1. Denominazione del medicinale
Poherdy 420 mg concentrato per soluzione per infusione
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino di concentrato da 14 mL contiene 420 mg di pertuzumab corrispondenti ad una
concentrazione di 30 mg/mL. Dopo la diluizione 1 mL di soluzione contiene circa 3,02 mg di
pertuzumab per la dose iniziale e circa 1,59 mg per la dose di mantenimento (vedere paragrafo 6.6).
Pertuzumab è un anticorpo IgG1 monoclonale umanizzato prodotto nelle cellule di mammiferi (ovaio
di criceto cinese) tramite tecnologia DNA ricombinante.
Eccipienti con effetti noti
Ogni mL di soluzione contiene 30 mg di sorbitolo. Ogni flaconcino contiene 420 mg di sorbitolo.
Ogni mL di soluzione contiene 0,20 mg di polisorbato 20. Ogni flaconcino contiene 2,8 mg di
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).
Liquido da limpido a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro con pH di 5,7 – 6,3 e
osmolalità di 180 – 240 mOsmol/kg.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Carcinoma mammario in fase iniziale
Poherdy è indicato in associazione con trastuzumab e chemioterapia nel:
• trattamento neoadiuvante di pazienti adulti con carcinoma mammario HER2 positivo,
localmente avanzato, infiammatorio o allo stadio iniziale ad alto rischio di recidiva (vedere
• trattamento adiuvante di pazienti adulti con carcinoma mammario HER2 positivo allo stadio
iniziale ad alto rischio di recidiva (vedere paragrafo 5.1)
Carcinoma mammario metastatico
Poherdy è indicato in associazione con trastuzumab e docetaxel in pazienti adulti con carcinoma
mammario HER2 positivo, metastatico o localmente recidivato non operabile, non trattati in
precedenza con terapia anti-HER2 o chemioterapia per la malattia metastatica.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Poherdy deve essere iniziato solo sotto la supervisione di un medico esperto nella
somministrazione di farmaci antitumorali. Poherdy deve essere somministrato da personale sanitario
preparato a gestire l’anafilassi e in un ambiente in cui siano immediatamente disponibili le
apparecchiature per la rianimazione.
I pazienti trattati con Poherdy devono presentare uno stato di tumore HER2 positivo, definito da un
punteggio all’immunoistochimica (IHC) di 3+ e/o un rapporto ≥ 2.0 secondo la valutazione mediante
ibridazione in situ (ISH) eseguita con un test convalidato.
Per garantire il raggiungimento di risultati accurati e riproducibili, i test devono essere eseguiti in un
laboratorio specializzato, che può assicurare la validazione delle procedure d’analisi. Per le istruzioni
complete sull’esecuzione e interpretazione dei test fare riferimento al foglio illustrativo dei test HER2
La dose di carico iniziale raccomandata di pertuzumab è di 840 mg da somministrare per infusione
endovenosa in 60 minuti, seguita successivamente da una dose di mantenimento di 420 mg
somministrata ogni 3 settimane nell'arco di 30-60 minuti. Dopo ogni infusione di Poherdy si
raccomanda un periodo di osservazione di 30-60 minuti dopo il completamento di ogni infusione, che
deve essere portato a termine prima delle successive infusioni di trastuzumab o della chemioterapia
(vedere paragrafo 4.4).
Poherdy e trastuzumab devono essere somministrati in sequenza e non miscelati nella stessa sacca
infusionale. Poherdy e trastuzumab possono essere somministrati in qualsiasi ordine. Quando
trastuzumab è somministrato con Poherdy, si raccomanda per trastuzumab di seguire un programma di
somministrazione ogni 3 settimane, come segue:
• una dose di carico iniziale di trastuzumab in infusione endovenosa di 8 mg/kg di peso corporeo
seguita successivamente da una dose di mantenimento di 6 mg/kg di peso corporeo ogni
• una somministrazione sottocutanea per iniezione di una dose fissa di trastuzumab (600 mg) ogni
3 settimane, indipendentemente dal peso corporeo del paziente.
Nei pazienti in terapia con un taxano, la somministrazione di quest’ultimo deve essere successiva a
quella di Poherdy e trastuzumab.
Per quanto riguarda il docetaxel da somministrare in combinazione con Poherdy, la dose iniziale
raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m2, e successivamente può essere aumentata fino a 100 mg/m2
nei cicli successivi, se la dose iniziale è ben tollerata. In alternativa docetaxel può essere
somministrato dall’inizio ad una dose di 100 mg/m2 con una cadenza di 3 settimane, sulla base del
regime scelto. Se si utilizza un regime a base di carboplatino, la dose raccomandata per docetaxel è di
75 mg/m2 per tutto il trattamento (senza aumento della dose). Quando viene somministrato con
Poherdy nel setting adiuvante, la dose raccomandata di paclitaxel è 80 mg/m2 una volta alla settimana
per 12 cicli settimanali.
Nei pazienti trattati con un regime a base di antracicline, Poherdy e trastuzumab devono essere
somministrati dopo il completamento dell’intero regime a base di antracicline (vedere paragrafo 4.4).
Carcinoma mammario metastatico
Poherdy deve essere somministrato in combinazione con trastuzumab e docetaxel. Il trattamento con
Poherdy e trastuzumab può essere continuato fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di
tossicità non gestibile anche nel caso in cui la terapia con docetaxel venga interrotta.
Carcinoma mammario in fase iniziale
Nel setting neoadiuvante, Poherdy deve essere somministrato da 3 a 6 cicli in associazione con
trastuzumab e chemioterapia nell’ambito di un regime completo per il trattamento del carcinoma
mammario in fase iniziale (vedere paragrafo 5.1).
Nel setting adiuvante, Poherdy deve essere somministrato in associazione con trastuzumab per un
anno in totale (per un massimo di 18 cicli oppure fino a recidiva della malattia o allo sviluppo di
tossicità non gestibile, a seconda di quale evento si verifichi per primo) nell’ambito di un regime
completo per il trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale e indipendentemente dal timing
dell’intervento chirurgico. Il trattamento deve comprendere la chemioterapia standard a base di
antracicline e/o taxani. La somministrazione del trattamento con Poherdy e trastuzumab deve essere
iniziata il Giorno 1 del primo ciclo di trattamento contenente taxani e deve essere continuata anche nel
caso in cui la chemioterapia venga interrotta.
Per le raccomandazioni relative alle dosi ritardate od omesse, fare riferimento alla Tabella 1 riportata
Tabella 1 Raccomandazioni relative alle dosi ritardate od omesse
tra due infusioni
Endovenoso (EV) Sottocutaneo (SC)
< 6 settimane La dose di 420 mg di
Poherdy in infusione
endovenosa deve essere
somministrata non appena
possibile. Non aspettare fino
alla successiva dose
Successivamente, tornare alla
La dose da 6 mg/kg di
trastuzumab in infusione
endovenosa deve essere
somministrata non appena
Non aspettare fino alla
alla posologia originale
La dose fissa di 600 mg di
trastuzumab s.c. deve essere
possibile. Non aspettare fino
alla successiva dose
≥ 6 settimane La dose di carico iniziale di
840 mg di Poherdy deve
nuovamente in infusione
endovenosa da 60 minuti,
seguita da una dose di
mantenimento di 420 mg
infusione ogni 3 settimane.
La dose di carico iniziale di
8 mg/kg di trastuzumab
deve essere somministrata
nell’arco di 90 minuti circa,
seguita da una dose di
mantenimento di 6 mg/kg
infusione ogni 3 settimane.
Adattamento della dose
Per Poherdy o trastuzumab non sono raccomandate riduzioni della dose. Per informazioni dettagliate
riguardo a trastuzumab, fare riferimento al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP).
I pazienti possono continuare la terapia durante i periodi di mielosoppressione reversibile indotta da
chemioterapia ma devono essere attentamente monitorati per potenziali complicanze neutropeniche
che possono insorgere in questo lasso di tempo. Per le modifiche della dose di docetaxel e di altri
chemioterapici, vedere il relativo RCP.
Se il trattamento con trastuzumab viene interrotto si deve sospendere anche la terapia con Poherdy.
Disfunzione del ventricolo sinistro
Il trattamento con Poherdy e trastuzumab deve essere sospeso per almeno 3 settimane in caso di segni
e sintomi suggestivi di insufficienza cardiaca congestizia. Il trattamento con Poherdy deve essere
interrotto se l’insufficienza cardiaca congestizia viene confermata (per informazioni più dettagliate
vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con carcinoma mammario metastatico
I pazienti devono presentare un valore pre -trattamento della frazione di eiezione ventricolare sinistra
(LVEF) ≥ 50%. Il trattamento con Poherdy e trastuzumab deve essere sospeso per almeno
3 settimane in caso di:
• una riduzione della LVEF a valori inferiori al 40%
• una LVEF tra 40% e 45% associata a una diminuzione ≥ 10 punti % rispetto al valore pre-
La somministrazione di Poherdy e trastuzumab può essere ripresa se la LVEF è ritornata a valori
> 45% o a 40-45% associata ad una riduzione < 10 punti % rispetto ai valori pre-trattamento.
Pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale
I pazienti devono presentare un valore pre-trattamento della LVEF ≥ 55% (≥ 50% dopo il
completamento della componente antraciclinica della chemioterapia, se somministrata). Il trattamento
con Poherdy e trastuzumab deve essere sospeso per almeno 3 settimane in caso di:
• una riduzione della LVEF a valori inferiori al 50% associata a una diminuzione ≥ 10 punti %
rispetto al valore pre-trattamento.
La somministrazione di Poherdy e trastuzumab può essere ripresa se la LVEF è ritornata a valori
≥ 50% o ad una riduzione < 10 punti % rispetto ai valori pre-trattamento.
Nel complesso non sono state osservate differenze nell’efficacia di pertuzumab tra i pazienti di età
≥ 65 anni e i pazienti di età < 65 anni. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti
anziani di età ≥ 65 anni. I dati in pazienti di età > 75 anni sono limitati. Vedere paragrafo 4.8 per la
valutazione dei dati di sicurezza di pertuzumab nei pazienti anziani.
Non sono necessari aggiustamenti della dose di pertuzumab in pazienti con compromissione renale
lieve o moderata. Non è possibile fornire raccomandazioni per la dose in pazienti con compromissione
renale severa a causa dei limitati dati farmacocinetici disponibili (vedere paragrafo 5.2).
La sicurezza e l’efficacia di pertuzumab non sono state studiate in pazienti con compromissione della
funzionalità epatica. Non è possibile fornire specifiche raccomandazioni per la dose.
