POMALIDOMIDE GRINDEKS

1. Denominazione del medicinale

Pomalidomide Grindeks 1 mg capsule rigide Pomalidomide Grindeks 2 mg capsule rigide Pomalidomide Grindeks 3 mg capsule rigide Pomalidomide Grindeks 4 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Pomalidomide Grindeks 1 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 1 mg di pomalidomide. Eccipienti con effetti noti: Ogni capsula rigida contiene 0,0130 mg di nero brillante PN e 0,0024 mg di azorubina - carmoisina. Pomalidomide Grindeks 2 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 2 mg di pomalidomide. Eccipienti con effetti noti: Ogni capsula rigida contiene 0,0275 mg di giallo tramonto FCF, 0,0164 mg di nero brillante PN e 0,0030 mg di azorubina - carmoisina. Pomalidomide Grindeks 3 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 3 mg di pomalidomide. Eccipienti con effetti noti: Ogni capsula rigida contiene 0,0208 mg di nero brillante PN e 0,0039 mg di azorubina - carmoisina. Pomalidomide Grindeks 4 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 4 mg di pomalidomide. Eccipienti con effetti noti: Ogni capsula rigida contiene 0,0259 mg di nero brillante PN e 0,0048 mg di azorubina - carmoisina. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida. Pomalidomide Grindeks 1 mg capsule rigide Capsule rigide di gelatina, misura 4 (circa 14 mm x 5 mm), con corpo grigio chiaro, con stampato P1 con inchiostro bianco e tappo blu scuro opaco. Pomalidomide Grindeks 2 mg capsule rigide Capsule rigide di gelatina, misura 3 (circa 16 mm x 6 mm), con corpo arancione opaco, con stampato P2 con inchiostro bianco e tappo blu scuro opaco. Pomalidomide Grindeks 3 mg capsule rigide Capsule rigide di gelatina, misura 2 (circa 18 mm x 6 mm), con corpo azzurro, con stampato P3 con inchiostro bianco e tappo blu scuro opaco. Pomalidomide Grindeks 4 mg capsule rigide Capsule rigide di gelatina, misura 1 (circa 19 mm x 7 mm), con corpo blu opaco, con stampato P4 con inchiostro bianco e tappo blu scuro opaco.

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4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Pomalidomide Grindeks in associazione con bortezomib e desametasone è indicato nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo, che hanno ricevuto almeno un precedente regime di trattamento comprendente lenalidomide. Pomalidomide Grindeks in associazione con desametasone, è indicato nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi di trattamento, comprendenti sia lenalidomide che bortezomib, e con dimostrata progressione della malattia durante l’ultima terapia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di medici con esperienza nel trattamento del mieloma multiplo. Il dosaggio può essere proseguito o modificato in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4). Posologia Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone La dose iniziale raccomandata di Pomalidomide Grindeks è di 4 mg una volta al giorno assunto per via orale nei giorni da 1 a 14 di cicli ripetuti di 21 giorni. Pomalidomide viene somministrato in associazione con bortezomib e desametasone come mostrato nella Tabella 1. La dose iniziale raccomandata di bortezomib è 1,3 mg/m2 una volta al giorno per via endovenosa o sottocutanea, nei giorni indicati nella Tabella 1. La dose raccomandata di desametasone è di 20 mg assunto per via orale una volta al giorno nei giorni indicati nella Tabella 1. Il trattamento con pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone deve essere somministrato fino alla progressione della malattia o fino al verificarsi di tossicità inaccettabile. Tabella 1. Schema di somministrazione raccomandato per Pomalidomide Grindeks in associazione con bortezomib e desametasone Ciclo 1-8 Giorno (di un ciclo di 21 giorni) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Pomalidomide (4 mg) • • • • • • • • • • • • • • Bortezomib (1,3 mg/m2 ) • • • • Desametasone (20 mg) * • • • • • • • • Dal ciclo 9 in poi Giorno (di un ciclo di 21 giorni) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Pomalidomide (4 mg) • • • • • • • • • • • • • • Bortezomib (1,3 mg/m2 ) • • Desametasone (20 mg) * • • • • * Per i pazienti di età superiore a 75 anni, vedere Popolazioni speciali. Modifica della dose o interruzione del trattamento con pomalidomide Per iniziare un nuovo ciclo di pomalidomide, la conta dei neutrofili deve essere ≥1 x 109 /L e la cont

