POLIVY

1. Denominazione del medicinale

Polivy 30 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polivy 140 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Polivy 30 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 30 mg di polatuzumab vedotin. Dopo la ricostituzione, ogni mL contiene 20 mg di polatuzumab vedotin. Polivy 140 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 140 mg di polatuzumab vedotin. Dopo la ricostituzione, ogni mL contiene 20 mg di polatuzumab vedotin. Polatuzumab vedotin è un anticorpo coniugato a farmaco composto dall’agente antimitotico monometil auristatina E (MMAE) coniugato tramite un legame covalente a un anticorpo monoclonale diretto contro CD79b (immunoglobulina G1 [IgG1] ricombinante umanizzata prodotta in cellule ovariche di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante). Eccipiente con effetti noti Ogni flaconcino da 30 mg di Polivy contiene 1,8 mg di polisorbato 20. Ogni flaconcino da 140 mg di Polivy contiene 8,4 mg di polisorbato 20. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato). Liofilizzato di colore da bianco a grigio-bianco.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Polivy in associazione a rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHP) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) non pretrattato. Polivy in associazione a bendamustina e rituximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivante/refrattario non candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Polivy deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti oncologici.

Posologia Linfoma diffuso a grandi cellule B Pazienti non pretrattati La dose raccomandata di Polivy è di 1,8 mg/kg somministrati per infusione endovenosa ogni 21 giorni in associazione a rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHP) per 6 cicli. Polivy, rituximab, ciclofosfamide e doxorubicina possono essere somministrati in qualsiasi ordine il giorno 1 dopo la somministrazione di prednisone. Prednisone è somministrato i giorni 1-5 di ogni ciclo. I Cicli 7 e 8 prevedono rituximab in monoterapia. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) relativo agli agenti chemioterapici somministrati in associazione a Polivy per i pazienti con DLBCL non pretrattato. Pazienti recidivanti o refrattari La dose raccomandata di Polivy è di 1,8 mg/kg somministrati per infusione endovenosa ogni 21 giorni in associazione a bendamustina e rituximab per 6 cicli. Polivy, bendamustina e rituximab possono essere somministrati in qualsiasi ordine il giorno 1 di ogni ciclo. Se somministrati con Polivy, la dose raccomandata di bendamustina è di 90 mg/m2 /die il giorno 1 e il giorno 2 di ogni ciclo, mentre la dose raccomandata di rituximab è di 375 mg/m2 il giorno 1 di ogni ciclo. In considerazione della limitata esperienza clinica in pazienti trattati con 1,8 mg/kg di Polivy a una dose totale >240 mg, si raccomanda di non superare la dose di 240 mg/ciclo. Pazienti non pretrattati e recidivanti o refrattari Se non è già stato effettuato, i pazienti devono essere sottoposti a premedicazione con un antistaminico e un antipiretico prima che venga somministrato Polivy. Dosi posticipate o saltate Se viene saltata una dose programmata di Polivy, questa deve essere somministrata il prima possibile, adattando il regime posologico in modo da mantenere un intervallo di 21 giorni tra le dosi. Modifiche della dose Se il paziente sviluppa una reazione correlata all’infusione, è necessario ridurre la velocità di infusione di Polivy o sospendere il trattamento con il farmaco. In caso di reazione potenzialmente letale, il trattamento con Polivy deve essere interrotto immediatamente e in via definitiva. Le modifiche apportabili alla dose di Polivy nei pazienti con DLBCL non pretrattato e nei pazienti con DLBCL recidivante o refrattario (r/r) sono diverse. Per le modifiche della dose volte alla gestione della neuropatia periferica (paragrafo 4.4), consultare la Tabella 1 di seguito. Tabella 1 Modifiche della dose di Polivy in caso di neuropatia periferica (NP) Indicazione Severità della NP il giorno 1 di qualsiasi ciclo Modifica della dose DLBCL non pretrattato Grado 2a Neuropatia sensoriale: • Ridurre la dose di Polivy a 1,4 mg/kg.

Indicazione Severità della NP il giorno 1 di qualsiasi ciclo Modifica della dose • Se l’evento di Grado 2 persiste o si ripresenta il Giorno 1 di un ciclo successivo, ridurre la dose di Polivy a 1,0 mg/kg. • Se la dose è già stata ridotta a 1,0 mg/kg e l’evento di Grado 2 si verifica il giorno 1 di un ciclo successivo, interrompere il trattamento con Polivy. Neuropatia motoria: • Sospendere la somministrazione di Polivy fino a miglioramento a un Grado ≤ 1. • Riprendere il trattamento con Polivy al ciclo successivo alla dose di 1,4 mg/kg. • Se la dose è già stata ridotta a 1,4 mg/kg e l’evento di Grado 2 si verifica il Giorno 1 di un ciclo successivo, sospendere la somministrazione di Polivy fino a miglioramento a un Grado ≤ 1. Riprendere il trattamento con Polivy alla dose di 1,0 mg/kg. • Se la dose è già stata ridotta a 1,0 mg/kg e l’evento di Grado 2 si verifica il giorno 1 di un ciclo successivo, interrompere il trattamento con Polivy. In caso di neuropatia sensoriale e motoria concomitante, attenersi alla raccomandazione restrittiva più stringente sopra riportata. Grado 3a Neuropatia sensoriale: • Sospendere la somministrazione di Polivy fino a miglioramento a un Grado ≤ 2. • Ridurre la dose di Polivy a 1,4 mg/kg. • Se la dose di Polivy è già stata ridotta a 1,4 mg/kg, ridurla ulteriormente a 1,0 mg/kg. Se la dose è già stata ridotta a 1,0 mg/kg, interrompere il trattamento con Polivy. Neuropatia motoria: • Sospendere la somministrazione di Polivy fino a miglioramento a un Grado ≤ 1. • Riprendere il trattamento con Polivy al ciclo successivo alla dose di 1,4 mg/kg. • Se la dose è già stata ridotta a 1,4 mg/kg e l’evento di Grado 2-3 si verifica, sospendere la somministrazione di Polivy fino a miglioramento a un Grado ≤ 1. Riprendere il trattamento con Polivy alla dose di 1,0 mg/kg. • Se la dose è già stata ridotta a 1,0 mg/kg e l’evento di Grado 2-3 si verifica, interrompere il trattamento con Polivy. In caso di neuropatia sensoriale e motoria concomitante, attenersi alla raccomandazione restrittiva più stringente sopra riportata. Grado 4 Interrompere il trattamento con Polivy.

Indicazione Severità della NP il giorno 1 di qualsiasi ciclo Modifica della dose DLBCLR/R Grado 2-3 Sospendere la somministrazione di Polivy fino a miglioramento a un Grado ≤ 1. In caso di regressione dell’evento a un Grado ≤ 1 entro il Giorno 14 incluso, riprendere il trattamento con Polivy a una dose permanentemente ridotta pari a 1,4 mg/kg. Se la dose è già stata ridotta a 1,4 mg/kg in precedenza, interrompere il trattamento con Polivy. In caso di mancata regressione dell’evento a un Grado ≤ 1 entro il Giorno 14 incluso, interrompere il trattamento con Polivy. Grado 4 Interrompere il trattamento con Polivy. a La somministrazione di R-CHP potrà essere proseguita. Per le modifiche della dose volte alla gestione della mielosoppressione (paragrafo 4.4), consultare la Tabella 2 di seguito. Tabella 2 Modifiche della dose di Polivy, chemioterapia e rituximab per la gestione della mielosoppressione Indicazione Severità della mielosoppressio ne il giorno 1 di qualsiasi ciclo Modifica della dose DLBCL non pretrattato Neutropenia di Grado 3-4 Sospendere tutti i trattamenti fino a quando l’ANC* non torna a un valore > 1 000/µL. Se l’ANC torna a un valore > 1 000/µL entro il giorno 7 incluso, riprendere tutti i trattamenti senza riduzioni della dose. Se l’ANC torna a un valore > 1 000/µL dopo il giorno 7: • riprendere tutti i trattamenti; valutare una riduzione del 25-50% della dose di ciclofosfamide e/o doxorubicina; • se la dose di ciclofosfamide e/o doxorubicina è già stata ridotta del 25%, valutare la riduzione al 50% di uno o entrambi i farmaci. Trombocitopenia di Grado 3-4 Sospendere tutti i trattamenti fino a quando il numero di piastrine non torna a un valore > 75 000/µL. Se il numero di piastrine torna a un valore > 75 000/µL entro il Giorno 7 incluso, riprendere tutti i trattamenti senza riduzioni della dose. Se il numero di piastrine torna a un valore > 75 000/µL dopo il giorno 7: • riprendere tutti i trattamenti; valutare una riduzione del 25-50% della dose di ciclofosfamide e/o doxorubicina; • se la dose di ciclofosfamide e/o doxorubicina è già stata ridotta del 25%, valutare la riduzione al 50% di uno o entrambi i farmaci.