La sicurezza e l’efficacia di pertuzumab non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti al di
sotto dei 18 anni di età. Non vi è un impiego rilevante di pertuzumab nella popolazione pediatrica per
il trattamento del carcinoma mammario.
Modo di somministrazione
Poherdy deve essere somministrato mediante infusione endovenosa. Non deve essere somministrato in
push o bolo endovenoso. Per le istruzioni sulla diluizione di Poherdy prima della somministrazione,
vedere paragrafi 6.2 e 6.6.
Per la dose iniziale, la durata di infusione raccomandata è di 60 minuti. Se la prima infusione è ben
tollerata, quelle successive possono essere somministrate nell’arco di 30-60 minuti (vedere
Se il paziente sviluppa una reazione all’infusione, è possibile rallentare la velocità di infusione di
Poherdy o sospendere l’infusione (vedere paragrafo 4.8). L’infusione può essere ripresa una volta che i
sintomi si sono placati. Il trattamento con ossigeno, beta agonisti, antistaminici, somministrazione
rapida di liquidi per via e.v. e antipiretici può contribuire ad alleviare i sintomi.
Reazioni di ipersensibilità/anafilassi
Se il paziente manifesta una reazione di grado 4 secondo i Criteri comuni di terminologia per gli
eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) (anafilassi), broncospasmo o sindrome da
distress respiratorio acuto, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e in via definitiva
(vedere paragrafo 4.4).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
Poherdy è controindicato nei soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI). Prima di iniziare il
trattamento, l’HFI deve essere esclusa tramite anamnesi o sulla base del quadro clinico (vedere
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Per migliorare la tracciabilità dei prodotti medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del
prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.
Disfunzione del ventricolo sinistro (inclusa insufficienza cardiaca congestizia)
Sono state riferite diminuzioni della LVEF con medicinali che bloccano l’'attività di HER2, compreso
pertuzumab. L’incidenza di disfunzione sistolica ventricolare sinistra sintomatica (LVD) [insufficienza
cardiaca congestizia] è risultata superiore nei pazienti trattati con pertuzumab in associazione con
trastuzumab e chemioterapia rispetto a trastuzumab e chemioterapia. I pazienti trattati in precedenza
con antracicline o radioterapia nell’area del torace possono essere a maggior rischio di diminuzione
della LVEF. I casi di insufficienza cardiaca sintomatica segnalati nel setting adiuvante sono stati
riscontrati per la maggior parte in pazienti trattati con chemioterapia a base di antracicline (vedere
Pertuzumab non è stato valutato in pazienti con: valore pre-trattamento della LVEF ≤ 50%, anamnesi
di insufficienza cardiaca congestizia (CHF), diminuzioni della LVEF fino a < 50% durante la terapia
adiuvante precedente con trastuzumab o condizioni che possono compromettere la funzionalità del
ventricolo sinistro, quali ipertensione non controllata, infarto miocardico recente, grave aritmia
cardiaca che necessiti di trattamento o precedente esposizione ad una dose cumulativa di antracicline
> 360 mg/m2 di doxorubicina o equivalente.
È opportuno valutare la LVEF prima dell’inizio di pertuzumab e a intervalli regolari durante il
trattamento con pertuzumab (ad es. una volta durante il trattamento neoadiuvante e ogni 12 settimane
nel setting adiuvante o metastatico) per assicurare che la LVEF rientri entro i limiti normali. Se la
LVEF è diminuita come indicato nel paragrafo 4.2 e in occasione della valutazione successiva non è
migliorata o è ulteriormente peggiorata, si devono sospendere pertuzumab e trastuzumab, a meno che
si ritenga che i benefici per il singolo paziente superino i rischi.
Il rischio cardiaco deve essere attentamente valutato e bilanciato con la necessità medica del singolo
paziente prima di utilizzare pertuzumab in associazione con un’antraciclina. Sulla base delle attività
farmacologiche di farmaci diretti contro HER2 e antracicline, l’uso concomitante di pertuzumab e
queste ultime può portare ad un aumento del rischio di tossicità cardiaca rispetto all’uso sequenziale.
Nell’ambito degli studi APHINITY e BERENICE l’uso sequ enziale di pertuzumab (in associazione
con trastuzumab e un taxano) è stato valutato dopo la somministrazione di epirubicina o doxorubicina
quale componente di molti regimi a base di antracicline. Tuttavia, in merito all’uso concomitante di
pertuzumab con un’antraciclina sono disponibili solo dati di sicurezza limitati. Nello studio
TRYPHAENA, pertuzumab è stato somministrato in concomitanza con epirubicina, come parte del
regime FEC (5 -fluorouracile, epirubicina, ciclofosfamide; vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Sono stati
trattati soltanto pazienti mai sottoposti alla chemioterapia che hanno ricevuto basse dosi cumulative di
epirubicina (fino a 300 mg/m2). In questo studio la sicurezza cardiaca è risultata simile a quella
osservata nei pazienti trattati co n lo stesso regime ma con la somministrazione sequenziale di
pertuzumab (dopo chemioterapia FEC).
Pertuzumab è stato associato a reazioni correlate all’infusione, compresi eventi con esito fatale (vedere
paragrafo 4.8). Si raccomanda l’attenta osservazione del paziente durante la prima infusione di
pertuzumab e nei 60 minuti successivi, nonché durante le infusioni seguenti di pertuzumab e nei 30-
60 minuti successivi. Se si verifica una reazione significativa all’infusione, l’infusione deve essere
rallentata o interrotta e devono essere somministrate terapie mediche appropriate. I pazienti devono
essere sottoposti ad attenta valutazione clinica ed essere strettamente monitorati fino alla completa
risoluzione dei segni e dei sintomi. Nei pazienti che manifestano gravi reazioni all’infusione occorre
prendere in considerazione l’interruzione permanente del trattamento. La valutazione clinica deve
fondarsi sulla gravità della precedente reazione e sulla risposta alla terapia somministrata per la
reazione avversa (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni di ipersensibilità/anafilassi
I pazienti devono essere sottoposti a stretta osservazione al fine di rilevare l’insorgenza di reazioni di
ipersensibilità. Con pertuzumab sono stati riscontrati casi di ipersensibilità severa, compresi anafilassi
ed eventi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I medicinali per il trattamento di tali reazioni devono
essere pertanto sempre disponibili per l’uso immediato, unitamente alle attrezzature di emergenza. La
somministrazione di pertuzumab deve essere definitivamente interrotta in caso di reazioni di
ipersensibilità di grado 4 NCI-CTCAE (anafilassi), broncospasmo o sindrome da distress respiratorio
acuto (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti trattati con pertuzumab, trastuzumab e docetaxel sono a maggior rischio di sviluppare
neutropenia febbrile rispetto ai pazienti trattati con placebo, trastuzumab e docetaxel, soprattutto
durante i primi 3 cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Nello studio CLEOPATRA condotto sul
carcinoma mammario metastatico, la conta dei neutrofili al nadir era simile nei pazienti del gruppo
trattato con pertuzumab e nei pazienti del gruppo trattato con placebo. La più alta incidenza di
neutropenia febbrile nei pazienti trattati con pertuzumab era associata ad una più elevata incidenza di
mucosite e diarrea in questi pazienti. Deve essere considerato un trattamento sintomatico per la
mucosite e la diarrea.Non è stato riferito alcun evento di neutropenia febbrile dopo l’interruzione del
trattamento con docetaxel.
Pertuzumab può indurre diarrea severa. La diarrea è più frequente durante la somministrazione
concomitante con una terapia a base di taxani. I pazienti anziani (> 65 anni) presentano un rischio
maggiore di diarrea rispetto ai pazienti più giovani (< 65 anni). La diarrea deve essere trattata secondo
la pratica clinica standard e le linee guida. In particolare, nei pazienti anziani e in caso di diarrea
severa o prolungata, dev’essere preso in considerazione un intervento precoce con loperamide, fluidi e
sostituzione di elettroliti. . In caso di mancato miglioramento delle condizioni del paziente, deve essere
considerata l’interruzione del trattamento. Quando la diarrea è sotto controllo, il trattamento con
pertuzumab può essere ripristinato.
Eccipienti con effetti noti
Ogni mL di questo medicinale contiene 30 mg di sorbitolo (E420). I pazienti con intolleranza
ereditaria al fruttosio (HFI) non devono assumere questo medicinale. Nei pazienti con HFI, si sviluppa
un’avversione spontanea per gli alimenti contenenti fruttosio, che può essere associata all’insorgenza
di sintomi (vomito, disturbi gastrointestinali, apatia, ritardo di crescita staturale e ponderale). Pertanto,
prima di ricevere Poherdy, è necessario raccogliere un’anamnesi dettagliata relativa ai sintomi di HFI
di ciascun paziente. In caso di somministrazione accidentale e sospetta intolleranza al fruttosio,
l’infusione deve essere interrotta immediatamente, la glicemia deve essere ripristinata e la funzionalità
degli organi deve essere stabilizzata mediante terapia intensiva (vedere paragrafo 4.3).
Questo medicinale contiene 2,8 mg di polisorbato 20 in ogni fiala e 0,2 mg/mL. I polisorbati possono
provocare reazioni allergiche.
Contenuto di sodio
Poherdy contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente ”privo di sodio”.
Poherdy è tuttavia diluito in una soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%). Questo
aspetto deve essere tenuto in considerazione per i pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di
sodio (vedere il paragrafo 6.6).
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
In un sottostudio dello studio registrativo randomizzato CLEOPATRA nel carcinoma mammario
metastatico, condotto su 37 pazienti, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra
pertuzumab e trastuzumab o tra pertuzumab e docetaxel. Inoltre, l’analisi farmacocinetica di
popolazione non ha mostrato evidenza di interazione farmacologica tra pertuzumab e trastuzumab o
tra pertuzumab e docetaxel. L’assenza di interazioni farmacologiche è stata confermata dai dati
farmacocinetici emersi dagli studi NEOSPHERE e APHINITY.
In cinque studi sono stati valutati gli effetti di pertuzumab sulla farmacocinetica dei farmaci citotossici
somministrati in concomitanza docetaxel, paclitaxel, gemcitabina, capecitabina, carboplatino ed
erlotinib. Non si è evidenziata alcuna interazione farmacocinetica tra pertuzumab e questi farmaci. La
farmacocinetica di pertuzumab in questi studi è risultata sovrapponibile a quella osservata negli studi
che prevedevano trattamenti in monoterapia.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Poherdy e
nei 6 mesi successivi all’ultima dose di Poherdy.
I dati sull’uso di pertuzumab nelle donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali hanno
mostrato una tossicità a livello della riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Poherdy non è raccomandato
durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili che non fanno uso di contraccettivi.