3 piastrinica deve essere ≥50 x 109 /L. Le istruzioni per le interruzioni o le riduzioni della dose di pomalidomide correlate a reazioni avverse sono riportate nella Tabella 2 e i livelli di dose sono definiti nella Tabella 3: Tabella 2. Istruzioni per la modifica della dose di pomalidomide∞ Tossicità Modifica della dose Neutropenia* ANC** <0,5 x 109 /L o neutropenia febbrile (febbre ≥38,5°C e ANC <1 x 109 /L) Interrompere il trattamento con pomalidomide per il resto del ciclo. Controllare i valori del CBC*** settimanalmente. ANC ritorna a ≥1 x 109 /L Riprendere il trattamento con pomalidomide ad un livello di dose inferiore al precedente. Per ogni calo successivo <0,5 x 109 /L Interrompere il trattamento con pomalidomide. ANC ritorna a ≥1 x 109 /L Riprendere il trattamento con pomalidomide ad un livello di dose inferiore al precedente. Trombocitopenia Conta piastrinica <25 x 109 /L Interrompere il trattamento con pomalidomide per il resto del ciclo. Controllare i valori del CBC*** settimanalmente. Conta piastrinica ritorna ≥50 x 109 /L Riprendere il trattamento con pomalidomide ad un livello di dose inferiore al precedente. Per ogni calo successivo <25 x 109 /L Interrompere il trattamento con pomalidomide. Conta piastrinica ritorna ≥50 x 109 /L Riprendere il trattamento con pomalidomide ad un livello di dose inferiore al precedente. Rash cutaneo Rash cutaneo = Grado 2-3 Valutare l’interruzione o la sospensione del trattamento con pomalidomide. Rash cutaneo = Grado 4 o formazione di vesciche (compreso angioedema, reazione anafilattica, rash esfoliativo o bolloso o in caso di sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) o reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Interrompere definitivamente il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Altro Altre reazioni avverse di grado ≥3 correlate a pomalidomide Interrompere il trattamento con pomalidomide per il resto del ciclo. Riprendere il trattamento al ciclo successivo ad un livello inferiore al precedente (la reazione avversa deve essere risolta o migliorata ad un grado ≤ 2 prima di riprendere la somministrazione). ∞ Le istruzioni sulla modifica della dose in questa tabella si applicano a pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone e a pomalidomide in associazione con desametasone. * In caso di neutropenia, il medico deve considerare l'uso di fattori di crescita. ** ANC – Conta assoluta dei neutrofili; *** CBC – Quadro emocromocitometrico completo. Tabella 3. Riduzione della dose di pomalidomide ∞ Livello di dose Dose di pomalidomide orale Dose iniziale 4 mg Livello di dose -1 3 mg Livello di dose -2 2 mg Livello di dose -3 1 mg ∞ La riduzione della dose in questa tabella si applica a pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone e a pomalidomide in associazione con desametasone. Se le reazioni avverse si verificano dopo la riduzione della dose a 1 mg, il medicinale deve essere interrotto.

