PEDMARQSI

1. Denominazione del medicinale

Pedmarqsi 80 mg/mL soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino da 100 mL contiene 8 g di sodio tiosolfato come sale anidro. Ogni mL di soluzione per infusione contiene 80 mg di sodio tiosolfato. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni mL di soluzione per infusione contiene 0,25 mg di acido borico e 23 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione La soluzione per infusione è una soluzione limpida, incolore e sostanzialmente priva di particolato, con pH 7,7-9,0 e osmolalità 980-1200 mOsm/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Pedmarqsi è indicato per la prevenzione dell’ototossicità indotta da chemioterapia con cisplatino in pazienti di età compresa tra 1 mese e 18 anni, con tumori solidi localizzati non metastatici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Pedmarqsi è destinato esclusivamente all’uso ospedaliero e deve essere utilizzato sotto la supervisione di un medico adeguatamente qualificato. Posologia La dose raccomandata di sodio tiosolfato per la prevenzione dell’ototossicità indotta da cisplatino è calcolata sulla base del peso e normalizzata alla superficie corporea totale, secondo la tabella seguente: Tabella 1. Dose raccomandata di sodio tiosolfato per infusione endovenosa Peso corporeo Dose Volume > 10 kg 12,8 g/m2 160 mL/m2 da 5 a 10 kg 9,6 g/m2 120 mL/m2 < 5 kg 6,4 g/m2 80 mL/m2 Il sodio tiosolfato deve essere somministrato come infusione endovenosa di 15 minuti, 6 ore dopo il completamento di ogni somministrazione di cisplatino, quando il cisplatino viene infuso per non più di 6 ore (vedere Modo di somministrazione). Si raccomanda il pre-trattamento con antiemetici per ridurre l’incidenza di nausea e vomito (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali Neonati pretermine e a termine dalla nascita fino a meno di 1 mese di età Sodio tiosolfato è controindicato nei neonati pretermine e a termine dalla nascita a meno di 1 mese di età (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non è raccomandato alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). A causa del sodio contenuto nel sodio tiosolfato, nei pazienti con compromissione renale esiste un maggiore rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica non è raccomandato alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Per uso endovenoso. Data la formulazione ipertonica si raccomanda la somministrazione attraverso una vena centrale. Sodio tiosolfato viene somministrato sotto forma di infusione di 15 minuti. Ogni flaconcino è esclusivamente monouso. Tempo della somministrazione in relazione a cisplatino La tempistica della somministrazione di sodio tiosolfato rispetto alla chemioterapia con cisplatino è fondamentale. Se sodio tiosolfato viene somministrato  meno di 6 ore dopo la fine dell’infusione di cisplatino: può ridurre l’efficacia di cisplatino nei confronti del tumore  più di 6 ore dopo la fine dell’infusione di cisplatino: può non essere efficace nel prevenire l’ototossicità Sodio tiosolfato deve essere usato solo dopo un’infusione di cisplatino di durata pari a 6 ore o inferiore. Non usare sodio tiosolfato se:  la durata dell’infusione di cisplatino è superiore a 6 ore, o  una successiva infusione di cisplatino è prevista entro 6 ore Quando cisplatino viene somministrato in giorni consecutivi deve essere garantito un intervallo minimo di 6 ore dopo l’infusione di sodio tiosolfato prima di somministrare una successiva infusione di cisplatino. Al termine dell’infusione di cisplatino:  somministrare