Poiché le IgG umane vengono secrete nel latte materno e il potenziale di assorbimento e danno per il
neonato non è noto, deve essere sospeso l’allattamento al seno oppure il trattamento, tenendo conto del
beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia con Poherdy per la
madre (vedere paragrafo 5.2).
Non sono stati condotti studi specifici sugli animali per valutare l’effetto di pertuzumab sulla fertilità.
In studi di tossicità a dose ripetuta nelle scimmie cynomolgus, non è stato possibile trarre conclusioni
definitive sugli effetti avversi sugli organi riproduttivi maschili. Non sono state osservate reazioni
avverse nelle scimmie cynomolgus sessualmente mature esposte a pertuzumab (vedere paragrafo 5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Sulla base delle reazioni avverse riportate, pertuzumab altera lievemente la capacità di guidare o di
usare macchinari. Durante il trattamento con pertuzumab possono manifestarsi capogiri (vedere
paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano reazioni all’infusione devono essere avvisati di non guidare
e di non utilizzare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di pertuzumab è stata valutata in oltre 6.000 pazienti nell’ambito di sperimentazioni
cliniche di fase I, II e III, tra cui gli studi registrativi CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417),
TRYPHAENA (n=225) e APHINITY (n=4804) [aggregati nella Tabella 2], condotte in pazienti affetti
da varie neoplasie maligne e trattati prevalentemente con pertuzumab in associazione con altri farmaci
antineoplastici. Il profilo di sicurezza di pertuzumab è risultato sostanzialmente sovrapponibile in tutti
gli studi, sebbene l’incidenza e le reazioni avverse da farmaco (ADR) più comuni variassero in
funzione della somministrazione di pertuzumab in monoterapia o in associazione con agenti
Tabella delle reazioni avverse
Nella Tabella 2 sono riassunte le ADR osservate nei gruppi di pazienti trattati con pertuzumab
nell’ambito dei seguenti studi clinici registrativi:
• CLEOPATRA, in cui pertuzumab è stato somministrato in associazione con docetaxel e
trastuzumab a pazienti con carcinoma mammario metastatico (n=453);
• NEOSPHERE (n=309) e TRYPHAENA (n=218), nei quali il trattamento neoadiuvante con
pertuzumab è stato somministrato in associazione con trastuzumab e chemioterapia a pazienti
affette da carcinoma mammario localmente avanzato, infiammatorio o in fase iniziale;
• APHINITY, in cui il trattamento adiuvante con pertuzumab è stato somministrato in
associazione con trastuzumab e chemioterapia a base o non a base di antracicline e contenente
un taxano a pazienti affette da carcinoma mammario in fase iniziale (n=2364).
Nella Tabella 2 sono inoltre riportate le ADR riscontrate nel setting post-marketing. Poiché in questi
studi pertuzumab è stato somministrato con trastuzumab e chemioterapia, è difficile stabilire la
relazione causale di un evento avverso a un medicinale specifico.
Le ADR sono riportate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e
le seguenti categorie di frequenza:
Molto comune (≥ 1/10)
Comune (≥ 1/100, < 1/10)
Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Molto raro (< 1/10.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza e della Classe sistemico organica (SOC), le ADR sono
riferite in ordine di gravità decrescente.
In base ai dati aggregati ricavati da questi studi, le ADR più comuni (≥ 30%) sono state diarrea,
alopecia, nausea, affaticamento, neutropenia e vomito. Le ADR di grado 3-4 secondo i criteri NCI-
CTCAE riferite con maggiore frequenza (≥ 10%) sono state neutropenia e neutropenia febbrile.
Tabella 2 Sintesi delle reazioni avverse da farmaco osservate in pazienti trattate con
Pertuzumab negli studi clinici^ e nel setting Post-marketing†
sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro
Infezione delle vie
Patologie del sistema
Disturbi del sistema
Reazione all’infusione°°, * Ipersensibilità°, *
Sindrome da rilascio
metabolismo e della
Riduzione del’'appetito Sindrome da lisi
Disturbi psichiatrici Insonnia
Patologie del sistema
Patologie dell’occhio Aumento della
sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro
Patologie cardiache Disfunzione del
Patologie vascolari Vampate di calore
Patologie della cute e
Patologie del sistema
Dolore alle estremità
e condizioni relative
alla sede di
^ La Tabella 2 riporta i dati aggregati emersi dall’intero periodo di trattamento dello studio CLEOPATRA (cut -
off dei dati all’11 febbraio 2014; numero mediano di cicli di pertuzumab pari a 24) e dal periodo di trattamento
neoadiuvante degli studi NEOSPHERE (numero mediano di cicli di pertuzumab pari a 4 in tutti i bracci di
trattamento) e TRYPHAENA (numero mediano di cicli di pertuzumab pari a 3-6 in tutti i bracci di trattamento)
nonché dal periodo di trattamento dello studio APHINITY (numero mediano di cicli di pertuzumab pari a 18).
* Sono state riportate ADRs con esito fatale.
** Per l’intero periodo di trattamento nei 4 studi. L’incidenza della disfunzione del ventricolo sinistro e
dell’insufficienza cardiaca congestizia rispecchiano i termini preferiti MedDRA riportati nei singoli studi.
° La reazione di ipersensibilità/anafilattica è definita da una serie di termini MedDRA.
°° La reazione all’infusione include una serie di differenti termini MedDRA all’interno di un intervallo di
tempo, vedere il paragrafo sottostante “Descrizione delle reazioni avverse selezionate”.
† ADR riportate nel setting post-marketing.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Disfunzione del ventricolo sinistro (LVD)
Nello studio registrativo CLEOPATRA nel carcinoma mammario metastatico l’incidenza della LVD
durante il trattamento in studio è risultata superiore nel gruppo trattato con placebo rispetto al gruppo
trattato con pertuzumab (rispettivamente 8,6% e 6,6%). L’incidenza di LVD sintomatica è risultata a
sua volta inferiore nel gruppo trattato con pertuzumab (1,8% nel gruppo trattato con placebo versus
1,5% nel gruppo trattato con pertuzumab) (vedere paragrafo 4.4).
Nello studio neoadiuvante NEOSPHERE, in cui alle pazienti sono stati somministrati 4 cicli di
pertuzumab come trattamento neoadiuvante, l’incidenza di LVD (nel corso dell’intero periodo di
trattamento) è risultata superiore nel gruppo trattato con pertuzumab, trastuzumab e docetaxel (7,5%)
rispetto al gruppo trattato con trastuzumab e docetaxel (1,9%). Nel gruppo trattato con pertuzumab e
trastuzumab è stato osservato un caso di LVD sintomatica. Nello studio neoadiuvante TRYPHAENA
l’incidenza di LVD (nel corso dell’intero periodo di trattamento) è risultata dell’8,3% nel gruppo
trattato con pertuzumab + trastuzumab e FEC (5-fluorouracile, epirubicina, ciclofosfamide) seguiti da
pertuzumab + trastuzumab e docetaxel; del 9,3% nel gruppo trattato con pertuzumab + trastuzumab e
docetaxel dopo FEC e del 6,6% nel gruppo trattato con pertuzumab in associazione con TCH
(docetaxel, carboplatino e trastuzumab). L’incidenza di LVD sintomatica (insufficienza cardiaca
congestizia) è risultata dell’1,3% sia nel gruppo trattato con pertuzumab + trastuzumab e docetaxel
dopo FEC (ad esclusione di un paziente che ha manifestato LVD sintomatica durante il trattamento
con FEC prima di ricevere pertuzumab + trastuzumab e docetaxel) sia nel gruppo trattato con
pertuzumab in associazione con TCH. Nessun paziente del gruppo trattato con pertuzumab +
trastuzumab e FEC seguiti da pertuzumab + trastuzumab e docetaxel ha manifestato LVD sintomatica.
Nella fase neoadiuvante dello studio BERENICE, l’incidenza di LVD sintomatica di classe III/IV
secondo la New York Heart Association (NYHA; insufficienza cardiaca congestizia secondo gli NCI-
CTCAE v.4) si è attestata all’1,5% nel gruppo trattato con il regime dose dense doxorubicina e
ciclofosfamide (AC) seguito da pertuzumab + trastuzumab e paclitaxel, mentre nessun paziente (0%)
ha manifestato LVD sintomatica nel gruppo trattato con il regime FEC seguito da pertuzumab in
associazione a trastuzumab e docetaxel. L’incidenza di LVD asintomatica (riduzione della frazione di
eiezione secondo gli NCI-CTCAE v.4) si è attestata al 7% nel gruppo trattato con il regime dose dense
AC seguito da pertuzumab + trastuzumab e paclitaxel, e al 3,5% nel gruppo trattato con il regime FEC
seguito da pertuzumab + trastuzumab e docetaxel.
Nello studio APHINITY l’incidenza di insufficienza cardiaca sintomatica (classe III/IV secondo
NYHA), associata a una diminuzione della LVEF di almeno il 10% rispetto al basale e fino a un
valore inferiore al 50%, si è attestata al di sotto dell’1% (0,8% dei pazienti trattati con pertuzumab
versus 0,4 % dei pazienti trattati con placebo). Al cut-off dei dati, il 62,5% dei pazienti trattati con
pertuzumab e il 66,7% dei pazienti trattati con placebo che avevano manifestato insufficienza cardiaca
sintomatica mostravano una risoluzione della diminuzione della LVEF (ovvero presentavano 2
misurazioni consecutive della LVEF al di sopra del 50%). Gli eventi sono stati segnalati per la
maggior parte in pazienti trattati con antracicline. Diminuzioni asintomatiche o lievemente
sintomatiche (classe II secondo NYHA) della LVEF di almeno il 10% rispetto al basale e fino a un
valore inferiore al 50% sono state riportate nel 2,7% dei pazienti trattati con pertuzumab e nel 2,9 %
dei pazienti trattati con placebo, Al momento del cutoff dei dati, il recupero della funzione cardiaca è
stato osservato nell’84,4% dei pazienti trattati con pertuzumab e nell’87,0% dei pazienti trattati con
Negli studi registrativi una reazione all’infusione è stata definita come qualsiasi evento segnalato
come reazione di ipersensibilità, reazione anafilattica, reazione acuta all’infusione o sindrome da
rilascio di citochine verificatosi durante un’infusione o nello stesso giorno dell’infusione. Nello studio
registrativo CLEOPATRA, la dose iniziale di pertuzumab veniva somministrata il giorno prima della
somministrazione di trastuzumab e docetaxel per permettere la valutazione delle reazioni associate a
pertuzumab. Nel primo giorno, in cui veniva somministrato solo pertuzumab, la frequenza
complessiva delle reazioni all’infusione è stata del 9,8% nel gruppo trattato con placebo e del 13,2%
nel gruppo trattato con pertuzumab; la maggior parte delle reazioni all’infusione è stata di intensità
lieve o moderata. Le reazioni all’infusione più comuni (≥ 1,0%) nel gruppo trattato con pertuzumab
sono state piressia, brividi, affaticamento, cefalea, astenia, ipersensibilità e vomito.