Forti inibitori del CYP1A2 In caso di somministrazione concomitante di pomalidomide con forti inibitori del CYP1A2 (ad es. ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina), ridurre la dose di pomalidomide del 50% (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Modifica o interruzione della dose di bortezomib Per le istruzioni sulle interruzioni o riduzioni della dose di bortezomib dovute a reazioni avverse, i medici devono consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di bortezomib. Modifica o interruzione della dose di desametasone Le istruzioni per le interruzioni o le riduzioni della dose di desametasone a basso dosaggio correlate a reazioni avverse sono riportate nella Tabella 4 e Tabella 5 seguenti: Tuttavia le decisioni sull'interruzione o la ripresa della dose sono a discrezione del medico in base al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP). Tabella 4. Istruzioni per la modifica della dose di desametasone Tossicità Modifica della dose Dispepsia di Grado 1-2 Mantenere la dose e trattare con antagonisti dell’istamina (H2) o equivalenti. Ridurre la dose di un livello se i sintomi persistono. Dispepsia di Grado ≥3 Interrompere la somministrazione fino a quando i sintomi non sono sotto controllo. Aggiungere un H2-antagonista o equivalente e riprendere ad un livello di dose inferiore al precedente. Edema di Grado ≥3 Utilizzare diuretici al bisogno e ridurre la dose di un livello. Confusione o alterazione dell’umore di Grado ≥2 Interrompere la somministrazione fino alla risoluzione dei sintomi. Riprendere il trattamento ad un livello di dose inferiore al precedente. Debolezza muscolare di Grado ≥2 Interrompere la somministrazione fino alla riduzione della debolezza muscolare a Grado ≤1. Riprendere il trattamento ad un livello di dose inferiore al precedente. Iperglicemia di Grado ≥3 Ridurre la dose di un livello. Trattare con insulina o agenti ipoglicemizzanti orali quando necessario. Pancreatite acuta Interrompere il regime di trattamento con desametasone. Altre reazioni avverse di Grado ≥3 correlate al desametasone Interrompere la somministrazione di desametasone fino alla risoluzione della reazione avversa a Grado ≤2. Riprendere il trattamento ad un livello di dose inferiore al precedente. Se il recupero dagli eventi di tossicità si prolunga oltre 14 giorni, la dose di desametasone sarà ripresa ad un livello di dose inferiore al precedente. Tabella 5. Riduzione della dose di desametasone Livello di dose ≤75 anni di età Dose (Ciclo 1-8: giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 di un ciclo di 21 giorni Ciclo ≥9 Nei giorni 1, 2, 8, 9 di un ciclo di 21 giorni) >75 anni di età Dose (Ciclo 1-8: giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 di un ciclo di 21 giorni Ciclo ≥9 Nei giorni 1, 2, 8, 9 di un ciclo di 21 giorni) Dose iniziale 20 mg 10 mg Livello di dose -1 12 mg 6 mg Livello di dose -2 8 mg 4 m

Desametasone deve essere sospeso se il paziente non è in grado di tollerare 8 mg se ha un'età ≤75 anni o 4 mg se ha un'età >75 anni. In caso di interruzione permanente di uno qualsiasi dei componenti del regime di trattamento, la continuazione dei rimanenti medicinali è a discrezione del medico. Pomalidomide in associazione con desametasone La dose iniziale raccomandata di Pomalidomide Grindeks è di 4 mg una volta al giorno assunti per via orale nei giorni da 1 a 21 di ciascun ciclo di 28 giorni. La dose iniziale raccomandata di desametasone è di 40 mg una volta al giorno assunti per via orale nei giorni da 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di 28 giorni. Il trattamento con pomalidomide in associazione con desametasone deve essere somministrato fino alla progressione della malattia o fino al verificarsi di tossicità inaccettabile. Modifica della dose o interruzione del trattamento con pomalidomide Le istruzioni per le interruzioni o le riduzioni della dose per reazioni avverse correlate a pomalidomide sono descritte nella Tabella 2 e nella Tabella 3: Modifica o interruzione della dose di desametasone Le istruzioni per la modifica della dose per reazioni avverse correlate a desametasone sono descritte nella Tabella 4. Le istruzioni per la riduzione della dose per reazioni avverse correlate a desametasone sono descritte nella Tabella 6 seguente. Tuttavia le decisioni sull'interruzione/la ripresa della dose sono a discrezione del medico in base al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP). Tabella 6. Riduzione della dose di desametasone Livello di dose ≤75 anni di età Giorni 1, 8, 15 ed 22 di ciascun ciclo di 28 giorni >75 anni di età Giorni 1, 8, 15 ed 22 di ciascun ciclo di 28 giorni Dose iniziale 40 mg 20 mg Livello di dose -1 20 mg 12 mg Livello di dose -2 10 mg 8 mg Desametasone deve essere sospeso se il paziente non è in grado di tollerare 10 mg se ha un'età ≤75 anni o 8 mg se ha un'età >75 anni. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose per pomalidomide. Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone Per i pazienti di età >75 anni, la dose iniziale di desametasone è: • per i Cicli da 1 a 8: 10 mg una volta al giorno nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di ciascun ciclo di 21 giorni • per i Cicli da 9 in poi: 10 mg una volta al giorno nei giorni 1, 2, 8 e 9 di ciascun ciclo di 21 giorni. Pomalidomide in associazione con desametasone Per i pazienti di età >75 anni, la dose iniziale di desametasone è: • 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di 28 giorni. Compromissione epatica I pazienti con bilirubina sierica totale >1,5 ULN (limite superiore della norma) sono stati esclusi dagli studi clinici. La compromissione epatica ha un effetto modesto sulla farmacocinetica di pomalidomide (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale di pomalidomide pe

