeso e, ove necessario, deve essere iniziata una terapia ormonale sostitutiva. Se si sospetta un’infiammazione acuta della ghiandola pituitaria deve essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi ad una dose equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Il monitoraggio della funzione pituitaria e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un’appropriata terapia ormonale sostitutiva. Diabete mellito In caso di diabete sintomatico, Opdualag deve essere sospeso e, ove necessario, deve essere iniziata una terapia insulinica sostitutiva. Il monitoraggio del glucosio ematico deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un’appropriata terapia insulinica sostitutiva. Opdualag deve essere interrotto permanentemente in caso di diabete pericoloso per la vita. Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Eruzione cutanea severa è stata osservata con nivolumab in associazione a relatlimab (vedere paragrafo 4.8). Opdualag deve essere sospeso in caso di eruzione cutanea di grado 3 e interrotto in caso di eruzione cutanea di grado 4. L’eruzione cutanea severa deve essere trattata con corticosteroidi ad alte dosi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Rari casi di SJS e TEN, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati osservati con nivolumab in monoterapia e potrebbero potenzialmente verificarsi con nivolumab in associazione a relatlimab. In caso si sospettino segni o sintomi di SJS o di TEN, Opdualag deve essere sospeso e il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. Se il paziente presenta SJS o TEN confermata con l’uso di Opdualag, si raccomanda l’interruzione permanente del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l’utilizzo di Opdualag in un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione avversa cutanea severa o pericolosa per la vita durante un precedente trattamento con altri agenti anti-tumorali immuno-stimolanti. Miocardite immuno-correlata Miocardite immuno-correlata severa è stata osservata con nivolumab in associazione a relatlimab. La diagnosi di miocardite richiede un alto indice di sospetto. I pazienti con sintomi cardiaci o cardiopolmonari devono essere valutati per una potenziale miocardite. Se si sospetta una miocardite, si deve procedere tempestivamente con una dose elevata di steroidi (prednisone da 1 a 2 mg/kg/die o metilprednisolone da 1 a 2 mg/kg/die) ed un consulto cardiologico con percorso diagnostico in accordo alle correnti linee guida cliniche. Una volta formulata una diagnosi di miocardite, Opdualag deve essere sospeso o interrotto permanentemente, come descritto di seguito. In caso di miocardite di grado 3 o 4, Opdualag deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati corticosteroidi ad una dose equivalente a 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone (vedere paragrafo 4.2). In caso di miocardite di grado 2, Opdualag deve essere sospeso e devono essere iniziati corticosteroidi ad una dose equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, si può prendere in considerazione di riprendere Opdualag dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è u

9 peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone e Opdualag deve essere interrotto permanentemente (vedere paragrafo 4.2). Altre reazioni avverse immuno-correlate In pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab sono state riportate raramente le seguenti reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative: uveite, pancreatite, sindrome di Guillain-Barré, miosite/rabdomiolisi, miastenia gravis, encefalite, anemia emolitica, sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada (VKH). Con nivolumab in monoterapia o nivolumab in associazione ad altri agenti approvati, sono state inoltre riportate raramente le seguenti reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative: demielinizzazione, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), sindrome miastenica, meningite asettica, gastrite, sarcoidosi, duodenite, ipoparatiroidismo e cistite non infettiva. In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l’eziologia o per escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, Opdualag deve essere sospeso e devono essere somministrati corticosteroidi. Al miglioramento, la somministrazione di Opdualag può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Opdualag deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente e in caso di qualsiasi reazione avversa immuno-correlata pericolosa per la vita. Altre avvertenze e precauzioni importanti, inclusi effetti di classe Nella fase successiva all’immissione in commercio è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo solido nei pazienti trattati con inibitori PD-1. Il trattamento con nivolumab in associazione a relatlimab può aumentare il rischio di rigetto nei destinatari di trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con nivolumab in associazione a relatlimab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell’organo. Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) è stata osservata con nivolumab in monoterapia, nivolumab in associazione a relatlimab e nivolumab in associazione ad altri agenti, incluso un caso con esito fatale riportato con nivolumab in associazione a relatlimab. Deve essere esercitata cautela quando si somministra nivolumab in associazione a relatlimab. In caso di conferma di HLH è necessario interrompere la somministrazione di nivolumab in associazione a relatlimab e iniziare il trattamento per la HLH. In pazienti trattati con nivolumab prima o dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), è stata riportata la malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) a insorgenza rapida e severa, in alcuni casi con esito fatale. Il trattamento con nivolumab in associazione a relatlimab può aumentare il rischio di GVHD severa e di morte in pazienti che siano stati precedentemente sottoposti a HSCT allogenico, principalmente in quelli che abbiano avuto una precedente storia di GVHD. In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con nivolumab in associazione a relatlimab rispetto al rischio possibile. Reazioni all’infusione Negli studi clinici condotti con nivolumab in associazione a relatlimab sono state riportate reazioni severe all’infusione (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazioni all’infusione severe o pericolose per la vita, l’infusione di Opdualag deve essere interrotta e deve essere somministrata un’appropriata terapia medica. I pazienti con reazione all’infusione lieve o moderata possono ricevere Opdualag sotto stretto monitoraggio e utilizzando il trattamento preventivo previsto in accordo alle linee guida locali per la profilassi delle reazioni all’infusione. Pazienti esclusi dallo studio clinico registrativo sul melanoma avanzato Sono stati esclusi dallo studio clinico registrativo su nivolumab in associazione a relatlimab i pazienti con malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano il trattamento sistemico con dosi moderate o elevate di corticosteroidi o medicinali immunosoppressivi, melanoma uveale,