Durante il secondo ciclo, in cui tutti i medicinali sono stati somministrati nello stesso giorno, le
reazioni all ’infusione più comuni ( ≥ 1,0%) nel gruppo trattato con pertuzumab sono state
affaticamento, disgeusia, ipersensibilità al farmaco, mialgia e vomito (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi condotti nel setting neoadiuvante e adiuvante, pertuzumab è stato, in tutti i cicli,
somministrato lo stesso giorno degli altri trattamenti in studio. Le reazioni all’infusione si sono
manifestate nel 18,6% - 25,0% dei pazienti il primo giorno della somministrazione di pertuzumab (in
associazione con trastuzumab e chemioterapia). La tipologia e la gravità degli eventi erano in linea con
quelle osservate nello studio CLEOPATRA nei cicli in cui pertuzumab era somministrato lo stesso
giorno di trastuzumab e docetaxel, inoltre la maggior parte delle reazioni si è manifestata con gravità
lieve o moderata.
Reazioni di ipersensibilità/anafilassi
Nello studio registrativo CLEOPATRA nel carcinoma mammario metastatico, la frequenza
complessiva di eventi di ipersensibilità/anafilassi segnalati dallo sperimentatore durante l’intera durata
del trattamento è stata del 9,3% tra i pazienti trattati con placebo e dell’11,3% tra i pazienti trattati con
pertuzumab, rispettivamente il 2,5% e il 2,0% dei quali di grado 3-4 NCI-CTCAE. Complessivamente,
2 pazienti del gruppo trattato con placebo e 4 pazienti del gruppo trattato con pertuzumab hanno
manifestato eventi descritti dallo sperimentatore come anafilassi (vedere paragrafo 4.4).
In generale, la maggior parte delle reazioni di ipersensibilità è stata di gravità lieve o moderata e si è
risolta con il trattamento. In base alle modifiche apportate al trattamento dello studio, la maggior parte
delle reazioni è stata valutata come secondaria alle infusioni di docetaxel.
Negli studi condotti nel setting neoadiuvante e adiuvante, gli eventi di ipersensibilità/anafilassi erano
in linea con quelli osservati nello studio CLEOPATRA. Nello studio NEOSPHERE due pazienti del
gruppo trattato con pertuzumab e docetaxel hanno sviluppato anafilassi. In entrambi gli studi
TRYPHAENA e APHINITY la frequenza complessiva delle reazioni di ipersensibilità/anafilassi è
risultata superiore nel gruppo trattato con pertuzumab e TCH (rispettivamente 13,2% e 7,6%) di cui il
2,6% e l’1,3%, rispettivamente, di tali reazioni era di grado 3-4 NCI-CTCAE.
Nello studio clinico registrativo CLEOPATRA, la maggioranza dei pazienti di entrambi i gruppi di
trattamento ha manifestato almeno un evento di leucopenia (63,0% dei pazienti del gruppo trattato con
pertuzumab e 58,3% dei pazienti del gruppo trattato con placebo), di cui per lo più eventi di natura
neutropenica (vedere paragrafo 4.4). Si è manifestata neutropenia febbrile nel 13,7% dei pazienti
trattati con pertuzumab e nel 7,6% dei pazienti trattati con placebo. In entrambi i gruppi di trattamento
la proporzione di pazienti che ha manifestato neutropenia febbrile è risultata maggiore nel primo ciclo
di terapia ed in seguito è diminuita costantemente. È stato osservato un aumento dell’incidenza di
neutropenia febbrile tra i pazienti asiatici di entrambi i gruppi di trattamento rispetto ai pazienti di altre
razze e di altre zone geografiche. Tra i pazienti asiatici l’incidenza di neutropenia febbrile è stata più
alta nel gruppo trattato con pertuzumab (25,8%) rispetto al gruppo trattato con placebo (11,3%).
Nello studio NEOSPHERE, l’8,4% dei paziente trattati con pertuzumab neoadiuvante, trastuzumab e
docetaxel ha manifestato neutropenia febbrile rispetto al 7,5% di pazienti trattati con trastuzumab e
docetaxel. Nello studio TRYPHAENA, la neutropenia febbrile si è osservata nel 17, 1% dei pazienti
trattati in neoadiuvante con pertuzumab + TCH, e nel 9,3% dei pazienti trattati in neoadiuvante con
pertuzumab , trastuzumab e docetaxel dopo FEC. In TRYPHAENA, l’incidenza della neutropenia
febbrile è stata più alta nei pazienti a cui sono stati somministrati sei cicli di pertuzumab rispetto ai
pazienti a cui sono stati somministrati tre cicli di pertuzumab, indipendentemente dalla chemioterapia.
Come per lo studio CLEOPATRA, è stata osservata una maggior incidenza di neutropenia e
neutropenia febbrile tra i pazienti asiatici, rispetto ad altri pazienti, in entrambi gli studi in
neoadiuvante. In NEOSPHERE, l’8,3% dei pazienti asiatici trattati in neoadiuvante con pertuzumab,
trastuzumab e docetaxel ha manifestato neutropenia febbrile rispetto al 4,0% dei pazienti asiatici
trattati in neoadiuvante con trastuzumab e docetaxel.
Nello studio APHINITY si è manifestata neutropenia febbrile nel 12,1% dei pazienti trattati con
pertuzumab e nell’11,1% dei pazienti trattati con placebo. Come per gli studi CLEOPATRA,
TRYPHAENA e NEOSPHERE, nello studio APHINITY è stata osservata una maggior incidenza di
neutropenia febbrile tra i pazienti asiatici trattati con pertuzumab rispetto ai pazienti di altre razze
(15,9% dei pazienti trattati con pertuzumab e 9,9% dei pazienti trattati con placebo).
Nello studio registrativo CLEOPATRA nel carcinoma mammario metastatico, si è manifestata diarrea
nel 68,4% dei pazienti trattati con pertuzumab e nel 48,7% dei pazienti trattati con placebo (vedere
paragrafo 4.4). La maggior parte degli eventi è stata di gravità da lieve a moderata e si è manifestata
nei primi cicli di trattamento. L’incidenza di diarrea di grado 3-4 NCI-CTCAE è stata del 9,3% nei
pazienti trattati con pertuzumab rispetto al 5,1% dei pazienti trattati con placebo. La durata mediana
dell’episodio più lungo è stata di 18 giorni nei pazienti trattati con pertuzumab e di 8 giorni nei
pazienti trattati con placebo. I casi di diarrea hanno risposto positivamente alla terapia con farmaci
Nello studio NEOSPHERE, si è manifestata diarrea nel 45,8% dei pazienti trattati in neoadiuvante con
pertuzumab, trastuzumab e docetaxel rispetto al 33,6% dei pazienti trattati con trastuzumab e
docetaxel. Nello studio TRYPHAENA, si è manifestata diarrea nel 72,3% dei pazienti trattati in
neoadiuvante con pertuzumab + TCH e nel 61,4% dei pazienti trattati in neoadiuvante con
pertuzumab, trastuzumab e docetaxel dopo FEC. In entrambi gli studi la maggior parte degli eventi è
stata di severità da lieve a moderata.
Nello studio APHINITY è stata segnalata una maggior incidenza di diarrea nel braccio trattato con
pertuzumab (71,2%) rispetto al braccio trattato con placebo (45,2%). Eventi di diarrea di grado ≥ 3
sono stati riportati nel 9,8% dei pazienti nel braccio trattato con pertuzumab rispetto al 3,7% dei
pazienti nel braccio trattato con placebo. La maggior parte degli eventi segnalati è stata di grado 1 o 2.
L’incidenza più alta di diarrea (tutti i gradi) è stata riportata durante il periodo di concomitanza tra la
terapia a bersaglio molecolare e la chemioterapia con taxano (61,4% dei pazienti nel braccio trattato
con pertuzumab rispetto al 33,8% dei pazienti nel braccio trattato con placebo). L’incidenza della
diarrea è risultata molto più bassa dopo l’interruzione della chemioterapia, interessando, nel periodo di
sola terapia mirata post chemioterapia, il 18,1% dei pazienti nel braccio di pertuzumab rispetto al 9,2%
dei pazienti nel braccio placebo.
Nello studio registrativo CLEOPATRA nel carcinoma mammario metastatico, si è manifestato rash
nel 51,7% dei pazienti trattati con pertuzumab rispetto al 38,9% dei pazienti trattati con placebo. La
maggior parte degli eventi è stata di gravità di grado 1 o 2, si è manifestata nei primi due cicli e ha
risposto alle terapie standard come il trattamento dell’acne per via topica o orale.
Nello studio NEOSPHERE, si è manifestato rash nel 40,2% dei pazienti trattati in neoadiuvante con
pertuzumab, trastuzumab e docetaxel rispetto al 29,0% dei pazienti trattati con trastuzumab e
Nello studio TRYPHAENA, si è manifestato rash nel 36,8% dei pazienti trattati in neoadiuvante con
pertuzumab + TCH rispetto al 20,0% dei pazienti trattati in neoadiuvante con pertuzumab,
trastuzumab e docetaxel dopo FEC. L’incidenza di rash è stata più alta nei pazienti a cui sono stati
somministrati sei cicli di pertuzumab rispetto ai pazienti a cui sono stati somministrati tre cicli di
pertuzumab, indipendentemente dalla chemioterapia.
Nello studio AP HINITY l’evento avverso di rash si è manifestato nel 25,8% dei pazienti nel braccio
trattato con pertuzumab rispetto al 20,3% dei pazienti nel braccio trattato con placebo. La maggior
parte degli eventi di rash era di grado 1 o 2.
Anomalie di laboratorio
Nello studio registrativo CLEOPATRA nel carcinoma mammario metastatico, l’incidenza di
neutropenia di grado 3-4 NCI-CTCAE v.3 era equilibrata tra i due gruppi di trattamento (86,3% dei
pazienti trattati con pertuzumab e 86,6% dei pazienti trattati con placebo, incluso rispettivamente il
60,7% e il 64,8% di neutropenia di grado 4).
