PLUVICTO

1. Denominazione del medicinale

Pluvicto 1 000 MBq/mL soluzione iniettabile o per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un mL di soluzione contiene 1 000 MBq di lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan alla data e ora di calibrazione. La quantità totale di radioattività per ciascun flaconcino monodose è di 7 400 MBq ± 10% alla data e ora di somministrazione. Data l’attività volumetrica fissa di 1 000 MBq/mL alla data e ora di calibrazione, per fornire la quantità di radioattività necessaria alla data e ora di infusione, il volume della soluzione nel flaconcino viene regolato tra 7,5 mL e 12,5 mL. Caratteristiche fisiche Lutezio-177 decade ad afnio-177 stabile con un’emivita fisica di 6,647 giorni emettendo radiazioni βcon un’energia massima di 0,498 MeV (79%) e una radiazione di fotoni (γ) di 0,208 MeV (11%) e 0,113 MeV (6.4%). Eccipiente con effetti noti Ogni mL di soluzione contiene fino a 0,312 mmol (7,1 mg) di sodio. Ogni flaconcino contiene fino a 88,75 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile o per infusione. Soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla, pH: da 4,5 a 7,0.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Pluvicto, in associazione a terapia di deprivazione androgenica (androgen deprivation therapy, ADT) con o senza inibitore della via del recettore degli androgeni (androgen receptor, AR), è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) progressivo, positivo all’antigene di membrana specifico della prostata (prostate-specific membrane antigen, PSMA), che sono stati trattati con inibitore della via dell’AR e chemioterapia a base di taxani (vedere paragrafo 5.1).

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Istruzioni di sicurezza importanti Pluvicto deve essere somministrato solo da persone autorizzate a manipolare radiofarmaci in strutture cliniche designate (vedere paragrafo 6.6) e dopo valutazione del paziente da parte di un medico qualificato. I radiofarmaci, incluso Pluvicto, devono essere utilizzati da o sotto il controllo di operatori sanitari che siano qualificati mediante formazione specifica e con esperienza nell’uso e nella manipolazione sicuri dei radiofarmaci, e la cui esperienza e formazione siano state approvate dall’agenzia governativa competente autorizzata a concedere l’uso dei radiofarmaci. Identificazione del paziente I pazienti devono essere identificati per il trattamento mediante imaging PSMA. Posologia Il regime di trattamento raccomandato di Pluvicto è di 7 400 MBq per via endovenosa ogni 6 settimane (±1 settimana) per un totale massimo di 6 dosi, a meno che non vi sia progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La castrazione medica con un analogo dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) deve essere continuata durante il trattamento nei pazienti non castrati chirurgicamente. Monitoraggio del trattamento Prima e durante il trattamento con Pluvicto devono essere eseguiti esami clinici di laboratorio. Può essere necessario modificare il dosaggio in base ai risultati delle indagini cliniche (vedere Tabella 1). • Ematologia (emoglobina, conta dei globuli bianchi, conta assoluta dei neutrofili, conta piastrinica) • Funzionalità renale (creatinina sierica, clearance calcolata della creatinina [CLcr]) • Funzionalità epatica (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina, albumina sierica nel sangue, bilirubina ematica totale) Modifiche della dose per reazioni avverse Le modifiche della dose di Pluvicto raccomandate per le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1. La gestione delle reazioni avverse severe o intollerabili può richiedere la temporanea interruzione della dose, la riduzione della dose o l’interruzione permanente del trattamento con Pluvicto. Se, a causa di una reazione avversa, il trattamento viene ritardato per >4 settimane, il trattamento con Pluvicto deve essere interrotto. La dose di Pluvicto può essere ridotta del 20% a 5 900 MBq una volta; la dose non deve essere più aumentata. Se un paziente manifesta ulteriori reazioni avverse che richiedono un’ulteriore riduzione della dose, il trattamento con Pluvicto deve essere interrotto.

Tabella 1 Modifiche raccomandate della dose di Pluvicto per reazioni avverse Reazione avversa Severitàa Modifica della dose Bocca secca Grado 3 Ridurre la dose di Pluvicto del 20% a 5 900 MBq. Tossicità gastrointestinale Grado ≥3 (non suscettibile di intervento medico) Sospendere il trattamento con Pluvicto fino a miglioramento a grado 2 o al basale. Ridurre la dose di Pluvicto del 20% a 5 900 MBq. Mielosoppressione (anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia Grado 2 Sospendere il trattamento con Pluvicto fino a miglioramento a grado 1 o al basale. Gestire come ritenuto opportuno. L’uso di fattori di crescita è consentito ma deve essere interrotto una volta ottenuto un miglioramento a grado 1 o al basale. Si consiglia di controllare i livelli ematici (ferro, B12 e folato) e di fornire un’integrazione. È possibile somministrare delle trasfusioni a seconda di quanto indicato dal punto di vista clinico. Grado ≥3 Sospendere il trattamento con Pluvicto fino a miglioramento a grado 1 o al basale. Ridurre la dose di Pluvicto del 20% a 5 900 MBq. Tossicità renale Definita come: • Aumento confermato della creatinina sierica (grado ≥2) • CLcr confermata <50 mL/min; calcolare utilizzando la formula di Cockcroft‐Gault con peso corporeo effettivo Sospendere il trattamento con Pluvicto fino a miglioramento. Definita come: • Aumento confermato ≥40% rispetto alla creatinina sierica al basale e • Riduzione confermata >40% rispetto alla CLcr al basale; calcolare utilizzando la formula di Cockcroft‐Gault con peso corporeo effettivo Sospendere il trattamento con Pluvicto fino a miglioramento o ripristino del valore basale. Ridurre la dose di Pluvicto del 20% a 5 900 MBq. Tossicità renale ricorrente (grado ≥3) Interrompere definitivamente il trattamento con Pluvicto. Compressione del midollo spinale Qualsiasi Sospendere il trattamento con Pluvicto fino al trattamento adeguato della compressione e alla stabilizzazione degli eventuali postumi neurologici e dello stato di performance ECOG.

