ORSERDU

1. Denominazione del medicinale

ORSERDU 86 mg compresse rivestite con film ORSERDU 345 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

ORSERDU 86 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene elacestrant dicloridrato equivalente a elacestrant 86,3 mg. ORSERDU 345 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene elacestrant dicloridrato equivalente a elacestrant 345 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film ORSERDU 86 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, rotonda, biconvessa, di colore da blu ad azzurro con ME impresso su un lato e liscia sul lato opposto. Diametro approssimativo: 8,8 mm. ORSERDU 345 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, ovale, biconvessa, di colore da blu ad azzurro con MH impresso su un lato e liscia sul lato opposto. Dimensioni approssimative: 19,2 mm (lunghezza), 10,8 mm (larghezza).

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ORSERDU in monoterapia è indicato per il trattamento di donne in postmenopausa, e di uomini, con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo per i recettori degli estrogeni (ER) e negativo per HER2, con una mutazione attivante di ESR1, che mostrano progressione della malattia in seguito ad almeno una linea di terapia endocrina comprendente un inibitore di CDK 4/6.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con ORSERDU deve essere avviato da un medico con esperienza nell’uso delle terapie antitumorali. I pazienti affetti da carcinoma mammario avanzato ER-positivo e HER2-negativo devono essere selezionati per essere trattati con ORSERDU sulla base della presenza di una mutazione attivante di ESR1 in campioni di plasma, utilizzando un dispositivo diagnostico in vitro (IVD) a marchio CE co

3 la corrispondente finalità prevista. In caso di indisponibilità dell’IVD a marchio CE, la presenza di una mutazione attivante di ESR1 nei campioni di plasma deve essere valutata tramite un test alternativo validato. Posologia La dose raccomandata è di 345 mg (una compressa rivestita con film da 345 mg), una volta al giorno. La dose massima giornaliera raccomandata di ORSERDU è di 345 mg. Il trattamento deve proseguire finché non venga osservato un beneficio clinico o fino al verificarsi di tossicità inaccettabile. Dose saltata Se viene saltata una dose, questa può essere assunta immediatamente se non sono trascorse più di 6 ore dall’ora prevista per l’assunzione. Se sono trascorse più di 6 ore, la dose deve essere saltata per quel giorno. Il giorno successivo ORSERDU deve essere assunto all’orario consueto. Vomito Se dopo l’assunzione della dose di ORSERDU il paziente vomita, non deve prendere una dose aggiuntiva quel giorno bensì proseguire secondo lo schema posologico consueto, assumendo la dose il giorno successivo al solito orario. Modifiche della dose Nelle Tabelle 1 e 2 sono fornite le modifiche raccomandate della dose di elacestrant per i pazienti con reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Tabella 1. Riduzione della dose di ORSERDU in caso di reazioni avverse Livello di dose di ORSERDU Dose e schema Numero e dosaggio delle compresse Riduzione della dose 258 mg una volta al giorno Tre compresse da 86 mg In caso sia richiesta un’ulteriore riduzione della dose al di sotto di 258 mg una volta al giorno, interrompere ORSERDU. Tabella 2. Linee guida per la modifica della dose di ORSERDU in caso di reazioni avverse Gravità Modifica della dose Grado 2 Considerare la sospensione temporanea di ORSERDU fino al recupero al Grado ≤ 1 o al basale. In seguito riprendere ORSERDU allo stesso livello di dose. Grado 3 Sospendere temporaneamente ORSERDU fino al recupero al Grado ≤ 1 o al basale. Nel riprendere la terapia, la dose deve essere ridotta a 258 mg. Se la tossicità di Grado 3 si ripresenta, sospendere temporaneamente ORSERDU fino al recupero al Grado ≤ 1 o al basale. La dose ridotta di 258 mg può essere ripresa a discrezione del medico curante, se il paziente trae beneficio dal trattamento. Se si ripresenta una reazione avversa di Grado 3 o intollerabile, interrompere definitivamente ORSERDU.

