PIQRAY

1. Denominazione del medicinale

Piqray 50 mg compresse rivestite con film Piqray 150 mg compresse rivestite con film Piqray 200 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Piqray 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di alpelisib. Piqray 150 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di alpelisib. Piqray 200 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di alpelisib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Piqray 50 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film curva, rotonda, di colore rosa chiaro, con bordi smussati e con impresso “L7” su un lato e “NVR” sull’altro lato, di circa 7,2 mm di diametro. Piqray 150 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film curva, ovaloide, di colore rosso pallido, con bordi smussati e con impresso “UL7” su un lato e “NVR” sull’altro lato, di circa 14,2 mm di lunghezza e 5,7 mm di larghezza. Piqray 200 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film curva, ovaloide, di colore rosso chiaro, con bordi smussati e con impresso “YL7” su un lato e “NVR” sull’altro lato, di circa 16,2 mm di lunghezza e 6,5 mm di larghezza.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Piqray è indicato in associazione a fulvestrant per il trattamento delle donne in post-menopausa, e degli uomini, affetti da carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori ormonali (hormone receptor, HR), negativo al recettore del fattore umano di crescita epidermico di tipo 2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2), con mutazione di PIK3CA, dopo progressione di malattia successiva a terapia endocrina come monoterapia (vedere paragrafo 5.1).

3

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Piqray deve essere iniziato da un medico con esperienza nell’uso di terapie antitumorali. I pazienti con carcinoma mammario avanzato HR-positivo e HER2-negativo devono essere selezionati in base alla presenza di una mutazione PIK3CA in campioni di tumore o di plasma, utilizzando un test validato. Se una mutazione non viene rilevata in un campione plasmatico, deve essere testato del tessuto tumorale, se disponibile. Posologia La dose raccomandata è 300 mg di alpelisib (2 compresse rivestite con film da 150 mg) assunta una volta al giorno su base continuativa. La dose massima giornaliera raccomandata di Piqray è di 300 mg. In caso di mancata assunzione di una dose, può essere assunto immediatamente dopo il cibo ed entro 9 ore dall’orario in cui viene assunto di solito. Se trascorrono più di 9 ore, la dose deve essere saltata per quel giorno. Il giorno successivo la dose deve essere assunta alla solita ora. In caso di vomito in seguito all’assunzione della dose, il paziente non deve assumere un’altra dose quel giorno e deve riprendere lo schema posologico abituale dal giorno successivo alla solita ora. Piqray deve essere co-somministrato con fulvestrant. La dose raccomandata di fulvestrant è di 500 mg somministrata per via intramuscolare nei giorni 1, 15 e 29 e in seguito una volta al mese. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di fulvestrant. Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o si raggiunge un livello di tossicità inaccettabile. Per migliorare la tollerabilità può essere necessario modificare la dose. Modifiche della dose La gestione di reazioni avverse severe o intollerabili al farmaco (Adverse Drug Reactions, ADR) può richiedere l’interruzione temporanea della dose, la riduzione e/o la sospensione di Piqray. Ove sia richiesta una riduzione della dose, le linee-guida sulla riduzione della dose in seguito ad ADR sono elencate nella tabella 1. Si raccomanda un massimo di 2 riduzioni della dose, dopo di che il trattamento con Piqray deve essere definitivamente sospeso. La riduzione della dose deve basarsi sulla peggior tossicità precedente. Tabella 1 Linee-guida raccomandate per la riduzione della dose in seguito ad ADR1 Livello di dosaggio di Piqray Dose e posologia Numero e dosaggio delle compresse Dose iniziale 300 mg/giorno continuamente 2 compresse da 150 mg Riduzione della prima dose 250 mg/giorno continuamente 1 compressa da 200 mg e 1 compressa da 50 mg Riduzione della seconda dose 200 mg/giorno continuamente 1 compressa da 200 mg 1 in caso di pancreatite è permessa una sola riduzione della dose. Le tabelle 2-5 riassumono le raccomandazioni per l’interruzione della dose, la riduzione o la sospensione di Piqray nella gestione di specifiche ADR. Il giudizio clinico del medico curante, compresa la conferma dei valori di laboratorio se ritenuto necessario, deve orientare il piano di gestione di ciascun paziente sulla base della valutazione individuale del rapporto beneficio/rischi.

Iperglicemia La consulenza di un professionista sanitario esperto nel trattamento dell’iperglicemia deve essere sempre presa in considerazione ed è raccomandata per i pazienti prediabetici o quelli con una glicemia a digiuno (fasting glucose, FG)> 250 mg/dL o 13,9 mmol/L, indice di massa corporea (IMC) ≥ 30 o età ≥ 75 anni. Per i pazienti con diabete deve essere sempre consultato un diabetologo o un professionista sanitario esperto nel trattamento dell'iperglicemia. Tabella 2 Modifica della dose e gestione dell’iperglicemia Valori della glicemia (Fasting glucose, FG) a digiuno1 Raccomandazione La modifica e la gestione della dose devono essere basate esclusivamente sui valori (plasma/sangue) della glicemia a digiuno. > ULN-160 mg/dL o > ULN-8,9 mmol/L Non occorre alcun adeguamento della dose di Piqray. Iniziare o intensificare la terapia con antidiabetici orali2 . > 160-250 mg/dL o > 8,9-13,9 mmol/L Non occorre alcun adeguamento della dose di Piqray. Iniziare o intensificare la terapia con antidiabetici orali2 . Se il FG non diminuisce a ≤ 160 mg/dL o 8,9 mmol/L entro 21 giorni con un’idonea terapia con antidiabetici orali2,3 , ridurre la dose di Piqray di 1 livello di dosaggio e seguire le raccomandazioni specifiche per i valori del FG. > 250-500 mg/dL o > 13,9-27,8 mmol/L Interrompere Piqray. Iniziare o intensificare la terapia con antidiabetici orali2 e prendere in considerazione altri medicinali antidiabetici come l’insulina3 per 1-2 giorni fino a risoluzione dell’iperglicemia, come clinicamente indicato. Somministrare idratazione per via endovenosa e prendere in considerazione un trattamento appropriato (per es. intervento per disturbi elettrolitici / chetoacidosi / iperosmolarità). Se il FG diminuisce a ≤ 160 mg/dL o 8,9 mmol/L entro 3-5 giorni con un’appropriata terapia antidiabetica, riprendere Piqray al successivo livello di dosaggio più basso. Se il FG non diminuisce a ≤ 160 mg/dL o 8,9 mmol/L entro 3-5 giorni con un’appropriata terapia antidiabetica, si raccomanda di consultare un professionista sanitario con esperienza nel trattamento dell’iperglicemia. • Se il FG non diminuisce a ≤ 160 mg/dL o 8,9 mmol/L entro 21 giorni in seguito ad appropriata terapia antidiabetica2,3 , sospendere definitivamente il trattamento con Piqray.

5 > 500 mg/dL o > 27,8 mmol/L Interrompere Piqray. Iniziare o intensificare un’appropriata terapia antidiabetica2,3 (somministrare idratazione per via endovenosa e prendere in considerazione una terapia appropriata [per es. intervento per disturbi elettrolitici / chetoacidosi / iperosmolarità]), ricontrollare entro 24 ore e secondo indicazione clinica. • Se il FG diminuisce a ≤ 500 mg/dL o ≤ 27,8 mmol/L, seguire le raccomandazioni specifiche per il valore di FG < 500 mg/dL. Se il FG si conferma > 500 mg/dL o > 27,8 mmol/L dopo 24 ore, sospendere definitivamente il trattamento con Piqray. 1 I livelli di glicemia a digiuno FG corrispondono alla classificazione dell’iperglicemia secondo la CTCAE Versione 4.03 CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi). 2 Deve essere iniziata la somministrazione di opportuni medicinali antidiabetici, come metformina, inibitori SGLT2 o insulino sensibilizzanti (come i tiazolidindioni o gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4), e devono essere consultati i rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto per le raccomandazioni sui dosaggi e sulla titolazione della dose, comprese le linee-guida locali per il trattamento del diabete. Nello studio clinico di fase III è stata raccomandata l’assunzione di metformina con le seguenti indicazioni: la somministrazione di metformina deve essere iniziata alla dose di 500 mg una volta al giorno. In base alla tollerabilità, la dose di metformina può essere aumentata a 500 mg due volte al giorno, seguita da 500 mg con la colazione e 1 000 mg con il pasto serale, seguita da un ulteriore aumento a 1 000 mg due volte al giorno se necessario (vedere paragrafo 4.4). 3 Come raccomandato nello studio clinico di fase III, l’insulina può essere usata per 1-2 giorni fino a risoluzione dell’iperglicemia. Tuttavia, ciò può non essere necessario nella maggior parte dei casi di iperglicemia indotta da alpelisib, data la breve emivita di alpelisib e la previsione che i livelli di glucosio si normalizzeranno dopo l’interruzione di Piqray. Lo stato basale diabetico e pre-diabetico, l'IMC basale ≥ 30 e l'età ≥ 75 anni sono risultati fattori di rischio per l'iperglicemia nei pazienti trattati con alpelisib. Questi fattori di rischio erano presenti nel 74,9% dei pazienti con qualsiasi grado di iperglicemia e nell'84,7% dei pazienti con iperglicemia di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4). Eruzione cutanea All’inizio del trattamento con Piqray si può considerare la somministrazione profilattica di antistaminici orali. Inoltre, gli antistaminici sono raccomandati per gestire i sintomi di eruzione cutanea. Il trattamento con corticosteroidi topici deve essere iniziato ai primi segni di eruzione cutanea e i corticosteroidi sistemici devono essere presi in considerazione in caso di eruzioni cutanee da moderate a severe. In base alla gravità dell’eruzione cutanea, può essere necessaria l’interruzione della dose, la riduzione o la sospensione di Piqray, come descritto nella tabella 3 (vedere paragrafo 4.8).