10 metastasi cerebrali o leptomeningee attive o non trattate, e quelli con una storia di miocardite, livelli elevati di troponina > 2 volte l’ULN oppure un punteggio del performance status secondo l’ECOG ≥ 2. In assenza di dati, nivolumab in associazione a relatlimab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale rapporto beneficio/rischio. Scheda per il paziente Il prescrittore deve discutere con il paziente i rischi associati alla terapia con Opdualag. Verrà consegnata al paziente la scheda per il paziente e gli verrà chiesto di portarla sempre con sé.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Nivolumab e relatlimab sono entrambi anticorpi monoclonali umani e, in quanto tali, non sono stati condotti studi di interazione. Poiché gli anticorpi monoclonali non sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (CYP) o da altri enzimi che metabolizzano i principi attivi, non si prevede che l’inibizione o l’induzione di questi enzimi da parte dei medicinali co-somministrati influisca sulla farmacocinetica di relatlimab o di nivolumab. In considerazione dell’assenza di modulazione significativa delle citochine da parte di nivolumab e di relatlimab, e di conseguenza dell’assenza di effetti sull’espressione degli enzimi del citocromo P450, non si prevede che nivolumab e relatlimab influiscano sulla farmacocinetica di altri principi attivi metabolizzati dagli enzimi del CYP. Immunosoppressione sistemica L’utilizzo di corticosteroidi sistemici e di altri immunosoppressori al basale, prima di iniziare nivolumab in associazione a relatlimab, deve essere evitato a causa della loro potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica. Tuttavia, corticosteroidi sistemici e altri immunosoppressori possono essere utilizzati dopo aver iniziato nivolumab in associazione a relatlimab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione Opdualag non è raccomandato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che il beneficio clinico non sia superiore al potenziale rischio. Devono essere usate misure contraccettive efficaci per almeno 5 mesi dopo l’ultima dose di Opdualag. Gravidanza I dati relativi all’uso di nivolumab in associazione a relatlimab in donne in gravidanza sono in numero limitato. Sulla base del suo meccanismo d’azione e dei dati ottenuti con gli studi sugli animali, nivolumab in associazione a relatlimab può causare danno fetale quando somministrato a una donna in gravidanza. Gli studi sugli animali trattati con nivolumab hanno mostrato una tossicità embriofetale (vedere paragrafo 5.3). È noto che l’IgG4 umana attraversa la barriera placentale e nivolumab e relatlimab sono IgG4; pertanto, nivolumab e relatlimab possono potenzialmente essere trasmessi dalla madre al feto in via di sviluppo. Opdualag non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che il beneficio clinico non sia superiore al potenziale rischio. Allattamento Non è noto se nivolumab e/o relatlimab siano escreti nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno durante i primissimi giorni dopo il parto, in concentrazioni sempre minori subito dopo; di conseguenza, un rischio per il neonato allattato al seno non può essere escluso in questo breve periodo. Successivamente, Opdualag può essere usato durante l’allattamento al seno, se clinicamente necessario.

Fertilità Non sono stati condotti studi per valutare l’effetto di nivolumab e/o relatlimab sulla fertilità. Pertanto, non è noto l’effetto di nivolumab e/o relatlimab sulla fertilità maschile e femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Opdualag altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In considerazione delle potenziali reazioni avverse quali stanchezza e capogiro (vedere paragrafo 4.8), i pazienti devono essere avvertiti di usare cautela nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari finché non siano sicuri che Opdualag non interferisca sfavorevolmente su queste loro capacità.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Nivolumab in associazione a relatlimab è legato a reazioni avverse immuno-correlate (vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate” sotto). Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4. Le reazioni avverse più comuni sono stanchezza (41%), dolore muscoloscheletrico (32%), eruzione cutanea (29%), artralgia (26%), diarrea (26%), prurito (26%), cefalea (20%), nausea (19%), tosse (16%), appetito ridotto (16%), ipotiroidismo (16%), dolore addominale (14%), vitiligine (13%), piressia (12%), stipsi (11%), infezione delle vie urinarie (11%), dispnea (10%) e vomito (10%). Le reazioni avverse gravi più comuni sono insufficienza surrenalica (1,4%), anemia (1,4%), dolore dorsale (1,1%), colite (1,1%), diarrea (1,1%), miocardite (1,1%), infezione polmonare (1,1%) e infezione delle vie urinarie (1,1%). Le incidenze di reazioni avverse di grado 3-5 in pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state del 43% per i pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab e del 35% per quelli trattati con nivolumab. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La sicurezza di nivolumab in associazione a relatlimab è stata valutata in 355 pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) (studio CA224047). Le reazioni avverse riportate nell’ambito del set di dati relativi ai pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, con un follow-up mediano di 19,94 mesi, sono elencate nella Tabella 2. Le frequenze incluse sopra e nella Tabella 2 sono basate sulle frequenze di eventi avversi per tutte le cause. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 2. Reazioni avverse negli studi clinici Infezioni ed infestazioni Molto comune infezione delle vie urinarie Comune infezione delle vie respiratorie superiori Non comune follicolite Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune anemiaa , linfopeniaa , neutropeniaa , leucopeniaa Comune trombocitopeniaa , eosinofilia Non comune anemia emolitica Patologie endocrine Molto comune ipotiroidismo Comune insufficienza surrenalica, ipofisite, ipertiroidismo, tiroidite Non comune ipopituitarismo, ipogonadism