6 pazienti con compromissione epatica definita in base ai criteri di Child-Pugh. Tuttavia, i pazienti con compromissione epatica devono essere attentamente monitorati per rilevare la comparsa di reazioni avverse e si deve procedere a una riduzione della dose o all’interruzione di pomalidomide, se necessario. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose di pomalidomide per i pazienti con compromissione renale. Nei giorni di emodialisi, i pazienti devono assumere la dose di pomalidomide dopo aver terminato l’emodialisi. Popolazione pediatrica Non esiste un uso specifico di pomalidomide nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni per l’indicazione del mieloma multiplo. Al di fuori delle indicazioni autorizzate, pomalidomide è stato studiato in bambini di età compresa tra 4 e 18 anni con tumori cerebrali ricorrenti o progressivi, tuttavia i risultati degli studi non hanno consentito di concludere che il beneficio di tale utilizzo superi i rischi. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Modo di somministrazione Uso orale. Pomalidomide Grindeks capsule rigide deve essere assunto per via orale ogni giorno alla stessa ora. Le capsule non devono essere aperte, spezzate o masticate (vedere paragrafo 6.6). Le capsule devono essere deglutite intere, preferibilmente con acqua, con o senza cibo. Se il paziente dimentica di assumere una dose di pomalidomide un giorno, deve assumere la dose normale prescritta come previsto il giorno successivo. I pazienti non devono aggiustare la dose per compensare una dose dimenticata nei giorni precedenti. Si raccomanda di fare pressione solo su un lato della capsula per estrarla dal blister, riducendo così il rischio di deformarla o romperla.

4.3 Controindicazioni

• Gravidanza. • Donne potenzialmente fertili, a meno che non siano rispettate tutte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). • Pazienti di sesso maschile non in grado di seguire o attenersi alle misure contraccettive richieste (vedere paragrafo 4.4). • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Teratogenicità Pomalidomide non deve essere assunta durante la gravidanza poiché è atteso un effetto teratogeno. Pomalidomide è strutturalmente correlata alla talidomide, noto teratogeno nell’uomo che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Pomalidomide si è dimostrata teratogena sia nei ratti che nei conigli quando è stata somministrata durante il periodo dell’organogenesi principale (vedere paragrafo 5.3). Devono essere soddisfatte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza per tutte le pazienti, a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è in grado di concepire. Criteri per stabilire che una donna non sia potenzialmente fertile Una paziente di sesso femminile o la partner di un paziente di sesso maschile è considerata non in grado di concepire se rispetta almeno uno dei seguenti criteri: • Età ≥50 anni e amenorrea naturale per ≥1 anno (l’amenorrea conseguente a una terapi