Tabella 3 Modifica della dose e gestione dell’eruzione cutanea Grado1 Raccomandazione Tutti i gradi Si deve sempre prendere in considerazione la consultazione di un dermatologo. Grado 1 (< 10% area di superficie corporea [Body surface area, BSA] con tossicità cutanea attiva) Non occorre alcun adeguamento della dose di Piqray. Iniziare un trattamento con corticosteroidi topici. Prendere in considerazione l’aggiunta di un trattamento antistaminico orale per gestire i sintomi. Se l’eruzione cutanea attiva non è migliorata entro 28 giorni di un appropriato trattamento, si devono aggiungere corticosteroidi sistemici a basso dosaggio. Grado 2 (10-30% BSA con tossicità cutanea attiva) Non occorre alcun adeguamento della dose di Piqray. Iniziare o intensificare il trattamento con corticosteroidi topici e antistaminici orali. Prendere in considerazione un trattamento con corticosteroidi sistemici a basso dosaggio. Se l’eruzione cutanea migliora al grado ≤ 1 entro 10 giorni, i corticosteroidi sistemici possono essere sospesi. Grado 3 (per es. eruzione cutanea severa che non risponde alla gestione medica) (> 30% BSA con tossicità cutanea attiva) Interrompere Piqray fino a che l’eruzione cutanea non migliora al grado ≤ 1. Iniziare o intensificare il trattamento con corticosteroidi e antistaminici topici/sistemici. Una volta ottenuto il miglioramento al grado ≤ 1, riprendere Piqray al successivo livello di dosaggio più basso. Grado 4 (per es. condizioni cutanee severe come formazione di bolle/vescicole o esfoliazione) (qualsiasi % di BSA associata a sovrainfezione estesa, con indicazione di antibiotici per via endovenosa; conseguenze potenzialmente fatali) Sospendere definitivamente Piqray. 1 Suddivisione in gradi secondo CTCAE Versione 5.0

Diarrea o colite Tabella 4 Modifica della dose e gestione della diarrea o colite Grado1 Raccomandazioni Grado 1 Non è richiesta alcuna modifica della dose di Piqray. Iniziare terapia medica appropriata e monitorare secondo indicazione clinica. Grado 22 Interrompere Piqray. Iniziare o intensificare una terapia medica appropriata e monitorare come clinicamente indicato. Se la diarrea o la colite migliorano al grado ≤ 1, riprendere Piqray alla stessa dose. Per diarrea o colite ricorrenti con grado ≥ 2, interrompere Piqray fino al miglioramento al grado ≤ 1, quindi riprendere Piqray al successivo livello di dosaggio più basso. Grado 2,3 Interrompere Piqray. Iniziare o intensificare terapia medica appropriata e monitorare secondo indicazione clinica. Se la diarrea o la colite migliorano al grado ≤ 1, riprendere Piqray al successivo livello di dosaggio più basso. Grado 42,3 Sospendere definitivamente Piqray. 1 Suddivisione in gradi secondo CTCAE Versione 5.0. 2 Per il grado ≥ 2 considerare un trattamento addizionale come gli steroidi. 3 I pazienti devono inoltre essere gestiti secondo gli standard di cura locali, compreso il monitoraggio degli elettroliti, la somministrazione di medicinali antiemetici e antidiarroici e/o l’integrazione di liquidi ed elettroliti, secondo indicazione clinica. Altre tossicità Tabella 5 Modifica della dose e gestione di altre tossicità (escluse iperglicemia, eruzione cutanea e diarrea o colite) Grado1 Raccomandazione Grado 1 o 2 Non occorre alcun adeguamento della dose di Piqray. Iniziare un’appropriata terapia medica e monitorare secondo indicazione clinica2,3 . Grado 3 Interrompere la dose di Piqray fino a miglioramento al grado ≤ 1, quindi riprendere il trattamento di Piqray al successivo livello di dosaggio più basso2 . Grado 4 Sospendere definitivamente Piqray3 . 1 Suddivisione in gradi secondo CTCAE Versione 5.0 2 Per la pancreatite di grado 2 e 3, interrompere la dose di Piqray fino a miglioramento al grado ≤ 1 e riprendere al successivo livello di dosaggio più basso. È permessa una sola riduzione della dose. Se la tossicità si ripresenta, sospendere definitivamente Piqray. 3 Per l'aumento della bilirubina totale di grado 2, interrompere Piqray fino al recupero al grado ≤ 1 e riprendere alla stessa dose se risolto in ≤ 14 giorni o riprendere al successivo livello di dosaggio più basso se risolto in > 14 giorni. Popolazioni speciali Anziani Non è richiesta alcuna modifica del regime posologico nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Esistono dati limitati in pazienti di età ≥ 75 anni, soprattutto per quelli di età ≥ 85 anni. Compromissione renale In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, non è necessario adeguare la dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Si deve esercitare cautela nei pazienti con compromissione renale severa, in quanto non si ha esperienza con Piqray in questa popolazione.

Compromissione epatica In base ad uno studio sulla compromissione epatica in soggetti non affetti da tumori con funzionalità epatica compromessa, non occorre adeguare la dose nei pazienti affetti da compromissione epatica lieve, moderata o severa (rispettivamente classe di Child-Pugh A, B o C) (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Piqray nei pazienti pediatrici di 0-18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Piqray è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere e non devono essere masticate, frantumate, né suddivise prima dell’ingestione. Non ingerire compresse rotte, incrinate o comunque non integre. Le compresse devono essere assunte subito dopo i pasti, circa alla stessa ora ogni giorno (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Fulvestrant A causa dei dati limitati in pazienti precedentemente trattati con fulvestrant (n=39, studio CBYL719X2101), l’efficacia non è da considerarsi definita in questa popolazione (vedere paragrafo 5.1). Ipersensibilità (compresa la reazione anafilattica) Nei pazienti trattati con Piqray sono state segnalate severe reazioni di ipersensibilità (comprese reazione anafilattica, shock anafilattico e angioedema), manifestatesi con sintomi che comprendevano, tra gli altri, dispnea, vampate di calore, eruzione cutanea, febbre o tachicardia (vedere paragrafo 4.8). Piqray deve essere definitivamente sospeso e non deve essere reintrodotto nei pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità gravi. Deve essere tempestivamente iniziato un trattamento adeguato. Reazioni cutanee severe Sono state segnalate reazioni cutanee severe con alpelisib. Nello studio clinico di fase III, sono stati segnalati sindrome di Stevens Johnson (SJS) ed eritema multiforme (EM) rispettivamente in 1 (0,4%) e 3 (1,1%) pazienti. Nell’esperienza post-marketing è stata segnalata reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con storia di reazioni cutanee severe. I pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi delle reazioni cutanee severe (per es. prodromi della febbre, sintomi simil-influenzali, lesioni delle mucose o eruzione cutanea progressiva). Se sono presenti segni o sintomi di reazioni cutanee severe, Piqray deve essere interrotto fino a che non sarà stata stabilita l’eziologia della reazione. È consigliabile consultare un dermatologo.

Se viene confermata una reazione cutanea severa, Piqray deve essere sospeso definitivamente. Non deve essere reintrodotto nei pazienti che hanno avuto precedenti reazioni cutanee severe. Se non viene confermata una reazione cutanea severa, può essere necessaria un’interruzione del trattamento, una riduzione della dose o la sospensione del trattamento con Piqray, come illustrato nella tabella 3 (vedere paragrafo 4.2). Iperglicemia In pazienti trattati con Piqray è stata osservata iperglicemia severa, in alcuni casi associata a sindrome iperglicemica iperosmolare nonchetosica (Hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS) o chetoacidosi. Nel periodo post-marketing sono stati segnalati alcuni casi di chetoacidosi con esito fatale. Nello studio clinico di fase III, l’iperglicemia è comparsa più frequentemente nei pazienti che erano diabetici (0 su 12 pazienti [0%] con grado 1-2, e 10 su 12 pazienti [83,3%] con grado 3-4), prediabetici (43 su 159 pazienti [27,0] con grado 1-2, e 77 su 159 pazienti [48,4%] con grado 3-4), che avevano un IMC ≥ 30 allo screening (14 su 74 pazienti [18,9%] con grado 1-2, e 38 su 74 pazienti [51,4%] con grado 3-4) o età ≥ 75 anni (6 su 34 pazienti [17,6%] con grado 1-2, e 19 su 34 pazienti [55,9%] con grado 3-4). Poiché l’iperglicemia può avere un esordio rapido dopo l’inizio del trattamento, si raccomanda un auto-monitoraggio frequente nelle prime 4 settimane e soprattutto entro le prime 2 settimane di trattamento, secondo indicazione clinica. Nella tabella 6 è raccomandato uno specifico programma di monitoraggio della glicemia a digiuno. Nello studio clinico di fase III, i pazienti con una storia di diabete mellito hanno intensificato l’uso di medicinali antidiabetici durante il trattamento con Piqray. Tutti i pazienti devono essere istruiti su come modificare il proprio stile di vita in modo da ridurre l’iperglicemia (per es. restrizioni alimentari e attività fisica).