Gravità Modifica della dose Grado 4 Sospendere temporaneamente ORSERDU fino al recupero al Grado ≤ 1 o al basale. Nel riprendere la terapia, la dose deve essere ridotta a 258 mg. Se si ripresenta una reazione avversa di Grado 4 o intollerabile, sospendere definitivamente ORSERDU. Uso di ORSERDU con inibitori del CYP3A4 L’impiego concomitante di inibitori forti o moderati del CYP3A4 deve essere evitato, e deve essere preso in considerazione un medicinale concomitante alternativo privo di potenziale di inibizione del CYP3A4 o con potenziale minimo. Se è necessario usare un inibitore forte del CYP3A4, la dose di elacestrant deve essere ridotta fino a 86 mg una volta al giorno con attento monitoraggio della tollerabilità. Se è necessario usare un inibitore moderato del CYP3A4, la dose di elacestrant deve essere ridotta fino a 172 mg una volta al giorno con attento monitoraggio della tollerabilità. È possibile considerare una successiva riduzione della dose a 86 mg una volta al giorno con inibitori moderati del CYP3A4 in base alla tollerabilità. Se l’inibitore del CYP3A4 viene interrotto, la dose di elacestrant deve essere aumentata fino a raggiungere la dose utilizzata prima dell’inizio dell’inibitore del CYP3A4 (dopo 5 emivite dell’inibitore del CYP3A4) (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). Per la co-somministrazione di ORSERDU con inibitori lievi del CYP3A4, non sono richiesti adeguamenti della dose (vedere paragrafo 4.5). Uso di ORSERDU con induttori del CYP3A4 L’impiego concomitante di induttori forti o moderati del CYP3A4 deve essere evitato, e deve essere preso in considerazione un medicinale concomitante alternativo privo di potenziale di induzione del CYP3A4 o con potenziale minimo. Se è necessario usare un induttore forte o moderato del CYP3A4 per un breve periodo di tempo (ossia ≤ 3 giorni) o in modo intermittente (ossia per periodi di trattamento ≤ 3 giorni separati da almeno 2 settimane o 1 settimana + 5 emivite dell’induttore del CYP3A4, a seconda di quale sia il lasso di tempo più lungo), proseguire con elacestrant senza aumentare la dose. Per la co-somministrazione di ORSERDU con induttori lievi del CYP3A4 non sono richiesti adeguamenti della dose (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). Popolazioni speciali Anziani Non sono richiesti adeguamenti della dose in base all’età del paziente. Nei pazienti di età ≥ 75 anni sono disponibili dati limitati (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è raccomandato alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A). Nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) la dose di ORSERDU deve essere ridotta a 258 mg. Elacestrant non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C); per tale motivo, per questi pazienti non è possibile avanzare alcuna raccomandazione posologica (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Non è necessario alcun adeguamento della dose nei soggetti con compromissione renale. Elacestrant non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa; per tale motivo, per questi pazienti non è possibile avanzare alcuna raccomandazione posologica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ORSERDU nei bambini e negli adolescenti dalla nascita fino ai 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione ORSERDU è per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere. Prima di essere deglutite, non devono essere masticate, frantumate o divise. I pazienti devono assumere ogni giorno la dose di ORSERDU all’incirca alla stessa ora. ORSERDU deve essere somministrato con un pasto leggero. La somministrazione con il cibo può anche ridurre la nausea e il vomito (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Compromissione epatica ORSERDU viene metabolizzato dal fegato e una compromissione della funzionalità epatica può aumentare il rischio di reazioni avverse. Pertanto, ORSERDU deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica e costoro devono essere sottoposti a un attento monitoraggio regolare per l’insorgenza di reazioni avverse. Nei pazienti con compromissione epatica moderata la somministrazione di elacestrant deve essere eseguita con cautela alla dose di 258 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In assenza di dati clinici, elacestrant non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.2). Uso concomitante con inibitori del CYP3A4 Deve essere evitata la somministrazione concomitante di ORSERDU con inibitori forti del CYP3A4 tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo e pompelmo o succo di pompelmo. Deve essere preso in considerazione un medicinale concomitante alternativo senza alcun potenziale di inibizione del CYP3A4 o con potenziale minimo. Qualora non sia possibile evitare il forte inibitore del CYP3A4, occorre procedere a un adeguamento della dose di ORSERDU (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Deve essere evitata la somministrazione concomitante di ORSERDU con inibitori moderati del CYP3A4 tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: aprepitant, ciprofloxacina, conivaptan, crizotinib, ciclosporina, diltiazem, dronedarone, eritromicina, fluconazolo, fluvoxamina, succo di pompelmo, imatinib, isavuconazolo, tofisopam e verapamil. Deve essere preso in considerazione un medicinale concomitante alternativo senza alcun potenziale di inibizione del CYP3A4 o con potenziale minimo. Qualora non sia possibile evitare l’inibitore moderato del CYP3A4, occorre procedere a un adeguamento della dose di ORSERDU (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Uso concomitante con induttori del CYP3A4 Deve essere evitata la somministrazione concomitante di ORSERDU con induttori forti del CYP3A4 tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: fenitoina, rifampicina, carbamazepina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Deve essere preso in considerazione un medicinale concomitante alternativo senza alcun potenziale di induzione del CYP3A4 o con potenziale minimo. Qualora non sia possibile evitare il forte induttore del CYP3A4, occorre procedere a un adeguamento della dose di ORSERDU (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Deve essere evitata la somministrazione concomitante di ORSERDU con induttori moderati del CYP3A4 tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: bosentan, cenobamato, dabrafenib, efavirenz, etravirina, lorlatinib, fenobarbital, primidone e sotorasib. Deve essere preso in considerazione un medicinale concomitante alternativo senza alcun potenziale di induzione de