Frattura delle ossa portanti Qualsiasi Sospendere il trattamento con Pluvicto fino al trattamento/stabilizzazione adeguata della frattura e alla stabilizzazione dello stato di performance ECOG. Stanchezza Grado ≥3 Sospendere il trattamento con Pluvicto fino a miglioramento a grado 2 o al basale. Anomalie elettrolitiche o metaboliche Grado ≥2 Sospendere il trattamento con Pluvicto fino a miglioramento a grado 1 o al basale. Tossicità non ematologica (clinicamente significativa, non altrimenti specificata) Grado ≥2 Sospendere il trattamento con Pluvicto fino a miglioramento a grado 1 o al basale. Aumento di AST o ALT AST o ALT >5 volte l’ULN in assenza di metastasi epatiche Interrompere definitivamente il trattamento con Pluvicto. Abbreviazioni: CLcr, clearance della creatinina; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; AST, aspartato aminotransferasi; ALT, alanina aminotransferasi; ULN, limite superiore della norma. Classificazione secondo i più attuali Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). a Le stesse soglie sono applicabili anche ai valori basali al momento dell’inizio del trattamento con Pluvicto. Popolazioni speciali Anziani Non si raccomanda alcun adattamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Compromissione renale Non si raccomanda alcun adattamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata con CLcr al basale ≥50 mL/min secondo Cockcroft‐Gault. Il trattamento con Pluvicto non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa con CLcr al basale <50 mL/min o malattia renale allo stadio terminale in quanto il profilo farmacocinetico e la sicurezza di Pluvicto non sono stati studiati in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non è raccomandato alcun adattamento della dose per i pazienti con compromissione epatica. Pluvicto non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Pluvicto nella popolazione pediatrica per l’indicazione del trattamento del carcinoma prostatico con espressione del PSMA. Modo di somministrazione Pluvicto è una soluzione iniettabile/per infusione pronta all’uso, esclusivamente monouso. Istruzioni per la somministrazione La dose raccomandata di Pluvicto può essere somministrata per via endovenosa mediante iniezione utilizzando il metodo con siringa, mediante infusione utilizzando il metodo per gravità o mediante infusione utilizzando il metodo con pompa peristaltica. Quando si utilizza il metodo per gravità o con pompa peristaltica, Pluvicto deve essere infuso direttamente dal suo contenitore originale. Il metodo con siringa o il metodo con pompa peristaltica devono essere utilizzati quando si somministra una dose ridotta di Pluvicto a seguito di una modifica della dose per una reazion

6 avversa. Quando si utilizza il metodo per gravità per una dose ridotta, la dose di Pluvicto deve essere adattata prima della somministrazione per evitare la somministrazione di un volume non corretto di Pluvicto. Prima della somministrazione, il catetere endovenoso utilizzato esclusivamente per la somministrazione di Pluvicto deve essere lavato con ≥10 mL di soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) per garantire la pervietà e ridurre al minimo il rischio di stravaso. I casi di stravaso devono essere gestiti secondo le linee guida istituzionali. Ai pazienti deve essere consigliato di rimanere ben idratati e di urinare frequentemente prima e dopo la somministrazione di Pluvicto (vedere paragrafo 4.4). Per le istruzioni sul metodo di preparazione e sui metodi di somministrazione per via endovenosa, vedere paragrafo 12. Per la preparazione del paziente, vedere paragrafo 4.4.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Giustificazione del rapporto beneficio/rischio individuale Per ogni paziente, l’esposizione alle radiazioni deve essere giustificata in rapporto al probabile beneficio. L’attività somministrata deve essere, in ogni caso, quella ragionevolmente più bassa possibile in grado di ottenere l’effetto terapeutico richiesto. Rischio da esposizione alle radiazioni Pluvicto contribuisce all’esposizione alle radiazioni cumulativa complessiva a lungo termine del paziente. L’esposizione alle radiazioni cumulativa a lungo termine è associata ad un aumento del rischio di cancro. L’esposizione alle radiazioni di pazienti, personale medico e altre persone deve essere ridotta al minimo durante e dopo il trattamento con Pluvicto in linea con le buone pratiche istituzionali di sicurezza in materia di radiazioni, le procedure di gestione del paziente e le istruzioni per il paziente per la prosecuzione della protezione dalle radiazioni a domicilio. Preparazione del paziente Ai pazienti deve essere indicato di aumentare l’apporto orale di liquidi e devono essere esortati a urinare il più spesso possibile per ridurre le radiazioni alla vescica, specialmente dopo attività elevate, ad es. Per la terapia con radionuclidi. Dopo la procedura Prima che il paziente venga dimesso, il medico di medicina nucleare o l’operatore sanitario deve spiegare le necessarie precauzioni di radioprotezione che il paziente deve seguire per ridurre al minimo l’esposizione di altre persone alle radiazioni. Dopo ogni somministrazione di Pluvicto, possono essere prese in considerazione le seguenti raccomandazioni generali per i pazienti insieme alle procedure e ai regolamenti nazionali, locali e istituzionali. • Limitare il contatto ravvicinato (meno di 1 metro) con altre persone per 2 giorni o con bambini e donne in gravidanza per 7 giorni; • Astenersi dall’attività sessuale per 7 giorni; • Dormire in una camera separata da altre persone per 3 giorni, da bambini per 7 giorni o da donne in gravidanza per 15 giorni.