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune appetito ridotto Comune diabete mellito, ipoglicemiaa , peso diminuito, iperuricemia, ipoalbuminemia, disidratazione Disturbi psichiatrici Comune stato confusionale Patologie del sistema nervoso Molto comune cefalea Comune neuropatia periferica, capogiro, disgeusia Non comune encefalite, sindrome di Guillain-Barré, neurite ottica, miastenia gravis Patologie dell’occhio Comune uveite, compromissione della visione, occhio secco, lacrimazione aumentata Non comune malattia di Vogt-Koyanagi-Harada, iperemia oculare Patologie cardiache Comune miocardite Non comune versamento pericardico Patologie vascolari Comune flebite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune dispnea, tosse Comune polmoniteb , congestione nasale Non comune asma, versamento della pleura Patologie gastrointestinali Molto comune diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, stipsi Comune colite, pancreatite, gastrite, disfagia, stomatite, bocca secca Non comune esofagite Raro insufficienza esocrina pancreatica Non nota malattia celiaca Patologie epatobiliari Comune epatite Non comune colangite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune eruzione cutanea, vitiligine, prurito Comune alopecia, cheratosi lichenoide, reazione di fotosensibilità, cute secca Non comune pemfigoide, psoriasi, orticaria Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune dolore muscoloscheletrico, artralgia Comune artrite, spasmi muscolari, debolezza muscolare Non comune miosite, sindrome di Sjogren, polimialgia reumatica, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico Patologie renali e urinarie Comune insufficienza renale, proteinuria Non comune nefrite Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune azoospermia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune stanchezza, piressia Comune edema, malattia simil-influenzale, brividi Raro sierosit

Esami diagnostici Molto comune AST aumentataa , ALT aumentataa , iponatremiaa , creatinina aumentataa , fosfatasi alcalina aumentataa , iperkaliemiaa , ipocalcemiaa , ipomagnesiemiaa , ipercalcemiaa , ipokaliemiaa Comune bilirubina aumentataa , ipernatremiaa , ipermagnesiemiaa , troponina aumentata, gammaglutamil transferasi aumentata, lattato deidrogenasi ematica aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata Non comune proteina C-reattiva aumentata, velocità di sedimentazione degli eritrociti aumentata Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Comune reazione correlata a infusione a Le frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei parametri di laboratorio rispetto al basale. b Nello studio clinico è stato riportato un caso con esito letale. Descrizione di reazioni avverse selezionate Polmonite immuno-correlata Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, si è verificata polmonite, inclusa malattia polmonare interstiziale e infiltrazione polmonare, nel 5,1% dei pazienti. Le incidenze degli eventi di grado 3/4 sono state dello 0,8%. Si sono verificati eventi fatali nello 0,28% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 28 settimane (intervallo: 3,6-94,4). La risoluzione si è verificata nell’83,3% dei pazienti con un tempo mediano alla risoluzione di 12,0 settimane (intervallo: 2,1-29,7+ ). La polmonite immuno-correlata ha portato all’interruzione permanente di nivolumab in associazione a relatlimab nell’1,7% dei pazienti e ha richiesto corticosteroidi ad alte dosi (prednisone ≥ 40 mg/die o equivalente) nel 55,6% dei pazienti con polmonite immuno-correlata. Colite immuno-correlata Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, si sono verificate diarrea, colite o evacuazioni frequenti nel 15,8% dei pazienti. Le incidenze degli eventi di grado 3/4 sono state del 2,0%. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 14 settimane (intervallo: 0,1-95,6). La risoluzione si è verificata nel 92,7% dei pazienti con un tempo mediano alla risoluzione di 3,9 settimane (intervallo: 0,1-136,9+ ). La colite immuno-correlata ha portato all’interruzione permanente di nivolumab in associazione a relatlimab nel 2,0% dei pazienti e ha richiesto corticosteroidi ad alte dosi (prednisone ≥ 40 mg/die o equivalente) nel 33,9% dei pazienti con colite immuno-correlata. Epatite immuno-correlata Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, si sono riscontrate prove di funzionalità epatica anormali nel 13,2% dei pazienti. Le incidenze degli eventi di grado 3/4 sono state del 3,9%. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 11 settimane (intervallo: 2,0-144,9). La risoluzione si è verificata nel 78,7% dei pazienti con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (intervallo: 1,0-88,1+ ). L’epatite immuno-correlata ha portato all’interruzione permanente di nivolumab in associazione a relatlimab nel 2,0% dei pazienti e ha richiesto corticosteroidi ad alte dosi nel 38,3% dei pazienti con epatite immuno-correlata. Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, si sono verificate nefrite o disfunzione renale nel 4,5% dei pazienti. Le incidenze degli eventi di grado 3/4 sono state dell’1,4%. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 21 settimane (intervallo: 1,9-127,9). La risoluzione si è verificata nell’81,3% dei pazienti con un tempo mediano alla risoluzione di 8,1 settimane (intervallo: 0,9-91,6+ ). La nefrite e la disfunzione renale immuno-correlate hanno portato all’interruzione permanente di nivolumab in associazione a relatlimab nell’1,1% dei pazienti e hanno richiesto corticosteroidi ad alte dosi (prednisone ≥ 40 mg/die o equivalente) nel 25,0% dei pazienti con nefrite e disfunzione renale immuno-correlate. Endocrinopatie immuno-correlate Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, si sono verificate endocrinopatie nel 26% dei pazienti.