Tabella 6 Programma di monitoraggio della glicemia a digiuno Programma raccomandato per il monitoraggio dei livelli di glicemia a digiuno e HbA1c in tutti i pazienti trattati con Piqray Programma raccomandato per il monitoraggio dei livelli di glicemia a digiuno e HbA1c nei pazienti diabetici, prediabetici, con IMC ≥ 30 o età ≥ 75 trattati con Piqray Allo screening, prima di iniziare il trattamento con Piqray Misurare la glicemia nel sangue a digiuno (Fasting plasma glucose, FPG) e HbA1c e ottimizzare i livelli glicemici del paziente (vedere tabella 2). Dopo aver iniziato il trattamento con Piqray Monitorare la glicemia a digiuno alle settimane 1, 2, 4, 6 e 8 dopo l'inizio del trattamento e successivamente ogni mese. Monitorare/auto-monitorare regolarmente la glicemia a digiuno, più frequentemente nelle prime 4 settimane e soprattutto entro le prime 2 settimane di trattamento, secondo le istruzioni di un professionista sanitario*. Monitorare/auto-monitorare la glicemia a digiuno quotidianamente per le prime 2 settimane di trattamento. Poi continuare il monitoraggio della glicemia a digiuno con la frequenza necessaria per la gestione della iperglicemia secondo le istruzioni di un professionista sanitario*. L’HbA1c deve essere monitorata dopo 4 settimane di trattamento e successivamente ogni 3 mesi. Se l’iperglicemia si sviluppa dopo l’inizio del trattamento con Piqray Monitorare regolarmente la glicemia a digiuno, come da standard di cura locale e almeno fino a che la glicemia a digiuno non diminuisca a livelli normali. Durante il trattamento con farmaci antidiabetici continuare il monitoraggio della glicemia a digiuno almeno una volta alla settimana per 8 settimane, in seguito una volta ogni 2 settimane, e monitorare la glicemia a digiuno secondo le istruzioni di un professionista sanitario con esperienza nel trattamento dell’iperglicemia. * Tutto il monitoraggio del glucosio deve essere eseguito a discrezione del medico secondo indicazione clinica. I pazienti devono essere avvisati dei segni e sintomi dell’iperglicemia (per es. sete eccessiva, minzione più frequente del solito o quantità di urina maggiore del solito, aumento dell’appetito con calo ponderale). Dei 191 pazienti con iperglicemia, l'86,9% (166/191) è stato gestito con farmaci antidiabetici e il 75,9% (145/191) ha riportato l'uso di metformina come agente singolo o in associazione ad altri farmaci antidiabetici (ad es. insulina, inibitori di dipeptidil peptidasi-4 [DPP-4], inibitori di SGLT2 e sulfoniluree). Sono stati utilizzati farmaci antidiabetici orali in 154 pazienti. Di questi 154 pazienti, 17 (11,0%) hanno interrotto il trattamento in studio a causa dell'iperglicemia. Sono stati usati in concomitanza farmaci insulinici in 56 pazienti; di questi 13 (23,2%) hanno interrotto il trattamento in studio a causa dell'iperglicemia. Su 164 pazienti con iperglicemia di grado ≥ 2, 157 hanno avuto un miglioramento di almeno 1 grado, il tempo mediano al miglioramento rispetto al primo evento è stato di 8 giorni (95% IC: da 8 a 10 giorni).

Dei pazienti con elevati livelli di FPG che hanno continuato il trattamento con fulvestrant dopo l’interruzione di Piqray (n=61), il 93,4% (n=57) aveva livelli di FPG che sono ritornati al basale. La sicurezza di Piqray in pazienti con diabete di tipo 1 e diabete di tipo 2 non controllato non è stata stabilita, in quanto tali pazienti sono stati esclusi dallo studio clinico di fase III. Sono stati invece inclusi i pazienti con storia di diabete di tipo 2. I pazienti con storia di diabete mellito possono richiedere un trattamento intensificato del diabete e devono essere monitorati attentamente. In base alla gravità dell’iperglicemia, Piqray può richiedere l’interruzione, la riduzione o la sospensione della dose, come illustrato nella tabella 2 (vedere paragrafo 4.2). Polmonite Sono stati segnalati casi di polmonite, compresi casi gravi di polmonite/malattia polmonare interstiziale acuta, in pazienti trattati con Piqray in studi clinici. I pazienti devono essere avvisati di segnalare tempestivamente eventuali nuovi sintomi respiratori o il loro peggioramento. Nei pazienti che presentano nuovi sintomi respiratori o un loro peggioramento o nei quali si sospetti una polmonite, il trattamento con Piqray deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve essere valutato per confermare la polmonite. Si deve prendere in considerazione una diagnosi di polmonite non infettiva nei pazienti che presentano segni e sintomi respiratori non specifici come ipossia, tosse, dispnea o infiltrati interstiziali all’esame radiologico e nei quali sono state escluse cause infettive, neoplastiche e di altro tipo mediante idonei esami diagnostici. Il trattamento con Piqray deve essere interrotto definitivamente in tutti i pazienti con polmonite confermata. Diarrea o colite I pazienti devono essere monitorati per la diarrea e altri sintomi di colite, come dolore addominale e muco o sangue nelle feci. Durante il trattamento con Piqray sono state evidenziate diarrea severa e conseguenze cliniche, come disidratazione e danno renale acuto, che si sono risolte con un intervento appropriato. Il 59,9% dei pazienti (n=170) ha manifestato diarrea durante il trattamento con Piqray. Diarrea di grado 3 si è verificata nel 7,4% (n=21) dei pazienti e non sono stati segnalati casi di diarrea di grado 4. Tra i pazienti con diarrea di grado 2 o 3 (n=79), il tempo mediano di insorgenza è stato di 54 giorni (intervallo: da 1 a 1 731 giorni). Riduzioni della dose di Piqray sono state necessarie nel 6,3% dei pazienti, mentre il 2,8% dei pazienti ha sospeso Piqray a causa della diarrea. Dei 170 pazienti che hanno manifestato diarrea, nel 65,3% (111/170) sono stati necessari farmaci antidiarroici (ad es. loperamide) per gestire i sintomi. In base alla severità della diarrea o colite, Piqray può richiedere l'interruzione, la riduzione o la sospensione della dose, come descritto nella tabella 4 (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere avvisati di iniziare il trattamento antidiarroico, aumentare i liquidi per via orale e informare il proprio medico se si verificano diarrea o altri sintomi di colite durante l'assunzione di Piqray. In caso di colite, un trattamento aggiuntivo, come gli steroidi, può essere considerato se clinicamente indicato. Osteonecrosi della mandibola/mascella Si deve prestare attenzione quando Piqray e bifosfonati o inibitori del RANK ligando (per esempio denosumab) sono usati contemporaneamente o in sequenza. Il trattamento con Piqray non deve essere iniziato in pazienti con osteonecrosi della mandibola/mascella in corso a seguito di un trattamento precedente o concomitante con bifosfonati/denosumab. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente eventuali sintomi orali nuovi o in peggioramento (come mobilità dentale, dolore o gonfiore, non guarigione di ulcere in bocca o secrezione) durante il trattamento con Piqray.

Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola/mascella, deve essere avviata una gestione medica standard. Malattia viscerale sintomatica L'efficacia e la sicurezza di questo medicinale non sono state studiate in pazienti con malattia viscerale sintomatica. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di alpelisib Inibitori della proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast cancer resistance protein, BCRP) Alpelisib è un substrato della BCRP in vitro. La BCRP è coinvolta nel trasporto epatobiliare e nella secrezione intestinale di alpelisib, per cui l’inibizione della BCRP nel fegato e nell’intestino durante l’eliminazione può condurre ad un aumento dell’esposizione sistemica di alpelisib. Pertanto, si consiglia cautela e monitoraggio della tossicità durante il trattamento concomitante con inibitori della BCRP (ad es. eltrombopag, lapatinib, pantoprazolo). Medicinali che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di alpelisib Agenti che riducono l’acidità La co-somministrazione dell’antagonista del recettore H2 ranitidina in associazione a una singola dose orale di 300 mg di alpelisib ha leggermente ridotto la biodisponibilità di alpelisib e ne ha diminuito l’esposizione complessiva. In presenza di un pasto a basso contenuto di calorie e di grassi (low-fat low-calorie, LFLC), l’AUCinf è diminuito in media del 21% e il Cmax del 36% con ranitidina. In assenza di cibo, l’effetto è stato più pronunciato, con una diminuzione del 30% dell’AUCinf e del 51% del Cmax con ranitidina rispetto al digiuno senza co-somministrazione di ranitidina. L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato un effetto significativo della co-somministrazione di agenti che riducono l’acidità, compresi gli inibitori della pompa protonica, gli antagonisti del recettore H2 e gli antiacidi, sulla farmacocinetica di alpelisib. Pertanto, alpelisib può essere somministrato in concomitanza con agenti che riducono l’acidità, a condizione che alpelisib venga assunto immediatamente dopo il cibo (vedere paragrafo 4.2). Induttori del CYP3A4 La somministrazione una volta al giorno di 600 mg di rifampicina (un potente induttore del CYP3A4) per 7 giorni seguita dalla somministrazione concomitante di una singola dose orale di 300 mg di alpelisib al giorno 8, ha ridotto la Cmax di alpelisib del 38% e l'AUC del 57% negli adulti sani (N=25). La co-somministrazione di rifampicina 600 mg una volta al giorno per 15 giorni con alpelisib 300 mg una volta al giorno a partire dal giorno 8 fino al giorno 15 ha ridotto la Cmax di alpelisib allo steady state del 59% e l'AUC del 74%. La co-somministrazione con un potente induttore del CYP3A4 riduce l'AUC di alpelisib, che può ridurre l'efficacia di alpelisib. La co-somministrazione di alpelisib con potenti induttori del CYP3A4 (ad es. apalutamide, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni) deve essere evitata e deve essere considerata la scelta di un medicinale concomitante alternativo, con potenziale minimo o nullo di indurre il CYP3A4.

Medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da alpelisib Substrati del CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6 Non è richiesto alcun adeguamento della dose quando alpelisib è co-somministrato con i substrati del CYP3A4 (per es. everolimus, midazolam), del CYP2C8 (ad esempio repaglinide), del CYP2C9 (ad esempio warfarin), del CYP2C19 (ad esempio omeprazolo). Per il substrato del CYP2B6, non sono stati osservati cambiamenti rilevanti nell'esposizione quando co-somministrato con alpelisib, tuttavia i risultati devono essere considerati con cautela a causa dei dati limitati (vedere paragrafo 5.2). In uno studio di interazione farmacologica la co-somministrazione di alpelisib con everolimus, un substrato sensibile al CYP3A4, ha confermato che non vi sono interazioni farmacocinetiche clinicamente significative (diminuzione dell’AUC dell’11,2%) tra alpelisib e i substrati del CYP3A4. Non è stata osservata alcuna modifica nell’esposizione ad everolimus a dosi di alpelisib comprese tra 250 e 300 mg. Nei soggetti sani, la co-somministrazione di un substrato del CYP2C9 (warfarin-S) con alpelisib ha aumentato l’esposizione a warfarin-S in media del 34% e del 19% rispettivamente per AUCinf e Cmax, rispetto alla somministrazione con warfarin-S da solo, il che indica che alpelisib è un inibitore debole del CYP2C9. Sostanze che sono substrati dei trasportatori Valutazioni in vitro hanno indicato che alpelisib (e/o il suo metabolita BZG791) ha il potenziale per inibire le attività dei trasportatori di farmaci OAT3 e BCRP e P-gp intestinali. Alpelisib deve essere usato con cautela in associazione con substrati sensibili a questi trasportatori che presentano un indice terapeutico ristretto poiché alpelisib può aumentare l'esposizione sistemica di questi substrati. Contraccettivi ormonali Non sono stati condotti studi clinici per la valutazione delle potenziali interazioni farmacologiche tra alpelisib e i contraccettivi ormonali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Piqray è indicato negli uomini e nelle donne in post-menopausa. Non deve essere utilizzato in donne che sono o possono essere in stato di gravidanza o in allattamento (vedere paragrafo 4.1). Donne in età fertile / Contraccezione in maschi e femmine Le donne in età fertile devono essere avvertite che studi condotti sugli animali e il meccanismo d’azione hanno dimostrato che alpelisib può essere dannoso per il feto in via di sviluppo. Studi sullo sviluppo embriofetale condotti in ratti e conigli hanno dimostrato che la somministrazione orale di alpelisib durante l’organogenesi induce embriotossicità, fetotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Nel caso di soggetti femminili in età fertile che assumono Piqray, si devono usare sistemi contraccettivi efficaci (per es. metodo a doppia barriera) durante la terapia e per almeno 1 settimana dopo la fine del trattamento con Piqray. I soggetti maschili con partner sessuali che sono o che potrebbero essere in stato di gravidanza o che potrebbero restare incinte devono utilizzare il preservativo durante i rapporti sessuali mentre assumono Piqray e per almeno 1 settimana dopo la fine del trattamento. Fare riferimento al paragrafo 4.6 del riassunto delle caratteristiche del prodotto di fulvestrant.

Gravidanza Piqray non è indicato e non deve essere somministrato a pazienti che sono o potrebbero essere in gravidanza (vedere paragrafo 4.1). I dati relativi all’uso di alpelisib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Piqray non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usino misure contraccettive. Prima di iniziare il trattamento con Piqray deve essere verificato lo stato di gravidanza dei soggetti femminili in età riproduttiva. Allattamento Non è noto se alpelisib sia escreto nel latte umano o animale. A causa delle potenziali gravi reazioni avverse nel neonato allattato al seno, si raccomanda alle donne di non allattare durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’assunzione dell’ultima dose di Piqray. Fertilità Non esistono dati clinici disponibili relativi agli effetti di alpelisib sulla fertilità. In base agli studi di tossicità ripetuta e di fertilità condotti sugli animali, alpelisib può compromettere la fertilità nel maschio e nella femmina in età fertile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Piqray altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di prestare attenzione quando guidano veicoli o usano macchinari qualora avvertissero stanchezza o avessero una visione offuscata durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza si basa sui dati di 284 pazienti nel braccio di trattamento con Piqray più fulvestrant in uno studio di fase III in doppio cieco con placebo. Le ADR più comuni (segnalate con frequenza > 20% nella popolazione di studio combinata mutata e non mutata) sono state glucosio plasmatico aumentato (79,2%), creatinina aumentata (68,0%), diarrea (59,9%), conta linfocitaria diminuita (55,6%), gamma-glutamiltransferasi aumentata (54,2%), eruzione cutanea (52,1%), nausea (46,8%), anemia (45,4%), alanina aminotransferasi aumentata (45,1%), stanchezza (44,0%), lipasi aumentata (43,3%), appetito ridotto (37,0%), stomatite (30,6%), vomito (29,6%), peso diminuito (28,2%), ipocalcemia (27,8%), glucosio plasmatico diminuito (27,5%), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) prolungato (23,9%) e alopecia (20,4%). Le ADR più comuni di grado 3 o 4 (segnalate con frequenza di ≥ 2%) sono state glucosio plasmatico aumentato (39,4%), eruzione cutanea (19,4%), gamma-glutamiltransferasi aumentata (12,3%), conta linfocitaria diminuita (9,9%), diarrea (7,4%), lipasi aumentata (7,0%), ipokaliemia (6,7%), peso diminuito (6,0%), stanchezza (5,6%), anemia (5,3%), ipertensione (5,3%), alanina aminotransferasi aumentata (4,6%), creatinina aumentata (3,2%), nausea (2.8%), osteonecrosi della mandibola/mascella (2,8%), stomatite (2,5%), ipocalcemia (2,1%), danno renale acuto (2,1%) e infiammazione delle mucose (2,1%).

Le ADR più comuni che hanno condotto all’interruzione del trattamento sono state: iperglicemia (6,3%), eruzione cutanea (4,2%), diarrea (2,8%) e stanchezza (2,5%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse ai farmaci (ADR) osservate nello studio clinico di fase III e nell’esperienza postmarketing (tabella 7) sono state elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ogni classe per sistemi e organi le ADR sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti al primo posto. All’interno di ogni categoria di frequenza, le ADR sono presentate in ordine di gravità decrescente. Inoltre, la relativa categoria di frequenza per ciascuna reazione avversa al farmaco è basata sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 7 ADR osservate nello studio clinico di fase III e durante l’esperienza post-marketing Reazione avversa al farmaco Qualsiasi grado (%) Grado 3 o 4 (%) Infezioni ed infestazioni Infezioni del tratto urinario1 Molto comune 29 (10,2) 2 (0,7)* Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Molto comune 129 (45,4) 15 (5,3)* Conta linfocitaria diminuita Molto comune 158 (55,6) 28 (9,9) Conta delle piastrine diminuita Molto comune 42 (14,8) 3 (1,1)* Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità2 Comune 12 (4,2) 2 (0,7)* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Glucosio plasmatico aumentato Molto comune 225 (79,2) 112 (39,4) Glucosio plasmatico diminuito Molto comune 78 (27,5) 1 (0,4) Appetito ridotto Molto comune 105 (37,0) 3 (1,1)* Ipokaliemia Molto comune 43 (15,1) 19 (6,7) Ipocalcemia Molto comune 79 (27,8) 6 (2,1) Magnesio diminuito Molto comune 36 (12,7) 1 (0,4) Disidratazione Comune 10 (3,5) 1 (0,4)* Chetoacidosi3 Comune 3 (1,1) 3(1,1) Sindrome iperglicemica iperosmolare nonchetosica (HHNKS) Non nota Non nota Non nota Disturbi psichiatrici Insonnia Comune 22 (7,7) Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune 55 (19,4) 2 (0,7)* Disgeusia4 Molto comune 44 (15,5) 1 (0,4)* Patologie dell’occhio Visione offuscata Comune 15 (5,3) 1 (0,4)* Occhio secco Comune 10 (3,5) Uveite Non nota Non nota Non nota Patologie vascolari Ipertensione Molto comune 30 (10,6) 15 (5,3) Linfedema Comune 17 (6,0) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Polmonite5 Comune 5 (1,8) 1 (0,4)*