Nello studio NEOSPHERE, l’incidenza di neutropenia di grado 3-4 NCI-CTCAE v.3 è stata del 74,5%
in pazienti trattati in neoadiuvante con pertuzumab, trastuzumab e docetaxel rispetto all’84,5% in
pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel, incluso rispettivamente il 50,9% e il 60,2% di
neutropenia di grado 4. Nello studio TRYPHAENA, l’incidenza di neutropenia di grado 3-4 NCI-
CTCAE v.3 è stata dell’ 85,3% in pazienti trattati in neoadiuvante con pertuzumab + TCH e del 77,0%
in pazienti trattati in neoadiuvante con pertuzumab, trastuzumab e docetaxel dopo FEC, incluso
rispettivamente il 66,7% e 59,5% di neutropenia di grado 4.
Nello studio APHINITY l’incidenza di neutropenia di grado 3-4 NCI-CTCAE v.4 è stata del 40,6% in
pazienti trattati con pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia rispetto al 39,1% in pazienti trattati con
placebo, trastuzumab e chemioterapia, incluso rispettivamente il 28,3% e il 26,5% di neutropenia di
L’incidenza dei seguenti eventi avversi di qualsiasi grado nei pazienti di età ≥ 65 anni è superiore di
almeno il 5% rispetto a quella osservata nei pazienti di età < 65 anni: riduzione dell’appetito, anemia,
perdita di peso, astenia, disgeusia, neuropatia periferica, ipomagnesemia e diarrea.
Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani di età ≥ 65 anni. I dati in pazienti
di età > 75 anni sono limitati.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
La dose massima tollerata di pertuzumab non è stata determinata. Nel corso di studi clinici non sono
state valutate dosi singole maggiori di 25 mg/kg (1727 mg).
In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere monitorati attentamente per individuare segni o
sintomi di reazioni avverse e deve essere iniziato un trattamento sintomatico appropriato.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: medicinali antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC:
Poherdy è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web
dell’Agenzia Europea per i Medicinali: https://www.ema.europa.eu.
Pertuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante mirato specificamente al dominio
di dimerizzazione extracellulare (sottodominio II) del recettore del fattore di crescita epiteliale umano
2 (HER2) e, quindi, blocca la eterodimerizzazione ligando-dipendente di HER2 con altri membri della
famiglia HER, compresi EGFR, HER3 e HER4. Di conseguenza, pertuzumab inibisce la segnalazione
intracellulare avviata dal ligando attraverso due principali vie di segnalazione: protein-chinasi attivata
da mitogeni (MAP chinasi) e fosfoinositide 3-chinasi (PI3K). L’inibizione di queste vie di
segnalazione può determinare rispettivamente lìarresto della crescita cellulare e l’apoptosi.
Pertuzumab media inoltre la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC).
Sebbene pertuzumab in monoterapia inibisca la proliferazione delle cellule tumorali umane,
l’associazione di pertuzumab e trastuzumab aumenta significativamente l’attività antitumorale nei
modelli di xenotrapianto con iperespressione di HER2.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di pertuzumab nel carcinoma mammario HER2 positivo è sostenuta da uno studio
randomizzato di fase III e uno studio a braccio singolo di fase II nel carcinoma mammario metastatico,
da due studi di fase II nel setting neoadiuvante nel carcinoma mammario in fase iniziale (uno
controllato), da uno studio non randomizzato di fase II nel setting neoadiuvante e da uno studio
randomizzato di fase III nel setting adiuvante.
Negli studi clinici riportati di seguito l’iperespressione di HER2 è stata determinata da un laboratorio
centrale e definita come un punteggio 3+ all’immunoistochimica (IHC) o un rapporto di
amplificazione ≥ 2,0 all’ibridazione in situ (ISH).
Carcinoma mammario metastatico
Pertuzumab in associazione con trastuzumab e docetaxel
CLEOPATRA (WO20698) è uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio
cieco, controllato con placebo, condotto in 808 pazienti affetti da carcinoma mammario HER2
positivo non operabile, metastatico o localmente recidivato. I pazienti con fattori di rischio cardiaco
clinicamente rilevanti non sono stati inclusi (vedere paragrafo 4.4). A causa dell’esclusione dei
pazienti con metastasi al cervello non vi sono dati disponibili circa l’attività di pertuzumab sulle
metastasi cerebrali. Sono disponibili dati molto limitati in pazienti con malattia non resecabile
localmente recidivata. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere placebo +
trastuzumab + docetaxel o pertuzumab + trastuzumab + docetaxel.
Pertuzumab e trastuzumab sono stati somministrati a dosi standard ogni 3 settimane. I pazienti sono
stati trattati con pertuzumab e trastuzumab fino a progressione di malattia, al ritiro del consenso o allo
sviluppo di tossicità non gestibile. Docetaxel è stato somministrato a una dose iniziale di 75 mg/m2 in
infusione endovenosa ogni 3 settimane per almeno 6 cicli. La dose di docetaxel poteva essere
aumentata fino a 100 mg/m2 a discrezione dello sperimentatore, se la dose iniziale era stata ben
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata da un
comitato di revisione indipendente e definita come il periodo di tempo trascorso dalla data di
randomizzazione alla data della progressione di malattia o decesso (per qualsiasi causa) se verificatosi
entro 18 settimane dall’ultima valutazione del tumore. Gli endpoint secondari di efficacia erano la
sopravvivenza globale (OS), la PFS (valutata dallo sperimentatore), il tasso di risposta obiettiva
(ORR), la durata della risposta e il tempo alla progressione dei sintomi secondo il questionario FACT-
B sulla qualità della vita.
Circa la metà dei pazienti di ciascun gruppo di trattamento presentava malattia positiva ai recettori
ormonali (definita come positiva al recettore degli estrogeni [ER] e/o positiva al recettore del
progesterone [PgR]) e circa la metà dei pazienti di ciascun gruppo di trattamento era stata trattata in
precedenza con terapia adiuvante o neoadiuvante. La maggior parte di questi pazienti era stata
precedentemente trattata con terapia a base di antracicline e l’11% di tutti i pazienti era stato
precedentemente trattato con trastuzumab. Complessivamente il 43% dei pazienti di entrambi i gruppi
in trattamento era stato precedentemente sottoposto a radioterapia. La LVEF mediana dei pazienti al
basale era del 65,0% (intervallo 50% - 88%) in entrambi i gruppi.
I risultati di efficacia dello studio CLEOPATRA sono riassunti nella Tabella 3. Nel gruppo trattato
con pertuzumab è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS, valutata
dalla commissione di revisione indipendente, rispetto al gruppo trattato con placebo. I risultati relativi
alla PFS valutata dallo sperimentatore erano simili a quelli osservati per la PFS valutata dalla
commissione di revisione indipendente.
Tabella 3 Sintesi dell’efficacia nello studio CLEOPATRA
(IC al 95%)
Valore di p
Sopravvivenza libera da
(revisione indipendente) – endpoint
N. di pazienti con un evento
N. mediano di mesi
[0,51; 0,75] <0,0001
Sopravvivenza globale - endpoint
N. di pazienti con un evento
N. mediano di mesi
[0,56; 0,84] 0,0002
Tasso di risposta obiettiva (ORR)^ -
N. di pazienti con malattia misurabile
Pazienti che hanno risposto al
IC al 95% per ORR
Risposta completa (CR)
Risposta parziale (PR)
Malattia stabile (SD)
Progressione della malattia (PD)
[4,2; 17,5] 0,0011
Durata della Risposta †^
N. mediano di settimane
IC al 95% per la mediana
* Analisi primaria della sopravvivenza libera da progressione, data di cut-off 13 maggio 2011.
** Analisi finale della sopravvivenza globale basata sugli eventi, data di cut -off 11 febbraio 2014.
*** Pazienti con miglior risposta globale CR o PR confermata secondo i criteri RECIST.
† Parametro valutato nei pazienti con miglior risposta globale CR o PR.
^ Il tasso di risposta obiettiva e la durata della risposta sono basati su valutazioni del tumore effettuate dalla
struttura di revisione indipendente.
Sono stati osservati risultati compatibili nei vari sottogruppi pre-specificati di pazienti, compresi i
sottogruppi basati sui fattori di stratificazione per area geografica e per terapia adiuvante/neoadiuvante
precedente o carcinoma mammario metastatico de novo (vedere Figura 1). Un’analisi esplorativa post
hoc ha rilevato che nei pazienti precedentemente trattati con trastuzumab (n=88), l’Hazard Ratio per la
PFS valutata dalla commissione di revisione indipendente era dello 0,62 (IC al 95% 0,35-1,07) rispetto
allo 0,60 (IC al 95% 0,43-0,83) per i pazienti precedentemente sottoposti a una terapia che non
includeva trastuzumab (n=288).
Figura 1 PFS per sottogruppo di pazienti valutata dalla commissione di revisione indipendente
L’analisi finale della OS basata sugli eventi è stata condotta al momento del decesso di 389 pazienti
(221 nel gruppo trattato con placebo e 168 nel gruppo trattato con pertuzumab). Il beneficio
statisticamente significativo in termini di OS a favore del gruppo trattato con pertuzumab,
precedentemente osservato nell’analisi ad interim della OS (condotta un anno dopo l’analisi primaria),
è stato mantenuto (HR 0,68, p = 0,0002 test log-rank). Il tempo mediano al decesso è risultato di 40,8
mesi nel gruppo trattato con placebo e di 56,5 mesi nel gruppo trattato con pertuzumab (vedere
Tabella 3, Figura 2).
Un’analisi descrittiva della OS condotta alla fine dello studio dopo il decesso di 515 pazienti (280 nel
gruppo trattato con placebo e 235 nel gruppo trattato con pertuzumab) ha evidenziato che il beneficio
statisticamente significativo in termini di OS a favore del gruppo trattato con pertuzumab è stato
mantenuto nel corso del tempo dopo un follow-up mediano di 99 mesi (HR 0,69, p < 0,0001 test log-
rank; tempo mediano al decesso 40,8 mesi [gruppo trattato con placebo] versus 57,1 mesi [gruppo
trattato con pertuzumab]). Le stime della sopravvivenza di riferimento a 8 anni si sono attestate al 37%
nel gruppo trattato con pertuzumab e al 23% nel gruppo trattato con placebo.
Figura 2 Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale basata sugli eventi
HR= hazard ratio; IC= intervallo di confidenza; Pla= placebo; Ptz = pertuzumab; T= trastuzumab ( herceptin);
Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi di trattamento in
termini di qualità della vita correlata alla salute, valutata mediante i punteggi FACT-B TOI-PFB.
Informazioni supplementari relative agli studi clinici
BO17929 - studio a braccio singolo nel carcinoma mammario metastatico.
BO17929 era uno studio di fase II, non randomizzato, in pazienti affetti da carcinoma mammario
metastatico i cui tumori avevano mostrato progressione durante il trattamento con trastuzumab.