Mielosoppressione Nello studio VISION, la mielosoppressione, compresi casi fatali, si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con Pluvicto più il miglior standard di cura (best standard of care, BSoC) rispetto ai pazienti trattati con solo BSoC (vedere paragrafo 4.8). Prima e durante il trattamento con Pluvicto devono essere eseguite analisi ematologiche di laboratorio, tra cui emoglobina, conta dei globuli bianchi, conta assoluta dei neutrofili e conta piastrinica. In base alla severità della mielosoppressione il trattamento con Pluvicto deve essere sospeso, ridotta la dose o interrotto definitivamente e i pazienti devono essere gestiti clinicamente come ritenuto appropriato (vedere paragrafo 4.2). Tossicità renale Nello studio VISION, la tossicità renale si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con Pluvicto più BSoC rispetto ai pazienti trattati con solo BSoC (vedere paragrafo 4.8). Prima e dopo la somministrazione di Pluvicto, ai pazienti deve essere indicato di aumentare l’apporto orale di liquidi e devono essere esortati a urinare il più spesso possibile, specialmente dopo attività elevate, ad es. per la terapia con radionuclidi. Prima e durante il trattamento con Pluvicto, devono essere eseguite analisi di laboratorio per la funzionalità renale, comprendenti la creatinina sierica e la CLcr calcolata. In base alla severità della tossicità renale il trattamento con Pluvicto deve essere sospeso, ridotta la dose o interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale/epatica È necessaria un’attenta considerazione del rapporto beneficio/rischio in questi pazienti in quanto è possibile un aumento dell’esposizione alle radiazioni. Si prevede che l’esposizione (AUC) di lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan aumenti con il grado di compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con compromissione renale lieve o moderata possono essere a maggior rischio di tossicità. La funzionalità renale e le reazioni avverse devono essere monitorate frequentemente nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con Pluvicto non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa con CLcr al basale <50 mL/min o malattia renale allo stadio terminale. Fertilità Le radiazioni di lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan possono potenzialmente avere effetti tossici sulle gonadi maschili e sulla spermatogenesi. La dose cumulativa raccomandata di 44 400 MBq di Pluvicto determina una dose di radiazioni assorbita nei testicoli che rientra nell’intervallo in cui Pluvicto può causare sterilità. Si raccomanda la consulenza genetica se il paziente desidera avere figli dopo il trattamento. Per i pazienti di sesso maschile può essere discussa come opzione la crioconservazione dello sperma prima del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Contraccezione maschile Ai pazienti di sesso maschile si consiglia di non procreare e di utilizzare un preservativo per i rapporti sessuali durante il trattamento con Pluvicto e per 14 settimane dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6). Avvertenze specifiche Contenuto di sodio Questo medicinale contiene fino a 3,9 mmol (88,75 mg) di sodio per flaconcino, equivalente al 4,4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Per le precauzioni relative ai pericoli ambientali vedere paragrafo 6.6.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi clinici d’interazione farmacologica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione maschile A causa dei potenziali effetti sulla spermatogenesi associati alle radiazioni di lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan, ai pazienti di sesso maschile si raccomanda di non procreare e di utilizzare un preservativo per i rapporti sessuali durante il trattamento con Pluvicto e per 14 settimane dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza Pluvicto non è indicato per l’uso nelle donne. Non sono stati condotti studi sugli animali con lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan per valutarne l’effetto sulla riproduzione femminile e sullo sviluppo embriofetale. Tuttavia, tutte le emissioni radioattive, comprese quelle di Pluvicto, possono causare danni fetali se somministrate a una donna in gravidanza. Allattamento Pluvicto non è indicato per l’uso nelle donne. Non vi sono dati sulla presenza di lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan nel latte materno o sui suoi effetti sul neonato/lattante o sulla produzione di latte. Fertilità Non sono stati condotti studi per determinare gli effetti di lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan sulla fertilità. Le radiazioni di lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan possono potenzialmente avere effetti tossici sulle gonadi maschili e sulla spermatogenesi. La dose cumulativa raccomandata di 44 400 MBq di Pluvicto determina una dose di radiazioni assorbita nei testicoli che rientra nell’intervallo in cui Pluvicto può causare sterilità. Si raccomanda la consulenza genetica se il paziente desidera avere figli dopo il trattamento. Per i pazienti di sesso maschile può essere discussa come opzione la crioconservazione dello sperma prima del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pluvicto può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza Se non diversamente indicato, la frequenza delle reazioni avverse elencate si basa sui dati dello studio VISION in cui 529 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di 7 400 MBq (numero mediano di dosi pari a cinque). Le reazioni avverse più comuni includono: stanchezza (48,0%), bocca secca (39,3%), nausea (35,7%), anemia (31,9%), appetito ridotto (21,4%) e stipsi (20,2%). Le reazioni avverse di grado 3-4 più comuni includono: anemia (12,9%), trombocitopenia (7,9%), linfopenia (7,8%) e stanchezza (6,6%). Al momento dell’analisi finale dello studio VISION, dopo una durata mediana del follow-up di 14,2 mesi (intervallo: da 0,6 a 60,9 mesi), il profilo di sicurezza complessivo è rimasto coerente con quello precedentemente riportato.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse (Tabella 2) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti per prime. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente a ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1 000 a <1/100); rara (da ≥1/10 000 a <1/1 000); molto rara (<1/10 000). Tabella 2 Reazioni avverse che si verificano con un’incidenza maggiore nei pazienti trattati con Pluvicto più BSoC rispetto al solo BSoC nello studio VISIONa Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Categoria di frequenza Tutti i gradi n (%) Gradi 3-4b n (%) Infezioni ed infestazioni Infezione micotica della boccac Comune 13 (2,5) 0 (0,0) Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Molto comune 169 (31,9) 68 (12,9) Trombocitopenia Molto comune 91 (17,2) 42 (7,9) Leucopeniad Molto comune 83 (15,7) 22 (4,2) Linfopenia Molto comune 75 (14,2) 41 (7,8) Pancitopeniae Comune 9 (1,7) 7 (1,3)b Insufficienza midollare Non comune 1 (0,2) 1 (0,2)b Patologie del sistema nervoso Capogiro Comune 44 (8,3) 5 (0,9) Cefalea Comune 37 (7,0) 4 (0,8) Disgeusiaf Comune 37 (7,0) 0 (0,0) Patologie dell’occhio Occhio secco Comune 16 (3,0) 0 (0,0) Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine Comune 11 (2,1) 0 (0,0) Patologie gastrointestinali Bocca seccag Molto comune 208 (39,3) 0 (0,0) Nausea Molto comune 189 (35,7) 7 (1,3) Stipsi Molto comune 107 (20,2) 6 (1,1) Vomitoh Molto comune 101 (19,1) 5 (0,9) Diarrea Molto comune 101 (19,1) 4 (0,8) Dolore addominalei Molto comune 61 (11,5) 7 (1,3) Patologia dell’esofagoj Comune 18 (3,4) 1 (0,2) Stomatite Comune 9 (1,7) 1 (0,2) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Cute seccak Comune 8 (1,5) 0 (0,0) Patologie renali e urinarie Infezione delle vie urinariel Molto comune 63 (11,9) 20 (3,8) Danno renale acutom Comune 48 (9,1) 18 (3,4)

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezzan Molto comune 254 (48,0) 35 (6,6) Appetito ridotto Molto comune 113 (21,4) 10 (1,9) Peso diminuito Molto comune 58 (11,0) 2 (0,4) Edema perifericoo Molto comune 53 (10,0) 2 (0,4) Piressia Comune 37 (7,0) 2 (0,4) Abbreviazione: BSoC, migliore standard di cura. a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Versione 5.0. b Include solo reazioni avverse di grado 3-4, ad eccezione della pancitopenia e dell’insufficienza midollare. La pancitopenia di grado 5 (fatale) è stata segnalata in 2 pazienti trattati con Pluvicto più BSoC. L’insufficienza midollare di grado 5 (fatale) è stata segnalata in 1 paziente trattato con Pluvicto più BSoC. c Infezione micotica della bocca include candidiasi orale, infezione da candida, infezione micotica della bocca, orofaringite micotica e infezione micotica della lingua. d Leucopenia include leucopenia e neutropenia. e Pancitopenia include pancitopenia e bicitopenia. f Disgeusia include disgeusia e disturbo del gusto. g Bocca secca include bocca secca, labbro secco, iposecrezione salivare e gola secca. h Vomito include vomito e conati di vomito. i Dolore addominale include dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale, dolore addominale inferiore, dolorabilità addominale e dolore gastrointestinale. j Patologia dell’esofago include malattia da reflusso gastroesofageo, disfagia e esofagite. k Cute secca include cute secca e xeroderma. l Infezione delle vie urinarie include infezione delle vie urinarie, cistite e cistite batterica. m Danno renale acuto include creatinina ematica aumentata, danno renale acuto, insufficienza renale e urea ematica aumentata. n Stanchezza include stanchezza e astenia. o Edema periferico include edema periferico, ritenzione di liquidi e ipervolemia. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Mielosoppressione Nello studio VISION, la mielosoppressione si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con Pluvicto più BSoC rispetto ai pazienti trattati con solo BSoC (tutti i gradi/grado ≥3): anemia (31,9%/12,9%) rispetto a (13,2%/4,9%); trombocitopenia (17,2%/7,9%) rispetto a (4,4%/1,0%); leucopenia (12,5%/2,5%) rispetto a (2,0%/0,5%); linfopenia (14,2%/7,8%) rispetto a (3,9%/0,5%); neutropenia (8,5%/3,4%) rispetto a (1,5%/0,5%); pancitopenia (1,5%/1,1%) rispetto a (0%/0%) compresi due eventi fatali di pancitopenia in pazienti trattati con Pluvicto più BSoC; bicitopenia (0,2%/0,2%) rispetto a (0%/0%); e insufficienza midollare (0,2%/0,2%) rispetto a (0%/0%) compreso un evento fatale di insufficienza midollare in un paziente trattato con Pluvicto più BSoC. Le reazioni avverse da mielosoppressione che hanno portato all’interruzione permanente in ≥0,5% dei pazienti trattati con Pluvicto più BSoC includevano: anemia (2,8%), trombocitopenia (2,8%), leucopenia (1,3%), neutropenia (0,8%) e pancitopenia (0,6%). Le reazioni avverse da mielosoppressione che hanno portato a interruzioni/riduzioni della dose in ≥0,5% dei pazienti trattati con Pluvicto più BSoC includevano: anemia (5,1%/1,3%), trombocitopenia (3,6%/1,9%), leucopenia (1,5%/0,6%) e neutropenia (0,8%/0,6%). Tossicità renale Nello studio VISION, la tossicità renale si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con Pluvicto più BSoC rispetto ai pazienti trattati con solo BSoC (tutti i gradi/gradi 3-4): creatinina ematica aumentata (5,7%/0,2%) rispetto a (2,4%/0,5%); danno renale acuto (3,8%/3,2%) rispetto a (3,9%/2,4%); insufficienza renale (0,2%/0%) rispetto a (0%/0%); e urea ematica aumentata (0,2%/0%) rispetto a (0%/0%). Le reazioni avverse renali che hanno portato all’interruzione permanente in ≥0,2% dei pazienti trattati con Pluvicto più BSoC includevano: creatinina ematica aumentata (0,2%). Le reazioni avverse renal