CYP3A4 o con potenziale minimo. Qualora non sia possibile evitare l’induttore moderato del CYP3A4, occorre procedere a un adeguamento della dose di ORSERDU (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Eventi tromboembolici Nei pazienti con carcinoma mammario avanzato si osservano comunemente eventi tromboembolici, che sono stati segnalati negli studi clinici con ORSERDU (vedere paragrafo 4.8). Questo fattore deve essere preso in considerazione quando si prescrive ORSERDU ai pazienti a rischio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

ORSERDU viene metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4 ed è un substrato del polipeptide trasportatore di anioni organici 2B1 (OATP2B1, Organic Anion Transporting Polypeptide 2B1). ORSERDU è un inibitore dei trasportatori di efflusso della P-glicoproteina (P-gp) e della proteina di resistenza al carcinoma mammario (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein). Effetto di altri medicinali su ORSERDU Inibitori del CYP3A4 La co-somministrazione del forte inibitore del CYP3A4 itraconazolo (200 mg una volta al giorno per 7 giorni) con ORSERDU (172 mg una volta al giorno per 7 giorni) ha aumentato l’esposizione plasmatica di elacestrant (AUCinf) e la concentrazione di picco (Cmax) in soggetti sani, rispettivamente di 5,3 e 4,4 volte. Simulazioni farmacocinetiche basate sulla fisiologia (PBPK, Physiologically Based Pharmacokinetic) effettuate su pazienti oncologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di molteplici dosi giornaliere di elacestrant 345 mg e itraconazolo 200 mg può incrementare la AUC e la Cmax di elacestrant allo stato stazionario rispettivamente di 5,5 e 3,9 volte, con conseguente possibile aumento del rischio di reazioni avverse. Simulazioni PBPK effettuate su pazienti oncologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di molteplici dosi giornaliere di elacestrant 345 mg con inibitori moderati del CYP3A4 può incrementare la AUC e la Cmax di elacestrant allo stato stazionario rispettivamente di 2,3 e 1,9 volte con fluconazolo (200 mg una volta al giorno), e rispettivamente di 3,9 e 3,0 volte con eritromicina (500 mg 4 volte al giorno), con conseguente possibile aumento del rischio di reazione avversa. Induttori del CYP3A4 La co-somministrazione del forte induttore del CYP3A4 rifampicina (600 mg una volta al giorno per 7 giorni) con una singola dose di ORSERDU 345 mg ha ridotto l’esposizione plasmatica di elacestrant (AUCinf) e la concentrazione di picco (Cmax) in soggetti sani rispettivamente dell’86% e del 73%, il che può ridurre l’attività di elacestrant. Simulazioni PBPK effettuate su pazienti oncologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di molteplici dosi giornaliere di elacestrant 345 mg e di rifampicina 600 mg può ridurre la AUC e la Cmax di elacestrant allo stato stazionario rispettivamente dell’84% e del 77%, il che può ridurre l’attività di elacestrant. Simulazioni PBPK effettuate su pazienti oncologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di molteplici dosi giornaliere di elacestrant 345 mg e del moderato induttore del CYP3A4 efavirenz (600 mg) può ridurre la AUC e la Cmax di elacestrant allo stato stazionario rispettivamente del 57% e del 52%, il che può ridurre l’attività di elacestrant. Inibitori di OATP2B1 Elacestrant è un substrato di OATP2B1 in vitro. Poiché non è possibile escludere che la cosomministrazione di inibitori di OATP2B1 possa incrementare l’esposizione di elacestrant, con conseguente possibile aumento del rischio di reazioni avverse, si raccomanda cautela in caso di uso concomitante di ORSERDU con inibitori di OATP2B1.