una terapia antiemetica endovenosa multiagente altamente efficace 30 minuti prima della somministrazione di sodio tiosolfato, ossia 5,5 ore dopo il completamento dell’infusione di cisplatino (vedere paragrafo 4.4)  Questo medicinale è una soluzione per infusione pronta per l’uso  Ispezionare visivamente il contenuto del/dei flaconcino/i per verificare l'assenza di particelle e di decolorazione prima della somministrazione  Preparare la dose necessaria di sodio tiosolfato dal/dai flaconcino/i, in una siringa o aggiungerli a una sacca per infusione sterile vuota  Interrompere il liquido di idratazione per cisplatino e lavare la linea infusionale con sodio cloruro allo 0,9%

4  Infondere sodio tiosolfato nell’arco di 15 minuti (6 ore dopo il completamento dell’infusione di cisplatino)  Lavare la linea infusionale con sodio cloruro allo 0,9% e riprendere subito dopo l’idratazione per cisplatino CIS = cisplatino

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Neonati di età inferiore a 1 mese a causa del rischio di ipernatremia (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipersensibilità Negli studi clinici, dopo la somministrazione di sodio tiosolfato, sono state segnalate reazioni da ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8). I sintomi includevano eruzione cutanea, tachicardia, brividi e dispnea. Sodio tiosolfato può contenere tracce di sodio solfito che, raramente, può provocare varie reazioni da ipersensibilità e broncospasmo. La sensibilità al solfito è osservata più frequentemente negli asmatici rispetto alle persone non asmatiche. In caso di reazione allergica, gli antistaminici (ad es., difenidramina) e steroidi devono essere immediatamente disponibili per la somministrazione, come clinicamente indicato. Se la reazione di ipersensibilità è tale da consentire al paziente di continuare con sodio tiosolfato dopo la successiva somministrazione di cisplatino, deve essere somministrata una pre-medicazione con antistaminici e steroidi e il paziente deve essere tenuto sotto attenta osservazione. Squilibrio elettrolitico Una dose di 12,8 g/m2 fornisce un carico di sodio di 162 mmol/m2 , una dose di 9,6 g/m2 fornisce un carico di sodio di 121 mmol/m2 e una dose di 6,4 g/m2 fornisce un carico di sodio di 81 mmol/m2 . L’equilibrio elettrolitico e la pressione arteriosa devono essere attentamente monitorati e, nell’ambito di un ciclo di trattamento, sodio tiosolfato non deve essere somministrato se, al basale, prima della somministrazione di sodio tiosolfato, il livello sierico di sodio è > 145 mmol/litro . Nei pazienti di età < 1 mese l’omeostasi del sodio è meno sviluppata; pertanto, sodio tiosolfato è controindicato nei neonati (vedere paragrafo 4.3). Anche i livelli sierici di magnesio, potassio e fosfato devono essere monitorati e, se necessario, deve essere somministrata un’integrazione, poiché la combinazione del carico di liquidi in bione alla chemioterapia a base di cisplatino e la somministrazione di sodio tiosolfato possono causare alterazioni elettrolitiche transitorie. Lavare la linea infusionale con sodio cloruro allo 0,9% e riprendere l’idratazione per CIS Somministrare premedicazione antiemetica 30 minuti prima di Pedmarqsi (5,5 ore dopo il completamento dell’infusione di CIS) Infusione di CIS successiva 6 ore di attesa dopo il completamento dell’infusione di CIS Intervallo minimo di 6 ore dopo Pedmarqsi Durata massima dell’infusione di CIS: 6 ore. Infusione di Pedmarqsi per 15 minuti Interrompere l’idratazione per CIS e lavare la linea infusionale con sodio cloruro allo 0,9%.