11 che hanno portato a interruzioni/riduzioni della dose in ≥0,2% dei pazienti trattati con Pluvicto più BSoC includevano: creatinina ematica aumentata (0,2%/0,4%) e danno renale acuto (0,2%/0%). Seconde malignità primitive L’esposizione alle radiazioni ionizzanti è correlata all’induzione cancerogena e ad un potenziale sviluppo di difetti ereditari. La dose di radiazioni derivante dall’esposizione terapeutica può determinare una maggiore incidenza di cancro e mutazioni. In tutti i casi è necessario garantire che i rischi delle radiazioni siano inferiori a quelli della malattia stessa. Poiché Pluvicto contribuisce all’esposizione complessiva alle radiazioni a lungo termine del paziente, che è associata a un aumento del rischio di cancro (vedere paragrafo 4.4), per radiofarmaci come Pluvicto non è possibile escludere un potenziale rischio di seconde malignità primitive. Al momento dell’analisi primaria dello studio VISION (data limite 27 gennaio 2021), nei pazienti che hanno ricevuto Pluvicto più BSoC sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose (4 pazienti; 0,8%) e carcinoma a cellule basali, melanoma maligno e carcinoma a cellule squamose della pelle (1 paziente ciascuno; 0,2% ciascuno). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di somministrazione di un sovradosaggio di radiazioni con Pluvicto, la dose assorbita dal paziente deve essere ridotta, ove possibile, aumentando l’eliminazione del radionuclide dall’organismo mediante minzione frequente o diuresi forzata e frequente svuotamento della vescica. Può essere utile stimare la dose effettiva che è stata applicata.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Radiofarmaci terapeutici, Altri radiofarmaci terapeutici, codice ATC: V10XX05 Meccanismo d’azione La parte attiva di Pluvicto è il radionuclide lutezio-177 che è associato a una piccola molecola ligando che riconosce e si lega con elevata affinità al PSMA, una proteina transmembrana che è ampiamente espressa nel carcinoma prostatico, incluso il mCRPC. In seguito al legame di Pluvicto alle cellule tumorali che esprimono il PSMA, l’emissione βdal lutezio-177 rilascia radiazioni terapeutiche nella cellula bersaglio, nonché nelle cellule circostanti, e induce danni al DNA che possono portare alla morte cellulare. Effetti farmacodinamici Vipivotide tetraxetan non ha alcuna attività farmacodinamica. Efficacia e sicurezza clinica Studio VISION L’efficacia di Pluvicto in pazienti con mCRPC progressivo positivo al PSMA è stata valutata nello studio VISION di fase III, multicentrico, randomizzato in aperto. Ottocentotrentuno (N=831) pazienti adulti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere Pluvicto 7 400 MBq ogni 6 settimane per un total