DLBCL R/R Neutropenia1 di Grado 3-4 Sospendere tutti i trattamenti fino a quando l’ANC non torna a un valore > 1 000/µL. Se l’ANC torna a un valore > 1 000/µL entro il Giorno 7 incluso, riprendere tutti i trattamenti senza ulteriori riduzioni della dose. Se l’ANC torna a un valore > 1 000/µL dopo il Giorno 7: • riprendere tutti i trattamenti con una riduzione della dose di bendamustina da 90 mg/m2 a 70 mg/m2 o da 70 mg/m2 a 50 mg/m2 ; • se la dose di bendamustina è già stata ridotta a 50 mg/m2 , interrompere tutti i trattamenti. Trombocitopenia1 di Grado 3-4 Sospendere tutti i trattamenti fino a quando il numero di piastrine non torna a un valore > 75 000/µL. Se il numero di piastrine torna a un valore > 75 000/µL entro il Giorno 7 incluso, riprendere tutti i trattamenti senza riduzioni della dose. Se il numero di piastrine torna a un valore > 75 000/µL dopo il Giorno 7: • riprendere tutti i trattamenti con una riduzione della dose di bendamustina da 90 mg/m2 a 70 mg/m2 o da 70 mg/m2 a 50 mg/m2 ; • se la dose di bendamustina è già stata ridotta a 50 mg/m2 , interrompere tutti i trattamenti. 1 Se la causa primaria è correlata al linfoma, è possibile evitare di ridurre la dose di bendamustina. *ANC (Absolute Neutrophil Count): conta assoluta dei neutrofili. Per le modifiche della dose volte alla gestione delle reazioni correlate all’infusione (paragrafo 4.4), vedere la Tabella 3 di seguito.

Tabella 3: Modifiche della dose di Polivy per reazioni correlate all’infusione (IRR) Indicazione Severità della IRR il giorno 1 di qualsiasi ciclo Modifica della dose DLBCL non pretrattato e R/R IRR di Grado 1-3 Sospendere l’infusione di Polivy e somministrare un trattamento di supporto. In caso di prima comparsa di respiro sibilante, broncospasmo o orticaria generalizzata di Grado 3, interrompere il trattamento con Polivy in modo permanente. In caso di respiro sibilante od orticaria di Grado 2 ricorrenti o in caso di sintomi di Grado 3 ricorrenti di qualsiasi tipo, interrompere il trattamento con Polivy in modo permanente. In caso contrario, alla completa risoluzione dei sintomi si può riprendere l’infusione a una velocità dimezzata rispetto a quella precedente la sospensione. In assenza di sintomi correlati all’infusione, la velocità di infusione può essere aumentata con incrementi di 50 mg/ora ogni 30 minuti. Al ciclo successivo, infondere Polivy nell’arco di 90 minuti. Se non si verificano reazioni correlate all’infusione, le infusioni successive possono essere somministrate nell’arco di 30 minuti. Somministrare una premedicazione per tutti i cicli. IRR di Grado 4 Interrompere immediatamente l’infusione di Polivy. Somministrare un trattamento di supporto. Interrompere in modo permanente il trattamento con Polivy. Popolazioni speciali Anziani Nei pazienti di età ≥ 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose di Polivy (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min non è necessario alcun aggiustamento della dose di Polivy. A causa dei dati limitati, per i pazienti con CrCl < 30 mL/min non è stata stabilita una dose raccomandata. Compromissione epatica Deve essere evitata la somministrazione di Polivy nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (valori di bilirubina superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma [ULN]). Quando Polivy viene somministrato a pazienti con compromissione epatica lieve (valori di bilirubina superiori all’ULN uguali o inferiori a 1,5 volte l’ULN o valori di aspartato transaminasi [AST] superiori all’ULN), non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale.

Nella popolazione studiata con compromissione epatica lieve (da intendersi come valori di AST o alanina transaminasi [ALT] da > 1,0 a 2,5 volte l’ULN o di bilirubina totale da > 1,0 a 1,5 volte l’ULN), è stato osservato un aumento dell’esposizione alla MMAE non coniugata non superiore al 40%, che non è stato ritenuto clinicamente significativo. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Polivy è un medicinale per uso endovenoso. La dose iniziale di Polivy deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 90 minuti. I pazienti devono essere monitorati per rilevare IRR/reazioni di ipersensibilità durante l’infusione e per almeno 90 minuti dopo il completamento della prima somministrazione. Se l’infusione precedente è stata ben tollerata, la dose successiva di Polivy può essere somministrata mediante infusione della durata di 30 minuti; i pazienti devono essere monitorati durante l’infusione e per almeno 30 minuti dopo il suo completamento. Polivy deve essere ricostituito e diluito con tecniche asettiche sotto la supervisione di un operatore sanitario. Deve essere somministrato mediante infusione endovenosa attraverso una linea di infusione dedicata dotata di catetere e filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno e con bassa capacità di legame proteico (diametro dei pori di 0,2 o 0,22 micrometri). Polivy non deve essere somministrato in bolo (push) endovenoso. Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Polivy contiene un componente citotossico legato in modo covalente all’anticorpo monoclonale. Per la manipolazione e lo smaltimento seguire una procedura appropriata (vedere paragrafo 6.6).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezioni severe attive (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Mielosoppressione Nei pazienti trattati con Polivy sono state segnalate neutropenia e neutropenia febbrile gravi e severe già dal primo ciclo di terapia. Durante lo sviluppo clinico era richiesta la somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF) in profilassi. Occorre pertanto valutare la possibilità di somministrare un trattamento di questo tipo. Con Polivy possono anche manifestarsi trombocitopenia o anemia di Grado 3 o 4. Prima di ogni dose di Polivy deve essere monitorato l’emocromo. Nei pazienti con neutropenia e/o trombocitopenia di Grado 3 o 4 deve essere preso in considerazione u

9 monitoraggio di laboratorio più frequente e/o l’eventualità di posticipare o interrompere il trattamento con Polivy (vedere paragrafo 4.2). Neuropatia periferica (NP) Nei pazienti trattati con Polivy è stata segnalata NP già dal primo ciclo di trattamento e il rischio aumenta con dosi sequenziali. I pazienti con NP preesistente possono subire un peggioramento di questa condizione. La NP segnalata in associazione al trattamento con Polivy è principalmente di tipo sensoriale, ma sono stati anche segnalati casi di NP motoria o sensitivo-motoria. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di sintomi di NP quali ipoestesia, iperestesia, parestesia, disestesia, dolore neuropatico, sensazione di bruciore, debolezza muscolare o alterazione dell’andatura. È possibile che i pazienti con NP di nuova insorgenza o con NP in peggioramento debbano posticipare o ridurre la dose del medicinale, o interrompere il trattamento con Polivy (vedere paragrafo 4.2). Infezioni Nei pazienti trattati con Polivy sono state segnalate infezioni gravi, potenzialmente letali o fatali, tra cui infezioni opportunistiche, come polmonite (comprese polmonite sostenuta da Pneumocystis jirovecii e altre forme di polmonite micotica), batteriemia, sepsi, infezione erpetica e infezione da citomegalovirus (vedere paragrafo 4.8). È stata segnalata la riattivazione di infezioni latenti. Durante il trattamento, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di infezioni batteriche, micotiche o virali e devono rivolgersi a un medico qualora compaiano segni e sintomi. Deve essere valutato il ricorso a una profilassi antinfettiva per l’intera durata del trattamento con Polivy. Polivy non deve essere somministrato in presenza di infezione attiva severa. Nei pazienti che sviluppano infezioni gravi, il trattamento con Polivy e l’eventuale chemioterapia concomitante devono essere interrotti. Virus dell’immunodeficienza umana (HIV) Polivy non è stato valutato nei pazienti con HIV. Per la somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A, vedere paragrafo 4.5. Immunizzazione In concomitanza con il trattamento non devono essere somministrati vaccini vivi o vivi attenuati. Non sono stati condotti studi su pazienti recentemente vaccinati con vaccini vivi. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) È stata segnalata PML in associazione al trattamento con Polivy (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare l’insorgenza o il peggioramento di alterazioni neurologiche, cognitive o comportamentali indicative di PML. Il trattamento con Polivy e l’eventuale chemioterapia concomitante devono essere sospesi in caso di sospetta PML e devono essere interrotti in via definitiva se la diagnosi viene confermata. Sindrome da lisi tumorale (TLS) I pazienti con elevato carico tumorale e malattia in rapida proliferazione possono essere maggiormente esposti al rischio di TLS. Prima del trattamento con Polivy devono essere adottate misure adeguate/di profilassi in conformità con le linee guida locali. Durante il trattamento con Polivy, i pazienti devono essere strettamente monitorati per rilevare la TLS. Reazioni correlate all’infusione (IRR) Polivy può provocare IRR, inclusi episodi severi. Sono state osservate IRR a insorgenza ritardata fino a 24 ore dopo la somministrazione di Polivy. Prima della somministrazione di Polivy, si dev