Nausea e vomito Con l’infusione di sodio tiosolfato, a causa degli elevati livelli di sodio somministrati in un breve arco di tempo, possono essere osservati aumenti transitori dell’incidenza e della severità di nausea e vomito, (vedere paragrafo 4.8). In aggiunta a qualunque profilassi antiemetica somministrata prima della somministrazione di cisplatino, nei 30 minuti precedenti la somministrazione di sodio tiosolfato devono essere somministrati ulteriori antiemetici multiagente. Nausea e vomito tendono a cessare presto dopo il termine dell’infusione di sodio tiosolfato. Compromissione renale È noto che il sodio tiosolfato viene escreto sostanzialmente per via renale (vedere paragrafo 5.2); pertanto, il rischio di reazioni avverse può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Poiché la chemioterapia con cisplatino è associata a tossicità renale, deve essere usata cautela e deve essere monitorata la funzionalità renale e, con un attento monitoraggio degli elettroliti se la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) scendesse al di sotto di 60 mL/min/1,73 m2 . Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene 0,25 mg/mL di acido borico come tampone. L’acido borico, quando viene somministrato cronicamente a dosi superiori a 0,2 mg/kg/die, può avere effetti sulla fertilità. Questo medicinale viene somministrato a intermittenza, nell’arco di 6 mesi, tra 6 e 30 volte, in associazione alla chemioterapia a base di cisplatino. Insieme all’acido borico derivante dall’acqua potabile, la quantità totale è pari a 0,17-0,22 mg/kg/die, a seconda dell’età e delle dimensioni del bambino. Questo medicinale contiene 23 mg di sodio per mL, equivalente all’1,15% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Ciò equivale anche all’1,15-2,1% dell’assunzione giornaliera sicura in base alle raccomandazioni dell’Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare (EFSA), pari a 1,1-2 g di sodio per i bambini di età compresa tra 1 e 17 anni ed equivalenti all’11,5% dell’assunzione giornaliera sicura in base alle raccomandazioni dell’EFSA, pari a 0,2 g per i neonati di età compresa tra 7 e 11 mesi. Tutto ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta a ridotto contenuto di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sodio tiosolfato deve essere somministrato esclusivamente almeno 6 ore dopo la fine dell’infusione di cisplatino. Sodio tiosolfato non deve essere somministrato se cisplatino viene infuso per più di 6 ore o se la successiva infusione di cisplatino è prevista entro 6 ore (vedere paragrafo 4.2). La somministrazione ritardata previene la potenziale interferenza con l’efficacia della chemioterapia a base di cisplatino nei confronti del tumore. Non sono stati effettuati altri studi d’interazione farmacologica. Sono improbabili interazioni farmacocinetiche rilevanti, poichè la somministrazione di sodio tiosolfato è poco frequente e avviene solo in associazione con cisplatino e il sodio tiosolfato viene rapidamente eliminato entro alcune ore dalla somministrazione. Sodio tiosolfato, potenzialmente, induce il CYP2B6 (vedere paragrafo 5.2).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di sodio tiosolfato in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva con l’infusione endovenosa di sodio tiosolfato (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di sodio tiosolfato durante la gravidanza. Sodio tiosolfato è destinato ad essere somministrato esclusivamente in associazione alla chemioterapia a base di cisplatino. Cisplatino non è usato durante la gravidanza a meno che il medico ritenga che i

6 rischio in una singola paziente sia clinicamente giustificato. I pazienti trattati con cisplatino devono essere avvertiti circa la necessità di usare misure contraccettive adeguate durante il trattamento e per i 6 mesi successivi al trattamento con cisplatino, poiché cisplatino è embriotossico e fetotossico. Allattamento Non è noto se sodio tiosolfato emetaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. a scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di sodio tiosolfato durante l’allattamento. Sodio tiosolfato è destinato a essere somministrato esclusivamente in associazione alla chemioterapia a base di cisplatino, durante la quale, nelle pazienti, l’allattamento con latte