12 massimo di 6 dosi più il miglior standard di cura (BSoC, N=551) o solo BSoC (N=280). I pazienti che hanno ricevuto 4 dosi di Pluvicto sono stati rivalutati per evidenza di risposta, segni di malattia residua e tollerabilità e potevano ricevere fino a 2 dosi aggiuntive a discrezione del medico. Per mantenere lo stato di castrazione, tutti i pazienti hanno continuato a ricevere un analogo del GnRH o hanno avuto una precedente orchiectomia bilaterale. I pazienti eleggibili dovevano presentare un mCRPC progressivo positivo al PSMA, un punteggio dello stato delle prestazioni (performance status PS) secondo la scala dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 2, almeno una lesione metastatica presente alla tomografia computerizzata (CT), alla risonanza magnetica per immagini (MRI) o alla scintigrafia ossea e un’adeguata funzionalità renale, epatica ed ematologica. I pazienti eleggibili dovevano anche aver ricevuto almeno un inibitore della via dell’AR, come abiraterone acetato o enzalutamide, e 1 o 2 precedenti regimi chemioterapici a base di taxani (intendendo per regime un’esposizione minima di 2 cicli di un taxano). I pazienti trattati con solo 1 precedente regime chemioterapico a base di taxani erano eleggibili se il paziente non era disposto a ricevere un secondo regime o se il medico lo riteneva non idoneo a farlo. I pazienti con metastasi sintomatiche instabili del sistema nervoso centrale o compressione del midollo spinale sintomatica o clinicamente/radiologicamente incombente non erano eleggibili per lo studio. I pazienti sono stati sottoposti a una scansione con tomografia a emissione di positroni (PET) con gallio (68 Ga) gozetotide per valutare l’espressione del PSMA nelle lesioni definita in base ai criteri di lettura centrale. I pazienti eleggibili dovevano avere un mCRPC positivo al PSMA definito come presenza di almeno una lesione tumorale con assorbimento di gallio (68 Ga) gozetotide maggiore rispetto a quello epatico normale. I pazienti venivano esclusi se eventuali lesioni che superavano i criteri relativi alle dimensioni nell’asse corto (organi ≥1 cm, linfonodi ≥2,5 cm, ossa [componente del tessuto molle] ≥1 cm) presentavano un assorbimento inferiore o uguale rispetto a quello epatico normale. Il BSoC somministrato a discrezione del medico includeva: misure di supporto tra cui gestione del dolore, idratazione, trasfusioni di sangue, ecc.; ketoconazolo; radioterapia (compresa quella a semi o qualsiasi radioterapia a fasci esterni [compresa la radioterapia corporea stereotassica e il fascio esterno palliativo]) su bersagli localizzati del carcinoma prostatico; agenti mirati alle ossa, tra cui acido zoledronico, denosumab e altri bifosfonati; agenti che riducono gli androgeni tra cui analoghi del GnRH, qualsiasi corticosteroide, e 5‐alfa reduttasi; inibitori della via dell’AR. Nel BSoC non erano inclusi agenti sperimentali, chemioterapia citotossica, immunoterapia, altri radioisotopi sistemici e trattamento radioterapico emicorporeo. I pazienti hanno continuato il trattamento randomizzato fino a evidenza di progressione del tumore (in base alla valutazione dello sperimentatore secondo i criteri del Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]), tossicità inaccettabile, uso di trattamenti vietati, non conformità o ritiro o mancanza di beneficio clinico. Gli endpoint primari di efficacia erano la sopravvivenza complessiva (OS) e la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) determinate mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) secondo i criteri PCWG3. Tra gli endpoint secondari di efficacia vi erano il tasso di risposta complessiva (ORR) determinato mediante BICR secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 e il tempo al primo evento scheletrico sintomatico (SSE), definito come la prima nuova frattura ossea patologica sintomatica, compressione del midollo spinale, intervento chirurgico ortopedico correlato al tumore, necessità di radioterapia per alleviare il dolore osseo o decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verificava per primo. L’imaging radiografico per la valutazione del tumore (CT con mezzo di contrasto/imaging MRI e scintigrafia ossea) era fatto ogni 8 settimane (±4 giorni) dopo la prima dose per le prime 24 settimane (indipendentemente dai ritardi nella somministrazione), poi ogni 12 settimane (±4 giorni). I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano bilanciati tra i bracci di trattamento. L’età mediana era di 71 anni (intervallo: 40-94 anni); 86,8% bianchi; 6,6% neri o afroamericani; 2,4% asiatici; 92,4% con PS ECOG pari a 0-1; 7,6% con PS ECOG pari a 2. La randomizzazione è stata stratificata in base alla lattato deidrogenasi al basale (LDH ≤260 UI/l rispetto a >260 UI/l), presenza di metastasi epatiche (sì rispetto a no), punteggio PS ECOG (0 o 1 rispetto a 2) e inclusione di u

13 inibitore della via dell’AR come parte del BSoC al momento della randomizzazione (sì rispetto a no). Alla randomizzazione, tutti i pazienti (100,0%) avevano ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico a base di taxani e il 41,2% dei pazienti ne aveva ricevuti due; il 97,1% dei pazienti aveva ricevuto docetaxel e il 38,0% dei pazienti aveva ricevuto cabazitaxel. Alla randomizzazione, il 51,3% dei pazienti aveva ricevuto un precedente inibitore della via dell’AR, il 41,0% dei pazienti ne aveva ricevuti 2 e il 7,7% dei pazienti ne aveva ricevuti 3 o più. Durante il periodo di trattamento randomizzato, il 52,6% dei pazienti nel braccio trattato con Pluvicto più BSoC e il 67,8% dei pazienti nel braccio trattato con solo BSoC hanno ricevuto almeno un inibitore della via dell’AR. I risultati di efficacia per lo studio VISION sono presentati nella Tabella 3 e nelle Figure 1 e 2. Le analisi finali di OS e rPFS erano basate sugli eventi e sono state condotte, rispettivamente, dopo il verificarsi di 530 decessi e 347 eventi.

Tabella 3 Risultati di efficacia nello studio VISION Parametri di efficacia Pluvicto più BSoC BSoC Endpoint primari di efficacia alternativi Sopravvivenza globale (OS)a N=551 N=280 Decessi, n (%) 343 (62,3%) 187 (66,8%) Mediana, mesi (IC 95%)b 15,3 (14,2; 16,9) 11,3 (9,8; 13,5) Rapporto di rischio (IC 95%)c 0,62 (0,52; 0,74) Valore pd <0,001 Sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS)e,f N=385 N=196 Eventi (progressione o decesso), n (%) 254 (66,0%) 93 (47,4%) Progressioni radiografiche, n (%) 171 (44,4%) 59 (30,1%) Decessi, n (%) 83 (21,6%) 34 (17,3%) Mediana, mesi (IC 99,2%)b 8,7 (7,9; 10,8) 3,4 (2,4; 4,0) Rapporto di rischio (IC 99,2%)c 0,40 (0,29; 0,57) Valore pd <0,001 Endpoint secondari di efficacia Tempo al primo evento scheletrico sintomatico (SSE)f N=385 N=196 Eventi (SSE o decesso), n (%) 256 (66,5%) 137 (69,9%) SSE, n (%) 60 (15,6%) 34 (17,3%) Decessi, n (%) 196 (50,9%) 103 (52,6%) Mediana, mesi (IC 95%)b 11,5 (10,3; 13,2) 6,8 (5,2; 8,5) Rapporto di rischio (IC 95%)c 0,50 (0,40; 0,62) Valore pg <0,001 Migliore risposta complessiva (BOR) Pazienti con malattia valutabile al basale N=319 N=120 Risposta completa (CR), n (%) 18 (5,6%) 0 (0%) Risposta parziale (PR), n (%) 77 (24,1%) 2 (1,7%) Tasso di risposta complessiva (ORR)h,i 95 (29,8%) 2 (1,7%) Valore pj <0,001 Durata della risposta (DOR)h Mediana, mesi (IC 95%)b 9,8 (9,1; 11,7) 10,6 (NE; NE)k BSoC: miglior standard di cura; IC: intervallo di confidenza; NE: non valutabile; BICR: revisione centrale indipendente in cieco; PCWG3: Prostate Cancer Working Group 3; RECIST: Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi. a Analizzata sulla base dell’intent-to-treat (ITT) in tutti i pazienti randomizzati. b Basata sulla stima di Kaplan-Meier. c Rapporto di rischio basato sul modello Cox PH stratificato. Rapporto di rischio <1 a favore di Pluvicto più BSoC. d Valore p basato sul test log-rank stratificato a una coda. e Mediante BICR secondo i criteri PCWG3. L’analisi primaria della rPFS ha incluso la censura dei pazienti con ≥2 valutazioni tumorali consecutive mancate immediatamente prima della progressione o del decesso. I risultati per la rPFS con e senza censura per valutazioni mancate sono stati coerenti. f Analizzato sulla base dell’ITT in tutti i pazienti randomizzati a partire dal 5 marzo 2019, quando erano state implementate azioni per mitigare il ritiro precoce dal braccio con solo BSoC. g Valore p basato sul test log-rank stratificato a due code. h Mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1. i ORR: CR+PR. Risposta confermata per CR e PR. j Valore p basato sul test Wald’s Chi-square stratificato a due code. k La DOR mediana nel braccio con solo BSoC non era attendibile poiché solo 1 dei 2 pazienti che avevano risposto presentava progressione radiografica secondo i criteri RECIST v1.1 o decesso.