Effetto di ORSERDU su altri medicinali Substrati di P-gp La co-somministrazione di ORSERDU (345 mg, dose singola) con digossina (0,5 mg, dose singola) ha aumentato l’esposizione della digossina del 27% per la Cmax e del 13% per la AUC. La somministrazione di digossina deve essere monitorata e la dose ridotta secondo esigenza. L’uso concomitante di ORSERDU con altri substrati di P-gp può far aumentare la loro concentrazione, con possibile aumento delle reazioni avverse associate ai substrati di P-gp. La dose dei substrati di P-gp co-somministrati deve essere ridotta secondo il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto. Substrati di BCRP La co-somministrazione di ORSERDU (345 mg, dose singola) con rosuvastatina (20 mg, dose singola) ha incrementato l’esposizione di rosuvastatina del 45% per la Cmax e del 23% per la AUC. La somministrazione di rosuvastatina deve essere monitorata e la dose ridotta secondo esigenza. L’uso concomitante di ORSERDU con altri substrati di BCRP può far aumentare la loro concentrazione, con possibile aumento delle reazioni avverse associate ai substrati di BCRP. La dose dei substrati di BCRP co-somministrati deve essere ridotta secondo il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne ORSERDU non deve essere usato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Sulla base del meccanismo d'azione di elacestrant e dei risultati degli studi di tossicità riproduttiva sugli animali, ORSERDU può arrecare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. Le donne in età fertile devono essere avvisate di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con ORSERDU e per una settimana dopo l’ultima dose assunta. Gravidanza I dati relativi all’uso di elacestrant in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). ORSERDU non deve essere usato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Prima di avviare il trattamento con ORSERDU, occorre verificare lo stato di gravidanza delle donne in età fertile. Se si verifica una gravidanza durante il periodo di assunzione di ORSERDU, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto e di quello di aborto spontaneo. Allattamento Non è noto se elacestrant/metaboliti siano escreti nel latte materno. Per via della possibilità di gravi reazioni avverse nel bambino allattato con latte materno, si raccomanda alle donne che stanno allattando di non allattare con latte materno durante il trattamento con ORSERDU e per una settimana dopo l’ultima dose di ORSERDU. Fertilità Sulla base dei risultati ottenuti da studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3) e del suo meccanismo d’azione, ORSERDU può avere un impatto negativo sulla fertilità di donne e uomini con potenziale riproduttivo.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ORSERDU non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, poiché in alcuni pazienti che assumono elacestrant sono state segnalate stanchezza, astenia e insonnia (vedere paragrafo 4.8), i pazienti che presentano tali reazioni avverse devono prestare attenzione quando guidano veicoli o mettono in funzione macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni (≥ 10%) osservate con ORSERDU sono state nausea, trigliceridi aumentati, colesterolo aumentato, vomito, stanchezza, dispepsia, diarrea, calcio ridotto, dolore dorsale, creatinina aumentata, artralgia, sodio diminuito, stipsi, cefalea, vampata di calore, dolore addominale, anemia, potassio diminuito e alanina aminotransferasi aumentata. Le più comuni reazioni avverse di Grado ≥ 3 (≥ 2%) di elacestrant sono state nausea (2,7%), AST aumentata (2,7%), ALT aumentata (2,3%), anemia (2%), dolore dorsale (2%) e dolore osseo (2%). Le reazioni avverse gravi riportate in ≥ 1% dei pazienti comprendevano nausea, dispnea e tromboembolia (venosa). Le reazioni avverse che hanno portato a interruzione del trattamento in ≥ 1% dei pazienti includevano nausea e appetito ridotto. Le reazioni avverse che hanno portato a riduzione della dose in ≥ 1% dei pazienti includevano la nausea. Le reazioni avverse che hanno portato a sospensione temporanea della dose in ≥ 1% dei pazienti erano nausea, dolore addominale, alanina aminotransferasi aumentata, vomito, eruzione cutanea, dolore osseo, appetito ridotto, aspartato aminotransferasi aumentata e diarrea. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse descritte di seguito riflettono l’esposizione a elacestrant in 301 pazienti con carcinoma mammario in 3 studi in aperto (RAD1901-005, RAD1901-106 e RAD1901-308), in cui i pazienti hanno ricevuto elacestrant 400 mg una volta al giorno come singolo agente. Le frequenze delle reazioni avverse si basano sulle frequenze degli eventi avversi per tutte le cause identificate in pazienti esposti a elacestrant alla dose raccomandata nell’indicazione target, mentre le frequenze relative alle variazioni dei parametri di laboratorio si basano sul peggioramento di almeno un grado, rispetto al basale, fino a raggiungere un grado ≥ 3. La durata mediana del trattamento era di 85 giorni (intervallo da 5 a 1 288). Le frequenze delle reazioni avverse dagli studi clinici si basano sulle frequenze degli eventi avversi per tutte le cause, dove una percentuale degli eventi per una reazione avversa può avere altre cause diverse dal medicinale, come la malattia, altri medicinali o cause non correlate. La seguente convenzione è usata per la classificazione della frequenza di una reazione avversa al farmaco (ADR, Adverse Drug Reaction) e si basa sulle linee guida del Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS): molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3. Reazioni avverse verificatesi in pazienti trattati con elacestrant 345 mg in monoterapia nel carcinoma mammario metastatico Elacestrant N = 301 Infezioni ed infestazioni Comune Infezione delle vie urinarie Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia Comune Conta linfocitaria diminuita Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Comune Insonnia Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Comune Capogiro, sincope Patologie vascolari Molto comune Vampata di calore* Non comune Tromboembolia (venosa)* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dispnea, tosse* Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea, vomito, diarrea, stipsi, dolore addominale*, dispepsia* Comune Stomatite Patologie epatobiliari Non comune Insufficienza epatica acuta Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia, dolore dorsale Comune Dolore a un arto, dolore toracico muscoloscheletrico*, dolore osseo Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza Comune Astenia Esami diagnostici Molto comune Aspartato aminotransferasi aumentata, trigliceridi aumentati, colesterolo aumentato, alanina aminotransferasi aumentata, calcio ridotto, creatinina aumentata, sodio diminuito, potassio diminuito Comune Fosfatasi alcalina ematica aumentata *L’incidenza rappresenta un raggruppamento di termini simili. Le ADR sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza decrescente. Descrizione di reazioni avverse selezionate Nausea È stata segnalata nausea nel 35% dei pazienti. Sono stati riportati eventi di nausea di grado 3-4 nel 2,5% dei pazienti. In genere la nausea è stata segnalata in fase precoce, con un tempo mediano alla prima insorgenza di 14 giorni (intervallo: da 1 a 490 giorni). La nausea si è verificata più frequentemente nel primo ciclo e dal Ciclo 2 in avanti; l’incidenza della nausea è stata generalmente inferiore nei cicli successivi (ossia nel corso del tempo). È stato prescritto un trattamento profilattico per la nausea nel caso di 12 (5%) soggetti nel braccio elacestrant e 28 (11,8%) hanno ricevuto un antiemetico per il trattamento della nausea durante il periodo di trattamento. Anziani Nello studio RAD1901-308, 104 pazienti che hanno ricevuto elacestrant avevano un’età ≥ 65 anni, mentre 40 avevano un’età ≥ 75 anni. Sono state segnalate patologie gastrointestinali con maggiore frequenza nei pazienti di età ≥ 75 anni. Il monitoraggio delle reazioni avverse emergenti dal trattamento da parte del medico curante deve tenere conto dell’età e delle comorbilità del paziente, al momento di scegliere interventi personalizzati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