Il trattamento con pertuzumab e trastuzumab ha determinato un tasso di risposta del 24,2%, con un
ulteriore 25,8% di pazienti che hanno presentato una stabilizzazione della malattia di almeno 6 mesi,
indicando che pertuzumab è attivo in seguito a progressione con trastuzumab.
Carcinoma mammario in fase iniziale
Nel setting neoadiuvante, il carcinoma mammario localmente avanzato e infiammatorio è considerato
ad alto rischio indipendentemente dallo stato dei recettori ormonali. Nel carcinoma mammario in fase
iniziale, le dimensioni del tumore, il grado, lo stato dei recettori ormonali e le metastasi linfonodali
devono essere presi in considerazione nella valutazione del rischio.
L’indicazione al trattamento neoadiuvante per il tumore mammario si basa sul dimostrato
miglioramento della percentuale di risposte complete patologiche e sul trend positivo in termini di
sopravvivenza libera da progressione, benché non sia stato ancora stabilito il beneficio in termini di
outcome a lungo termine, come per esempio sopravvivenza globale o sopravvivenza libera da
NEOSPHERE è uno studio di fase II, multicentrico, internazionale, randomizzato e controllato su
pertuzumab ed è stato condotto in 417 pazienti adulti di sesso femminile affette da carcinoma
mammario HER2 positivo di nuova diagnosi, in fase iniziale, infiammatorio o localmente avanzato
(T2-4d; tumore primario > 2 cm di diametro), non trattate in precedenza con trastuzumab,
chemioterapia o radioterapia.
Non sono state incluse pazienti con metastasi, carcinoma mammario bilaterale, fattori di rischio
cardiaco clinicamente importanti (vedere il paragrafo 4.4) o LVEF < 55%. La maggior parte delle
pazienti erano di età inferiore ai 65 anni.
Le pazienti sono state randomizzate a ricevere, prima dell’intervento chirurgico, uno dei seguenti
regimi neoadiuvanti per 4 cicli:
• Trastuzumab + docetaxel
• Pertuzumab + trastuzumab e docetaxel
• Pertuzumab + trastuzumab
• Pertuzumab + docetaxel.
La randomizzazione è stata stratificata in funzione della tipologia di tumore mammario (operabile,
localmente avanzato o infiammatorio) e della positività per i recettori ormonali ER o PgR.
Pertuzumab è stato somministrato per via endovenosa a una dose iniziale di 840 mg, seguita da
420 mg ogni 3 settimane. Trastuzumab è stato somministrato per via endovenosa a una dose iniziale di
8 mg/kg, seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane. Docetaxel è stato somministrato per via endovenosa a
una dose iniziale di 75 mg/m2, seguita da 75 o 100 mg/m2 (se tollerati) ogni 3 settimane. Dopo
l’intervento chirurgico tutte le pazienti hanno ricevuto 3 cicli di 5-fluorouracile (600 mg/m2),
epirubicina (90 mg/m2) e ciclofosfamide (600 mg/m2) (FEC) somministrati per via endovenosa ogni
3 settimane e trastuzumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane al fine di completare un
anno di terapia. Alle pazienti che hanno ricevuto prima dell’intervento chirurgico esclusivamente
pertuzumab + trastuzumab sono stati somministrati dopo l’intervento sia FEC sia docetaxel.
L’endpoint primario dello studio era il tasso di risposta patologica completa (pCR) (ypT0/is). Gli
endpoint secondari di efficacia erano il tasso di risposta clinica, il tasso di chirurgia conservativa della
mammella (solo tumori T2-3), la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la PFS. Altri tassi
esplorativi di pCR comprendevano lo stato dei linfonodi (ypT0/isN0 e ypT0N0).
I dati demografici erano ben equilibrati (l’età mediana era pari a 49-50 anni, la maggior parte dei
soggetti era caucasica [71%] e tutti erano di sesso femminile). Complessivamente il 7% delle pazienti
era affetto da carcinoma mammario infiammatorio, il 32% da carcinoma mammario localmente
avanzato e il 61% da carcinoma mammario operabile. Circa la metà delle pazienti in ciascun gruppo di
trattamento aveva malattia positiva ai recettori ormonali (ER positiva e/o PgR positiva).
I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 4. Nelle pazienti trattate con pertuzumab +
trastuzumab e docetaxel è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo e
clinicamente rilevante dei tassi di pCR (ypT0/is) rispetto alle pazienti a cui sono stati somministrati
trastuzumab e docetaxel (45,8% versus 29,0%, valore di p = 0,0141). Indipendentemente dalla
definizione di pCR adottata sono stati evidenziati risultati coerenti. La differenza nel tasso di pCR
ottenuta nel gruppo di pazienti trattate con pertuzumab + trastuzumab e docetaxel rispetto a quelle
tratte con trastuzumab e docetaxel verosimilmente si tradurrà in una differenza clinicamente
significativa dei risultati a lungo termine ed è supportata dall’andamento positivo di PFS (HR 0,69;
95% CI 0,34; 1,40) e DFS (HR 0,60; 95% CI 0,28; 1,27).
I tassi di pCR e l’entità del beneficio ottenuto con pertuzumab (pertuzumab più trastuzumab e
docetaxel rispetto a pazienti trattate con trastuzumab e docetaxel) sono risultati inferiori nel
sottogruppo di pazienti con tumore mammario positivo ai recettori ormonali (differenza del 6% di
pCR a livello mammario) rispetto alle pazienti con tumori negativi ai recettori ormonali (differenza del
26,4% di pCR a livello mammario). I tassi di pCR sono risultati simili nelle pazienti inoperabili
rispetto a quelle con malattia localmente avanzata. Sono state incluse poche pazienti con carcinoma
mammario infiammatorio, per cui non è possibile trarre conclusioni definitive sull’efficacia di
pertuzumab, tuttavia il tasso di pCR è stato maggiore nei pazienti che hanno ricevuto pertuzumab con
trastuzumab e docetaxel.
TRYPHAENA è uno studio clinico di fase II, multicentrico e randomizzato condotto su 225 pazienti
con carcinoma mammario HER2 positivo, localmente avanzato, operabile o infiammatorio (T2-4d;
tumore primario > 2 cm di diametro) non trattate in precedenza con trastuzumab, chemioterapia o
radioterapia. Non sono state incluse pazienti con metastasi, carcinoma mammario bilaterale, fattori di
rischio cardiaci clinicamente importanti (vedere paragrafo 4.4) o LVEF < 55%. La maggior parte delle
pazienti era di età inferiore ai 65 anni. Le pazienti sono state randomizzate a ricevere, prima
dell’intervento chirurgico, uno dei 3 regimi neoadiuvanti indicati di seguito:
• 3 cicli di FEC seguiti da 3 cicli di docetaxel, tutti somministrati in concomitanza con
pertuzumab e trastuzumab
• 3 cicli di FEC in monoterapia seguiti da 3 cicli di docetaxel, con somministrazione
concomitante di trastuzumab e pertuzumab
• 6 cicli di TCH in associazione con pertuzumab.
La randomizzazione è stata stratificata in funzione della tipologia di carcinoma mammario (operabile,
localmente avanzato o infiammatorio) e della positività a ER e/o PgR.
Pertuzumab è stato somministrato per via endovenosa a una dose iniziale di 840 mg, seguita da
420 mg ogni 3 settimane. Trastuzumab è stato somministrato per via endovenosa a una dose iniziale di
8 mg/kg, seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane. Il trattamento FEC (5-fluorouracile [500 mg/m2],
epirubicina [100 mg/m2], ciclofosfamide [600 mg/m2]) è stato somministrato per via endovenosa ogni
3 settimane per 3 cicli. Docetaxel è stato somministrato a una dose iniziale di 75 mg/m2 mediante
infusione e.v. ogni 3 settimane con la possibilità di aumentare progressivamente la dose a 100 mg/m2 a
discrezione dello sperimentatore nel caso in cui la dose iniziale fosse ben tollerata. Tuttavia, nel
gruppo trattato con pertuzumab in associazione con TCH, docetaxel è stato somministrato per via
endovenosa a 75 mg/m2 (aumento progressivo della dose non consentito) e carboplatino (AUC 6) per
via endovenosa ogni 3 settimane. Dopo l’intervento chirurgico tutte le pazienti sono state trattate con
trastuzumab al fine di completare un anno di terapia.
L’endpoint primario dello studio era la sicurezza cardiaca durante il periodo di trattamento
neoadiuvante della sperimentazione. Gli endpoint secondari di efficacia erano il tasso di pCR della
mammella (ypT0/is), la DFS, la PFS e la OS.
I dati demografici erano ben equilibrati tra i bracci (l’età mediana era pari a 49-50 anni, la maggior
parte dei soggetti era caucasica [77%] e tutti erano di sesso femminile). Complessivamente il 6% delle
pazienti era affetto da carcinoma mammario infiammatorio, il 25% da carcinoma mammario
localmente avanzato e il 69% da carcinoma mammario operabile. La malattia di circa la metà delle
pazienti in ciascun gruppo di trattamento era ER positiva e/o PgR positiva.
Rispetto ai dati pubblicati per regimi di terapia simili senza pertuzumab, in tutti e 3 i bracci di
trattamento sono stati osservati elevati tassi di pCR (vedere Tabella 4). Indipendentemente dalla
definizione di pCR adottata i risultati si sono dimostrati coerenti. I tassi di pCR sono risultati inferiori
nel sottogruppo di pazienti con tumori positivi ai recettori ormonali (range: da 46,2% a 50,0%) rispetto
alle pazienti con tumori negativi ai recettori ormonali (range: da 65,0% a 83,8%).
I tassi di pCR sono risultati simili nelle pazienti inoperabili rispetto a quelle con malattia localmente
avanzata. Le pazienti con carcinoma mammario infiammatorio sono state poche per trarre conclusioni
Tabella 4 NEOSPHERE (WO20697) e TRYPHAENA (BO22280): panoramica dell’efficacia
(popolazione Intent to Treat)
NEOSPHERE (WO20697) TRYPHAENA (BO22280)
[IC al 95%]1
nei tassi di
[IC al 95%]3
[-35,1; -8,5] NA NA NA
Valore di p
(con corr. di
NA NA NA
[IC al 95%]
ypT0 N0 n.
[IC al 95%]
clinica5 79 (79,8%) 89 (88,1%) 69 (67,6%) 65 (71,4%) 67 (91,8%) 71 (94,7%) 69 (89,6%)
FEC: 5-fluorouracile, epirubicina, ciclofosfamide; TCH: docetaxel, carboplatino e trastuzumab, CMH: Cochran– Mantel–Haenszel.