materno è controindicato. Fertilità Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di sodio tiosolfato sulla fertilità. Gli studi sugli animali non forniscono informazioni sufficienti per valutare gli effetti dell’infusione endovenosa di sodio tiosolfato sulla fertilità. Sodio tiosolfato è destinato a essere somministrato esclusivamente in associazione alla chemioterapia a base di cisplatino. È noto che il trattamento con cisplatino incide negativamente sulla fertilità. Questo medicinale contiene 0,25 mg/mL di acido borico che, in caso di somministrazione cronica a dosi superiori a 0,2 mg/kg/die, può avere effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 4.4).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sodio tiosolfato non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate con una frequenza ≥ 1 caso ogni 10 pazienti sono vomito (44%), nausea (23%), ipokaliemia (21%) ipernatriemia (19%), ipofosfatemia (18%) e ipersensibilità (11%). In uno degli studi clinici (braccio di trattamento SIOPEL 6) è stato osservato un caso grave di ipersensibilità che ha portato all'interruzione del trattamento. Tabella delle reazioni avverse La tabella 2 sotto riportata fa riferimento alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC) e livello di Termine Preferito (PT) e alla frequenza. Le frequenze sono state valutate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2. Reazioni avverse dagli studi clinici Classificazione per sistemi e organi Effetto indesiderato Frequenza Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Molto comune (11%) Ipokaliemia Molto comune (21%)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipernatremia Molto comune (19%) Ipofosfatemia Molto comune (18%) Acidosi metabolica Comune (3%) Ipocalcemia Comune (7%) Patologie vascolari Ipertensione Comune (2%) Ipotensione Comune (2%) Patologie gastrointestinali Vomito Molto comune (44%) Nausea Molto comune (23%) Descrizione di reazioni avverse selezionate Nausea e vomito La somministrazione di sodio tiosolfato è associata ad una elevata incidenza di nausea e vomito, che tendono presto a cessare dopo la conclusione dell’infusione di sodio tiosolfato (vedere paragrafo 4.4). Ipernatremia Una dose di 12,8 g/m2 fornisce un carico di sodio di 162 mmol/m2 , una dose di 9,6 g/m2 fornisce un carico di sodio di 121 mmol/m2 e una dose di 6,4 g/m2 fornisce un carico di sodio di 81 mmol/m2 . Negli studi clinici, dosi di sodio tiosolfato equivalenti a queste hanno determinato un aumento lieve e transitorio dei livelli sierici di sodio, indipendentemente dall’età, dalla superficie corporea, dal peso corporeo, dalla dose giornaliera totale di sodio tiosolfato o dal ciclo di cisplatino. I livelli di sodio tornano al valore basale entro 18 o 24 ore dopo la somministrazione. Squilibrio elettrolitico Ipofosfatemia e ipokaliemia sono molto comuni dopo il trattamento con sodio tiosolfato. L’equilibrio elettrolitico e la pressione arteriosa devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Si prevede che dosi eccessive di sodio tiosolfato possano provocare nausea e vomito severi, squilibrio elettrolitico, variazioni della pressione arteriosa e acidosi. Il trattamento di un sovradosaggio deve consistere in misure generali di supporto, incluse la somministrazione di liquidi e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di sodio tiosolfato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Antidoti, codice ATC: V03AB06 Meccanismo d’azione Il meccanismo di protezione del sodio tiosolfato contro l’ototossicità non è pienamente compreso, ma può includere un aumento dei livelli di antiossidanti endogeni, l’inibizione dello stress ossidativo intracellulare e l’interazione diretta tra cisplatino e il gruppo tiolo del sodio tiosolfato per produrre composti del platino inattivi.