Reazione avversa al farmaco Qualsiasi grado (%) Grado 3 o 4 (%) Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune 170 (59,9) 21 (7,4)* Nausea Molto comune 133 (46,8) 8 (2,8)* Stomatite6 Molto comune 87 (30,6) 7 (2,5)* Vomito Molto comune 84 (29,6) 2 (0,7)* Dolore addominale Molto comune 53 (18,7) 4 (1,4)* Dispepsia Molto comune 33 (11,6) Mal di denti Comune 13 (4,6) 1 (0,4)* Gengivite Comune 11 (3,9) 1 (0,4)* Dolore gengivale Comune 11 (3,9) Cheilite Comune 8 (2,8) Pancreatite Non comune 1 (0,4) 1 (0,4) Colite# Non nota Non nota Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea7 Molto comune 148 (52,1) 55 (19,4)* Alopecia Molto comune 58 (20,4) Prurito Molto comune 54 (19,0) 2 (0,7)* Cute secca8 Molto comune 53 (18,7) 1 (0,4)* Eritema9 Comune 19 (6,7) 2 (0,7)* Dermatite10 Comune 10 (3,5) 2 (0,7)* Eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede) Comune 5 (1,8) Eritema multiforme Comune 3 (1,1) 2 (0,7)* Sindrome di Stevens-Johnson Non comune 1 (0,4) 1 (0,4)* Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)# Non nota Non nota Non nota Angioedema# Non nota Non nota Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Comune 23 (8,1) Mialgia Comune 20 (7,0) 1 (0,4)* Osteonecrosi della mandibola/mascella Comune 16 (5,6) 8 (2,8)* Patologie renali e urinarie Danno renale acuto Comune 17 (6,0) 6 (2,1) Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza11 Molto comune 125 (44,0) 16 (5,6)* Infiammazione della mucosa Molto comune 56 (19,7) 6 (2,1)* Edema periferico Molto comune 48 (16,9) Piressia Molto comune 48 (16,9) 2 (0,7) Secchezza della mucosa12 Molto comune 37 (13,0) 1 (0,4)* Edema13 Comune 20 (7,0)

Reazione avversa al farmaco Qualsiasi grado (%) Grado 3 o 4 (%) Esami diagnostici Peso diminuito Molto comune 80 (28,2) 17 (6,0)* Creatinina ematica aumentata Molto comune 193 (68,0) 9 (3,2) Gamma-glutamiltransferasi aumentata Molto comune 154 (54,2) 35 (12,3) Alanina aminotransferasi aumentata Molto comune 128 (45,1) 13 (4,6) Lipasi aumentata Molto comune 123 (43,3) 20 (7,0) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) prolungato Molto comune 68 (23,9) 2 (0,7)* Albumina diminuita Molto comune 44 (15,5) 1 (0,4)* Emoglobina glicosilata aumentata Comune 9 (3,2) * Non sono state osservate ADR di grado 4 # Reazioni avverse segnalate durante l'esperienza post-marketing. Queste sono derivate da segnalazioni spontanee per le quali non è sempre possibile stabilire in modo affidabile la frequenza o una relazione causale con l'esposizione al medicinale 1 Infezioni del tratto urinario: comprende anche un singolo caso di urosepsi 2 Ipersensibilità: comprende anche dermatite allergica 3 Chetoacidosi: comprende anche chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.4) 4 Disgeusia: comprende anche ageusia e ipogeusia 5 Polmonite: comprende anche malattia polmonare interstiziale 6 Stomatite: comprende anche ulcera aftosa e ulcerazioni della bocca 7 Eruzione cutanea: comprende anche eruzione maculo-papulosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea papulare ed eruzione cutanea pruriginosa 8 Cute secca: comprende anche screpolature della pelle, xerosi e xeroderma 9 Eritema: comprende anche eritema generalizzato 10 Dermatite: comprende anche dermatite acneiforme 11 Stanchezza: comprende anche astenia 12 Secchezza della mucosa: comprende anche bocca secca e secchezza vulvo-vaginale 13 Edema: comprende anche tumefazione del viso, edema della faccia ed edema palpebrale Descrizione di ADR selezionate Iperglicemia Iperglicemia è stata segnalata in 191 pazienti (67,3%); eventi di grado 2 (FPG >160-250 mg/dL), 3 (FPG > 250-500 mg/dL) e 4 (FPG > 500 mg/dL) sono stati segnalati rispettivamente nel 15,8%, nel 34,5% e nel 4,6% dei pazienti. In base ai valori basali di FPG e HbA1c, il 56% dei pazienti è stato considerato prediabetico (FPG > 100-125 mg/dL [da 5,6 a 6,9 mmol/L] e/o HbA1c 5,7-6,4%) e il 4,2% dei pazienti è stato considerato diabetico (FPG ≥ 126 mg/dL [≥ 7,0 mmol/L] e/o HbA1c ≥ 6,5%). Il 75,5% dei pazienti che erano pre-diabetici al basale ha manifestato iperglicemia (di qualsiasi grado) quando trattato con alpelisib. Tra tutti i pazienti con un’iperglicemia di grado ≥ 2 (FPG> 160 mg/dL), il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 15 giorni (intervallo: da 5 giorni a 1 458 giorni) (in base ai dati di laboratorio). La durata mediana dell’iperglicemia di grado ≥ 2 è stata di 10 giorni (IC 95%: da 8 a 13 giorni). Nei pazienti con iperglicemia di grado ≥ 2, il tempo mediano al miglioramento (almeno un grado dal primo evento) era di 8 giorni (IC al 95%: da 8 a 10 giorni). Nel 93,4% dei pazienti che hanno continuato ad assumere fulvestrant dopo l’interruzione di Piqray, i livelli di FPG sono tornati al basale (normale). L’iperglicemia è stata gestita con medicinali antidiabetici, vedere paragrafo 4.4. Eruzione cutanea Episodi di eruzione cutanea (comprese eruzione cutanea maculopapulosa, maculare, generalizzata, papulare e pruriginosa, dermatite e dermatite acneiforme) sono stati segnalati in 154 pazienti (54,2%). L’eruzione cutanea era prevalentemente lieve o moderata (grado 1 o 2) e sensibile alla terapia, e in alcuni casi era accompagnata da prurito e cute secca. Eventi di grado 2 e 3 sono stati segnalat

18 rispettivamente nel 13,7% e nel 20,1% dei pazienti, con un tempo mediano alla prima comparsa di 12 giorni (intervallo: da 2 a 220 giorni). Tra i pazienti che hanno ricevuto un trattamento anti-rash profilattico, inclusi antistaminici, l’eruzione cutanea è stata segnalata meno frequentemente rispetto alla popolazione generale: 25,8% rispetto a 54,2% per tutti i gradi; 11,2% rispetto a 20,1% per il grado 3; 3,4% rispetto a 4,2% per l’eruzione cutanea che ha condotto alla sospensione definitiva di Piqray. Di conseguenza, è possibile iniziare una terapia a base di antistaminici come profilassi nel momento in cui si inizia il trattamento con Piqray. Tossicità gastrointestinale (nausea, diarrea, vomito) Diarrea, nausea e vomito sono stati segnalati rispettivamente nel 59,9%, nel 46,8% e nel 29,6% dei pazienti (vedere tabella 7). Sono stati segnalati episodi diarroici di grado 2 e 3 rispettivamente nel 20,4% e nel 7,4% dei pazienti, con un tempo mediano all’esordio della diarrea di grado ≥ 2 di 54 giorni (intervallo: da 1 giorno a 1 731 giorni). Diarrea severa e conseguenze cliniche, come disidratazione e danno renale acuto, sono state segnalate durante il trattamento con Piqray e sono state risolte con interventi appropriati (vedere tabella 4). Per la gestione dei sintomi sono stati usati farmaci antiemetici (per es. ondansetron) e antidiarroici (per es. loperamide) rispettivamente in 29 pazienti su 153 (19,0%) e in 111 pazienti su 170 (65,3%). Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) ONJ è stata segnalata nel 6,0% dei pazienti (17 su 284) nel braccio che ha assunto Piqray più fulvestrant. Tutti i pazienti che hanno presentato ONJ sono stati esposti prima o in modo concomitante a bisfosfonati (per es. acido zoledronico) o inibitori del RANK ligando (ad es. denosumab). Pertanto, nei pazienti che ricevono Piqray e bisfosfonati o inibitori del RANK ligando, non può essere escluso un maggior rischio di sviluppare ONJ. Popolazioni speciali Anziani Nei pazienti di età ≥ 65 anni trattati con alpelisib più fulvestrant è stata riscontrata una maggiore incidenza di iperglicemia di grado 3-4 (45,3%) rispetto ai pazienti di età < 65 anni (34,7%), mentre in pazienti di età < 75 anni l’iperglicemia di grado 3 e 4 è stata segnalata nel 36,8% dei soggetti, rispetto al 55,9% dei pazienti di età ≥ 75 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Le reazioni avverse associate a sovradosaggio sono state coerenti con il profilo di sicurezza di Piqray e hanno incluso iperglicemia, nausea, astenia ed eruzione cutanea. Gestione In tutti i casi di sovradosaggio, ove necessario, devono essere adottate misure generali sintomatiche e di supporto. Non esiste un antidoto noto per Piqray.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, Inibitori delle protein chinasi, inibitori della Fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K), codice ATC: L01EM03. Meccanismo d’azione Alpelisib è un inibitore della fosfatidilinositol-3-chinasi di classe I α-specifico (PI3Kα). Le mutazioni “gain-of-function” del gene che codifica per la subunità α catalitica del PI3K (PIK3CA) conducono all’attivazione della via di segnalazione di PI3Kα e AKT, alla trasformazione cellulare e alla generazione di tumori in modelli sia in vitro che in vivo. In linee cellulari di carcinoma mammario, alpelisib ha inibito la fosforilazione dei bersagli a valle del PI3K, compreso l’AKT, e ha mostrato di avere un’attività nelle linee cellulari positive alla mutazione del gene PIK3CA. Alpelisib in vivo ha inibito la via di segnalazione del PI3K/AKT e ridotto la crescita del tumore in modelli di xenotrapianti, compresi modelli di carcinoma mammario. È stato dimostrato che l’inibizione del PI3K in seguito al trattamento con alpelisib induce un aumento nella trascrizione del recettore dell’estrogeno (ER) nelle cellule di carcinoma mammario. L’associazione di alpelisib a fulvestrant ha dimostrato una maggiore attività antitumorale rispetto a ciascuno dei due trattamenti in monoterapia nei modelli di xenotrapianto derivati da linee cellulari di carcinoma mammario con PIK3CA mutato positivo all’ER. La via di segnalazione del PI3K/AKT è responsabile dell’omeostasi del glucosio, e l’iperglicemia è una reazione avversa attesa dell’inibizione del PI3K sul bersaglio. Efficacia e sicurezza clinica Piqray è stato valutato in un importante studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, di alpelisib in associazione a fulvestrant verso placebo nelle donne in post-menopausa, e negli uomini, con carcinoma mammario HR+, HER2avanzato (recidiva a livello locoregionale o metastatico), la cui malattia era progredita o recidivata durante o dopo un trattamento con un inibitore dell’aromatasi (con o senza associazione a CDK4/6). Sono stati arruolati in totale 572 pazienti suddivisi in due coorti, una con carcinoma mammario con mutazione del gene PIK3CA e una con carcinoma mammario senza mutazione del gene PIK3CA. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 300 mg di alpelisib più fulvestrant o placebo più fulvestrant in un rapporto di 1:1. La randomizzazione è stata stratificata per la presenza di metastasi al polmone e/o al fegato e precedente trattamento con inibitori del CDK4/6. Nella coorte con mutazione del PIK3CA, 169 pazienti con una o più mutazioni PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D [solo 1635G> T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R o H1047Y) sono stati randomizzati per ricevere alpelisib in associazione a fulvestrant e 172 pazienti sono stati randomizzati per ricevere placebo in associazione a fulvestrant. In questa coorte 170 pazienti (49,9%) presentavano metastasi al fegato/polmone e 20 pazienti (5,9%) avevano ricevuto un precedente trattamento con un inibitore del CDK4/6. I pazienti avevano un’età mediana di 63 anni (intervallo: da 25 a 92 anni). Il 44,9% dei pazienti aveva 65 anni di età o più e ≤ 85 anni. I pazienti inclusi erano bianchi (66,3%), asiatici (21,7%) e neri o afroamericani (1,2%). La popolazione dello studio includeva un soggetto maschio arruolato nella coorte PIK3CA-mutata e trattato con alpelisib e fulvestrant. Il 66% e il 33,4% dei soggetti aveva un performance status secondo l’ECOG rispettivamente di 0 e 1.