7 antitumorale o durante l’allattamento non esclude la potenziale fertilità) • Insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo • Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia • Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina. Orientamento Pomalidomide è controindicata per le donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni: • La paziente è consapevole che è atteso un rischio teratogeno per il feto • La paziente è consapevole della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento, per l’intera durata del trattamento e per almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento • Anche in presenza di amenorrea, una paziente potenzialmente fertile deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace • La paziente deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci • La paziente è informata e consapevole delle conseguenze potenziali di una gravidanza e della necessità di rivolgersi immediatamente al medico se esista il rischio di una gravidanza • La paziente è consapevole della necessità di iniziare il trattamento non appena le venga dispensata pomalidomide, a seguito di un test di gravidanza negativo • La paziente è consapevole della necessità e accetta di sottoporsi a test di gravidanza almeno ogni 4 settimane, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube • La paziente dichiara di essere consapevole dei rischi e delle precauzioni necessarie associate all’uso di pomalidomide. In caso di donne potenzialmente fertili, il medico deve assicurarsi che: • La paziente soddisfi i requisiti del Programma di Prevenzione della Gravidanza, compresa la conferma che la paziente abbia un adeguato livello di comprensione • La paziente abbia accettato le condizioni menzionate in precedenza. Per quanto riguarda i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide, studi farmacocinetici hanno dimostrato che pomalidomide è presente nel liquido seminale umano durante il trattamento. Per precauzione e tenendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione potenzialmente prolungato come ad esempio i pazienti con alterazione della funzionalità epatica, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide devono soddisfare le seguenti condizioni: • Il paziente è consapevole del rischio teratogeno atteso in caso di attività sessuale con una donna in stato di gravidanza o potenzialmente fertile • Il paziente è consapevole della necessità di utilizzare profilattici in caso di attività sessuale con una donna in stato di gravidanza o potenzialmente fertile che non adotta misure contraccettive efficaci, per la durata del trattamento, durante la sospensione della dose e per 7 giorni dopo la sospensione della dose e/o l’interruzione del trattamento. Ciò comprende i pazienti di sesso maschile vasectomizzati che devono utilizzare profilattici in caso di attività sessuale con una donna in stato di gravidanza o potenzialmente fertile, in quanto il liquido seminale potrebbe contenere pomalidomide anche in assenza di spermatozoi. • Il paziente è consapevole della necessità, se la sua partner inizia una gravidanza mentre egli sta assumendo pomalidomide o 7 giorni dopo aver interrotto il trattamento con pomalidomide, di informare immediatamente il medico curante e della raccomandazione di indirizzare la partner presso un medico specialista o esperto in teratologia per valutazione e consulenza. Contraccezione Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane prima della terapia, durante la terapia e fino ad almeno 4 settimane dopo la terapia con pomalidomide, ed anche in caso di interruzione della dose, a meno che la paziente non si impegni a osservare un’astinenza assoluta e continua, confermata mese per mese. Nel caso non sia stata già iniziata una terapia anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista per una consulenza sulla contraccezione, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace.

Di seguito, esempi di metodi contraccettivi considerati adeguati: • Impianto • Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel • Medrossiprogesterone acetato depot • Sterilizzazione tubarica • Rapporto sessuale solo con partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale • Pillole a base di solo progestinico per inibire l’ovulazione (ad es. desogestrel) A causa dell’aumentato rischio di tromboembolia venosa in pazienti con mieloma multiplo che assumono pomalidomide e desametasone, è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali di tipo combinato (vedere anche paragrafo 4.5). Se la paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno di quelli sopra indicati. Il rischio di tromboembolia venosa permane per 4-6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato. L’efficacia di steroidi contraccettivi può ridursi durante il trattamento concomitante con desametasone (vedere paragrafo 4.5). Gli impianti e i sistemi intrauterini a rilascio di levonorgestrel sono associati ad un aumentato rischio di infezione al momento dell’inserimento, nonché a sanguinamento vaginale irregolare. Deve essere considerata la possibilità di una profilassi a base di antibiotici, in particolare nelle pazienti affette da neutropenia. L’inserimento di dispositivi intrauterini a rilascio di rame è sconsigliato a causa del potenziale rischio di infezione dal momento dell’inserimento e a causa della perdita di sangue mestruale, che può avere effetti negativi sulle pazienti affette da neutropenia grave o trombocitopenia grave. Test di gravidanza In accordo con la pratica locale, nelle pazienti potenzialmente fertili, si devono eseguire, sotto controllo medico, test di gravidanza, con una sensibilità minima di 25 mUI/mL, secondo le modalità descritte di seguito. Questo obbligo è valido anche per le pazienti potenzialmente fertili che praticano astinenza assoluta e continua. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale devono avvenire nello stesso giorno. Pomalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione. Prima di iniziare il trattamento Stabilito che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace da almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritta pomalidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita dal medico. Il test deve garantire che la paziente non sia in stato di gravidanza quando inizia il trattamento con pomalidomide. Follow-up e termine del trattamento Un test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto almeno ogni 4 settimane, comprese le 4 settimane successive alla fine del trattamento, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube. Questi test di gravidanza devono essere eseguiti lo stesso giorno della prescrizione medica oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico. Ulteriori precauzioni I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone e a restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento. I pazienti non devono donare sangue, liquido seminale o sperma durante il trattamento (anche durante l’interruzione della dose) e per almeno 7 giorni dopo l’interruzione di pomalidomide. Gli operatori sanitari e i caregiver devono indossare guanti monouso quando maneggiano il blister o la capsula. Le donne in gravidanza o che sospettano una gravidanza non devono maneggiare il blister o le capsule (vedere paragrafo 6.6)