L’incubazione concomitante di sodio tiosolfato con cisplatino ha ridotto nelle cellule tumorali, in vitro, la citotossicità di cisplatino; a queste colture, ritardare l’aggiunta di sodio tiosolfato ha impedito l’effetto protettivo. Effetti farmacodinamici Non sono disponibili informazioni farmacodinamiche cliniche oltre a quelle fornite nel paragrafo relativo al meccanismo d’azione. Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia di di sodio tiosolfato (STS) nella prevenzione della ototossicità indotta da cisplatino (CIS) è stata studiata in due studi multicentrici in cui 112 pazienti pediatrici con vari tipi di tumori solidi sono stati trattati con STS, dopo ogni somministrazione di CIS. La sicurezza è stata stabilita utilizzando da 1 a 5 dosi di sodio tiosolfato per ciclo di chemioterapia, con regimi che variavano da 1 dose di CIS + STS per ciclo a 5 dosi di CIS + STS per ciclo. Studio 1 (SIOPEL 6) – Studio principale (pivotal) Lo studio 1 era uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto, per valutare l’efficacia e la sicurezza di STS nella riduzione della ototossicità nei bambini sottoposti a chemioterapia con CIS per epatoblastoma a rischio standard (standard risk hepatoblastoma, SR-HB). Erano reclutabili i bambini di età compresa tra 1 mese e 18 anni con HB di nuova diagnosi confermato istologicamente. I bambini sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere STS dopo ogni dose di CIS (braccio CIS + STS) o a ricevere solo CIS. CIS è stato somministrato sotto forma di infusione endovenosa di 6 ore. Sono stati somministrati quattro cicli di CIS prima dell’intervento e altri 2 cicli post-intervento. Nel braccio CIS + STS, l’infusione endovenosa di STS è stata somministrata nell’arco di 15 minuti, con inizio 6 ore dopo il completamento di ciascuna infusione di CIS. Le dosi di STS dipendevano dal peso del bambino, secondo lo schema seguente: i bambini di peso > 10 kg hanno ricevuto un equivalente di 12,8 g/m2 di STS, i bambini di peso compreso tra ≥ 5 e ≤ 10 kg hanno ricevuto un equivalente di 9,6 g/m2 di STS e i bambini di peso < 5 kg hanno ricevuto un equivalente di 6,4 g/m2 di STS. Sono stati registrati in totale 129 bambini, dei quali 114 sono stati randomizzati (61 pazienti nel braccio CIS + STS e 53 pazienti nel braccio solo CIS). Dei 114 pazienti randomizzati, 5 si sono ritirati prima del trattamento: 2 pazienti per revoca del consenso dei genitori, 2 pazienti per riclassificazione come HB ad alto rischio e 1 per inidoneità. La perdita dell’udito è stata definita come grado di Brock ≥ 1 (Brock Grade) misurato attraverso valutazioni audiologiche alla fine del trattamento in studio o, se successivo, al raggiungimento di un’età di almeno 3,5 anni, quando un risultato affidabile poteva essere ottenuto. La percentuale di bambini nel braccio CIS + STS con perdita dell’udito a un’età ≥ 3,5 anni (20 bambini [35,1%]) era circa la metà rispetto al braccio con solo CIS (35 bambini [67,3%]) (tabella 3). Sono state valutate anche la sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale (overall survival, OS).

Tabella 3. Sintesi della popolazione di pazienti e della perdita dell’udito nello studio 1 solo CIS CIS + STS Popolazione di pazienti N (popolazione secondo l’intenzione a trattare/intention-to-treat population) 52 57 Età (anni), mediana (min, max) 1,1 (0,3; 5,9) 1,1 (0,1; 8,2) Peso (kg) (media, DS) 10,25 (3,26) 10,23 (3,76) N (popolazione trattata) 56 53 Numero di cicli di CIS (media, SD) 5,8 (1,0) 5,9 (0,6) Dose cumulativa di CIS (mg/m2 ) (media, SD) 362,851 (98,871) 363,860 (96,607) Dose cumulativa di STS (g/m2 ) (media, DS) -- 85,149 (24,390) Pazienti che manifestavano perdita dell’udito N (popolazione secondo l’intenzione a trattare intent-to-treat population) 52 57 Sì, n (%) 35 (67,3) 20 (35,1) No, n (%) 17 (32,7) 37 (64,9) Rischio relativo (IC al 95 %) 0,521 (0,349; 0,778) Valore p (p-value) < 0,001 Il rischio di perdita dell’udito era inferiore nel braccio CIS + STS rispetto al braccio solo CIS, in misura statisticamente significativa, corrispondente a un rischio inferiore in misura clinicamente significativa del 48% che dopo il trattamento con STS. A una mediana di osservazione (follow-up) di 4,27 anni, il rapporto di rischio (hazard ratio) fra i bracci di trattamento per la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) era pari a [(CIS + STS vs solo CIS): 0,96; IC al 95%: 0,42; 2.23] e per la sopravvivenza globale (OS) (hazard ratio: 0,48; IC al 95%: 0,09; 2,61). Studio 2 (COG ACCL0431) – Studio di supporto Lo studio 2 era uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto, per valutare l’efficacia e la sicurezza di STS nella prevenzione della perdita dell’udito nei bambini sottoposti a chemioterapia con CIS per il trattamento di tumore a cellule germinali