Il 97,7% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia endocrina. Nel 67,7% dei soggetti, l’ultima terapia prima dell’arruolamento nello studio era stata la terapia endocrina. Le terapie endocrine più utilizzate sono state letrozolo e anastrozolo. Il setting dell’ultima terapia endocrina prima dell’arruolamento nello studio è stato terapeutico nel 47,8% dei soggetti e di terapia adiuvante nel 51,9% dei soggetti. Nel complesso, l’85,6% dei pazienti è stato considerato affetto da una malattia endocrino-resistente; la resistenza endocrina primaria (resistenza de-novo) è stata osservata nel 13,2% dei pazienti, mentre la resistenza endocrina secondaria (recidiva/progressione dopo una risposta iniziale) nel 72,4% dei pazienti. I dati demografici e le caratteristiche basali della patologia, il performance status secondo l’ECOG, la massa tumorale e la precedente terapia antineoplastica erano ben bilanciati tra i bracci dello studio. Durante la fase di trattamento randomizzato, sono stati somministrati 300 mg di alpelisib o di placebo per via orale una volta al giorno su base continuativa. Fulvestrant è stato somministrato nel dosaggio di 500 mg per via intramuscolare nei giorni 1 e 15 del ciclo 1 e poi al giorno 1 di un ciclo di 28 giorni durante la fase di trattamento (somministrazione ±3 giorni). Ai pazienti non è stato permesso il passaggio dal placebo ad alpelisib né durante lo studio né dopo la progressione della malattia. L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza senza progressione della malattia (PFS, progression-free survival) in base ai criteri di valutazione della risposta tumorale nei tumori solidi (RECIST v1.1), basata sulla valutazione dello sperimentatore nei pazienti con una mutazione del PIK3CA. L’obiettivo secondario principale era la sopravvivenza complessiva (OS, overall survival) per i pazienti con una mutazione del gene PIK3CA. Altri obiettivi secondari sono stati: PFS per i pazienti senza una mutazione del PIK3CA, OS per i pazienti senza una mutazione del PIK3CA. Analisi primaria di efficacia Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario all'analisi della PFS finale (data di cut-off 12 giugno 2018), dimostrando un miglioramento statisticamente significativo della PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore nella coorte con la mutazione del PIK3CA per i pazienti che avevano ricevuto alpelisib più fulvestrant, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo più fulvestrant, con una riduzione stimata del 35% del rischio di progressione della malattia o di morte in favore del trattamento alpelisib + fulvestrant (vedere Tabella 8).

Tabella 8 Studio C2301 analisi di efficacia primaria – Sintesi dei risultati di efficacia basata sui criteri RECIST (FAS, coorte con mutazione del gene PIK3CA). Data di cut-off: 12-Giugno-2018 Piqray + fulvestrant (n=169) Placebo + fulvestrant (n=172) Sopravvivenza mediana senza progressione della malattia (PFS) (mesi, IC 95%) Valutazione radiologica dello sperimentatore# Coorte PIK3CA-mutata (N=341) 11,0 (da 7,5 a 14,5) 5,7 (da 3,7 a 7,4) Hazard ratio (IC 95%) 0,65 (da 0,50 a 0,85) Valore pa 0,00065 Valutazione del comitato di revisione indipendente in cieco*# Coorte PIK3CA-mutata (N=173) 11,1 (da 7,3 a 16,8) 3,7 (da 2,1 a 5,6) Hazard ratio (IC 95%) 0,48 (da 0,32 a 0,71) Valore p N/A IC = intervallo di confidenza; N = numero di pazienti; N/A = non applicabile a Il valore p è stato ottenuto con il test log-rank stratificato a una coda # Secondo RECIST 1.1 * In base ad un approccio di audit basato su campione al 50% Nella coorte con mutazione del gene PIK3CA, le analisi del sottogruppo PFS mediante i fattori di stratificazione della randomizzazione, secondo la valutazione dello sperimentatore, hanno mostrato un effetto terapeutico generalmente coerente a favore del braccio alpelisib, indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi al polmone/fegato. Nei 20 pazienti trattati precedentemente con inibitore del CDK4/6, l’hazard ratio (HR) per PFS era di 0,48 (IC al 95%: 0,17, 1,36); la PFS mediana era di 1,8 mesi (IC 95%: 1,7, 3,6) nel braccio placebo più fulvestrant e di 5,5 mesi (IC 95%: 1,6, 16,8) nel braccio alpelisib più fulvestrant. Utilizzando i dati alla data di cut-off del 12 giugno 2018, i risultati della PFS per il sottogruppo di pazienti endocrino-resistenti (HR = 0,64; IC al 95%: 0,49; 0,85; n = 292) e pazienti endocrino-sensibili (HR = 0,87; IC al 95%: 0,35; 2,17; n = 39) erano a favore del braccio alpelisb più fulvestrant. Il numero di pazienti endocrino-sensibili con una mutazione PIK3CA era limitato (n = 39) e i risultati devono essere interpretati con cautela. Utilizzando i dati alla data di cut-off del 12 giugno 2018, il tasso di risposta globale nei pazienti con malattia misurabile al basale era del 35,7% (IC 95%: 27,4; 44,7) nel braccio con alpelisib più fulvestrant e del 16,2% (IC 95%: 10,4; 23,5) nel braccio con placebo più fulvestrant. Al momento in cui l’analisi finale dell’OS è stata condotta (data di cut-off del 23 aprile 2020) è stata condotta un’analisi descrittiva di follow-up di efficacia per la PFS. Con una durata mediana dalla randomizzazione al cut-off dei dati di circa 42 mesi, i risultati della PFS sono coerenti con quelli dell'analisi primaria della PFS. È stata stimata una riduzione del rischio di progressione o morte del 36% a favore del trattamento con alpelisib più fulvestrant (HR=0,64; IC 95%: 0,50; 0,81) (Figura 1).