La dose più elevata di ORSERDU somministrata nel corso degli studi clinici è stata di 1 000 mg al giorno. Le reazioni avverse al medicinale segnalate per dosi superiori rispetto alla dose raccomandata erano congrue con il profilo di sicurezza stabilito (vedere paragrafo 4.8). La frequenza e la severità delle patologie gastrointestinali (dolore addominale, nausea, dispepsia e vomito) sembravano essere correlate alla dose. Per un sovradosaggio di ORSERDU non è noto alcun antidoto. I pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio e per trattare il sovradosaggio deve essere seguito un trattamento di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: terapia endocrina, antiestrogeno, codice ATC: L02BA04 Meccanismo d’azione Elacestrant, un composto a base di tetraidronaftalene, è un antagonista e degradatore potente, selettivo e attivo per via orale del recettore α degli estrogeni (ERα). Effetti farmacodinamici Elacestrant inibisce la crescita estradiolo-dipendente e indipendente delle cellule del carcinoma mammario ERα-positivo, inclusi modelli recanti mutazioni geniche del recettore degli estrogeni 1 (ESR1). Elacestrant ha evidenziato una potente attività antitumorale in modelli di xenotrapianto derivati da pazienti precedentemente esposti a molteplici terapie endocrine, recanti la forma wild type di ESR1 o mutazioni del gene ESR1 nel sito di legame del ligando. In pazienti affetti da carcinoma mammario avanzato ER+ con una mediana di 2,5 precedenti linee di terapia endocrina, che ricevevano una dose giornaliera di elacestrant dicloridrato 400 mg (elacestrant 345 mg), la riduzione mediana della captazione di 16α-18F-fluoro-17β-estradiolo (FES) da parte del tumore dal basale al Giorno 14 era dell’88,7%, il che dimostra una ridotta disponibilità di ER e attività antitumorale, misurata tramite FES-PET/CT in pazienti con pregresse terapie endocrine. Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia e la sicurezza di ORSERDU in pazienti con carcinoma mammario avanzato ER+/HER2dopo precedente terapia endocrina in associazione a un inibitore di CDK4/6 sono state valutate in RAD1901-308, uno studio multicentrico, con controllo attivo, in aperto, randomizzato, che ha confrontato ORSERDU con lo standard di cura (SOC, Standard Of Care) (fulvestrant nei pazienti che avevano ricevuto in precedenza inibitori dell’aromatasi nel setting metastatico, o inibitori dell’aromatasi nei pazienti che avevano ricevuto fulvestrant nel setting metastatico). I pazienti eleggibili includevano donne in post-menopausa e uomini la cui malattia era recidivata o in progressione ad almeno una e non più di due precedenti linee di terapia endocrina. Tutti i pazienti avevano un performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o a 1 e lesioni valutabili in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versione 1.1, ossia malattia misurabile o malattia unicamente ossea con lesioni valutabili. La precedente terapia endocrina doveva aver incluso un’associazione co