10 somministrare un antistaminico e un antipiretico e si devono monitorare attentamente i pazienti per l’intera durata dell’infusione. Se si verifica una IRR, si deve sospendere l’infusione e deve essere somministrato un appropriato trattamento medico (vedere paragrafo 4.2). Tossicità embriofetale In base al meccanismo d’azione e agli studi non clinici, Polivy può nuocere al feto se è somministrato alle donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Le donne in gravidanza devono essere messe al corrente di tale rischio. Le pazienti in età fertile devono essere informate della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Polivy e per almeno 9 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose (vedere paragrafo 4.6). Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono essere informati della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Polivy e per almeno 6 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose (vedere paragrafo 4.6). Fertilità Negli studi non clinici, polatuzumab vedotin ha provocato tossicità testicolare e potrebbe quindi pregiudicare la funzione riproduttiva e la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, si consiglia agli uomini trattati con Polivy di provvedere alla conservazione di campioni di liquido seminale prima del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Anziani Dei 435 pazienti con DLBCL non pretrattato che hanno ricevuto Polivy in associazione a R-CHP nello studio GO39942, 227 pazienti (52,2%) avevano un’età ≥ 65 anni. L’incidenza di reazioni avverse gravi è risultata pari al 39,2% nei pazienti di età ≥ 65 anni e al 28,4% nei pazienti di età < 65 anni. Nei pazienti anziani assegnati al braccio di trattamento con R-CHOP è stata osservata un’incidenza simile di reazioni avverse gravi. Dei 151 pazienti con DLBCL pretrattato che hanno ricevuto Polivy in associazione a bendamustina e rituximab (BR) nello studio GO29365, 103 pazienti (68%) avevano un’età ≥ 65 anni. I pazienti di età ≥ 65 anni hanno presentato un’incidenza di reazioni avverse gravi (55%) simile a quella dei pazienti di età < 65 anni (56%). Gli studi clinici su Polivy non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età ≥ 65 anni per stabilire se rispondano al trattamento in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. Tossicità epatica Nei pazienti trattati con Polivy sono stati registrati gravi casi di tossicità epatica compatibili con danno epatocellulare, tra cui innalzamenti dei valori di transaminasi e/o bilirubina (vedere paragrafo 4.8). Il rischio può essere incrementato dalla presenza di un’epatopatia preesistente, da livelli basali elevati degli enzimi epatici e dai medicinali concomitanti. I livelli degli enzimi epatici e della bilirubina devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.2). Lesione da stravaso in sede di infusione Sono state osservate lesioni cutanee e dei tessuti molli in seguito alla somministrazione di polatuzumab vedotin, entro ore o settimane dal verificarsi di stravaso (vedere paragrafo 4.8). Assicurarsi della presenza di un accesso venoso adeguato prima di iniziare Polivy e monitorare l’eventuale stravaso in sede di infusione durante la somministrazione. In caso di stravaso, interrompere l’infusione, monitorare il danno tissutale, e gestire in accordo alle linee guida cliniche locali. La dose rimanente potrà essere somministrata in un arto alternativo in base al giudizio clinico.

Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”. Questo medicinale contiene polisorbato 20. Ogni flaconcino di Polivy 30 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 1,8 mg di polisorbato 20. Ogni flaconcino di Polivy 140 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 8,4 mg di polisorbato 20, equivalente a 1,2 mg/mL. Il polisorbato 20 può provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Polatuzumab vedotin non è stato oggetto di specifici studi clinici di interazione farmacologica nell’uomo. Interazioni farmacologiche con co-somministrazione di medicinali inibitori, induttori o substrati del CYP3A4 e co-somministrazione con medicinali inibitori della P-gp In base alle simulazioni del modello farmacocinetico su base fisiologica (PBPK) relative alla MMAE rilasciata da polatuzumab vedotin, potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (per es. ketoconazolo) possono incrementare del 48% l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) della MMAE non coniugata. Si consiglia cautela in caso di trattamento concomitante con un inibitore del CYP3A4. I pazienti trattati in co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A (per es. boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo) devono essere monitorati più attentamente per rilevare segni di tossicità. Non si prevede che la MMAE non coniugata alteri l’AUC dei medicinali concomitanti che sono substrati del CYP3A4 (per es. midazolam). Potenti induttori del CYP3A4 (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) possono ridurre l’esposizione della MMAE non coniugata. Interazioni farmacologiche di rituximab, bendamustina, ciclofosfamide e doxorubicina in associazione a polatuzumab vedotin La farmacocinetica di rituximab, bendamustina, ciclofosfamide e doxorubicina non è condizionata dalla co-somministrazione di polatuzumab vedotin. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, rituximab somministrato in concomitanza è associato a un aumento dell’AUC della MMAE coniugata all’anticorpo (acMMAE) pari al 24% e a una riduzione dell’AUC della MMAE non coniugata pari al 37%. L’AUC plasmatica di acMMAE e di MMAE non coniugata relative a Polivy + R-CHP risultano in linea con quelle osservate in altri studi su Polivy. Non è necessario alcun adattamento della dose. Bendamustina non influisce sull’AUC plasmatica di acMMAE e MMAE non coniugata.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne Donne Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con polatuzumab vedotin e per almeno 9 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose.

Uomini Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono essere informati della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con polatuzumab vedotin e per almeno 6 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose. Gravidanza Non ci sono dati relativi all’uso di Polivy nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In base al meccanismo d’azione e agli studi non clinici, polatuzumab vedotin può nuocere al feto quando somministrato alle donne in gravidanza. Nelle donne in età fertile si deve escludere una gravidanza prima del trattamento. Polivy è sconsigliato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi, a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi il possibile rischio per il feto. Allattamento Non è noto se polatuzumab vedotin o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Polivy e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose. Fertilità Polatuzumab vedotin ha dimostrato tossicità testicolare negli studi non clinici e potrebbe compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità maschili (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, si consiglia agli uomini trattati con questo medicinale di provvedere alla conservazione di campioni di liquido seminale prima del trattamento. Si raccomanda agli uomini trattati con Polivy di non concepire durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Polivy altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento con Polivy possono manifestarsi IRR, NP, affaticamento e capogiri (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Nello studio GO39942 (POLARIX) la sicurezza di Polivy è stata valutata in 435 pazienti. Le ADR illustrate nel paragrafo 4.8 sono state identificate: • durante il trattamento e il follow-up di pazienti con DLBCL non pretrattato provenienti dallo studio clinico registrativo GO39942 (POLARIX), che hanno ricevuto Polivy + R-CHP (n = 435) o R-CHOP (n = 438). Il 91,7% dei pazienti ha ricevuto 6 cicli di Polivy nel gruppo trattato con Polivy + R-CHP, mentre l’88,5% dei pazienti che ha ricevuto 6 cicli di vincristina nel gruppo trattato con R-CHOP. Nei pazienti con DLBCL non pretrattato che hanno ricevuto Polivy + R-CHP: • Le reazioni avverse da farmaco (Adverse Drug Reaction, ADR) segnalate con maggiore frequenza (≥ 30%) nei pazienti con DLBCL non pretrattato che hanno ricevuto Polivy + R-CHP sono state neuropatia periferica (52,9%), nausea (41,6%), neutropenia (38,4%) e diarrea (30,8%). • Reazioni avverse gravi sono state riferite nel 24,1% dei pazienti trattati con Polivy + R-CHP. • Le reazioni avverse gravi più comuni segnalate in ≥ 5% dei pazienti sono state neutropenia febbrile (10,6%) e polmonite (5,3%). • L’ADR comportante l’interruzione del regime terapeutico nel > 1% dei pazienti trattati con Polivy + R-CHP è stata la polmonite (1,1%).