di nuova diagnosi (25,6%), epatoblastoma (5,6%), medulloblastoma (20,8%), neuroblastoma (20,8%), osteosarcoma (23,2%), tumore atipico teratoide/rabdoide (1,6%), carcinoma del plesso corioideo (0,8%) e astrocitoma anaplastico (0,8%), o qualsiasi altro tumore maligno trattato con CIS; il 7,5% era stato precedentemente sottoposto a irradiazione cranica. Erano soggetti di studio idonei i bambini di età compresa tra 1 e 18 anni e destinati a ricevere un regime di chemioterapia comprendente una dose cumulativa di CIS ≥ 200 mg/m2 , con dosi di CIS individuali da infondere nell’arco di ≤ 6 ore. I bambini erano stati randomizzati nel rapporto 1:1 per ricevere STS 6 ore dopo ciascuna dose di CIS (CIS + STS) o chemioterapia che includeva CIS, senza successivo STS (solo CIS). CIS è stato somministrato in base ai protocolli per il trattamento oncologico, specifici per la malattia, utilizzati dai centri al momento. Nel caso in cui fossero programmate dosi giornaliere ripetute di CIS, il protocollo prevedeva un intervallo di almeno 10 ore tra un’infusione di STS e l’inizio dell’infusione di CIS del giorno successivo. Nel braccio CIS + STS, 10,2 g/m2 di STS sono stati somministrati per infusione endovenosa nell’arco di 15 minuti, con inizio 6 ore dopo il completamento di ciascuna infusione di CIS. Era prevista una riduzione della dose per i bambini che, secondo il protocollo terapeutico, ricevevano CIS sulla base dei kg di peso corporeo a causa della giovane età o del basso peso corporeo, pari a 341 mg/kg di STS. L’obiettivo primario (primary endpoint) era la proporzionale incidenza della perdita dell’udito tra il braccio CIS + STS e il braccio solo CIS, come definito dalla comparazione dei criteri dell’American Speech-Language-Hearing Association (ASHA), valutati al basale e 4 settimane dopo il ciclo finale di cisplatino. Sono state valutate anche l’EFS, ossia la presenza o l’assenza di progressione del tumore, o di recidiva o di sviluppo di neoplasie maligne successive, e la OS.

Nello studio sono stati registrati un totale di 131 bambini, 125 dei quali sono stati randomizzati (61 pazienti nel braccio CIS + STS e 64 pazienti nel braccio solo CIS). Dei 125 pazienti randomizzati, 2 si sono ritirati prima del trattamento: 1 paziente per revoca del consenso dei genitori e 1 per decisione dello sperimentatore. Nei 104 pazienti che erano stati sottoposti all’osservazione (follow-up), alla valutazione dell’udito, basale e dopo 4 settimane, la percentuale di bambini nel braccio CIS + STS con perdita dell’udito (14 pazienti [28,6%]) era pari a circa la metà della percentuale osservata nel braccio solo CIS (31 pazienti [56,4%]) (tabella 4). Tabella 4. Sintesi della popolazione di pazienti e della perdita dell’udito nello studio 2 solo CIS CIS + STS Popolazione di pazienti N (popolazione secondo l’intenzione a trattare/intention-to-treat population) 64 61 Età (anni), mediana (min, max) 8,3 (1; 18) 10,7 (1; 18) N (popolazione secondo l’intenzione a trattare/intention-to-treat population) 64 59 Peso (kg) (media, DS) 37,3 (24,9) 39,1 (28,3) N (popolazione di sicurezza) 64 59 Numero di cicli di CIS (media, SD) 3,8 (1,5) 3,1 (1,4) Dose di CIS cumulativa (mg/m2 ) (media, SD) 391,47 (98,40) 337,57 (118,33) Dose cumulativa di STS (g/m2 ) (media, DS) -- 108,23 (80,24) Pazienti che hanno manifestato perdita dell’udito N (popolazione di efficacia) 55 49 Sì, n (%) 31 (56,4) 14 (28,6) No, n (%) 24 (43,6) 35 (71,4) Rischio relativo (IC al 95 %) 0,516 (0,318; 0,839) Valore p (p-value) 0,0040 Il rischio di perdita dell’udito era inferiore nel braccio CIS + STS rispetto al braccio solo CIS, in misura statisticamente significativa, corrispondente a un rischio inferiore in misura clinicamente significativa del 48% che dopo il trattamento con STS. A una mediana di osservazione (follow-up) di 5,33 anni , il rapporto di rischio (hazard ratio) nell’EFS fra i bracci di trattamento era pari a [(CIS + STS vs solo CIS): 1,27; IC al 95%: 0,73; 2,18]. È stata osservata una disparità nell’OS (hazard ratio: 1,79; IC al 95%: 0,86; 3,72). Nei pazienti classificati a posteriori (post hoc) con malattia localizzata, il rapporto dirischio (hazard ratio) fra i bracci di trattamento nell’EFS è stato pari a [1,02; IC al 95%: 0,49; 2,15 e nell’OS (hazard ratio: 1,23; IC al 95%: 0,41; 3,66)].