Figura 1 Grafico di Kaplan-Meier della OS nello studio VISION Test log-rank stratificato e modello di Cox stratificato utilizzando le stratificazioni secondo Interactive Response Technology (IRT) definite in base al livello di LDH, alla presenza di metastasi epatiche, al punteggio ECOG e all’inclusione di un inibitore della via dell’AR nel braccio con BSoC al momento della randomizzazione. n/N: numero di eventi/numero di pazienti nel braccio di trattamento. Tempi censurati (a) Lu‐PSMA‐617+BSoC (b) solo BSoC N. di pazienti ancora a rischio Tempo dalla randomizzazione (mesi) Probabilità libera da eventi (%)

Figura 2 Grafico di Kaplan-Meier della rPFS valutata mediante BICR nello studio VISION Test log-rank stratificato e modello di Cox stratificato utilizzando le stratificazioni secondo IRT definite in base al livello di LDH, alla presenza di metastasi epatiche, al punteggio ECOG e all’inclusione di un inibitore della via dell’AR nel braccio con BSoC al momento della randomizzazione. n/N: numero di eventi/numero di pazienti nel braccio di trattamento. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pluvicto in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma prostatico con espressione del PSMA (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan è stata caratterizzata in 30 pazienti nel sottostudio dello studio VISION di fase III. Assorbimento Pluvicto viene somministrato per via endovenosa ed è immediatamente e completamente biodisponibile. La media geometrica dell’esposizione ematica (area sotto la curva [AUCinf]) per lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan alla dose raccomandata è di 52,3 ng.h/mL (media geometrica del coefficiente di variazione [CV] 31,4%). La media geometrica della concentrazione ematica massima (Cmax) per lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan alla dose raccomandata è 6,58 ng/mL (CV 43,5%). Probabilità libera da eventi (%) Tempi censurati (a) Lu‐PSMA‐617+BSoC (b) solo BSoC N. di pazienti ancora a rischio Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Distribuzione La media geometrica del volume di distribuzione (Vz) per lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan è 123 L (CV 78,1%). Vipivotide tetraxetan e lutezio (175 Lu) vipivotide tetraxetan non radioattivo si legano ciascuno per il 60%-70% alle proteine plasmatiche umane. Captazione d’organo La biodistribuzione di lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan mostra un assorbimento primario nelle ghiandole lacrimali, nelle ghiandole salivari, nei reni, nella parete della vescica, nel fegato, nell’intestino tenue e nell’intestino crasso (colon sinistro e destro). Eliminazione La media geometrica della clearance (CL) per lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan è di 2,04 L/h (CV 31,5%). Lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan viene eliminato principalmente per via renale. Emivita Pluvicto mostra un’eliminazione bi-esponenziale con una media geometrica dell’emivita di eliminazione terminale (t½) di 41,6 ore (CV 68,8%). Biotrasformazione Lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan non subisce un metabolismo epatico o renale. Valutazione in vitro della potenziale interazione farmacologica Enzimi CYP450 Vipivotide tetraxetan non è un substrato degli enzimi del citocromo P450 (CYP450). Non ha un’azione induttrice sul citocromo P450 (CYP) 1A2, 2B6 o 3A4 né un’azione inibitoria sul citocromo P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4/5 in vitro. Trasportatori Vipivotide tetraxetan non è un substrato di BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 o OCT2 e non è un inibitore di BCRP, P-gp, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 o OCT2 in vitro. Popolazioni speciali Effetti dell’età e del peso corporeo Non sono stati identificati effetti clinicamente significativi sui parametri farmacocinetici di lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan per le seguenti covariate valutate in 30 pazienti nel sottostudio dello studio VISION di fase III: età (mediana: 67 anni; intervallo: 52-80 anni) e peso corporeo (mediana: 88,8 kg; intervallo: 63,8-143,0 kg). Compromissione renale L’esposizione (AUC) di lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan è aumentata del 20% nei pazienti con lieve compromissione renale rispetto alla normale funzionalità renale. Anche l’emivita della dosimetria renale è aumentata nei pazienti con lieve compromissione renale rispetto alla normale funzionalità renale, rispettivamente di 51 ore contro 37 ore. I pazienti con compromissione renale liev

18 o moderata possono essere maggiormente a rischio di tossicità (vedere paragrafo 4.4). Non sono disponibili dati di farmacocinetica per pazienti con compromissione renale da moderata a severa con CLcr al basale <50 mL/min o malattia renale allo stadio terminale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati osservati effetti tossicologici negli studi di farmacologia di sicurezza o di tossicità a dose singola in ratti e maialini a cui è stata somministrata una formulazione non radioattiva contenente vipivotide tetraxetan e lutezio (175 Lu) vipivotide tetraxetan, o in studi di tossicità a dosi ripetute in ratti a cui è stato somministrato vipivotide tetraxetan. Carcinogenicità e mutagenicità Non sono stati condotti studi di mutagenicità e carcinogenicità a lungo termine con lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan; tuttavia, le radiazioni sono cancerogene e mutagene.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido acetico Sodio acetato Acido gentisico Sodio ascorbato Acido pentetico Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nei paragrafi 4.2 e 12.

6.3 Periodo di validità

120 ore (5 giorni) dalla data e ora di calibrazione.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non congelare. Conservare nella confezione originale per la protezione anti-radiazioni ionizzanti (schermatura di piombo). La conservazione dei radiofarmaci deve essere conforme alle normative nazionali sui materiali radioattivi.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro di tipo I, trasparente, incolore, chiuso con un tappo di gomma bromobutilica e sigillo in alluminio. Ciascun flaconcino contiene un volume di soluzione che può variare da 7,5 mL a 12,5 mL corrispondente a una radioattività di 7 400 MBq ±10% alla data e all’ora della somministrazione. Il flaconcino è racchiuso all’interno di un contenitore di piombo per la schermatura protettiva.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Avvertenza generale I radiofarmaci devono essere ricevuti, usati e somministrati solo da personale autorizzato in strutture cliniche designate. La loro ricezione, conservazione, utilizzo, trasferimento e smaltimento sono soggetti alle normative e/o alle appropriate autorizzazioni delle autorità competenti. I radiofarmaci devono essere preparati in modo da soddisfare sia le norme di radioprotezione sia i requisiti di qualità farmaceutica. Devono essere adottate adeguate precauzioni di asepsi. Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 12. Se in un qualsiasi momento durante la preparazione di questo medicinale l’integrità del contenitore di piombo o del flaconcino risulta compromessa, il medicinale non deve essere utilizzato. Le procedure di somministrazione devono essere eseguite in modo da ridurre al minimo il rischio di contaminazione del medicinale e di irradiazione degli operatori. È obbligatoria una schermatura adeguata. La somministrazione di radiofarmaci comporta rischi per altre persone derivanti dall’irradiazione all’esterno o contaminazione da versamento di urina, vomito, ecc. Pertanto devono essere adottate precauzioni per la protezione dalle radiazioni in conformità alle normative nazionali. È probabile che questa preparazione porti a una dose di radiazioni relativamente elevata per la maggior parte dei pazienti. La somministrazione di Pluvicto può comportare un rischio ambientale significativo. Ciò può destare preoccupazione per i familiari stretti di coloro che si sottopongono a trattamento o, in generale, per ogni altra persona, a seconda del livello di attività somministrato. Devono essere adottate precauzioni adeguate in conformità con le normative nazionali riguardanti l’attività eliminata dai pazienti al fine di evitare contaminazioni. Lutezio-177 per Pluvicto può essere preparato utilizzando due diverse fonti di nuclidi stabili (lutezio-176 o itterbio-176) che richiedono una diversa gestione dei rifiuti. Lutezio-177 per Pluvicto preparato utilizzando l’isotopo stabile lutezio-176 (“con aggiunta di vettore”) richiede un’attenzione particolare per quanto riguarda la gestione dei rifiuti a causa della presenza dell’impurezza metastabile a lunga durata di lutezio-177 (177m Lu) con un’emivita di 160,4 giorni. Lutezio-177 per Pluvicto viene preparato utilizzando itterbio-176 (“senza aggiunta di vettore”) salvo diversa comunicazione sul certificato di rilascio del lotto del prodotto. L’utilizzatore deve consultare il certificato di rilascio del lotto del prodotto fornito prima di utilizzare Pluvicto per garantire un’adeguata gestione dei rifiuti. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/22/1703/001