I disturbi della tiroide, inclusi ipotiroidismo e ipertiroidismo, si sono verificati nel 20,8% dei pazienti. Non ci sono state incidenze di disturbi della tiroide di grado 3/4. Si è verificata insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza corticosurrenalica acuta) nel 4,8% dei pazienti. Le incidenze di eventi di insufficienza surrenalica di grado 3/4 sono state dell’1,4%. Non ci sono state incidenze di ipopituitarismo di grado 3/4. Si è verificata ipofisite nell’1,1% dei pazienti. Le incidenze di ipofisite di grado 3/4 sono state dello 0,3%. Si è verificato diabete mellito (incluso diabete mellito di tipo 1) nello 0,3% dei pazienti. Le incidenze di diabete mellito di grado 3/4 sono state dello 0,3%. Il tempo mediano all’insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 13 settimane (intervallo: 1,0-73,0). La risoluzione si è verificata nel 27,7% dei pazienti. Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 176,0+ settimane. Le endocrinopatie immuno-correlate hanno portato all’interruzione permanente di nivolumab in associazione a relatlimab nell’1,1% dei pazienti e hanno richiesto corticosteroidi ad alte dosi (prednisone ≥ 40 mg/die o equivalente) nel 7,4% dei pazienti con endocrinopatie immuno-correlate. Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, si è verificata eruzione cutanea, inclusi prurito e vitiligine, nel 45,1% dei pazienti. Le incidenze degli eventi di grado 3/4 sono state dell’1,4%. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 8 settimane (intervallo: 0,1-116,4). La risoluzione si è verificata nel 47,5% dei pazienti. Il tempo alla risoluzione è variato da 0,1 a 166,9+ settimane. Le reazioni avverse cutanee immuno-correlate hanno portato all’interruzione permanente di nivolumab in associazione a relatlimab nello 0,3% dei pazienti e hanno richiesto corticosteroidi ad alte dosi (prednisone ≥ 40 mg/die o equivalente) nel 3,8% dei pazienti con reazioni avverse cutanee immuno-correlate. Miocardite immuno-correlata Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, si è verificata miocardite nell’1,4% dei pazienti. Le incidenze degli eventi di grado 3/4 sono state dello 0,6%. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 4,14 settimane (intervallo: 2,1-6,3). La risoluzione si è verificata nel 100% dei pazienti con un tempo mediano alla risoluzione di 3 settimane (1,9-14,0). La miocardite ha portato all’interruzione permanente di nivolumab in associazione a relatlimab nell’1,4% dei pazienti e ha richiesto corticosteroidi ad alte dosi (prednisone ≥ 40 mg/die o equivalente) nel 100% dei pazienti con miocardite immuno-correlata. Reazioni correlate all’infusione Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, si sono verificate ipersensibilità/reazioni all’infusione nel 6,8% dei pazienti. Tutti gli eventi sono stati di grado 1/2. Anomalie di laboratorio Nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a relatlimab, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale ad un’anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 3,6% per l’anemia, 5,2% per la linfopenia, 0,3% per la neutropenia, 0,6% per la fosfatasi alcalina aumentata, 2,9% per l’AST aumentata, 3,5% per l’ALT aumentata, 0,3% per la bilirubina totale aumentata, 0,9% per la creatinina aumentata, 1,5% per l’iponatremia, 1,8% per l’iperkaliemia, 0,3% per l’ipokaliemia, 0,9% per l’ipercalcemia, 0,6% per l’ipocalcemia, 0,9% per l’ipermagnesiemia e 0,6% per l’ipomagnesiemia. Immunogenicità Nello studio CA224047, tra i pazienti valutabili per gli anticorpi anti-farmaco, l’incidenza di anticorpi anti-relatlimab emergenti dal trattamento e di anticorpi neutralizzanti anti-relatlimab nel gruppo Opdualag è stata rispettivamente del 5,6% (17/301) e dello 0,3% (1/301). L’incidenza di anticorpi anti-nivolumab emergenti dal trattamento e di anticorpi neutralizzanti anti-nivolumab nel gruppo Opdualag è stata rispettivamente del 4,0% (12/299) e dello 0,3% (1/299), ovvero tassi simili a quelli osservati rispettivamente nel gruppo nivolumab del 6,7% (19/283) e dello 0,4% (1/283). Non si è osservata evidenza di un profilo alterato di farmacocinetica, di efficacia o di sicurezza con lo sviluppo di anticorpi anti-nivolumab o anti-relatlimab.

Popolazioni speciali Anziani Complessivamente, non sono state riportate differenze in termini di sicurezza tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) e i pazienti più giovani (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio per individuare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito immediatamente un appropriato trattamento sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01FY02. Meccanismo d’azione Opdualag è un’associazione a dose fissa (FDC) di nivolumab, un inibitore di morte programmata 1 (anti-PD-1) e relatlimab, un inibitore del gene 3 di attivazione dei linfociti (anti-LAG-3). Il legame dei ligandi PD-1, PD-L1 e PD-L2, al recettore PD-1 presente sulle cellule T inibisce la proliferazione delle cellule T e la produzione di citochine. In alcuni tumori si verifica sovraregolazione dei ligandi PD-1 e la segnalazione attraverso questa via può contribuire all’inibizione dell’immunosorveglianza delle cellule T attive dei tumori. Nivolumab è un anticorpo monoclonale IgG4 umano che si lega al recettore PD-1, blocca l’interazione con i suoi ligandi PD-L1 e PD-L2 e riduce l’inibizione mediata dalla via PD-1 della risposta immunitaria, inclusa la risposta immunitaria antitumorale. In modelli tumorali singenici murini, il blocco dell’attività del PD-1 ha portato a una diminuzione della crescita del tumore. Relatlimab è un anticorpo monoclonale IgG4 umano che si lega al recettore LAG-3, ne blocca l’interazione con i ligandi, incluso MHC II, e riduce l’inibizione della risposta immunitaria mediata dalla via LAG-3. L’antagonismo di questa via promuove la proliferazione delle cellule T e la secrezione di citochine. L’associazione di nivolumab (anti-PD-1) e relatlimab (anti-LAG-3) determina un aumento dell’attivazione delle cellule T rispetto all’attività di uno qualsiasi dei due componenti usato da solo. In modelli di tumori singenici murini, il blocco di LAG-3 intensifica l’attività anti-tumorale del blocco di PD-1, inibendo la crescita del tumore e facilitandone la regressione. Efficacia e sicurezza clinica Studio randomizzato di fase 2/3 su nivolumab in associazione a relatlimab rispetto a nivolumab in pazienti con melanoma, metastatico o non resecabile, non trattato in precedenza (CA224047) La sicurezza e l’efficacia di nivolumab in associazione a relatlimab per il trattamento di pazienti con melanoma, metastatico o non resecabile, non trattato in precedenza sono state valutate in uno studio di fase 2/3, randomizzato, in doppio cieco (CA224047). Nello studio sono stati inclusi pazienti con un punteggio del performance status secondo l’ECOG di 0 o 1 e melanoma istologicamente confermato di stadio III (non resecabile) o di stadio IV secondo la versione 8 dell’American Joint Committee o