Nello studio GO29365 la sicurezza di Polivy è stata valutata in 151 pazienti. Le ADR illustrate nel paragrafo 4.8 sono state identificate: ● durante il trattamento e il follow-up di pazienti con DLBCL pretrattati (n = 151) provenienti dallo studio clinico registrativo GO29365. Questo studio ha incluso pazienti della fase di run-in (n = 6), pazienti randomizzati (n = 39) e pazienti della coorte di estensione (n = 106) trattati con Polivy + BR rispetto a pazienti randomizzati (n = 39) trattati solo con BR. I pazienti nei bracci di trattamento e nel braccio di confronto sono stati sottoposti rispettivamente a una mediana di 5 e di 3 cicli di trattamento. Nei pazienti con DLBCL pretrattato che hanno ricevuto Polivy + BR: • Le ADR (tutti i gradi) segnalate con maggiore frequenza (≥ 30%) nei pazienti con DLBCL pretrattato che hanno ricevuto Polivy + BR sono state neutropenia (45,7%), diarrea (35,8%), nausea (33,1%), trombocitopenia (32,5%), anemia (31,8%) e neuropatia periferica (30,5%). • Reazioni avverse gravi sono state riferite nel 41,7% dei pazienti trattati con Polivy + BR. • Le reazioni avverse gravi più comuni segnalate in ≥ 5% dei pazienti sono state neutropenia febbrile (10,6%), sepsi (9,9%), polmonite (8,6%) e piressia (7,9%). • L’ADR comportante l’interruzione del regime terapeutico che ha interessato > 5% dei pazienti trattati con Polivy + BR è stata la trombocitopenia (7,9%). Elenco in forma tabellare delle ADR tratte dalle sperimentazioni cliniche Le ADR osservate in 586 pazienti trattati con Polivy sono presentate nella Tabella 4 che segue e riportate in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi e alle relative categorie di frequenza. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, <1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) e molto raro (< 1/10 000). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 4 Elenco in forma tabellare delle ADR osservate nei pazienti sottoposti a terapia con Polivy nelle sperimentazioni cliniche condotte Infezioni ed infestazioni Molto comune polmonitea , infezione delle vie respiratorie superiori Comune sepsia , infezione da herpes virusa , infezione da citomegalovirus, infezione delle vie urinariec Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia Comune linfopenia, pancitopenia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune ipokaliemia, perdita di appetito Comune ipocalcemia, ipoalbuminemia Patologie del sistema nervoso Molto comune neuropatia periferica Comune capogiro Patologie dell’occhio Non comune visione offuscatab Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich

Molto comune tosse Comune polmonite, dispneac Patologie gastrointestinali Molto comune diarrea, nausea, costipazione, vomito, mucositec , dolore addominale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune alopeciac Comune prurito, infezioni cutaneec , eruzione cutaneac , secchezza della pellec Patologie del sistema muscoloscheletrico Comune artralgia, mialgiac Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune piressia, affaticamento, astenia Comune edema perifericoc , brividi Non comune stravaso in sede di infusione Esami diagnostici Molto comune calo ponderale Comune lipasi aumentatab , ipofosfatemia Patologie epatobiliari Comune transaminasi aumentate Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Molto comune reazione correlata all’infusione a ADR associata a esito fatale. b ADR osservate soltanto nel DLBCL recidivante o refrattario. c ADR osservate soltanto nel DLBCL non pretrattato. Eccetto ove indicato in nota, le ADR sopra elencate sono state osservate sia nel DLBCL non pretrattato che nel DLBCL recidivante o refrattario. ADR rare e molto rare: nessuna. Descrizione di alcune reazioni avverse al farmaco Mielosoppressione Nello studio controllato con placebo GO39942 (POLARIX) lo 0,5% dei pazienti nel braccio Polivy + R-CHP ha interrotto il trattamento in studio a causa di neutropenia, mentre nessun paziente nel braccio R-CHOP ha interrotto il trattamento in studio per lo stesso motivo. Gli eventi di trombocitopenia hanno comportato l’interruzione del trattamento in studio nello 0,2% dei pazienti assegnati al braccio Polivy + R-CHP, contro lo 0% dei pazienti nel braccio R-CHOP. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di anemia nel braccio Polivy + R-CHP o nel braccio R-CHOP. Nello studio in aperto GO29365 il 4% dei pazienti nei bracci Polivy + BR ha interrotto il trattamento con Polivy a causa di neutropenia, contro il 2,6% dei pazienti nel braccio BR che ha interrotto la terapia per lo stesso motivo. Gli eventi di trombocitopenia hanno comportato l’interruzione del trattamento nel 7,9% dei pazienti nei bracci Polivy + BR e nel 5,1% dei pazienti del braccio BR. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di anemia nei bracci Polivy + BR o nel braccio BR. Nei bracci Polivy + BR sono state segnalate neutropenia, trombocitopenia e anemia di Grado 3 o superiore rispettivamente nel 40,4%, 25,8% e 12,6% dei pazienti.

Neuropatia periferica (NP) Nello studio controllato con placebo GO39942 (POLARIX) è stata segnalata NP di Grado 1, 2 e 3 rispettivamente nel 39,1%, 12,2% e 1,6% dei pazienti assegnati al braccio Polivy + R-CHP, mentre sono stati segnalati eventi di NP di Grado 1, 2 e 3 rispettivamente nel 37,2%, 15,5% e 1,1% dei pazienti assegnati al braccio R-CHOP. Nel braccio Polivy + R-CHP o nel braccio R-CHOP non è stato segnalato alcun evento di NP di Grado 4-5. Lo 0,7% dei pazienti nel braccio Polivy + R-CHP ha interrotto il trattamento in studio a causa di NP, contro il 2,3% dei pazienti nel braccio R-CHOP. Il 4,6% nel braccio Polivy + R-CHP dei pazienti ha ridotto la dose del trattamento in studio a causa di NP, contro lo 8,2% dei pazienti nel braccio R-CHOP. Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di NP si è attestato a 2,27 mesi nel braccio Polivy + R-CHP rispetto a 1,87 mesi nel braccio RCHOP. Alla data di cut-off dei dati clinici gli eventi di NP sono andati incontro a risoluzione nel 57,8% dei pazienti nel braccio Polivy + R-CHP, contro il 66,9% dei pazienti nel braccio R-CHOP. Il tempo mediano alla risoluzione della NP si è attestato a 4,04 mesi nel braccio Polivy + R-CHP rispetto a 4,6 mesi nel braccio R-CHOP. Nello studio in aperto GO29365 è stata segnalata NP di Grado 1 e Grado 2 rispettivamente nel 15,9% e nel 12,6% dei pazienti assegnati ai bracci Polivy + BR, mentre sono stati segnalati eventi di NP di Grado 1 e Grado 2 rispettivamente nel 2,6% e nel 5,1% dei pazienti assegnati al braccio BR. Nei bracci Polivy + BR è stato segnalato un evento di NP di Grado 3, mentre nessun paziente ha riferito eventi di NP nel braccio BR. Nei bracci Polivy + BR o nel braccio BR non è stato segnalato alcun evento di NP di Grado 4-5. Il 2,6% dei pazienti ha interrotto il trattamento con Polivy a causa della NP e il 2,0% dei pazienti ha ridotto la dose di Polivy per lo stesso motivo, mentre nel braccio BR nessun paziente ha interrotto il trattamento o ridotto la dose per NP. Nei bracci Polivy + BR, il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di NP si è attestato a 1,6 mesi e il 39,1% dei pazienti con NP ha mostrato la risoluzione. Infezioni Nello studio controllato con placebo GO39942 (POLARIX) sono state segnalate infezioni, tra cui polmonite e infezioni di altra natura, nel 49,7% dei pazienti assegnati al braccio Polivy + R-CHP e nel 42,7% dei pazienti assegnati al braccio R-CHOP. Le infezioni di Grado 3-4 hanno riguardato il 14,0% dei pazienti nel braccio Polivy + R-CHP e l’11,2% dei pazienti nel braccio R-CHOP. Nel braccio Polivy + R-CHP sono state segnalate infezioni gravi nel 14,0% dei pazienti e fatali nell’1,1% dei pazienti. Nel braccio R-CHOP sono state segnalate infezioni gravi nel 10,3% dei pazienti e fatali nell’1,4% dei pazienti. Sette pazienti (1,6%) nel braccio Polivy + R-CHP hanno interrotto il trattamento a causa di infezione, contro 10 pazienti (2,3%) nel braccio R-CHOP. Nello studio in aperto GO29365 sono state segnalate infezioni, tra cui polmonite e infezioni di altra natura, nel 48,3% dei pazienti dei bracci Polivy + BR e nel 51,3% dei pazienti del braccio BR. Nei bracci Polivy + BR sono state segnalate infezioni gravi nel 27,2% dei pazienti e fatali nel 6,6% dei pazienti, mentre nel braccio BR sono state segnalate infezioni gravi nel 30,8% dei pazienti e fatali nel 10,3% dei pazienti. Quattro pazienti (2,6%) nei bracci Polivy + BR hanno interrotto il trattamento a causa di infezione, contro 2 pazienti (5,1%) nel braccio BR. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) Nello studio controllato con placebo GO39942 (POLARIX) non sono stati segnalati casi di PML. Nello studio in aperto GO29365 è stato registrato un caso fatale di PML in un paziente trattato con Polivy + bendamustina e obinutuzumab. Questo paziente era stato sottoposto a tre precedenti linee di terapia comprendenti anticorpi anti-CD20. Tossicità epatica Nello studio controllato con placebo GO39942 (POLARIX) sono stati segnalati casi di tossicità epatica nel 10,6% dei pazienti assegnati al braccio Polivy + R-CHP e nel 7,3% dei pazienti assegnati al braccio R-CHOP. Nel braccio Polivy + R-CHP la maggior parte degli eventi è stata di Grado 1-2 (8,7%), mentre sono stati segnalati eventi di Grado 3 nell’1,8% dei pazienti. Non si sono verificati eventi di Grado 4 o 5. In 1 paziente (0,2%) sono stati segnalati eventi reversibili di grave tossicità epatica.