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9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

09 dicembre 2022

10. Data di revisione del testo

11. DOSIMETRIA La dose di radiazioni a organi specifici, che possono non essere l’organo bersaglio della terapia, può essere influenzata in modo significativo da alterazioni fisiopatologiche indotte dal processo di malattia. Ciò deve essere preso in considerazione quando si utilizzano le seguenti informazioni. I dati sulla dosimetria di lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan sono stati raccolti in 29 pazienti nel sottostudio dello studio VISION di fase III, al fine di calcolare la dosimetria delle radiazione in tutto il corpo e negli organi. La media e la deviazione standard (DS) delle dosi di radiazioni assorbite stimate in diversi organi per i pazienti adulti trattati con Pluvicto sono riportate nella Tabella 4. Gli organi con le dosi più elevate di radiazioni assorbite sono le ghiandole lacrimali e le ghiandole salivari. La penetrazione massima di lutezio-177 nel tessuto è di circa 2 mm e la penetrazione media è di 0,67 mm.

Tabella 4 Stima della dose assorbitaa per Pluvicto nel sottostudio dello studio VISION Dose assorbita per unità di attività (mGy/MBq) (N=29) Dose assorbita calcolata per la somministrazione di 7 400 MBq (Gy) Dose assorbita calcolata per 6 x 7 400 MBq (44 400 MBq di attività cumulativa) (Gy) Organo Media DS Media DS Media DS Ghiandole surrenali 0,033 0,026 0,25 0,19 1,5 1,1 Cervello 0,0069 0,0051 0,051 0,038 0,30 0,23 Occhi 0,022 0,025 0,16 0,18 0,98 1,1 Parete della colecisti 0,028 0,026 0,21 0,19 1,3 1,2 Parete cardiaca 0,17 0,12 1,3 0,88 7,8 5,3 Reni 0,42 0,19 3,1 1,4 19 8,4 Ghiandole lacrimali 2,1 0,48 15 3,6 92 21 Colon sinistro 0,58 0,14 4,3 1,0 26 6,1 Fegato 0,093 0,050 0,69 0,37 4,1 2,2 Polmoni 0,11 0,11 0,78 0,83 4,7 5,0 Esofago 0,025 0,026 0,18 0,19 1,1 1,2 Cellule osteogeniche 0,036 0,029 0,26 0,21 1,6 1,3 Pancreas 0,027 0,026 0,20 0,19 1,2 1,2 Prostata 0,027 0,026 0,20 0,19 1,2 1,2 Retto 0,56 0,14 4,1 1,1 25 6,3 Midollo osseo rosso 0,035 0,020 0,26 0,15 1,5 0,91 Colon destro 0,32 0,079 2,4 0,58 14 3,5 Ghiandole salivari 0,63 0,37 4,6 2,7 28 16 Intestino tenue 0,071 0,031 0,52 0,23 3,1 1,4 Milza 0,061 0,028 0,45 0,21 2,7 1,2 Parete dello stomaco 0,025 0,026 0,19 0,19 1,1 1,2 Testicoli 0,023 0,025 0,17 0,19 1,0 1,1 Timo 0,024 0,026 0,18 0,19 1,1 1,2 Tiroide 0,26 0,37 1,9 2,8 11 17 Corpo intero 0,037 0,027 0,28 0,20 1,7 1,2 Parete della vescica urinaria 0,32 0,025 2,4 0,19 14 1,1 Dose effettivab 0,12 mSv/MBq 0,043 mSv/MBq 0,89 Sv 0,315 Sv 5,3 Sv 1,9 Sv a Le stime della dose assorbita sono state ottenute utilizzando OLINDA v2.4. I valori sono stati calcolati in base alle stime della dosimetria con la massima precisione e arrotondati alle cifre pertinenti. b Derivata in base alla pubblicazione 103 dell’ICRP. 12. ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE DI RADIOFARMACI L’utilizzatore deve consultare il certificato di rilascio del lotto del prodotto fornito prima di utilizzare Pluvicto per garantire un’adeguata gestione dei rifiuti (vedere paragrafo 6.6). I prelievi devono essere eseguiti in condizioni asettiche. I flaconcini non devono essere aperti prima di aver disinfettato il tappo, la soluzione deve essere prelevata attraverso il tappo utilizzando una siringa monodose dotata di un’adeguata schermatura di protezione e un ago sterile monouso oppure utilizzando un sistema automatico di somministrazione autorizzato.