Figura 1 Studio C2301 - Grafico di Kaplan-Meier della PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore (FAS, coorte con mutazione PIK3CA): aggiornamento descrittivo con data di cut-off del 23-Aprile-2020 Analisi finale di sopravvivenza globale All'analisi finale dell'OS, lo studio non ha raggiunto il suo obiettivo chiave secondario . Alla data di cut-off dei dati del 23-aprile-2020, sono stati segnalati un totale di 87 (51,5%) decessi nel braccio alpelisib più fulvestrant e 94 (54,7%) nel braccio placebo più fulvestrant. L'HR era 0,86 (IC 95%: 0,64; 1,15; p=0,15, a una coda) e il limite di efficacia O'Brien Fleming predefinito di p ≤0,0161 non è stato superato. L'OS mediana è stata di 39,3 mesi (IC 95%: 34,1, 44,9) nel braccio alpelisib più fulvestrant e 31,4 mesi (IC 95%: 26,8; 41,3) nel braccio placebo più fulvestrant (Figura 2). Number of subjects still at risk 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 169 123 85 66 54 44 37 29 24 18 12 6 1 0 0 172 89 67 51 40 33 22 13 10 7 4 1 1 1 0 Placebo + Fulv Alpelisib + Fulv Time (Months) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Time (Months) 0 20 40 60 80 100 Event-free probability (%) Alpelisib + Fulv (n/N = 124/169) Placebo + Fulv (n/N = 149/172) Censoring Times Hazard Ratio = 0.64 95 % CI [0.50;0.81] Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 11.0 Placebo + Fulv : 5.7 Eventi censurati Alpelisib + fulv. (n/N = 124/169) Placebo + fulv. (n/N = 149/172) Hazard ratio = 0,64 IC 95% [0,50; 0,81] Mediane di Kaplan-Meier (mesi) Alpelisib + fulv.: 11,0 Placebo + fulv.: 5,7 Probabilità che un evento non si verifichi (%) Tempo (mesi) Numeri di soggetti ancora a rischio Tempo (mesi) Alpelisib + fulv. Placebo + fulv.

Figura 2 Studio C2301 analisi secondaria chiave – Grafico di Kaplan-Meier di OS (FAS, nella coorte con mutazione PIK3CA) con data di cut-off del 23-Aprile-2020 Nei pazienti con un precedente trattamento con CDK4/6i (n=20), l'OS mediana nel braccio alpelisib più fulvestrant era di 29,8 mesi (IC 95%: 6,7; 38,2) rispetto a 12,9 mesi (IC 95%: 2,5; 34,6) nel braccio placebo più fulvestrant (HR=0,67; IC 95%: 0,21; 2,18). Coorte senza mutazione del gene PIK3CA Non è stato osservato alcun beneficio sulla PFS nei pazienti i cui tumori non presentavano una mutazione tissutale PIK3CA. Uso precedente di fulvestrant nello studio CBYL719X2102 I pazienti precedentemente trattati con fulvestrant non sono stati inclusi nello studio registrativo. Nello studio di fase I CBYL719X2101, 39 soggetti erano stati precedentemente trattati con fulvestrant. Le migliori risposte complessive al trattamento con alpelisib più fulvestrant per i 21 soggetti con mutazioni PIK3CA e malattia misurabile al basale sono state la risposta parziale in 7 soggetti, la malattia stabile in 11 soggetti e la malattia progressiva in 2 soggetti. Pertanto, l'evidenza dell'efficacia di questo trattamento in pazienti precedentemente trattati con fulvestrant non è stata stabilita a causa dei dati limitati al momento (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Piqray in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma mammario (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di alpelisib è stata studiata nei pazienti che stavano assumendo una terapia per via orale a dosi comprese tra 30 e 450 mg al giorno. A soggetti sani sono state somministrate dosi orali singole comprese tra 300 e 400 mg. La farmacocinetica era comparabile tra i pazienti oncologici e i soggetti sani. Number of subjects still at risk 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 169 162 159 156 145 141 138 133 126 122 112 111 108 103 102 94 91 85 68 56 47 35 26 19 9 4 1 0 172 164 155 150 149 143 133 126 119 115 111 104 98 92 86 80 74 73 60 49 42 29 20 13 7 6 3 0 Placebo + Fulv Alpelisib + Fulv Time (Months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 Time (Months) 0 20 40 60 80 100 Event-free probability (%) Alpelisib + Fulv (n/N = 87/169) Placebo + Fulv (n/N = 94/172) Censoring Times Hazard Ratio = 0.86 95 % CI [0.64;1.15] Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 39.3 Placebo + Fulv : 31.4 Logrank p-value 1-sided = 0.15 eventi censurati Alpelisib + fulv. (n/N = 87/169) Placebo + fulv. (n/N = 94/172) Hazard ratio = 0,86 IC 95% [0,64; 1,15] Mediane di Kaplan-Meier (mesi) Alpelisib + fulv.: 39,3 Placebo + fulv.: 31,4 Valore p test log-rank stratificato a una coda = 0,15 Probabilità che un evento non si verifichi (%) Tempo (mesi) Numero di soggetti ancora a rischio Tempo (mesi) Alpelisib + fulv. Placebo + fulv.

Assorbimento Dopo la somministrazione per via orale di alpelisib, il tempo mediano per raggiungere il picco della concentrazione plasmatica (Tmax) variava dalle 2,0 alle 4,0 ore, indipendentemente dalla dose, dal tempo o dal regime. In base alla modellazione dell’assorbimento, è stato stimato che la biodisponibilità era molto alta (> 99%) dopo l’assunzione di cibo, ma più bassa a digiuno (~68,7% ad una dose di 300 mg). Ci si può attendere che nella maggior parte dei pazienti i livelli plasmatici omeostatici di alpelisib in seguito a dosaggio giornaliero siano raggiunti il terzo giorno dopo l’inizio della terapia. Effetto del cibo L’assorbimento di alpelisib è influenzato dal cibo. Un pasto ad alto contenuto di calorie e di grassi (High-fat high-calorie, HFHC) (985 calorie con 58,1 g di grassi) ha aumentato l’AUCinf del 73% e il Cmax dell’84% nei volontari sani, dopo una dose orale singola di alpelisib di 300 mg, rispetto allo stato a digiuno, mentre un pasto a basso contenuto di calorie e di grassi (LFLC) (334 calorie con 8,7 g di grassi) ha aumentato l’AUCinf del 77% e il Cmax del 145%. Non sono state osservate differenze significative per l’AUCinf tra il pasto LFLC e HFHC con un rapporto medio geometrico di 0,978 (IC: 0,876; 1,09), a dimostrazione che né il contenuto di grassi né l’apporto calorico complessivo hanno un impatto notevole sull’assorbimento. La possibile causa dell’effetto del cibo è l’aumento della solubilità gastrointestinale da parte della bile che viene secreta in risposta all’assunzione di cibo. Di conseguenza, Piqray deve essere preso subito dopo il cibo circa alla stessa ora ogni giorno. Distribuzione Alpelisib si lega moderatamente alle proteine con una frazione libera del 10,8% indipendentemente dalla concentrazione. Alpelisib si è distribuito equamente tra eritrociti e plasma con un rapporto in vivo sangue-plasma medio di 1,03. Poiché alpelisib è un substrato dei trasportatori di efflusso umani, non si prevede che si verifichi nell’uomo la penetrazione della barriera emato-encefalica. Il volume di distribuzione di alpelisib allo stato stazionario (Vss/F) è stimato a 114 litri (CV% inter-soggetto 49%). Biotrasformazione Studi in vitro hanno dimostrato che la formazione del metabolita idrolitico BZG791 ad opera dell’idrolisi chimica ed enzimatica degli amidi era un importante via metabolica, seguita da un’idrossilazione mediata dal CYP3A4. L’idrolisi di alpelisib si verifica a livello sistemico sia per decomposizione chimica che per idrolisi enzimatica tramite enzimi ad alta capacità, espressi in modo ubiquitario (esterasi, amidasi, colinesterasi), non limitati al fegato. I metaboliti mediati dal CYP3A4 e i glucoronidi ammontavano a ~15% della dose; il BZG791 costituiva il ~40-45% della dose. Il resto della dose, che è stato trovato come alpelisib immutato nelle urine e nelle feci è stato escreto sotto forma di alpelisib o non è stato assorbito. Eliminazione Alpelisib mostra una bassa clearance con 9,2 L/h (CV% 21%) in base all’analisi farmacocinetica di popolazione dopo l’assunzione di cibo. L’emivita derivata dalla popolazione, indipendentemente dalla dose e dall’ora, è stata di 8-9 ore allo stato stazionario a una dose di 300 mg una volta al giorno. In uno studio di bilanciamento della massa umana, in seguito a somministrazione orale, alpelisib e i suoi metaboliti erano principalmente nelle feci (81,0%), come alpelisib, o metabolizzato come BZG791. L’escrezione nell’urina è minore (13,5%), con alpelisib invariato (2%). In seguito a una singola dose orale di [14C]-alpelisib, il 94,5% della dose radioattiva totale somministrata è stato recuperato entro 8 giorni. Linearità/Non linearità La farmacocinetica è risultata essere lineare rispetto alla dose e all’ora dopo l’assunzione di cibo tra 30 e 450 mg. Dopo dosi multiple, l’esposizione ad alpelisib (AUC) allo stato stazionario è sol