11 terapia a base di inibitore di CDK4/6 e non più di una precedente linea di chemioterapia citotossica per il carcinoma mammario metastatico. I pazienti dovevano essere candidati appropriati per la monoterapia endocrina. Sono stati esclusi i pazienti con presenza di malattia viscerale metastatica sintomatica, i pazienti con comorbidità cardiaca e i pazienti con compromissione epatica severa. Un totale di 478 pazienti è stato randomizzato in rapporto 1:1 alla somministrazione orale giornaliera di 400 mg di elacestrant dicloridrato (elacestrant 345 mg) o dello standard di cura (SOC) (239 nel gruppo elacestrant e 239 nel gruppo SOC), compreso un totale di 228 pazienti (47,7%) con mutazioni di ESR1 al basale (115 pazienti trattati con elacestrant e 113 pazienti trattati con il SOC). Tra i 239 pazienti randomizzati al braccio SOC, 166 hanno ricevuto fulvestrant, mentre 73 hanno ricevuto un inibitore dell’aromatasi che includeva anastrozolo, letrozolo o exemestane. La randomizzazione è stata stratificata per stato mutazionale di ESR1 (ESR1-mut vs ESR1-mut-nd [nessuna mutazione di ESR1 rilevata]), pregresso trattamento con fulvestrant (sì vs no) e metastasi viscerale (si vs no). Lo stato mutazionale di ESR1 è stato determinato tramite DNA tumorale circolante nel sangue (ctDNA) utilizzando il test Guardant360 CDx ed è stato limitato alle mutazioni di ESR1 presenti nel sito di legame col ligando di tipo missense (tra i codoni 310 e 547). L’età mediana dei pazienti (ORSERDU vs standard di cura) al basale era di 63,0 anni (intervallo 2489) rispetto a 63,0 (intervallo 32-83) e il 45,0% aveva più di 65 anni (43,5 vs 46,4). La maggior parte dei pazienti era costituita da donne (97,5% vs 99,6%); la maggior parte dei pazienti era composta da bianchi (88,4% vs 87,2%), seguita da asiatici (8,4% vs 8,2%), neri o afroamericani (2,6% vs 4,1%) e altri/ignoti (0,5% vs 0,5%). Il performance status ECOG al basale era 0 (59,8% vs 56,5%), 1 (40,2% vs 43,1%) o > 1 (0% vs 0,4%). Le caratteristiche demografiche dei pazienti che presentavano tumori con mutazione di ESR1 erano in generale rappresentative della popolazione in studio più ampia. La durata mediana dell’esposizione a ORSERDU è stata di 2,8 mesi (intervallo: da 0,4 a 24,8). L’endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata da un IRC (Independent Review Committee, comitato di revisione indipendente) in tutti i pazienti, ossia compresi i pazienti con una mutazione di ESR1, e nei pazienti con mutazioni di ESR1. È stato osservato un beneficio statisticamente significativo in PFS in tutti i pazienti con una PFS mediana di 2,79 mesi nel braccio ORSERDU, rispetto a 1,91 mesi nel braccio dello standard di cura (HR = 0,70, IC 95%: 0,55; 0,88). I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 4 e nella Figura 1 per i pazienti con mutazioni di ESR1. Tabella 4. Risultati di efficacia tra pazienti con mutazioni di ESR1 (valutazione a cura di un comitato di revisione dell’imaging in cieco) ORSERDU Standard di cura Sopravvivenza libera da progressione (PFS) N = 115 N = 113 Numero di eventi PFS, n (%) 62 (53,9) 78 (69,0) Mediana di PFS* in mesi (IC 95%) 3,78 (2,17; 7,26) 1,87 (1,87; 2,14) Hazard ratio** (IC 95%) 0,546 (0,387; 0,768) Valore p (log-rank stratificato) 0,0005 Sopravvivenza complessiva (OS) N = 115 N = 113 Numero di eventi OS, n (%) 61 (53) 60 (53,1) Mediana di OS* in mesi (IC 95%) 24,18 (20,53; 28,71) 23,49 (15,64; 29,90)