Materiale informativo, limitazioni di prescrizione e dispensazione Per aiutare i pazienti a evitare l’esposizione del feto a pomalidomide, il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio fornirà materiale informativo al personale medico, al fine di rafforzare le avvertenze sull’attesa teratogenicità di pomalidomide, di dare consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e di fornire indicazioni sulla necessità del test di gravidanza. Il medico deve informare il paziente in merito al rischio teratogeno atteso e alle rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza, e fornire ai pazienti l’apposito opuscolo informativo, scheda paziente e/o strumento equivalente, come concordato con ciascuna Autorità Nazionale Competente. In collaborazione con ciascuna Autorità Nazionale Competente, è stato implementato un programma di accesso controllato che include l’impiego di una scheda paziente e/o strumento equivalente, per i controlli della prescrizione e/o della dispensazione e la raccolta di informazioni relative alle indicazioni, in modo da controllare l’utilizzo off-label del medicinale all’interno del territorio nazionale. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale devono avvenire nello stesso giorno. Pomalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione e dopo l’esito negativo del test di gravidanza eseguito sotto controllo medico. Per le donne potenzialmente fertili la durata massima della prescrizione è di 4 settimane in base ai regimi di dosaggio delle indicazioni approvate (vedere paragrafo 4.2), per tutti gli altri pazienti la durata massima della prescrizione può essere di 12 settimane. Eventi ematologici La neutropenia è stata la reazione avversa ematologica di grado 3 o 4 più frequentemente segnalata nei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario, seguita da anemia e trombocitopenia. I pazienti devono essere controllati per rilevare la comparsa di reazioni avverse di natura ematologica, in particolare neutropenia. I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. I medici devono tenere sotto osservazione i pazienti per rilevare segni di sanguinamento, tra cui epistassi, soprattutto in caso di uso concomitante di medicinali noti per aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.8). Il quadro emocromocitometrico deve essere monitorato al basale, settimanalmente per le prime 8 settimane e, successivamente, una volta al mese. Può essere necessaria una modifica della dose (vedere paragrafo 4.2). I pazienti potrebbero necessitare di una terapia di supporto con emoderivati e/o fattori di crescita. Eventi tromboembolici I pazienti trattati con pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone o in associazione con desametasone hanno sviluppato eventi tromboembolici venosi (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) ed eventi trombotici arteriosi (infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con fattori di rischio noti per tromboembolia, compresa una precedente trombosi, devono essere monitorati attentamente. Devono essere prese misure atte a minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia). I pazienti e i medici devono essere consapevoli della necessità di prestare attenzione ai segni e ai sintomi di tromboembolia. Ai pazienti deve essere detto di richiedere cure mediche se sviluppano sintomi quali mancanza di respiro, dolore al torace o gonfiore delle braccia o delle gambe. Si raccomanda una terapia anticoagulante, (ad es. acido acetilsalicilico, warfarin, eparina o clopidogrel) (salvo controindicazioni), soprattutto nei pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotico. La decisione di adottare misure profilattiche deve essere presa dopo un’attenta valutazione dei fattori di rischio relativi ad ogni singolo paziente. Negli studi clinici, i pazienti sono stati sottoposti a terapia profilattica con acido acetilsalicilico o a terapia antitrombotica alternativa. L’uso di agenti eritropoietici comporta un rischio di eventi trombotici, incluso tromboembolia. Pertanto, gli agenti eritropoietici, così come altri agenti che possono aumentare il rischio di eventi tromboembolici, devono essere utilizzati con cautela. Disturbi della tiroide Sono stati segnalati casi ipotiroidismo. Prima di iniziare il trattamento si raccomanda il controllo ottimale delle comorbidità che influenzano la funzione tiroidea. Si raccomanda la misurazione della funzione tiroidea al basale e durante il trattamento. Neuropatia periferica I pazienti con neuropatia periferica in corso di grado ≥2 sono stati esclusi dagli studi clinici co