Istruzioni per la preparazione • Durante la manipolazione o la somministrazione di Pluvicto utilizzare una tecnica asettica e una schermatura dalle radiazioni, utilizzando delle pinze a seconda della necessità per ridurre al minimo l’esposizione alle radiazioni. • Prima della somministrazione, ispezionare visivamente il prodotto sotto schermatura di protezione per verificare che non vi siano particelle né alterazioni cromatiche. Eliminare il flaconcino se sono presenti particelle e/o alterazioni cromatiche. • Non iniettare la soluzione di Pluvicto direttamente in altre soluzioni endovenose. • Confermare la quantità di radioattività somministrata al paziente con un calibratore di dose adeguatamente calibrato prima e dopo ogni somministrazione di Pluvicto. Metodi di somministrazione per via endovenosa Istruzioni per il metodo con siringa • Prelevare un volume appropriato di soluzione di Pluvicto per somministrare la radioattività desiderata utilizzando una siringa monouso dotata di apposita schermatura e di un ago sterile monouso di 9 cm, 18 gauge (ago lungo). Per favorire il prelievo della soluzione, può essere utilizzato un ago da 2,5 cm con filtro, 20 gauge (ago corto di sfiato) per ridurre la resistenza del flaconcino pressurizzato. Assicurarsi che l’ago corto non tocchi la soluzione di Pluvicto nel flaconcino. • Se si utilizza un pompa per siringa, inserire la siringa nella pompa schermata e inserire una valvola con rubinetto a 3 vie tra la siringa e un catetere endovenoso riempito con soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) e utilizzato per la somministrazione di Pluvicto al paziente. • Somministrare Pluvicto al paziente mediante iniezione endovenosa lenta in circa 1-10 minuti (con una pompa per siringa o manualmente senza una pompa per siringa) tramite un catetere endovenoso riempito con soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) e utilizzato esclusivamente per la somministrazione di Pluvicto al paziente. • Quando è stata somministrata la radioattività desiderata di Pluvicto, arrestare la pompa per siringa e poi modificare la posizione della valvola con rubinetto a 3 vie per lavare la siringa con 25 mL di soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). Riavviare la pompa per siringa. • Dopo aver completato il lavaggio della siringa, eseguire un lavaggio endovenoso con ≥10 mL di soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) attraverso il catetere endovenoso. Istruzioni per il metodo per gravità • Inserire un ago da 2,5 cm, 20 gauge (ago corto) nel flaconcino di Pluvicto e collegarlo tramite un catetere a 500 mL di soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) (utilizzata per trasportare la soluzione di Pluvicto durante l’infusione). Assicurarsi che l’ago corto non tocchi la soluzione di Pluvicto nel flaconcino e non collegare l’ago corto direttamente al paziente. Evitare che la soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) entri nel flaconcino di Pluvicto prima dell’inizio dell’infusione di Pluvicto e non iniettare la soluzione di Pluvicto direttamente nella soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). • Inserire un secondo ago di 9 cm, 18 gauge (ago lungo) nel flaconcino di Pluvicto, assicurandosi che l’ago lungo tocchi e sia fissato al fondo del flaconcino di Pluvicto durante l’intera infusione. Collegare l’ago lungo al paziente mediante un catetere endovenoso riempito con soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) e utilizzato esclusivamente per l’infusione di Pluvicto al paziente. • Utilizzare un morsetto o una pompa per infusione per regolare il flusso della soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) attraverso l’ago corto nel flaconcino di Pluvicto (la soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL [0,9%] che entra nel flaconcino attraverso l’ago corto porterà la soluzione di Pluvicto dal flaconcino al paziente attraverso il catetere endovenoso collegato all’ago lungo in circa 30 minuti). • Durante l’infusione, assicurarsi che il livello di soluzione nel flaconcino di Pluvicto rimanga costante.

23 • Scollegare il flaconcino dalla linea dell’ago lungo e interrompere con il morsetto la linea della soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) una volta che il livello di radioattività è stabile per almeno cinque minuti. • Proseguire l’infusione al paziente con un lavaggio endovenoso di ≥10 mL di soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) attraverso il catetere endovenoso. Istruzioni per il metodo con pompa peristaltica • Inserire un ago da 2,5 cm con filtro, 20 gauge (ago di sfiato corto) nel flaconcino di Pluvicto. Assicurarsi che l’ago corto non tocchi la soluzione di Pluvicto nel flaconcino e non collegare l’ago corto direttamente al paziente o alla pompa peristaltica. • Inserire un secondo ago di 9 cm, 18 gauge (ago lungo) nel flaconcino di Pluvicto, assicurandosi che l’ago lungo tocchi e sia fissato al fondo del flaconcino di Pluvicto durante l’intera infusione. Collegare l’ago lungo e una soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) a una valvola con rubinetto a 3 vie attraverso un tubo appropriato. • Collegare l’uscita della valvola con rubinetto a 3 vie al tubo installato sul lato di ingresso della pompa peristaltica secondo le istruzioni del produttore. • Riempire la linea aprendo la valvola con rubinetto a 3 vie e pompando la soluzione di Pluvicto attraverso il tubo finché non raggiunge l’uscita della valvola. • Riempire il catetere endovenoso che sarà collegato al paziente aprendo la valvola con rubinetto a 3 vie verso la soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) e pompando la soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) finché non fuoriesce dall’estremità del tubo del catetere. • Collegare il catetere endovenoso riempito al paziente e impostare la valvola con rubinetto a 3 vie in modo che la soluzione di Pluvicto sia in linea con la pompa peristaltica. • Infondere un volume appropriato di soluzione di Pluvicto a circa 25 mL/h per somministrare la radioattività desiderata. • Una volta somministrata la radioattività di Pluvicto desiderata, fermare la pompa peristaltica e poi modificare la posizione della valvola con rubinetto a 3 vie in modo che la pompa peristaltica sia in linea con la soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). Riavviare la pompa peristaltica ed eseguire l’infusione al paziente di un lavaggio endovenoso di ≥10 mL di soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) attraverso il catetere endovenoso. Controllo di qualità La soluzione deve essere ispezionata visivamente per rilevare eventuali danni e contaminazioni prima dell’uso e devono essere utilizzate solo soluzioni limpide prive di particelle visibili. L’ispezione visiva della soluzione deve essere eseguita sotto schermatura protettiva a scopo di radioprotezione. Il flaconcino non deve essere aperto. Se in un qualsiasi momento nella preparazione di questo medicinale l’integrità del contenitore di piombo o del flaconcino risulta compromessa, non deve essere utilizzato. La quantità di radioattività nel flaconcino deve essere misurata prima della somministrazione utilizzando un adeguato sistema di calibrazione della radioattività al fine di confermare che la quantità effettiva di radioattività da somministrare sia uguale alla quantità programmata al momento della somministrazione. Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Via Ribes 5 10010 Colleretto Giacosa (TO) Italia Advanced Accelerator Applications Ibérica, S.L.U. Polígono Industrial la Cuesta – Sector 3 Parcelas 1 y 2 La Almunia de Doña Godina 50100 Zaragoza Spagna Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

26 • Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Prima della commercializzazione di Pluvicto il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio in ciascuno Stato Membro deve concordare con l’Autorità nazionale competente il contenuto e il formato della guida per il paziente, compresi i mezzi di comunicazione, le modalità di distribuzione e qualsiasi altro aspetto del programma. La guida per il paziente ha lo scopo di ridurre il rischio di esposizione accidentale alle radiazioni. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve assicurare che, in ciascuno Stato Membro dove Pluvicto è commercializzato, i pazienti abbiano accesso alla guida per il paziente. La guida per il paziente di Pluvicto contiene i seguenti elementi chiave: • Cos’è Pluvicto e come funziona • Descrizione della guida ai rischi su: o Idratazione o Contatti stretti o Personale di assistenza o Attività sessuale e contraccezione o Uso dei servizi igienici o Doccia e lavanderia o Smaltimento dei rifiut