In un altro studio sono stati segnalati due casi reversibili di grave tossicità epatica (danno epatocellulare e steatosi epatica). Tossicità gastrointestinale Nello studio controllato con placebo GO39942 (POLARIX) sono stati segnalati eventi di tossicità gastrointestinale nel 76,1% dei pazienti assegnati al braccio Polivy + R-CHP e nel 71,9% dei pazienti assegnati al braccio R-CHOP. La maggior parte degli eventi è stata di Grado 1-2, mentre eventi di Grado ≥ 3 sono stati segnalati nel 9,7% dei pazienti nel braccio Polivy + R-CHP e nell’8,2% dei pazienti nel braccio R-CHOP. Gli eventi di tossicità gastrointestinale più comuni sono stati nausea e diarrea. Nello studio in aperto GO29365 sono stati segnalati eventi di tossicità gastrointestinale nel 72,8% dei pazienti assegnati ai bracci Polivy + BR e nel 66,7% dei pazienti assegnati al braccio BR. La maggior parte degli eventi è stata di Grado 1-2, mentre eventi di Grado 3-4 sono stati segnalati nel 16,5% dei pazienti dei bracci Polivy + BR e nel 12,9% dei pazienti del braccio BR. Gli eventi di tossicità gastrointestinale più comuni sono stati diarrea e nausea. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Nelle sperimentazioni cliniche sull’uomo non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. La massima dose testata è di 2,4 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa; tale dose è stata associata a eventi di NP più frequenti e più severi. I pazienti che manifestano sovradosaggio devono sospendere subito l’infusione ed essere sottoposti a stretto monitoraggio.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici; altri agenti antineoplastici; anticorpi monoclonali, codice ATC: L01FX14 Meccanismo d’azione Polatuzumab vedotin è un anticorpo coniugato a farmaco diretto contro CD79b che rilascia in via preferenziale un potente agente antimitotico (monometil auristatina E o MMAE) nei linfociti B, determinando l’uccisione dei linfociti B maligni. La molecola di polatuzumab vedotin è costituita dalla MMAE legata in modo covalente a un anticorpo monoclonale umanizzato immunoglobulina G1 mediante un linker scindibile. L’anticorpo monoclonale si lega con elevata affinità e selettività a CD79b, un componente della superficie cellulare dei recettori dei linfociti B. L’espressione di CD79b è limitata alle cellule sane della linea B (ad eccezione delle plasmacellule) e ai linfociti B maligni; CD79b risulta espresso in > 95% dei linfomi diffusi a grandi cellule B. Legandosi a CD79b, polatuzumab vedotin viene rapidamente internalizzato e il linker viene scisso dalle proteasi lisosomiali per consentire il rilascio intracellulare della MMAE. La MMAE si lega ai microtubuli e annienta le cellule in via di divisione inibendo la divisione cellulare e inducendo l’apoptosi.

Effetti farmacodinamici Elettrofisiologia cardiaca In base ai dati degli elettrocardiogrammi (ECG) tratti da due studi in aperto su pazienti con neoplasie maligne derivanti dai linfociti B pretrattati al dosaggio raccomandato, polatuzumab vedotin non ha determinato il prolungamento dell’intervallo QTc medio in misura clinicamente rilevante. Efficacia e sicurezza clinica DLBCL non pretrattato L’efficacia di Polivy è stata valutata in uno studio internazionale controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico (POLARIX, GO39942) comprendente 879 pazienti con DLBCL non pretrattato. I pazienti idonei erano di età compresa tra 18 e 80 anni e presentavano un punteggio IPI compreso tra 2 e 5, e un performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0–2. Le istologie hanno compreso DLBCL (non altrimenti specificato [NOS], a cellule B attivate (ABC), a cellule B del centro germinativo [GCB]), HGBL (NOS, double-hit, triple-hit) e altri sottotipi di linfoma a grandi cellule B (positivo per EBV, ricco in linfociti T/istiociti). Nei pazienti non si evidenziava presenza nota di linfoma del SNC o di neuropatia periferica di Grado > 1. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con Polivy + R-CHP o con R-CHOP per sei cicli di 21 giorni, seguiti da due cicli aggiuntivi di rituximab in monoterapia in entrambi i bracci. I pazienti sono stati stratificati in funzione del punteggio IPI (2 versus 3-5), della presenza o assenza di malattia bulky (lesione ≥ 7,5 cm) e dell’area geografica. Polivy è stato somministrato per via endovenosa a una dose di 1,8 mg/kg il Giorno 1 dei Cicli 1-6. RCHP o R-CHOP sono stati somministrati a partire dal Giorno 1 dei Cicli 1-6, seguiti da rituximab in monoterapia il Giorno 1 dei Cicli 7-8. La somministrazione della dose in ciascun braccio di trattamento è avvenuta in base al seguente schema: • Braccio Polivy + R-CHP: Polivy 1,8 mg/kg, rituximab 375 mg/m², ciclofosfamide 750 mg/m², doxorubicina 50 mg/m² e prednisone 100 mg/die i giorni 1-5 di ogni ciclo, per via orale. • Braccio R-CHOP: rituximab 375 mg/m², ciclofosfamide 750 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², vincristina 1,4 mg/m² e prednisone 100 mg/die i giorni 1-5 di ogni ciclo, per via orale. In linea generale, le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento. L’età mediana era pari a 65 anni (range: 19-80 anni). Il 53,6% dei pazienti era caucasico e il 53,8% di sesso maschile. Il 43,8% dei pazienti presentava malattia bulky, il 38,0% un punteggio IPI pari a 2, il 62,0% un punteggio IPI compreso tra 3 e 5, e l’88,7% malattia in Stadio 3 o 4. La maggior parte dei pazienti (84,2%) era affetta da DLBCL (compresi NOS, ABC, e GCB). Per 211 pazienti non si disponeva di risultati identificanti la cellula di origine (COO). In base all’analisi dell’espressione genica (gene expression profiling, GEP) il 33,1% e il 52,7% dei pazienti appartenenti alla popolazione valutabile per COO (n = 668) presentava, rispettivamente, DLBCL simile ad ABC e DLBCL simile a GCB. L’endpoint primario dello studio consisteva nella sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore. La durata mediana del follow-up si è attestata a 28,2 mesi. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 5 e nella Figura 1.