ORSERDU Standard di cura Hazard ratio** (IC 95%) 0,903 (0,629; 1,298) IC = intervallo di confidenza; ESR1 = recettore degli estrogeni 1; PFS = sopravvivenza libera da progressione. *Stima di Kaplan-Meier; IC 95% sulla base del metodo di Brookmeyer-Crowley usando una trasformazione lineare. **Da un modello di rischio proporzionale di Cox stratificato per precedente trattamento con fulvestrant (sì vs no) e metastasi viscerali (sì vs no). Le date di cut-off dei dati sono: 6 settembre 2021 per la PFS e 2 settembre 2022 per la OS. Figura 1. PFS in pazienti con una mutazione di ESR1 (valutazione a cura di un comitato di revisione dell’imaging in cieco) Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ORSERDU in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma mammario (vedere paragrafo 4.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La biodisponibilità orale di elacestrant è di circa il 10%. Lo stato stazionario viene raggiunto al Giorno 6 in seguito a mono-somministrazione giornaliera. La Cmax e l’AUC aumentano poco più che proporzionalmente alla dose per dosi ≥ 50 mg (forma salina). Assorbimento In seguito a somministrazione orale, elacestrant è assorbito rapidamente raggiungendo una Cmax entro 1-4 ore. La media geometrica della Cmax era di 52,86 ng/mL (coefficiente di variazione 35,2% [CV%]) e la AUCinf era di 1 566 ng*h/mL (CV 38,4%) dopo somministrazione di dose singola pari a 345 mg di elacestrant a stomaco pieno. Allo stato stazionario si prevede che la mediana [min, max] della concentrazione plasmatica a 4 ore post-dose (C4h) e l’AUC siano rispettivamente di 108 ng/mL [27,5 – 351] e 2 190 ng*h/mL [461 – 8 470]. Effetto del cibo La somministrazione della compressa di elacestrant da 345 mg con un pasto altamente calorico ad elevato contenuto di grassi ha aumentato la Cmax e l’AUC rispettivamente del 40% e del 20% se Probabilità di sopravvivenza libera da progressione (%) Tempo (mesi) 1: ORSERDU 2: Standard di cura 1: ORSERDU 2: Standard di cur

13 confrontate con la somministrazione a digiuno. Quando la compressa veniva co-somministrata con un pasto leggero, la Cmax e l’AUC aumentavano in modo simile, ossia rispettivamente del 30% e del 20%. L’ingestione di cibo può ridurre gli effetti avversi gastrointestinali. Effetto del trasportatore P-gp su elacestrant Elacestrant è un substrato della P-gp. Il trasporto è saturato alle dosi di 258 mg e 345 mg. Poiché non sono disponibili dati clinici relativi alla concomitante somministrazione di dosi di elacestrant più basse (86 mg e 172 mg) con un inibitore della P-gp, non è possibile escludere che la concomitante somministrazione con un inibitore della P-gp possa aumentare l’assorbimento a dosi di elacestrant più basse. Distribuzione Il legame di elacestrant alle proteine plasmatiche è > 99% ed è indipendente dalla concentrazione e dallo stato di compromissione epatica. Elacestrant penetra attraverso la barriera emato-encefalica secondo una modalità dipendente dalla dose. In seguito alla mono-somministrazione giornaliera di elacestrant per 7 giorni consecutivi, le concentrazioni mediane di elacestrant nel liquido cerebrospinale erano di 0,0966 ng/mL e 0,155 ng/mL alle dosi rispettivamente di 200 e di 500 mg. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, elacestrant si distribuisce diffusamente nei tessuti con un volume di distribuzione periferica apparente pari a 5 411 L. Il volume di distribuzione centrale apparente di elacestrant allo stato stazionario è di 422 L. Biotrasformazione Elacestrant era un componente minore (< 10% della radioattività plasmatica) nel plasma umano. L’acido 4-[2-(etilammino)etil]benzoico (EAEBA) glucuronide rappresentava uno dei metaboliti principali nel plasma umano (circa il 41% della radioattività plasmatica). Elacestrant viene metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4 con un ridotto contributo potenziale da parte del CYP2A6 e del CYP2C9. Eliminazione Si prevede che l’emivita di elacestrant sia di circa 30 ore. Dopo una singola dose la clearance media (% di CV) di elacestrant era di 220,3 L/ore (38,4%). Si prevede che allo stato stazionario la clearance media (% di CV) di elacestrant sia di 186 L/ore (43,5%). Dopo una singola dose orale di 345 mg di elacestrant radiomarcato, l’81,5% (la maggior parte in forma immodificata) è stato recuperato nelle feci e il 7,53% (tracce in forma immodificata) è stato recuperato nelle urine. La clearance renale di elacestrant è molto bassa (≤ 2,3 mL/min) ed esso viene eliminato tramite metabolismo ossidativo ed escrezione fecale. Popolazioni speciali Effetto dell’età, del peso e del sesso In base alle analisi dei dati farmacocinetici di popolazione in pazienti oncologici, non è richiesto alcun adeguamento della dose in base al peso corporeo, all’età e al sesso. Compromissione epatica I valori di Cmax e AUC erano simili tra soggetti del gruppo con compromissione epatica lieve (ChildPugh A) e del gruppo con funzionalità epatica nella norma dopo somministrazione di singole dosi di elacestrant 176 mg. Vi erano aumenti significativi dell’AUC0–t (76%) e dell’AUC0–∞ (83%) nel gruppo con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) rispetto al gruppo con funzionalità epatica nella norma. I valori di Cmax erano simili tra il gruppo normale e quello con compromissione moderata.