1. IC al 95% per un campione binomiale utilizzando il metodo di Pearson-Clopper.
2. I trattamenti pertuzumab+ trastuzumab + docetaxel e pertuzumab+ trastuzumab sono confrontati a trastuzumab + docetaxel,
mentre pertuzumab + docetaxel è confrontato a pertuzumab + trastuzumab + docetaxel.
3. IC al 95% approssimato per la differenza di due tassi di risposta utilizzando il metodo di Hauck-Anderson.
4. Valore di p ottenuto dal test di Cochran-Mantel-Haenszel, con aggiustamento di Simes per la molteplicità.
5. La risposta clinica rappresenta le pazienti con CR o PR come miglior risposta globale durante il periodo neoadiuvante (per la
lesione mammaria primaria).
Lo studio BERENICE è uno studio di fase II non randomizzato, in aperto, multicentrico e
internazionale condotto su 401 pazienti affetti da carcinoma mammario HER2-positivo, localmente
avanzato, infiammatorio o carcinoma mammario HER2-positivo in stadio iniziale (con tumori primari
di diametro > 2 cm o linfonodi positivi).
Lo studio BERENICE comprendeva due gruppi paralleli di pazienti. I soggetti ritenuti idonei al
trattamento neoadiuvante con trastuzumab + chemioterapia a base di antracicline/taxani sono stati
assegnati al trattamento con uno dei due regimi specificati di seguito prima della chirurgia:
• Coorte A - 4 cicli con regime dose dense di doxorubicina e ciclofosfamide ogni due settimane
seguiti da 4 cicli di pertuzumab in associazione a trastuzumab e paclitaxel
• Coorte B - 4 cicli di FEC seguiti da 4 cicli di pertuzumab in associazione a trastuzumab e
Dopo la chirurgia, tutti i pazienti sono stati trattati con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa
ogni 3 settimane fino al completamento di 1 anno di terapia.
L’endpoint primario dello studio BERENICE era la sicurezza cardiaca durante la fase di trattamento
neoadiuvante della sperimentazione.
L’endpoint primario di sicurezza cardiaca, es. l’incidenza di LVD di NYVA classe III/IV e declino di
LVEF, è risultato coerente con i dati riscontrati precedentemente nel setting neoadiuvante (vedere
paragrafi 4.4 e 4.8).
Nel setting adiuvante, sulla base dei dati dello studio APHINITY, i pazienti con carcinoma mammario
HER2 positivo allo stadio iniziale ad alto rischio di recidiva sono definiti come quelli con malattia
caratterizzata da coinvolgimento dei linfonodi (linfonodo-positiva) oppure negativa per l’espressione
dei recettori ormonali (ormono-negativa).
Lo studio APHINITY è uno studio di fase III, controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato
e multicentrico, condotto su 4.804 pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo in fase iniziale,
sottoposte a intervento chirurgico e rimozione del tumore primitivo prima della randomizzazione. Le
pazienti sono state successivamente randomizzate a ricevere pertuzumab o placebo, in associazione
con trastuzumab e chemioterapia adiuvante. Per le singole pazienti è stato selezionato dagli
sperimentatori uno dei seguenti regimi chemioterapici a base di antracicline o non a base di
• 3 o 4 cicli di FEC o 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide (FAC), seguiti da 3 o 4 cicli
di docetaxel o 12 cicli di paclitaxel settimanale
• 4 cicli di AC o epirubicina e ciclofosfamide (EC), seguiti da 3 o 4 cicli di docetaxel o 12 cicli di
• 6 cicli di docetaxel in associazione con carboplatino.
Pertuzumab e trastuzumab sono stati somministrati per via endovenosa (vedere paragrafo 4.2) ogni
3 settimane a partire dal Giorno 1 del primo ciclo contenente un taxano, per 52 settimane complessive
(massimo 18 cicli) o fino a recidiva della malattia, ritiro del consenso o sviluppo di tossicità non
gestibile. Sono state somministrate dosi standard di 5-fluorouracile, epirubicina, doxorubicina,
ciclofosfamide, docetaxel, paclitaxel e carboplatino. Dopo il completamento della chemioterapia, le
pazienti sono state trattate con radioterapia e/o terapia ormonale in base al protocollo clinico locale.
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS), definita
come il tempo intercorso tra randomizzazione e prima insorgenza di recidiva ipsilaterale, locale o
regionale di carcinoma mammario invasivo, recidiva a distanza, carcinoma mammario controlaterale
invasivo o decesso per qualsiasi causa. Gli endpoint secondari di efficacia erano la IDFS includendo
anche qualsiasi secondo tumore primitivo non mammario, la sopravvivenza globale (OS), la
sopravvivenza libera da malattia (DFS), l’intervallo libero da recidiva (RFI) e l’intervallo libero da
recidiva a distanza (DRFI).
I dati demografici erano ben equilibrati tra i due bracci di trattamento. L’età mediana era pari a 51 anni
e oltre il 99% dei pazienti era di sesso femminile. La maggioranza delle pazienti era caucasica (71%) e
presentava malattia linfonodo-positiva (63%) e/o positiva per i recettori ormonali (64%).
Dopo un follow-up mediano di 45,4 mesi lo studio APHINITY ha messo in evidenza una riduzione del
19% (hazard ratio [HR] = 0,81; 95% IC 0,66; 1,00 valore di p 0,0446) del rischio di recidiva o decesso
nelle pazienti randomizzate al trattamento con pertuzumab rispetto alle pazienti randomizzate al
trattamento con placebo.
Dopo un follow-up mediano di 101,2 mesi (8,4 anni), alla terza analisi ad interim della OS, il numero
di decessi nelle pazienti randomizzate al trattamento con pertuzumab è stato di 168 decessi [7,0%]
rispetto ai 202 decessi [8,4%] nelle pazienti randomizzate al trattamento con placebo; HR=0,83; 95%
IC [0,68; 1,02].
I risultati di efficacia emersi dallo studio APHINITY sono riassunti nella Tabella 5 e nella Figura 3.
Tabella 5 Efficacia complessiva: popolazione ITT.
Placebo + trastuzumab +
Sopravvivenza libera da malattia invasiva(IDFS)*
Numero (%) di pazienti con evento 171 (7,1%) 210 (8,7%)
HR [IC al 95%] 0,81 [0,66; 1,00]
Valore di p (test log-rank, stratificato1) 0,0446
Tasso di pazienti libere da eventi a 3 anni2 [IC al 95%] 94,1 [93,1; 95,0] 93,2 [92,2; 94,3]
IDFS compreso secondo tumore primitivo non
Numero (%) di pazienti con evento 189 (7,9%) 230 (9,6%)
HR [IC al 95%] 0,82 [0,68; 0,99]
Valore di p (test log-rank, stratificato1) 0,0430
Tasso di pazienti libere da eventi a 3 anni2 [IC al 95%] 93,5 [92,5; 94,5] 92,5 [91,4; 93,6]
Sopravvivenza libera da malattia (DFS)*
Numero (%) di pazienti con evento 192 (8,0%) 236 (9,8%)
HR [IC al 95%] 0,81 [0,67; 0,98]
Valore di p (test log-rank, stratificato1) 0,0327
Tasso di pazienti libere da eventi a 3 anni2 [IC al 95%] 93,4 [92,4; 94,4] 92,3 [91,2; 93,4]
Sopravvivenza globale (OS)**
Numero (%) di pazienti con evento 168 (7%) 202 (8,4%)
HR [IC al 95%] 0,83 [0,68; 1,02]
Legenda delle abbreviazioni (Tabella 5): HR: Hazard Ratio; IC: intervallo di confidenza.
* Analisi primaria della sopravvivenza libera da malattia invasiva, data di cut -off 19 dicembre 2016.
** Dati della terza analisi ad interim della sopravvivenza globale, data di cut-off 10 gennaio 2022.
1. Tutte le analisi sono state stratificate per stato linfonodale, versione del protocollo, stato dei recettori ormonali
da valutazione centralizzata e regime chemioterapico adiuvante.
2. Tasso di pazienti libere da eventi a 3 anni ricavato da stime di Kaplan-Meier.
Figura 3 Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da malattia invasiva
IDFS = sopravvivenza senza malattia invasiva; CI = intervallo di confidenza; Pla = placebo; Ptz = pertuzumab; T
La stima della IDFS a 4 anni si è attestata al 92,3% nel gruppo trattato con pertuzumab rispetto al
90,6% nel gruppo trattato con placebo. Al momento della stima il follow-up mediano era pari a
Risultati relativi all’analisi per sottogruppo
Al momento dell’analisi primaria i benefici ottenuti con pertuzumab sono apparsi più evidenti per le
pazienti appartenenti a specifici gruppi ad alto rischio, in particolare in donne con malattia linfonodo-
positiva oppure donne con malattia negativa per i recettori ormonali (vedere Tabella 6).
Tabella 6 Efficacia osservata nei sottogruppi per stato nodale e stato dei recettori ormonali1
Numero di eventi IDFS /Totale N (%) Unstratified HR
(95% CI) Pertuzumab + trastuzumab
Placebo + trastuzumab +
Stato recettori ormonali
Analisi di sottogruppi prespecificati senza aggiustamenti per confronti multipli, i risultati sono considerati
Nel sottogruppo con malattia linfonodo-positiva, per le pazienti trattate rispettivamente con
pertuzumab e con placebo, i tassi di IDFS stimati sono risultati pari al 92,0% rispetto al 90,2% a 3 anni
e pari all’89,9% rispetto all’86,7% a 4 anni. Nel sottogruppo con malattia linfonodo-negativa, per le
pazienti trattate rispettivamente con pertuzumab e con placebo, i tassi di IDFS stimati sono risultati
pari al 97,5% rispetto al 98,4% a 3 anni e pari al 96,2% rispetto al 96,7% a 4 anni. Nel sottogruppo
con malattia negativa per i recettori ormonali, per le pazienti trattate rispettivamente con pertuzumab e
con placebo, i tassi di IDFS stimati sono risultati pari al 92,8% rispetto al 91,2% a 3 anni e pari al
91,0% rispetto all’88,7% a 4 anni. Nel sottogruppo con malattia positiva per i recettori ormonali, per le
pazienti trattate rispettivamente con pertuzumab e con placebo, i tassi di IDFS stimati sono risultati
pari al 94,8% rispetto al 94,4% a 3 anni e pari al 93,0% rispetto al 91,6% a 4 anni.