Tabella 5 Riassunto dell’efficacia nei pazienti con DLBCL non pretrattato partecipanti allo studio GO39942 (POLARIX) Polivy + R-CHP N = 440 R-CHOP N = 439 Endpoint primario Sopravvivenza libera da progressione1, * Numero (%) di pazienti con eventi 107 (24,3%) 134 (30,5%) HR (IC al 95%) 0,73 [0,57; 0,95] p-value3, ** 0,0177 Stima (%) della PFS a 2 anni 76,7 70,2 [IC al 95%] [72,65; 80,76] [65,80; 74,61] Principali endpoint secondari Sopravvivenza libera da eventi (EFSeff)1 Numero (%) di pazienti con evento 112 (25,5%) 138 (31,4%) HR [IC al 95%] 0,75 [0,58; 0,96] p-value3, ** 0,0244 Tasso di risposta obiettiva (ORR) alla fine del trattamento2 Soggetti responsivi (%) (CR, PR) 376 (85,5%) 368 (83,8%) Differenza nel tasso di risposta (%) [IC al 95%] 1,63 [-3,32; 6,57] Tasso di risposta completa (%) (CR)2, * Soggetti responsivi (%) 343 (78,0%) 325 (74,0%) Differenza nel tasso di risposta (%) [IC al 95%] 3,92 [-1,89; 9,70] Risposta parziale (%) (PR) 33 (7,5%) 43 (9,8%) IC di Clopper-Pearson al 95% [5,22; 10,37] [7,18; 12,97] CMH: Cochran-Mantel-Haenszel; EFSeff: efficacia di sopravvivenza libera da eventi, usata per riflettere gli eventi di EFS dovuti all’efficacia e intesa come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la prima occorrenza di una qualsiasi delle seguenti circostanze: progressione/recidiva della malattia, decesso per qualsiasi causa, ragione primaria di efficacia stabilita dallo sperimentatore, diversa dalla progressione/recidiva della malattia, che ha comportato l’inizio di un trattamento anti-linfoma non indicato dal protocollo (NALT), laddove il campione bioptico sia stato ottenuto dopo il completamento della terapia e sia risultato positivo per malattia residua indipendentemente dall’avvio o meno del NALT; HR: hazard ratio; IC: intervallo di confidenza; PFS: sopravvivenza libera da progressione. 1) Valutate dallo sperimentatore. 2) Valutato in modo centralizzato da un comitato di revisori indipendenti in cieco (BICR). 3) Test log-rank, stratificato. *Secondo i criteri di risposta di Lugano 2014. **Stratificato in funzione di punteggio IPI (2 versus 3-5), presenza o assenza di malattia bulky e area geografica. All’analisi ad interim i dati relativi al principale endpoint secondario, ovvero l’OS, risultavano immaturi e non sono state riscontrate differenze statisticamente rilevanti [HR stratificato di 0,94 (IC al 95%: 0,65-1,37); p=0,7524].

Figura 1 Curva di Kaplan Meier relativa alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore nell’ambito dello studio GO39942 (POLARIX) DLBCL recidivante o refrattario L’efficacia di Polivy è stata valutata in uno studio in aperto internazionale e multicentrico (GO29365) comprendente una coorte randomizzata di 80 pazienti con DLBCL pretrattato. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con Polivy + bendamustina e rituximab (BR) o solo con BR per sei cicli da 21 giorni. I pazienti sono stati stratificati in funzione della durata della risposta all’ultimo trattamento precedente ≤ o > 12 mesi. I pazienti idonei non erano candidabili al trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) e presentavano malattia recidivante o refrattaria dopo la somministrazione di almeno un precedente regime chemioterapico sistemico. Lo studio ha escluso i pazienti con precedente HSCT allogenico, linfoma a carico del sistema nervoso centrale, linfoma indolente trasformato, LF di grado 3b, malattia cardiovascolare o polmonare significativa, infezioni attive, valori di AST o ALT > 2,5 volte l’ULN o di bilirubina totale ≥ 1,5 volte l’ULN oppure valori di creatinina > 1,5 volte l’ULN (o CrCl < 40 mL/min), salvo laddove dovuti al linfoma sottostante. Polivy è stato somministrato per via endovenosa a una dose da 1,8 mg/kg il Giorno 2 del Ciclo 1 e il Giorno 1 dei Cicli 2-6. Bendamustina è stata somministrata per via endovenosa a una dose di 90 mg/m2 al giorno i Giorni 2 e 3 del Ciclo 1 e i Giorni 1 e 2 dei Cicli 2-6. Rituximab è stato somministrato a una dose di 375 mg/m2 il Giorno 1 dei Cicli 1-6. Tra gli 80 pazienti randomizzati al trattamento con Polivy + BR (n = 40) o solo con BR (n = 40), la maggior parte era di razza bianca (71%) e di sesso maschile (66%). L’età mediana era pari a 69 anni (range: 30-86 anni). Sessantaquattro pazienti su 80 (80%) presentavano un performance status (PS) secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-1, mentre 14 pazienti su 80 (18%) presentavano un PS ECOG pari a 2. La maggior parte dei pazienti (98%) era affetta da DLBCL non altrimenti specificato (NOS). Nel complesso, il 48% dei pazienti presentava DLBCL a cellule B attivate (ABC), mentre il 40% DLBCL a cellule B del centro germinativo (GCB). I motivi principali per cui i pazienti non erano candidabili all’HSCT comprendevano l’età (40%), una risposta insufficiente alla terapia di salvataggio (26%) e un precedente fallimento al trapianto (20%). Il numero mediano di terapie precedenti ammontava a 2 (range: 1-7), con il 29% dei pazienti (n = 23) sottoposto a una terapia precedente, il 25% (n = 20) a 2 terapie precedenti e il 46% (n = 37) a 3 o più terapi

20 precedenti. Tutti i pazienti tranne uno nel braccio pola+BR della Fase II randomizzata erano naïve al trattamento con bendamustina. L’80% dei pazienti presentava malattia refrattaria. Per i pazienti che hanno ricevuto polatuzumab vedotin in associazione a BR e per i quali era stata valutata la conta dei linfociti CD3+, la conta assoluta dei linfociti CD3+ era > 200 cell/µL nel 95%, nel 79% e nell’83% dei pazienti analizzati prima della terapia (n = 134), al termine del trattamento (n = 72) e 6 mesi dopo il termine del trattamento (n = 18), rispettivamente. L’endpoint primario dello studio consisteva nel tasso di risposta completa (CR) alla fine del trattamento (6-8 settimane dopo il Giorno 1 del Ciclo 6 o l’ultimo trattamento in studio), secondo quanto valutato da un Comitato di revisione indipendente (IRC) mediante una tomografia a emissione di positroni corredata di tomografia computerizzata (PET-TC).

Tabella 6 Riassunto dell’efficacia nei pazienti con DLBCL pretrattato partecipanti allo studio GO29365 Polivy + bendamustina + rituximab N = 40 Bendamustina + rituximab N = 40 Tempo mediano di osservazione di 22 mesi Endpoint primario Tasso di risposta completa* (valutato dall’IRC) alla fine del trattamento** Soggetti responsivi (%) 16 (40,0) 7 (17,5) Differenza nel tasso di risposta (%) [IC al 95%] 22,5 [2,6, 40,2] p-value (test del chi-quadro di CMH***) 0,0261 Principali endpoint secondari ed esplorativi Durata della risposta (valutata dall’INV) Numero di pazienti inclusi nell’analisi Numero (%) di pazienti con evento 28 17 (60,7) 13 11 (84,6) Durata della risposta (DOR) mediana (IC al 95%), mesi HR [IC al 95%] 10,3 (5,6, NV) 4,1 (2,6, 12,7) 0,44 [0,20, 0,95] p-value (test log rank, stratificato***) 0,0321 Tasso di risposta globale* (valutato dall’INV) alla fine del trattamento** Soggetti responsivi (%) (CR, PR) 19 (47,5) 7 (17,5) Differenza nel tasso di risposta (%) [IC al 95%] 30,0 [9,5, 47,4] p-value (test del chi-quadro di CMH***) 0,0036 Risposta completa (%) (CR) 17 (42,5) 6 (15,0) Differenza nel tasso di risposta (%) [IC al 95%] 27,5 [7,7, 44,7] p-value (test del chi-quadro di CMH***) 0,0061 Risposta parziale (%) (PR) IC di Clopper-Pearson al 95% 2 (5,0) [0,6, 16,9] 1 (2,5) [0,06, 13,2] Tasso di migliore risposta globale* (valutato dall’INV) Soggetti responsivi (%) (CR, PR) 28 (70,0) 13 (32,5) Differenza nel tasso di risposta (%) [IC al 95%] 37,5 [15,6, 54,7] Risposta completa (%) (CR) 23 (57,5) 8 (20,0) IC di Clopper-Pearson al 95% [40,9, 73,0] [9,1, 35,7] Risposta parziale (%) (PR) IC di Clopper-Pearson al 95% 5 (12,5) [4,2, 26,8] 5 (12,5) [4,2, 26,8] CMH: Cochran-Mantel-Haenszel, CR: risposta completa; DOR: durata della risposta; HR: hazard ratio; IC: intervallo di confidenza; INV: sperimentatore; IRC: Comitato di revisione indipendente; NV: non valutabile; PR: risposta parziale. *Secondo i criteri Lugano 2014 modificati: è necessario che la CR alla PET-TC venga confermata sul midollo osseo. La PR alla PET-TC deve soddisfare sia i criteri della PET-TC sia quelli della TC. **6-8 settimane dopo il Giorno 1 del Ciclo 6 o l’ultimo trattamento in studio. ***Stratificazione in funzione della durata della risposta alla terapia precedente (≤ 12 mesi versus > 12 mesi). La sopravvivenza globale (OS) era un endpoint esplorativo senza controllo dell’errore di I tipo. La OS mediana nel braccio Polivy+BR si è attestata a 12,4 mesi (IC al 95%: 9,0, non valutabile [NV]), contro 4,7 mesi (IC al 95%: 3,7, 8,3) nel braccio di controllo. La stima non corretta dell’HR relativo alla OS era pari a 0,42. Tenendo conto dell’influenza delle covariate basali, l’HR della OS è stato corretto a 0,59. Le covariate comprendevano lo stato di malattia primariamente refrattario, numero di line