Cancer (AJCC). Ai pazienti era consentito aver ricevuto una terapia adiuvante o neoadiuvante precedente per il melanoma (era consentita la terapia con anti-PD-1, anti-CTLA-4 o BRAF-MEK, purché fossero trascorsi almeno 6 mesi tra l’ultima dose della terapia e la data della ricomparsa; era consentita la terapia con interferone, purché l’ultima dose fosse stata somministrata almeno 6 settimane prima della randomizzazione). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con una malattia autoimmune attiva, una storia di miocardite, livelli elevati di troponina > 2 volte l’ULN oppure un punteggio del performance status secondo l’ECOG ≥ 2, condizioni mediche che richiedevano il trattamento sistemico con dosi moderate o elevate di corticosteroidi o medicinali immunosoppressivi, melanoma uveale e metastasi cerebrali o leptomeningee attive o non trattate (vedere paragrafo 4.4). Complessivamente 714 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab in associazione a relatlimab (n = 355) o nivolumab (n = 359). I pazienti nel braccio dell’associazione hanno ricevuto 480 mg di nivolumab/160 mg di relatlimab nell’arco di 60 minuti ogni 4 settimane. I pazienti nel braccio nivolumab in monoterapia hanno ricevuto 480 mg di nivolumab ogni 4 settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base al PD-L1 tumorale (≥ 1% vs < 1), determinato utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx, all’espressione di LAG-3 (≥ 1% vs < 1), determinata utilizzando un test IHC LAG-3 convalidato dal punto di vista analitico, allo stato della mutazione del BRAF V600 e allo stadio M secondo la versione 8 del sistema di stadiazione AJCC (M0/M1qualsiasi[0] vs M1qualsiasi[1]). I pazienti sono stati trattati fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Le valutazioni del tumore, in accordo ai Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST), versione 1.1, sono state condotte 12 settimane dopo la randomizzazione, e continuate ogni 8 settimane fino a 52 settimane e successivamente ogni 12 settimane fino a progressione di malattia o interruzione del trattamento, a seconda di quale evento si fosse verificato per ultimo. L’outcome di efficacia primario era la sopravvivenza libera da progressione determinata mediante Blinded Independent Central Review (BICR). Gli outcome di efficacia secondari erano la sopravvivenza globale (OS) e il tasso complessivo di risposta (ORR) valutati mediante BICR. L’ordine gerarchico di valutazione statistica era PFS seguita da OS e quindi da ORR. Gli outcome primario e secondario sono stati valutati nella popolazione intention to treat (ITT). Non è stata condotta alcuna valutazione formale dell’ORR poiché il confronto formale dell’OS non era statisticamente significativo. Le caratteristiche basali nella popolazione ITT erano bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era pari a 63 anni (intervallo: 20-94) con il 47% di pazienti di età ≥ 65 anni e il 19% di età ≥ 75 anni. La maggioranza dei pazienti era bianca (97%) e di sesso maschile (58%). Il performance status secondo l’ECOG al basale era pari a 0 (67%) o 1 (33%). La maggior parte dei pazienti presentava malattia in stadio AJCC IV (92%); il 38,9% aveva malattia M1c, il 2,4% malattia M1d, l’8,7% aveva ricevuto terapie sistemiche precedenti e il 36% aveva un livello basale di LDH superiore all’ULN al momento dell’ingresso nello studio. Il 39% dei pazienti aveva un melanoma con mutazione del BRAF positiva; il 75% dei pazienti presentava LAG-3 ≥ 1% e il 41% dei pazienti aveva un’espressione di PD-L1 ≥ 1% sulla membrana cellulare delle cellule tumorali. Tra i pazienti con espressione tumorale del PD-L1 quantificabile, la distribuzione dei pazienti era bilanciata tra i due gruppi di trattamento. Le caratteristiche demografiche e della patologia al basale nei pazienti con espressione del PD-L1 < 1% erano in generale bilanciate tra i bracci di trattamento. All’analisi primaria nella popolazione ITT, con un follow-up mediano di 13,21 mesi (intervallo: 0-33,1 mesi), è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della PFS con una PFS mediana di 10,12 mesi nel gruppo nivolumab in associazione a relatlimab rispetto a 4,63 mesi nel gruppo nivolumab (HR = 0,75, 95% CI: 0,62; 0,92; p = 0,0055). Al momento dell’analisi dell’OS finale pre-specificata nella popolazione ITT, con follow-up mediano di 19,3 mesi, l’OS non è risultata statisticamente significativa (HR = 0,80; 95% CI: 0,64; 1,01). Analisi nei sottogruppi pre-specificati per espressione di PD-L1 < 1% I risultati di efficacia principali per il sottogruppo di pazienti con espressione tumorale del PD-L1 < 1% di un’analisi esplorativa con follow-up mediano di 17,78 mesi (intervallo: 0,26-40,64 mesi) sono riepilogati nella Tabella 3.