25 leggermente più alta rispetto a una singola dose, con un accumulo medio da 1,3 a 1,5 con un regime posologico giornaliero. Interazione metabolica Substrati del CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6 In uno studio di interazione farmacologica, la co-somministrazione di dosi ripetute di alpelisib 300 mg con una dose singola di substrati sensibili del CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinide), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazolo) e CYP2B6 (bupropion), somministrati come cocktail, mostrano che non c’è un’interazione farmacocinetica significativa. I dati per il substrato del CYP2B6 (bupropion) devono essere interpretati con cautela a causa della piccola dimensione del campione. Nei soggetti sani, la co-somministrazione di un substrato del CYP2C9 (warfarin-S) con dosi ripetute di alpelisib 300 mg allo stady state, ha aumentato l’esposizione a warfarin-S in media del 34% e del 19% rispettivamente per AUCinf e Cmax, rispetto alla somministrazione con warfarin-S da solo. Questo indica che alpelisib è un inibitore debole del CYP2C9. In uno studio di interazione farmacologica con il substrato sensibile del CYP3A4 e P-gp everolimus, in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, l'AUC è diminuita dell'11,2%. Non sono previsti cambiamenti clinicamente significativi a seguito dell'interazione farmacologica con i substrati del CYP3A4. Induttori del CYP3A4 In uno studio di interazione farmacologica, la somministrazione concomitante di alpelisib e rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, ha confermato che esiste un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra alpelisib e potenti induttori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Interazione basata sui trasportatori Sulla base dei dati in vitro, l'inibizione del trasportatore di anioni organici renali OAT3 da parte di alpelisib (e/o del suo metabolita BZG791) non può essere trascurata nei pazienti alla dose terapeutica. Alpelisib ha mostrato solo una debole inibizione in vitro nei confronti dei trasportatori di efflusso espressi in modo ubiquitario (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), dei trasportatori di soluti all’ingresso del fegato (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) e dei trasportatori di soluti nel rene (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Poiché le concentrazioni omeostatiche sistemiche non legate (o concentrazioni all’ingresso del fegato) sia alla dose terapeutica che alla dose massima tollerata sono significativamente inferiori alle costanti di inibizione non legate determinate sperimentalmente o all’IC50, l’inibizione non si traduce in significatività clinica. A causa delle elevate concentrazioni di alpelisib nel lume intestinale, non è possibile escludere completamente un effetto sulla P-gp e sulla BCRP intestinali. Popolazioni speciali Effetto di età, peso corporeo e genere L’analisi farmacocinetica della popolazione ha mostrato che non vi sono effetti clinicamente rilevanti di età, peso corporeo o genere sull’esposizione sistemica di alpelisib che richiederebbero un adeguamento della dose di Piqray. Pazienti pediatrici (al di sotto dei 18 anni) La farmacocinetica di Piqray nei minori di età compresa tra 0 e 18 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili. Anziani (di 65 anni di età o più) Dei 284 pazienti che hanno ricevuto Piqray nello studio di fase III (nel braccio alpelisib più fulvestrant), 117 pazienti avevano più di 65 anni di età e 34 pazienti avevano un’età compresa tra 75

26 87 anni. Non sono state osservate differenze complessive nell’esposizione di Piqray tra questi pazienti e i pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.2). Popolazione/etnia Le analisi farmacocinetiche della popolazione e le analisi farmacocinetiche effettuate in uno studio di fase I condotto su pazienti oncologici giapponesi hanno dimostrato che non vi sono effetti clinicamente rilevanti dell’etnia sull’esposizione sistemica di Piqray. I parametri farmacocinetici non compartimentali, in seguito ad assunzione di dosi giornaliere singole e multiple di Piqray, per i pazienti giapponesi erano molto simili a quelle riportate nella popolazione caucasica. Compromissione renale In base a una analisi di farmacocinetica della popolazione che ha incluso 117 pazienti con funzione renale normale (eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m2 ) / (CLcr ≥ 90 mL/min), 108 pazienti con compromissione renale lieve (eGFR da 60 a < 90 mL/min/1,73 m2 ) / (CLcr da 60 a < 90 mL/min) e 45 pazienti con compromissione renale moderata (eGFR da 30 a < 60 mL/min/1,73 m2 ), la compromissione renale lieve e moderata non ha avuto effetti sull’esposizione di alpelisib (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica In base ad uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti con compromissione epatica, la compromissione epatica moderata e severa ha avuto un effetto trascurabile sull’esposizione di alpelisib (vedere paragrafo 4.2). L’esposizione media per alpelisib era maggiore di 1,26 volte nei pazienti con compromissione epatica severa (GMR: 1,00 per Cmax; 1,26 per AUClast/AUCinf). In base ad una analisi di farmacocinetica della popolazione che ha incluso 230 pazienti con funzione epatica normale, 41 pazienti con compromissione epatica lieve e nessun paziente con compromissione epatica moderata, la compromissione epatica lieve e moderata non ha avuto effetto sull’esposizione di alpelisib (vedere paragrafo 4.2), supportando ulteriormente i risultati dello studio specifico sulla compromissione epatica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute La maggior parte degli effetti osservati di alpelisib sono legati all’attività farmacologica di alpelisib in quanto inibitore p110 α-specifico della via del PI3K, come l’influenza sull’omeostasi del glucosio che conduce a iperglicemia e il rischio di un aumento della pressione sanguigna. Il midollo osseo e il tessuto linfoide, il pancreas e alcuni organi riproduttivi di entrambi i generi sono stati i principali organi bersaglio per gli eventi avversi. Effetti sul midollo osseo e sul tessuto linfoide in genere erano reversibili alla cessazione del trattamento. Effetti sul pancreas e sugli organi riproduttivi non si sono del tutto risolti, ma hanno mostrato una tendenza alla risoluzione. In studi esplorativi sui ratti sono state osservate evidenze di alterazioni infiammatorie cutanee. Sicurezza farmacologica cardiovascolare A concentrazioni ~ 13 volte superiori l'esposizione nell'uomo, alla dose raccomandata di 300 mg/giorno, è stata evidenziata una inibizione dei canali di hERG in vitro (IC50 di 9,4 µM). Nessun effetto elettrofisiologico rilevante è stato osservato nei cani. Genotossicità / Cancerogenicità I risultati di studi standard di genotossicità in vitro con alpelisib sono risultati negativi. Alpelisib non è risultato genotossico in uno studio di tossicità a dosi ripetute nei ratti, in cui è stata integrata l'analisi del micronucleo, fino a livelli di esposizione circa due volte l’esposizione stimata (AUC) nell’uomo alla dose raccomandata di 300 mg.

Alpelisib non è risultato cancerogeno in uno studio di cancerogenicità di 2 anni condotto sui ratti quando somministrato tramite sondino orale a dosi giornaliere fino a 4 mg/kg (circa 0,2 volte l'esposizione clinica nei pazienti alla dose massima raccomandata di 300 mg/giorno sulla base dell’AUC). Tossicità riproduttiva Studi sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti e nei conigli hanno dimostrato che la somministrazione per via orale di alpelisib durante l’organogenesi ha indotto embriotossicità, fetotossicità e teratogenicità. Nei ratti e nei conigli, dopo l’esposizione prenatale ad alpelisib, si sono osservate maggiori incidenze di perdite pre e post-impianto, ridotto peso fetale e maggiori incidenze di anomalie fetali (ventricolo cerebrale dilatato, ridotta ossificazione e malformazioni scheletriche), a partire da esposizioni inferiori a quelle nell’uomo alla dose più alta raccomandata di 300 mg, ad indicare la rilevanza del potenziale clinico. In studi di tossicità a dosi ripetute, si sono osservati eventi avversi negli organi riproduttivi, come atrofia vaginale o uterina e variazioni del ciclo estrale nel ratto, diminuzione del peso di prostata e testicoli in ratti e cani e atrofia prostatica nei cani, a dosi clinicamente rilevanti in base all’AUC. In studi di fertilità condotti in ratti maschi e femmine, sono stati osservati effetti simili sulla fertilità. Nelle femmine un aumento delle perdite pre e post impianto, che ha portato ad una riduzione del numero di siti di impianto e di embrioni vivi, è stato osservato a livelli di esposizione (AUC) di circa due volte la dose raccomandata nell’uomo di 300 mg. Nei maschi, la fertilità e le prestazioni riproduttive, inclusi i parametri di conta spermatica e di motilità, non sono state influenzate a livelli di esposizione circa due volte l’esposizione stimata (AUC) la dose raccomandata nell’uomo di 300 mg. Tuttavia, a livelli di esposizione (AUC) pari o inferiori alla dose raccomandata nell’uomo di 300 mg, il peso delle ghiandole accessorie (vescicole seminali, prostata) era ridotto e correlato microscopicamente con atrofia e/o ridotta secrezione della prostata e delle vescicole seminali rispettivamente. Fototossicità Un test di fototossicità in vitro sulla linea cellulare di fibroblasti murini Balb/c 3T3 non ha identificato una potenziale fototossicità rilevante per alpelisib.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Mannitolo Amido di sodio glicolato Ipromellosa Magnesio stearato Rivestimento con film Ipromellosa Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Biossido di titanio (E 171) Macrogol Talc

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6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PCTFE/alluminio (cloruro di polivinile/policlorotrifluoroetilene/alluminio) sigillati in un supporto di cartone contenenti 14 compresse rivestite con film. Piqray 50 mg e 200 mg compresse rivestite con film Confezioni contenenti 28 compresse rivestite con film (14 da 50 mg e 14 da 200 mg) o 56 compresse rivestite con film (28 da 50 mg e 28 da 200 mg). Confezioni multiple contenenti 168 compresse rivestite con film (3x 56, ciascuna contenente 28 compresse da 50 mg e 28 compresse da 200 mg). Piqray 150 mg compresse rivestite con film Confezioni contenenti 28 o 56 compresse rivestite con film. Confezioni multiple contenenti 168 (3x 56) compresse rivestite con film. Piqray 200 mg compresse rivestite con film Confezioni contenenti 14 o 28 compresse rivestite con film. Confezioni multiple contenenti 84 (3x 28) compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublino 4 Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/20/1455/001-009

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9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 27 luglio 2020 Data del rinnovo più recente: 07 febbraio 2025

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberga Germania Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova ulica 57 1526 Ljubljana Slovenia Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova ulica 57 1000 Ljubljana Slovenia Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).