22 precedenti di terapia, indice prognostico internazionale (IPI) e precedente trapianto di cellule staminali. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore era un endpoint esplorativo senza controllo dell’errore di I tipo. La PFS mediana nel braccio Polivy+BR si è attestata a 7,6 mesi (IC al 95%: 6,0, 17,0), contro 2,0 mesi (IC al 95%: 1,5, 3,7) nel braccio di controllo. La stima non corretta dell’HR relativo alla PFS era pari a 0,34. Immunogenicità Come si osserva con tutte le proteine utilizzate a scopo terapeutico, esiste la possibilità che nei pazienti trattati con polatuzumab vedotin si sviluppi una risposta immunitaria. Negli studi GO39442 (POLARIX) e GO29365 rispettivamente l’1,4% (6/427) e il 5,2% (12/233) dei pazienti sono risultati positivi agli anticorpi diretti contro polatuzumab vedotin; di questi nessuno è risultato positivo per gli anticorpi neutralizzanti. A causa del numero limitato di pazienti positivi agli anticorpi antipolatuzumab vedotin, non è possibile trarre conclusioni in merito a un potenziale effetto immunogenico sull’efficacia o sulla sicurezza. I risultati del test di immunogenicità dipendono in larga misura da diversi fattori, tra cui sensibilità e specificità del test, metodologia di analisi, trattamento del campione, momento di prelievo del campione, medicinali concomitanti e malattia sottostante. Per tali motivi, il confronto tra l’incidenza di anticorpi anti-polatuzumab vedotin e l’incidenza di anticorpi diretti contro altri prodotti può essere fuorviante. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Polivy in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle neoplasie a cellule B mature (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

L’esposizione plasmatica alla MMAE coniugata all’anticorpo (acMMAE) è aumentata proporzionalmente alla dose nell’ambito di un range di dosaggio di polatuzumab vedotin da 0,1 a 2,4 mg/kg. Dopo la prima dose di polatuzumab vedotin di 1,8 mg/kg, la concentrazione massima (Cmax) media della acMMAE si è attestata a 803 (± 233) ng/mL, mentre l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo 0 all’infinito (AUCinf) era 1860 (±966) die ng/mL. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, l’AUC della acMMAE al Ciclo 3 è aumentata del 30% circa rispetto all’AUC al Ciclo 1 e ha raggiunto oltre il 90% dell’AUC al Ciclo 6. L’emivita terminale della acMMAE al Ciclo 6 è stata di circa 12 giorni (IC al 95%: 8,1-19,5 giorni). In base all’analisi della PK di popolazione, la concentrazione di acMMAE prevista al termine del Ciclo 6 è circa l’80% del valore teorico allo stato stazionario. L’esposizione alla MMAE non coniugata, il componente citotossico di polatuzumab vedotin, è aumentata proporzionalmente alla dose nell’ambito di un range di dosaggio di polatuzumab vedotin da 0,1 a 2,4 mg/kg. Le concentrazioni plasmatiche della MMAE hanno seguito una cinetica limitata dalla velocità di formazione. Dopo la prima dose di polatuzumab vedotin di 1,8 mg/kg, la Cmax si è attestata a 6,82 (± 4,73) ng/mL, il tempo alla massima concentrazione plasmatica a 2,5 giorni circa e l’emivita terminale a più o meno 4 giorni. L’esposizione plasmatica alla MMAE non coniugata è < 3% rispetto all’esposizione alla acMMAE. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, si osserva una riduzione dell’esposizione plasmatica alla MMAE non coniugata (AUC) dopo la somministrazione ripetuta ogni 3 settimane. In base alle simulazioni farmacocinetiche di popolazione, un’analisi post-hoc ha previsto un aumento non oltre il 55% dell’esposizione alla MMAE non coniugata nei pazienti di peso corporeo superiore a 100 kg.

Assorbimento Polivy viene somministrato mediante infusione endovenosa. Non sono stati condotti studi con altre vie di somministrazione. Distribuzione La stima di popolazione relativa al volume centrale di distribuzione della acMMAE si è attestata a 3,15 L, simile al volume plasmatico. In vitro, la MMAE si lega moderatamente (71-77%) alle proteine plasmatiche umane. La MMAE non si distribuisce significativamente nei globuli rossi umani in vitro; il rapporto tra la concentrazione nel sangue e nel plasma è pari a 0,79-0,98. I dati in vitro indicano che la MMAE è un substrato della glicoproteina P (P-gp), ma non la inibisce a concentrazioni clinicamente rilevanti. Biotrasformazione Nei pazienti, polatuzumab vedotin dovrebbe andare incontro a catabolismo, determinando la produzione di piccoli peptidi, aminoacidi, MMAE non coniugata e cataboliti correlati alla MMAE non coniugata. I livelli di metaboliti della MMAE non sono stati misurati nel plasma umano. Gli studi in vitro indicano che la MMAE è un substrato del CYP3A4/5, ma non induce i principali enzimi del CYP. La MMAE è un debole inibitore tempo-dipendente del CYP3A4/5, ma non lo inibisce in maniera competitiva a concentrazioni clinicamente rilevanti. La MMAE non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Eliminazione In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, il coniugato (acMMAE) viene principalmente eliminato tramite una via di eliminazione lineare aspecifica con un valore di 0,9 L/die. Gli studi in vivo sui ratti trattati con polatuzumab vedotin (radiomarcatura sulla MMAE) dimostrano che la maggior parte della radioattività viene escreta nelle feci, mentre la minoranza nelle urine. Popolazione pediatrica Non è stato condotto alcuno studio volto a esaminare la farmacocinetica di polatuzumab vedotin nella popolazione pediatrica (età < 18 anni). Anziani In base ad analisi farmacocinetiche di popolazione con pazienti di età compresa tra 19 e 89 anni, l’età non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della acMMAE e della MMAE non coniugata. Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno mostrato differenze significative nella farmacocinetica della acMMAE e della MMAE non coniugata tra i pazienti di età < 65 anni (n = 394) e i pazienti di età ≥ 65 anni (n = 495). Compromissione renale In base ad analisi farmacocinetiche di popolazione, nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] 60-89 mL/min, n = 361) o moderata (CrCl 30-59 mL/min, n = 163), l’esposizione alla acMMAE e alla MMAE non coniugata è simile a quanto osservato nei pazienti con funzionalità renale nella norma (CrCl ≥ 90 mL/min, n = 356). I dati esistenti non sono sufficienti per valutare l’impatto della compromissione renale severa (CrCl 15-29 mL/min, n = 4) sulla farmacocinetica. Non ci sono dati disponibili nei pazienti con malattia renale in stadio terminale e/o sottoposti a dialisi.