Tabella 3. Risultati di efficacia in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 < 1% (CA224047) nivolumab + relatlimab (n = 209) nivolumab (n = 212) Sopravvivenza libera da progressione Hazard ratio (95% CI)a 0,68 (0,53; 0,86) Mediana in mesi (95% CI) 6,7 (4,7; 12,0) 3,0 (2,8; 4,5) Tasso (95% CI) a 12 mesi 42,3 (35,1; 49,4) 26,9 (20,9; 33,3) Sopravvivenza globaleb Hazard ratio (95% CI)a 0,78 (0,59; 1,04) Mediana in mesi (95% CI) NR (27,4; NR) 27,0 (17,1; NR) Tasso (95% CI) a 12 mesi 73,9 (67,4; 79,4) 67,4 (60,6; 73,3) Tasso (95% CI) a 24 mesi 59,6 (52,2; 66,2) 53,1 (45,8; 59,9) Tasso complessivo di risposta (%) 36,4 24,1 (95% CI) (29,8; 43,3) (18,5; 30,4) Tasso di risposta completa (%) 25 (12,0) 20 (9,4) Tasso di risposta parziale (%) 51 (24,4) 31 (14,6) Tasso di malattia stabile (%) 41 (19,6) 31 (14,6) a Hazard ratio basato su un modello di Cox non stratificato a rischi proporzionali. b I risultati dell’OS non sono ancora valutabili. Durata mediana di follow-up: 17,78 mesi. NR = non raggiunto. Le curve di Kaplan-Meier per PFS e OS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 < 1% sono presentate nelle Figure 1 e 2, rispettivamente.

Figura 1: Curve di Kaplan-Meier della PFS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1< 1% (CA224047) Sopravvivenza libera da progressione secondo BICR (mesi) Numero di soggetti a rischio Nivolumab/relatlimab 209 122 99 80 65 53 44 36 33 30 27 9 2 0 Nivolumab 212 98 71 57 41 34 27 24 22 20 14 8 2 0  Nivolumab/relatlimab (eventi: 124/209), mediana (95% CI): 6,67 mesi (4,67; 11,99) - - -- - - Nivolumab (eventi: 155/212), mediana (95% CI): 2,96 mesi (2,79; 4,50) Probabilità di sopravvivenza libera da progressione secondo BIC

Figura 2: Curve di Kaplan-Meier dell’OS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 < 1% (CA224047) Sopravvivenza globale (mesi) Numero di soggetti a rischio Nivolumab/relatlimab 209 195 177 164 147 128 114 98 85 83 80 68 29 6 0 Nivolumab 212 189 168 155 132 106 94 82 72 68 63 56 27 6 0 -------- Nivolumab/relatlimab (eventi: 89/209), mediana (95% CI): N.A. (27,43; N.A.) - - -- - - Nivolumab (eventi: 104/212), mediana (95% CI): 27,04 mesi (17,12; N.A.)

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di relatlimab dopo la somministrazione di nivolumab in associazione a relatlimab è stata caratterizzata in pazienti con varie forme di cancro, trattati con dosi di relatlimab da 20 a 800 mg ogni 2 settimane e da 160 a 1 440 mg ogni 4 settimane in monoterapia o in associazione a nivolumab a dosi di 80 o 240 mg ogni 2 settimane o di 480 mg ogni 4 settimane. Le concentrazioni di relatlimab allo stato stazionario sono state raggiunte entro 16 settimane con un regime ogni 4 settimane e l’accumulo sistemico è stato di 1,9 volte. A dosi ≥ 160 mg ogni 4 settimane, la concentrazione media (Cmedia) di relatlimab dopo la prima dose è aumentata in modo proporzionale alla dose. Tabella 4. Media geometrica (CV%) delle esposizioni a nivolumab e relatlimab allo stato stazionario dopo l’associazione a dose fissa di 480 mg di nivolumab e 160 mg di relatlimab ogni 4 settimane Cmax (μg/mL) Cmin (μg/mL) Cmedia (μg/mL) Relatlimab 62,2 (30,1) 15,3 (64,3) 28,8 (44,8) Nivolumab 187 (32,9) 59,7 (58,6) 94,4 (43,3) Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, è stato previsto che durate di infusione della FDC di nivolumab e relatlimab di 30 minuti e di 60 minuti producano esposizioni simili (< 1% di differenza) a nivolumab e relatlimab. Probabilità di sopravvivenza global