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Sodio tiosolfato è scarsamente assorbito dopo somministrazione orale e deve essere somministrato per via endovenosa. Al termine di un’infusione endovenosa di sodio tiosolfato, i livelli plasmatici di sodio tiosolfato sono massimi e, in seguito, diminuiscono rapidamente con un’emivita di eliminazione terminale di circa 50 minuti. Il ritorno ai livelli pre-dose si realizza entro 3-6 ore dall’infusione. Più del 95% dell’escrezione di sodio tiosolfato nelle urine si realizza entro le prime 4 ore successive alla somministrazione. Pertanto, non vi è accumulo plasmatico quando sodio tiosolfato viene somministrato per 2 giorni consecutivi.

Nei bambini e negli adulti, dopo un’infusione di 15 minuti di una dose equivalente a 12,8 g/m2, i massimi livelli plasmatici di sodio tiosolfato erano di circa 13 mM. I livelli plasmatici di tiosolfato variano in modo proporzionale alla dose. L’età non sembra influenzare i massimi livelli plasmatici di sodio tiosolfato, né il suo successivo calo. Per la popolazione pediatrica, un modello farmacocinetico di popolazione che include le variabili di crescita e maturazione, ha mostrato che, al termine dell’infusione, i livelli plasmatici previsti di sodio tiosolfato erano coerenti per tutti i livelli di dose raccomandati per l’età e per gli intervalli di peso corporeo indicati. Distribuzione Sodio tiosolfato non si lega alle proteine plasmatiche umane. Sodio Tiosolfato è un sale inorganico e gli anioni tiosolfato non attraversano facilmente le membrane. Pertanto, il volume di distribuzione sembra ampiamente confinato agli spazi extracellulari ed è stimato, negli adulti, in 0,23 L/kg. Negli animali è stata osservata la distribuzione di sodio tiosolfato nella coclea. La distribuzione attraverso la barriera ematoencefalica o la placenta appare assente o limitata. Tiosolfato è un composto endogeno presente in modo ubiquitario in tutte le cellule e in tutti gli organi. In volontari adulti, i livelli sierici endogeni di tiosolfato erano pari a 5,5  1,8 µM. Biotrasformazione I metaboliti di sodio tiosolfato non sono stati determinati nell’ambito di studi clinici. Tiosolfato è un prodotto endogeno, intermedio del metabolismo degli amminoacidi contenenti zolfo. Il metabolismo di tiosolfato non coinvolge gli enzimi del CYP; viene metabolizzato attraverso l’attività della tiosolfato-solfotransferasi e della tiosolfato reduttasi a solfito, che viene rapidamente ossidato in solfato. Eliminazione Sodio tiosolfato (tiosolfato) viene escreto attraverso filtrazione glomerulare. Dopo la somministrazione, i livelli di tiosolfato sono elevati nelle urine e circa la metà della dose di sodio tiosolfato viene recuperata immodificata nelle urine, quasi tutta escreta entro le prime 4 ore dopo la somministrazione. Quale misura per la GFR, la clearance renale di tiosolfato è in linea con la clearance dell’inulina. L’escrezione di tiosolfato endogeno nella bile è stata molto bassa e non è aumentata dopo la somministrazione di sodio tiosolfato. Non sono stati effettuati studi sul bilancio della massa, ma si prevede che la clearance non renale determini principalmente l’escrezione renale di solfati. Una piccola parte dello zolfo-sulfano di tiosolfato di sodio può entrare a far parte del metabolismo cellulare endogeno dello zolfo. Compromissione renale Nei pazienti in emodialisi la clearance totale di sodio tiosolfato è stata di 2,04  0,72 mL/min/kg (al di fuori della dialisi), rispetto a 4,11  0,77 mL/min/kg nei volontari sani. Nei volontari sani, tale clearance era essenzialmente simile alla clearance non renale osservata (1,86  0,45 mL/min/kg). Nei pazienti in emodialisi, in assenza di qualunque filtrazione glomerulare, ciò ha determinato solo un aumento di circa il 25% dei livelli plasmatici massimi di tiosolfato e un aumento di quasi 2 volte dell’esposizione totale. La concentrazione plasmatica di tiosolfato è