Compromissione epatica In base ad analisi farmacocinetiche di popolazione, nei pazienti con lieve compromissione epatica [valori di AST o ALT da > 1,0 a 2,5 volte l’ULN o di bilirubina totale da > 1,0 a 1,5 volte l’ULN, n = 133] l’esposizione alla acMMAE risulta simile, mentre l’AUC della MMAE non coniugata risulta entro il 40% più elevata, rispetto a quanto osservato nei pazienti con funzionalità epatica nella norma (n = 737). I dati esistenti non sono sufficienti per valutare l’impatto della compromissione epatica moderata (bilirubina totale > 1,5-3 volte l’ULN, n = 11) sulla farmacocinetica. I dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica severa o sottoposti a trapianto di fegato sono limitati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità sistemica Sia nei ratti sia nelle scimmie Cynomolgus, le tossicità sistemiche predominanti correlate alla somministrazione di MMAE e polatuzumab vedotin comprendevano tossicità reversibile a livello del midollo osseo ed effetti associati sulle cellule del sangue periferico. Genotossicità Non sono stati condotti specifici studi di mutagenicità con polatuzumab vedotin. La MMAE non è risultata mutagena nel test di mutazione inversa batterica (test di Ames) né nel test di mutazione in avanti su cellule di linfoma di topo L5178Y. La MMAE è risultata genotossica nel test del micronucleo su midollo osseo di ratto, probabilmente attraverso un meccanismo aneugenico. Questo meccanismo è compatibile con l’effetto farmacologico della MMAE come agente di disgregazione dei microtubuli. Cancerogenicità Non sono stati condotti specifici studi di cancerogenicità con polatuzumab vedotin e/o la MMAE. Compromissione della fertilità Polatuzumab vedotin non è stato oggetto di specifici studi di fertilità sugli animali. Tuttavia, i risultati di uno studio di tossicità della durata di 4 settimane condotto sui ratti indicano che polatuzumab vedotin può compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità maschili. La degenerazione dei tubuli seminiferi testicolari non ha registrato alcuna inversione dopo un periodo senza trattamento di 6 settimane ed era correlata a una riduzione del peso testicolare e a reperti macroscopici caratterizzati da testicoli di piccole dimensioni e/o morbidi alla necroscopia effettuata durante il periodo di recupero su maschi trattati con ≥ 2 mg/kg. Tossicità per la riproduzione Polatuzumab vedotin non è stato oggetto di specifici studi di teratogenicità sugli animali. Tuttavia, il trattamento di femmine gravide di ratto con MMAE a una dose di 0,2 mg/kg ha causato embrioletalità e malformazioni fetali (tra cui protrusione linguale, vizi di torsione degli arti, gastroschisi e agnatia). L’esposizione sistemica (AUC) nei ratti a una dose di MMAE di 0,2 mg/kg equivale al 50% circa dell’AUC nei pazienti trattati con la dose raccomandata di Polivy di 1,8 mg/kg ogni 21 giorni.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido succinico Sodio idrossido (per regolare il pH) Saccarosio Polisorbato 20 (E 432)

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato o diluito con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino chiuso 30 mesi Soluzione ricostituita Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente. Se non usata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non superano le 24 ore in frigorifero (2 °C -8 °C), a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. La stabilità chimico-fisica in uso della soluzione ricostituita è stata dimostrata fino a 72 ore in frigorifero (2 °C8 °C) e fino a 24 ore a temperatura ambiente (9 °C-25 °C). Soluzione diluita Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione preparata deve essere usata immediatamente. Se non usata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non superano le 24 ore in frigorifero (2°C-8 °C), a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Per i periodi di tempo riportati nella Tabella 7 è stata dimostrata una stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione preparata. Se i tempi di conservazione superano i limiti specificati nella Tabella 7, la soluzione diluita deve essere eliminata. Tabella 7 Periodi di tempo per cui è stata dimostrata una stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione preparata Diluente usato per preparare la soluzione per infusione Condizioni di conservazione della soluzione per infusione1 Sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) Fino a 72 ore in frigorifero (2 °C-8 °C) o fino a 4 ore a temperatura ambiente (9 °C-25 °C) Sodio cloruro 4,5 mg/mL (0,45%) Fino a 72 ore in frigorifero (2 °C-8 °C) o fino a 8 ore a temperatura ambiente (9 °C-25 °C) Glucosio al 5% Fino a 72 ore in frigorifero (2 °C-8 °C) o fino a 8 ore a temperatura ambiente (9 °C-25 °C) 1 Non superare i periodi di conservazione specificati per garantire la stabilità del prodotto.

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6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Polivy 30 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione: Flaconcino (in vetro di tipo 1 incolore) da 6 mL, sigillato con chiusura (laminata con fluororesina) e ghiera in alluminio dotata di capsula a strappo in plastica contenente 30 mg di polatuzumab vedotin. Confezione da un flaconcino. Polivy 140 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione: Flaconcino (in vetro di tipo 1 incolore) da 20 mL, sigillato con chiusura (laminata con fluororesina) e ghiera in alluminio dotata di capsula a strappo in plastica contenente 140 mg di polatuzumab vedotin. Confezione da un flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni generali Polivy contiene un componente citotossico. Deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego di agenti citotossici. Devono essere usate le procedure per la manipolazione e lo smaltimento corretti dei medicinali antineoplastici e citotossici. Il prodotto ricostituito è privo di conservanti ed è esclusivamente monodose. Durante la manipolazione di questo medicinale devono essere osservate adeguate tecniche asettiche. Prima della somministrazione, Polivy deve essere ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili e diluito in una sacca per fleboclisi contenente sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile o sodio cloruro 4,5 mg/mL (0,45%) soluzione iniettabile o glucosio al 5%. La soluzione ricostituita e la soluzione per infusione non devono essere congelate né esposte alla luce diretta del sole. Istruzioni per la ricostituzione • Polivy 30 mg: con una siringa sterile, iniettare lentamente 1,8 mL di acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino di Polivy da 30 mg in modo da ottenere una soluzione monodose contenente 20 mg/mL di polatuzumab vedotin. Dirigere il flusso verso la parete del flaconcino e non direttamente sul liofilizzato. • Polivy 140 mg: con una siringa sterile, iniettare lentamente 7,2 mL di acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino di Polivy da 140 mg in modo da ottenere una soluzione monodose contenente 20 mg/mL di polatuzumab vedotin. Dirigere il flusso verso la parete del flaconcino e non direttamente sul liofilizzato. • Far ruotare delicatamente il flaconcino fino a completa dissoluzione. Non agitare.

27 • Ispezionare la soluzione ricostituita per escludere alterazioni del colore e la presenza di particelle. La soluzione ricostituita deve risultare da incolore a brunastra, da trasparente a leggermente opalescente e priva di particelle visibili. Non usare la soluzione ricostituita se presenta alterazioni del colore, risulta torbida o contiene particelle visibili. Istruzioni per la diluizione 1. Polivy deve essere diluito a una concentrazione finale di 0,72-2,7 mg/mL in una sacca per fleboclisi dal volume minimo di 50 mL contenente sodio cloruro 9 mg/mL soluzione iniettabile, o sodio cloruro 4,5 mg/mL soluzione iniettabile o glucosio al 5%. 2. Determinare il volume della soluzione ricostituita 20 mg/mL necessario in base alla dose richiesta (vedere di seguito): Dose totale di Polivy (mL) da diluire ulteriormente = Dose di Polivy (mg/kg) X peso del paziente (kg) Concentrazione del flaconcino ricostituito (20 mg/mL) 3. Prelevare con una siringa sterile il volume necessario della soluzione ricostituita dal flaconcino di Polivy e diluirlo nella sacca per fleboclisi. Eventuali residui presenti nel flaconcino devono essere eliminati. 4. Miscelare con delicatezza il contenuto della sacca per fleboclisi capovolgendola lentamente. Non agitare. 5. Ispezionare la sacca per fleboclisi per escludere la presenza di particelle. In caso di particelle, eliminare la sacca. Evitare di trasportare la soluzione per infusione preparata, in quanto agitarla potrebbe determinarne l’aggregazione. Se l’infusione preparata verrà trasportata, eliminare l’aria dalla sacca per fleboclisi e limitare il trasporto a 30 minuti a temperatura ambiente (9-25 °C) o a 24 ore in frigorifero (2-8 °C). Se viene eliminata l’aria, è necessario un set per infusione dotato di perforatore con presa d’aria per garantire una somministrazione adeguata durante l’infusione. Il tempo di conservazione insieme ai tempi di trasporto del prodotto diluito non devono superare complessivamente il periodo di conservazione specificato nella Tabella 7 (vedere paragrafo 6.3). Polivy deve essere somministrato attraverso una linea di infusione dedicata dotata di catetere e filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno e con bassa capacità di legame proteico (diametro dei pori di 0,2 o 0,22 micrometri). Polivy è compatibile con le sacche per fleboclisi realizzate con materiali a contatto con il prodotto a base di polivinilcloruro (PVC) o poliolefine come polietilene (PE) o polipropilene. Inoltre, non sono state osservate incompatibilità con i set o gli ausili per infusione realizzati con materiali a contatto con il prodotto a base di PVC, PE, poliuretano, polibutadiene, acrilonitrile-butadiene-stirene, policarbonato, polietere uretano, o etilene propilene fluorurato o politetrafluoroetilene e con membrane filtranti costituite da polieteresolfone o polisolfone. Smaltimento Polivy è esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germani

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8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/19/1388/001 EU/1/19/1388/002

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 16 gennaio 2020 Data del rinnovo più recente: 3 dicembre 2021

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico Lonza Ltd. Lonzastrasse CH-3930 Visp Svizzera F. Hoffmann-La Roche AG Grenzacherstrasse 124 CH-4058 Basel Svizzera Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).