La media geometrica dell’emivita di eliminazione (t1/2) tendeva ad aumentare con il livello crescente di severità della compromissione epatica. Elacestrant non è stato studiato in soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C). Nella simulazione con modello PBPK di elacestrant a 345 mg, si prevedeva un aumento dell’AUC di 2,14 volte e della Cmax di 1,92 volte allo stato stazionario nei soggetti con compromissione epatica moderata rispetto ai pazienti con funzione epatica nella norma.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Elacestrant ha evidenziato bassa tossicità acuta. In studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti e nelle scimmie l’attività antiestrogenica di elacestrant era responsabile degli effetti osservati, in particolare sul sistema riproduttivo femminile, ma anche in altri organi sensibili agli ormoni, per esempio le ghiandole mammarie, l’ipofisi e i testicoli. Nelle scimmie sono state registrate emesi e diarrea sporadiche. Inoltre, nel corso di studi a lungo termine (26 settimane nei ratti e 39 settimane nelle scimmie cynomolgus) è stato osservato un aumento della vacuolizzazione dell’epitelio mucosale dello stomaco non ghiandolare nei ratti, e sono stati registrati infiltrati macrofagici vacuolizzati nell’intestino tenue sia nei ratti sia nelle scimmie. Nelle scimmie tale effetto si verificava a un livello di esposizione sistemica pari a circa il 70% dell’esposizione negli esseri umani. Elacestrant non ha mostrato potenziale genotossico nel test di Ames, nessuna aberrazione cromosomica nei linfociti umani e nel saggio del micronucleo nei ratti. Non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali. In studi di tossicità a dosi ripetute sono stati osservati effetti correlati alla fertilità nel tratto riproduttivo femminile di ratti e scimmie; tali effetti si sono verificati al di sotto delle esposizioni negli esseri umani alla MRHD (massima dose raccomandata). È stata inoltre osservata una diminuzione della cellularità delle cellule di Leydig nei testicoli di ratto a livelli di esposizione 2,7 volte superiori rispetto a quelle umane. In studi di sviluppo embrio-fetale nei ratti la somministrazione orale di elacestrant ha portato a tossicità materna (perdita di peso corporeo, basso consumo di cibo, perdite vulvari rosse) e aumento dei riassorbimenti, aumento della perdita post-impianto e riduzione del numero di feti vivi nonché variazioni e malformazioni fetali al di sotto delle esposizioni umane alla MHRD.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460) Cellulosa microcristallina silicizzata Crospovidone (E1202) Magnesio stearato (E470b) Silice colloidale (E551) Film di rivestimento Opadry II 85F105080 blu contenente polivinile alcool (E1203), titanio diossido (E171), macrogol (E1521), talco (E553b) e blu brillante FCF – lacca di alluminio (E133)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

15

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

ORSERDU è confezionato in blister di alluminio-alluminio all'interno di una scatola di cartone. ORSERDU 86 mg compresse rivestite con film Confezioni contenenti 28 compresse rivestite con film: 4 blister da 7 compresse ciascuno ORSERDU 345 mg compresse rivestite con film Confezioni contenenti 28 compresse rivestite con film: 4 blister da 7 compresse ciascuno

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Stemline Therapeutics B.V. Basisweg 10 1043 AP Amsterdam Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/23/1757/001 EU/1/23/1757/002

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 settembre 2023

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu/.

ALLEGATO II A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti Stemline Therapeutics B.V. Basisweg 10 1043 AP Amsterdam Paesi Bassi Berlin Chemie AG Glienicker Weg 125 12489 Berlino Germania Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).