ritenuta essere il parametro più importante associato all’efficacia del prodotto. Inoltre, con la somministrazione di sodio tiosolfato, le reazioni avverse più frequenti sono ritenute correlate al carico di sodio ed ai concomitanti squilibri elettrolitici (vedere paragrafo 4.4). Studi preclinici hanno indicato che gli effetti acuti limitanti la dose erano correlati all’apporto di sodio. Sodio tiosolfato è destinato a essere somministrato esclusivamente in associazione alla chemioterapia a base di cisplatino. Cisplatino è controindicato nei pazienti con compromissione renale preesistente e, pertanto, sodio tiosolfato non verrebbe somministrato in assenza della somministrazione di cisplatino.

Compromissione epatica In pazienti con compromissione epatica non sono disponibili informazioni sull’uso di sodio tiosolfato. Tuttavia, l’attività della tiosolfato-solfotransferasi/reduttasi è ubiquitaria, inclusi i tessuti quali globuli rossi, fegato, rene, intestino, muscolo e cervello. Pertanto, nei pazienti con compromissione epatica, le variazioni della farmacocinetica di tiosolfato sono verosimilmente limitate e senza rilevanza clinica. Studi di interazione Sodio tiosolfato non si lega alle proteine plasmatiche umane. Le proprietà chimiche di sodio tiosolfato, unitamente alle osservazioni che sodio tiosolfato non si distribuisce facilmente tra le barriere di membrana ed è escreto attraverso filtrazione glomerulare, rendono improbabile un’interazione con i trasportatori di membrana dei farmaci. Studi in vitro Enzimi del citocromo P450 Sodio tiosolfato è un induttore del CYP2B6 ma non del CYP1A2 o CYP3A4. A concentrazioni clinicamente rilevanti, sodio tiosolfato non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Genotossicità Sodio tiosolfato non è risultato genotossico in un test in vitro di mutazione batterica inversa (test di Ames) con o senza attivazione metabolica, e non è risultato clastogenico in un test in vitro su cellule di mammifero (scambio di cromatidi fratelli), utilizzando linfociti periferici umani. Carcinogenicità Non sono stati effettuati studi a lungo termine negli animali per valutare la potenziale carcinogenicità di sodio tiosolfato. Compromissione della fertilità Gli studi sugli animali non forniscono informazioni sufficienti per valutare gli effetti dell’infusione endovenosa di sodio tiosolfato sulla fertilità. Tossicità dello sviluppo Gli studi sugli animali non forniscono informazioni sufficienti per valutare i rischi per lo sviluppo associati all’infusione endovenosa di sodio tiosolfato.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido borico Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico (per la correzione del pH) Sodio idrossido (per la correzione del pH)

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6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 anni Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente dopo l’apertura. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura di 2 °C‑ 8 °C. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente controllata per il medicinale conservato in sacche per infusione endovenosa in polivinile cloruro, etilene-vinil acetato e poliolefine.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcini di vetro trasparente di tipo I, da 100 mL, sigillati con un tappo in gomma clorobutilica e una ghiera in alluminio a strappo. Ogni flaconcino contiene 100 mL di soluzione per infusione. I flaconcini sono forniti in confezioni singole.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Questo medicinale è una soluzione per infusione sterile e pronta per l’uso. Ogni flaconcino è monouso e la soluzione inutilizzata deve essere eliminata. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 26 Maggio 2023

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10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Paesi Bassi B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).