Esiti riferiti dai pazienti (PRO)
Gli endpoint secondari comprendevano la valutazione dello stato di salute globale, della funzionalità
fisica e dello svolgimento delle attività della vita quotidiana, e dei sintomi del trattamento riferiti dal
paziente attraverso la compilazione dei questionari sulla qualità di vita QLQ -C30 e QLQ -BR23
elaborati dall’EORTC. Nelle analisi degli esiti riferiti dai pazienti una differenza di 10 punti è stata
considerata clinicamente rilevante.
In entrambi i bracci di trattamento i punteggi ottenuti dai pazienti relativamente alla funzionalità
fisica, allo stato di salute globale e ai sintomi di diarrea hanno mostrato una variazione clinicamente
significativa durante la fase di chemioterapia. La riduzione media dal basale a quel momento per la
funzionalità fisica è stata pari a -10,7 (IC al 95%: -11,4; -10,0) nel braccio trattato con pertuzumab e
pari a -10,6 (IC al 95%: -11,4; -9,9) nel gruppo trattato con placebo, mentre per lo stato di salute
globale è risultata pari a -11,2 (IC al 95%: -12,2; -10,2) nel braccio trattato con pertuzumab e a -10,2
(IC al 95%: -11,1; -9,2) nel braccio trattato con placebo. La variazione relativa ai sintomi di diarrea ha
registrato un aumento a +22,3 (IC al 95%: 21,0; 23,6) nel braccio trattato con pertuzumab rispetto a
+9,2 (IC al 95%: 8,2; 10,2) nel braccio trattato con placebo.
Dopo il termine della chemioterapia e durante il solo trattamento a bersaglio molecolare, in entrambi i
bracci, i punteggi relativi alla funzionalità fisica e allo stato di salute globale sono tornati ai livelli
basali. I sintomi di diarrea sono tornati al quadro basale dopo la terapia anti-HER2 nel braccio trattato
con pertuzumab. Nel complesso l’aggiunta di pertuzumab a trastuzumab + chemioterapia non ha
influito sullo svolgimento delle attività della vita quotidiana delle pazienti nel corso dello studio.
Durante il trattamento con pertuzumab possono svilupparsi anticorpi anti -pertuzumab. Non è stata
osservata alcuna correlazione apparente tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi
L’Agenzia europea per i medicinali ha revocato l’obbligo di presentare i risultati di studi condotti con
pertuzumab in tutti i sottogruppi nella popolazione pediatrica con carcinoma mammario (vedere
paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso in pazienti pediatrici).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
È stata condotta un’analisi farmacocinetica di popolazione con i dati di 481 pazienti di diversi studi
clinici (fase I, II e III) affetti da varie neoplasie maligne avanzate che sono stati trattati con
pertuzumab in monoterapia o in associazione con dosi di pertuzumab comprese tra 2 e 25 mg/kg
somministrate ogni 3 settimane tramite infusioni endovenose di 30-60 minuti.
Pertuzumab è somministrato mediante infusione endovenosa.
Tra tutti gli studi clinici il volume di distribuzione del compartimento centrale (Vc) e periferico (Vp)
nel paziente tipico è stato rispettivamente di 3,11 e 2,46 litri.
Il metabolismo di pertuzumab non è stato studiato direttamente. Gli anticorpi sono eliminati
principalmente mediante il catabolismo.
La clearance (CL) mediana di pertuzumab era di 0,235 litri/giorno e l’emivita mediana era di
Pertuzumab ha mostrato una farmacocinetica lineare all’interno dell’intervallo di dosi raccomandato.
I risultati di un’analisi farmacocinetica di popolazione non hanno mostrato differenze significative
nella farmacocinetica di pertuzumab tra i pazienti di età < 65 anni (n=306) e i pazienti di età
≥ 65 anni (n=175).
Non sono stati condotti studi clinici specifici con pertuzumab in pazienti con compromissione renale.
Sulla base dei risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’esposizione a pertuzumab dei
pazienti con compromissione renale da lieve (clearance della creatinina [CLcr] da 60 a 90 mL/min,
N=200) a moderata (CLcr da 30 a 60 mL/min, N=71) era simile a quella dei pazienti con funzionalità
renale nella norma (CLcr maggiore di 90 mL/min, N=200). Non è stata osservata nessuna correlazione
tra la CLcr e l’esposizione a pertuzumab oltre l’intervallo della CLcr (da 27 a 244 mL/min).
Altre popolazioni speciali
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha suggerito l’assenza di differenze farmacocinetiche basate
su età, sesso ed etnia (giapponesi o non giapponesi). L’albumina basale e la massa corporea magra
erano le covariate più significative a influenzare la CL. La CL è diminuita nei pazienti con
concentrazioni basali di albumina più elevate ed è aumentata nei pazienti con una maggiore massa
corporea magra. Tuttavia, le analisi di sensibilità eseguite con la dose e lo schema di somministrazione
raccomandati di pertuzumab hanno mostrato che a valori estremi di queste due covariate, non vi era
impatto significativo sulla capacità di conseguire le concentrazioni target allo stato stazionario
individuate nei modelli preclinici di xenotrapianto di tumore. Pertanto, non è necessario aggiustare il
dosaggio di pertuzumab in base a queste covariate.
I risultati farmacocinetici (PK) di pertuzumab negli studi NEOSPHERE e APHINITY si sono
dimostrati in linea con le previsioni del precedente modello di PK di popolazione. Per quanto riguarda
la farmacocinetica di pertuzumab, non sono state riscontrate differenze nei pazienti con carcinoma
mammario in fase iniziale rispetto ai pazienti con carcinoma mammario metastatico.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Non sono stati condotti studi specifici sugli animali per valutare l’effetto di pertuzumab sulla fertilità.
Dagli studi di tossicità a dose ripetuta condotti nelle scimmie cynomolgus non è possibile trarre
nessuna conclusione definitiva degli effetti avversi sugli organi riproduttivi maschili.
Sono stati condotti studi di tossicologia riproduttiva in scimmie cynomolgus gravide (dal 19 fino al
50 giorno di gestazione [GG]) a dosi iniziali di 30-150 mg/kg seguite da dosi bisettimanali di 10-
100 mg/kg. Questi livelli di dose hanno determinato un’esposizione clinicamente rilevante da 2,5 a 20
volte maggiore rispetto alla dose umana raccomandata, sulla base della Cmax. La somministrazione
endovenosa di pertuzumab dal 19 fino al 50 giorno di gestazione (GG) (periodo di organogenesi) era
embriotossica con un aumento dose-dipendente di decessi embrio-fetali dal 25 al 70 GG. Le incidenze
di mortalità embrio-fetale sono state del 33, 50 e 85% per le scimmie gravide trattate con dosi
bisettimanali di pertuzumab rispettivamente di 10, 30 e 100 mg/kg (da 2,5 a 20 volte superiore alla
dose umana raccomandata, in base alla Cmax). Al momento del taglio Cesareo avvenuto al 100 GG in
tutti i gruppi trattati con pertuzumab sono stati rilevati oligoidramnios, riduzione del peso polmonare e
renale relativo ed ipoplasia renale evidenziabile microscopicamente in linea con un ritardo dello
sviluppo renale. Inoltre, in linea con la riduzione dello sviluppo fetale, secondaria all’oligoidramnios
sono stati anche rilevati: ipoplasia polmonare (1 di 6 nel gruppo 30 mg/kg e 1 di 2 nel gruppo
100 mg/kg), difetti del setto ventricolare (1 di 6 nel gruppo 30 mg/kg), assottigliamento della parete
ventricolare (1 di 2 nel gruppo 100 mg/kg) e difetti scheletrici minori (esterni - 3 di 6 nel gruppo
30 mg/kg). L’esposizione a pertuzumab è stata riscontrata nella prole di tutti i gruppi trattati a livelli
compresi tra il 29 e il 40% dei livelli sierici materni al 100 GG.
Nelle scimmie cynomolgus, la somministrazione settimanale di pertuzumab per via e.v. a dosi fino a
150 mg/kg/dose è stata generalmente ben tollerata. Con dosi di 15 mg/kg e superiori, è stata osservata
diarrea lieve intermittente, associata al trattamento. In un sottogruppo di scimmie, la somministrazione
cronica (da 7 a 26 dosi settimanali) ha determinato gravi episodi di diarrea secretoria. La diarrea è
stata gestita (ad eccezione dell’eutanasia di un animale, 50 mg/kg/dose) con trattamenti di supporto,
tra cui idratazione per via endovenosa.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
L-istidina cloridrato monoidrato
Polisorbato 20 (E432)
Acqua per preparazioni iniettabili
Non usare soluzioni di glucosio (5%) per diluire pertuzumab perché il farmaco è chimicamente e
fisicamente instabile in queste soluzioni.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati
nel paragrafo 6.6.
6.3 Periodo di validità
Flaconcino non aperto
Dopo la diluizione, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 48 ore nell’intervallo di
temperatura compreso tra 2°C e 8°C seguite da 24 ore a 30°C protetto dalla luce. Dal punto di vista
microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i
tempi e le condizioni di conservazione in uso prima della somministrazione sono di responsabilità
dell’utilizzatore e non devono normalmente superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la diluizione non
sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Conservare il flaconcino nell’astuccio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flaconcino (di vetro borosilicato di tipo I), con tappo (in gomma clorobutilica) contenente 14 mL di
Confezione da 1 flaconcino.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Pertuzumab non contiene nessun conservante antimicrobico. Pertanto, occorre prestare attenzione al
fine di assicurare la sterilità della soluzione infusionale preparata che deve essere predisposta da un
Pertuzumab è monouso.
Il flaconcino non deve essere agitato. 14 mL di pertuzumab concentrato devono essere prelevati dal
flaconcino utilizzando un ago e una siringa sterili e diluiti nella sacca di infusione da 250 mL in PVC
o polielofine non PVC di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per infusione. Dopo la
diluzione, un mL di soluzione deve contenere circa 3,02 mg di pertuzumab (840 mg/278 mL) per la
dose iniziale dove sono richiesti due flaconcini e circa 1,59 mg di pertuzumab (420 mg/264 mL) per la
dose di mantenimento dove è richiesto un flaconcino.
La sacca deve essere capovolta con delicatezza per miscelare la soluzione evitando la formazione di
I medicinali per infusione parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della
somministrazione per escludere la presenza di particelle e di cambiamento del colore. Se si nota la
presenza di particelle o il cambiamento del colore, la soluzione non deve essere utilizzata. Si deve
somministrare l’infusione immediatamente dopo averla preparata (vedere paragrafo 6.3).
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
Pertuzumab è compatibile con sacche in polivinilcloruro (PVC) o in poliolefine non PVC, polietilene
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
5349 AB Oss
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 23 aprile 2026
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
per i medicinali: https://www.ema.europa.eu.