Nello studio CA224047, la media geometrica della Cmin di nivolumab allo stato stazionario nel braccio nivolumab in associazione a relatlimab era simile a quella del braccio nivolumab con un rapporto della media geometrica di 0,931 (95% CI: 0,855; 1,013). Distribuzione Il valore della media geometrica (CV%) del volume di distribuzione di nivolumab allo stato stazionario è di 6,65 L (19,2%) e di relatlimab è di 6,65 L (19,8%). Biotrasformazione Nivolumab e relatlimab sono anticorpi monoclonali IgG4 terapeutici ed è atteso che siano catabolizzati in piccoli peptidi, aminoacidi e piccoli carboidrati per azione dei lisosomi o mediante endocitosi mediata da recettori. Eliminazione La clearance di nivolumab allo stato stazionario è inferiore del 21,1% [media geometrica (CV%), 7,57 mL/h (40,1%)] rispetto a quella successiva alla prima dose [9,59 mL/h (40,3%)] e l’emivita terminale (t1/2) è di 26,5 giorni (36,4%). La clearance di relatlimab allo stato stazionario è inferiore del 9,7% [media geometrica (CV%), 5,48 mL/h (41,3%)] rispetto a quella successiva alla prima dose [6,06 mL/h (38,9%)]. Dopo la somministrazione di 160 mg di relatlimab e 480 mg di nivolumab ogni 4 settimane, la media geometrica (CV%) dell’emivita effettiva (t1/2) di relatlimab è di 26,2 giorni (37%). Popolazioni speciali Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha suggerito che i seguenti fattori non hanno determinato un effetto clinicamente importante sulla clearance di nivolumab e relatlimab: età (intervallo: da 17 a 92 anni), sesso, [maschile (1 056) e femminile (657)] o etnia [caucasica (1 655), afro-americana (167) e asiatica (41)]. Il peso corporeo (intervallo: da 37 a 170 kg) era una covariata significativa per la farmacocinetica di nivolumab e relatlimab, tuttavia, non vi è un impatto clinicamente rilevante in base all’analisi di esposizione-risposta. Popolazione pediatrica Dati limitati suggeriscono che la clearance e il volume di distribuzione di nivolumab nei soggetti adolescenti con tumori solidi erano inferiori rispettivamente del 36% e del 16% rispetto a quelli nei pazienti adulti di riferimento. Non è noto se questo valga anche per i pazienti con melanoma e se anche la clearance e il volume di distribuzione di relatlimab siano inferiori negli adolescenti rispetto agli adulti. Tuttavia, in base alle simulazioni di farmacocinetica di popolazione, è atteso che l’esposizione a nivolumab e relatlimab negli adolescenti di almeno 30 kg di peso determini un’efficacia e una sicurezza simili a quelle negli adulti dello stesso peso, alla stessa dose raccomandata. Compromissione renale L’effetto della compromissione renale sulla clearance di nivolumab e relatlimab è stato valutato con un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con compromissione renale lieve o moderata rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Non sono state riscontrate differenze clinicamente importanti nella clearance di nivolumab o relatlimab tra i pazienti con compromissione renale e i pazienti con funzionalità renale normale. Compromissione epatica L’effetto della compromissione epatica sulla clearance di nivolumab e relatlimab è stato valutato con un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale [TB] inferiore o pari al limite superiore della norma [ULN] e AST maggiore dell’ULN o TB maggiore di 1-1,5 volte l’ULN e qualsiasi AST) o con compromissione epatica moderata (TB maggiore di 1,5-3 volte l’ULN e qualsiasi AST) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Non sono state riscontrate differenze clinicamente importanti nella clearance di nivolumab o relatlimab tra i pazienti con compromissione epatica e i pazienti con funzionalità epatica normale.

Immunogenicità Il basso tasso di incidenza osservato di anticorpi anti-nivolumab emergenti dal trattamento e di anticorpi anti-relatlimab emergenti dal trattamento non ha determinato alcun effetto sulla farmacocinetica di nivolumab e relatlimab.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nivolumab in associazione a relatlimab Non sono stati condotti studi sugli animali con nivolumab in associazione a relatlimab per valutare la potenziale carcinogenicità, genotossicità o tossicità riproduttiva e dello sviluppo. In uno studio di 1 mese in scimmie trattate con nivolumab e relatlimab, è stata osservata infiammazione a livello del sistema nervoso centrale (plesso corioideo, vasi, meningi, midollo spinale) e dell’apparato riproduttivo (epididimi, vescicole seminali e testicoli). Benché non siano stati determinati margini di sicurezza per questi effetti con l’associazione, essi si sono verificati a dosi che presuppongono livelli di esposizione significativamente superiori (13 volte per nivolumab e 97 volte per relatlimab) rispetto a quelli raggiunti nei pazienti. Relatlimab Non sono disponibili dati sugli animali relativamente all’effetto di relatlimab sulla gravidanza e sulla riproduzione. In uno studio di tossicità embrio-fetale nei topi, condotto utilizzando anticorpi anti-LAG3 murini, non sono stati osservati effetti sulla madre o sullo sviluppo. Gli effetti di relatlimab sullo sviluppo prenatale e postnatale non sono stati valutati; tuttavia, sulla base del meccanismo d’azione, il blocco di LAG-3 con relatlimab può determinare sulla gravidanza un effetto negativo simile a quello di nivolumab. Non sono stati condotti studi sulla fertilità con relatlimab. Nivolumab Il blocco della via PD-1/PD-L1 ha mostrato di compromettere la tolleranza al feto e di aumentare la perdita fetale nei modelli di gravidanza murini. Gli effetti di nivolumab sullo sviluppo prenatale e postnatale sono stati valutati nelle scimmie che avevano ricevuto nivolumab due volte la settimana dall’insorgenza dell’organogenesi nel primo trimestre fino al parto, a livelli di esposizione 8 o 35 volte superiori di quelli osservati alla dose clinica di 3 mg/kg di nivolumab (in base all’AUC). C’è stato un aumento dose-dipendente di perdite fetali ed un aumento della mortalità neonatale a partire dal terzo trimestre. La restante prole delle femmine trattate con nivolumab è sopravvissuta alla conclusione programmata senza segni clinici correlati al trattamento, alterazioni del normale sviluppo, effetti sul peso degli organi o alterazioni patologiche macroscopiche e microscopiche. I risultati relativi agli indici di crescita ed ai parametri teratogeni, neurocomportamentali, immunologici e clinico-patologici in tutto il periodo postnatale di 6 mesi sono risultati paragonabili a quelli del gruppo di controllo. Tuttavia, sulla base del suo meccanismo d’azione, l’esposizione fetale a nivolumab e, analogamente, a relatlimab può aumentare il rischio di sviluppare disturbi immuno-correlati o di alterare la normale risposta immunitaria; disturbi immuno-correlati sono stati riportati in topi PD-1 e PD-1/LAG-3 knockout. Non sono stati condotti studi sulla fertilità con nivolumab.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Istidina Istidina cloridrato monoidrato Saccarosio Acido pentetico (acido dietilentriamminopentacetico) Polisorbato 80 (E433) Acqua per preparazioni iniettabil

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6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Opdualag non deve essere somministrato per infusione contemporaneamente ad altri medicinali nella stessa linea endovenosa.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino chiuso 3 anni Dopo preparazione della soluzione per infusione La stabilità chimica e fisica in uso dal momento della preparazione è stata dimostrata come segue (i tempi includono il periodo di somministrazione): Preparazione della soluzione per infusione Stabilità chimica e fisica in uso Conservazione tra 2 °C e 8 °C al riparo dalla luce Conservazione a temperatura ambiente (≤ 25 °C) e in normali condizioni di luce ambientale Non diluita o diluita con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) 30 giorni 24 ore (dei 30 giorni totali di conservazione) Diluita con una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%) 7 giorni 24 ore (dei 7 giorni totali di conservazione) Dal punto di vista microbiologico la soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente, a prescindere dal diluente adoperato. Se non è utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima dell’impiego sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero di norma superare 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la preparazione abbia avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate (vedere paragrafo 6.6).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. I flaconcini chiusi possono essere conservati a temperatura ambiente controllata (fino a 25 °C) fino a 72 ore. Per le condizioni di conservazione dopo la preparazione della soluzione per infusione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezione di un flaconcino da 25 mL (vetro di Tipo I) con tappo (gomma butilica rivestita) e ghiera a strappo gialla in alluminio. Ciascun flaconcino è riempito con 21,3 mL di soluzione, che include un sovrariempimento di 1,3 mL.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Opdualag è fornito in un flaconcino monodose e non contiene conservanti. La preparazione deve essere effettuata da personale addestrato, secondo le regole di buona pratica, in particolar modo relativamente all’asepsi.

Opdualag può essere utilizzato per somministrazione endovenosa:  senza diluizione, dopo il trasferimento in un contenitore per infusione endovenosa utilizzando un’apposita siringa sterile; oppure  dopo diluizione in accordo alle seguenti istruzioni:  la concentrazione dell’infusione finale deve essere compresa tra 3 mg/mL di nivolumab e 1 mg/mL di relatlimab e 12 mg/mL di nivolumab e 4 mg/mL di relatlimab  il volume totale di infusione non deve superare 160 mL. Per i pazienti di peso inferiore a 40 kg, il volume totale di infusione non deve superare 4 mL per chilogrammo di peso del paziente. Per diluire il concentrato di Opdualag è possibile utilizzare:  una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) oppure  una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%). Preparazione della soluzione per infusione  Ispezionare Opdualag concentrato per rilevare l’eventuale cambiamento di colore o presenza di particelle. Non agitare il flaconcino. Opdualag è una soluzione di aspetto da limpido ad opalescente, da incolore a leggermente giallo. Gettare il flaconcino se la soluzione è torbida, ha cambiato colore o contiene particelle estranee.  Prelevare il volume richiesto di Opdualag concentrato utilizzando un’apposita siringa sterile e trasferire il concentrato in un contenitore sterile per infusione endovenosa (in etilvinil acetato [EVA], polivinilcloruro [PVC] o poliolefina).  Se necessario, diluire la soluzione di Opdualag con il volume richiesto di una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%). Per facilità di preparazione, il concentrato può anche essere trasferito direttamente in una sacca pre-riempita contenente il volume appropriato di una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%).  Mescolare delicatamente la soluzione per infusione mediante rotazione manuale. Non agitare. Somministrazione L’infusione di Opdualag non deve essere somministrata per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo. Somministrare l’infusione di Opdualag per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti. Si raccomanda di utilizzare un set per infusione e un filtro in linea o aggiuntivo, sterile, apirogeno, a basso legame proteico (dimensioni dei pori da 0,2 μm a 1,2 μm). L’infusione di Opdualag è compatibile con contenitori in EVA, PVC e poliolefina, set per infusione in PVC e filtri in linea con membrane in polietersulfone (PES), nylon e polivinilidenfluoruro (PVDF) con dimensioni dei pori da 0,2 µm a 1,2 µm. Non co-somministrare altri medicinali attraverso la stessa linea di infusione. Dopo la somministrazione della dose di Opdualag, lavare la linea con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o con una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%). Smaltimento Non conservare alcuna parte inutilizzata della soluzione per infusione per un successivo riutilizzo. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 settembre 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE DEI PRINCIPI ATTIVI BIOLOGICI E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE DEI PRINCIPI ATTIVI BIOLOGICI E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore dei principi attivi biologici Bristol-Myers Squibb Co. 38 Jackson Road Devens, MA 01434 USA Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15, D15 H6EF Irlanda B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

27 • Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve assicurare che in tutti gli Stati Membri dove Opdualag è commercializzato, tutti gli operatori sanitari, i pazienti/caregiver che si prevede possano prescrivere e usare Opdualag abbiano accesso alla scheda per il paziente o ne siano in possesso. La scheda per il paziente dovrà contenere i seguenti elementi chiave: • Che il trattamento con Opdualag può aumentare il rischio di: o Polmonite immuno-correlata o Colite immuno-correlata o Epatite immuno-correlata o Endocrinopatie immuno-correlate o Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate o Reazioni avverse cutanee immuno-correlate o Miocardite immuno-correlata o Altre reazioni avverse immuno-correlate • Segni o sintomi delle problematiche di sicurezza e quando richiedere l’intervento di un medico • Riferimenti per contattare il prescrittore di Opdualag Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve concordare il formato e il contenuto del materiale informativo sopra indicato con l’Autorità competente nazionale prima dell’immissione in commercio di Opdualag in ogni Stato Membro.