10 pomalidomide. Occorre usare adeguata cautela nel considerare il trattamento di tali pazienti con pomalidomide. Disfunzione cardiaca significativa I pazienti con disfunzione cardiaca significativa (insufficienza cardiaca congestizia [Classe III o IV della NY Heart Association], infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti l'inizio dello studio, angina pectoris instabile o non efficacemente controllata) sono stati esclusi dagli studi clinici con pomalidomide. Sono stati segnalati eventi cardiaci, inclusa insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare o fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.8), soprattutto in pazienti con cardiopatia preesistente o fattori di rischio cardiaco. Occorre usare adeguata cautela nel considerare il trattamento di tali pazienti con pomalidomide, incluso il monitoraggio periodico per rilevare eventuali segni o sintomi di insufficienza cardiaca. Sindrome da lisi tumorale I pazienti a maggior rischio di sindrome da lisi tumorale sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti e di adottare le precauzioni appropriate. Secondi tumori primari Sono stati osservati secondi tumori primari, quali neoplasie cutanee diverse dal melanoma, in pazienti trattati con pomalidomide (vedere paragrafo 4.8). I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening oncologico standard per l'insorgenza di secondi tumori primari, e istituire il trattamento secondo le indicazioni. Reazioni allergiche e gravi reazioni cutanee Sono stati riportati casi di angioedema e reazioni dermatologiche gravi, incluse SJS, TEN e DRESS, associate all’uso di pomalidomide (vedere paragrafo 4.8). Chi prescrive il farmaco deve avvertire i pazienti relativamente ai segni e sintomi di queste reazioni e raccomandare ai pazienti di rivolgersi immediatamente a un medico qualora sviluppassero tali sintomi. Pomalidomide deve essere interrotto in caso di rash esfoliativo o bolloso o se si sospetta la SJS, la TEN o la DRESS, e non deve essere ripreso dopo la sospensione avvenuta a causa di queste reazioni. I pazienti che hanno avuto precedenti reazioni allergiche gravi associate a talidomide o a lenalidomide sono stati esclusi dagli studi clinici. Tali pazienti potrebbero avere un rischio più elevato di reazioni di ipersensibilità e non devono essere trattati con pomalidomide. Deve essere considerata la sospensione o l’interruzione di pomalidomide in caso rash cutaneo di grado 2 o 3. Il trattamento con pomalidomide deve essere interrotto definitivamente in caso di angioedema e di reazione anafilattica. Capogiri e confusione Sono stati osservati capogiri e stato confusionale con pomalidomide. I pazienti devono evitare situazioni in cui capogiri o confusione possono rappresentare un problema e non devono assumere altri medicinali che possano causare capogiri o confusione senza prima consultare il medico. Malattia polmonare interstiziale (ILD) Con pomalidomide sono stati osservati ILD ed eventi correlati, inclusi casi di polmonite. Deve essere eseguita un’attenta valutazione dei pazienti con insorgenza acuta o improvviso peggioramento di sintomi polmonari preesistenti, al fine di escludere la ILD. Pomalidomide deve essere interrotta nella fase di valutazione di questi sintomi e, in caso di confermata ILD, deve essere istituito un trattamento appropriato. Il trattamento con pomalidomide deve essere ripreso solo dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi. Patologie epatiche Nei pazienti trattati con pomalidomide sono stati osservati livelli marcatamente elevati di alanina aminotransferasi e bilirubina (vedere paragrafo 4.8). Vi sono stati inoltre casi di epatite che hanno comportato l’interruzione di pomalidomide. Si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità epatica per i primi 6 mesi di trattamento con pomalidomide e successivamente in base alle indicazioni cliniche.

Infezioni Nei pazienti trattati con pomalidomide in associazione a desametasone, con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV), è stata segnalata raramente la riattivazione dell’epatite B. Alcuni di questi casi sono progrediti in insufficienza epatica acuta, che ha comportato l’interruzione del trattamento con pomalidomide. Lo stato virale dell’epatite B deve essere stabilito prima di iniziare il trattamento con pomalidomide. Per i pazienti che risultano positivi al test per l’infezione da HBV, si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell’epatite B. Si deve usare cautela quando pomalidomide in associazione con desametasone viene utilizzata in pazienti con pregressa infezione da HBV, inclusi i pazienti che sono anti-HBc positivi ma HBsAg negativi. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di infezione da HBV attiva durante la terapia Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) Con pomalidomide sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva. PML è stata segnalata da vari mesi a vari anni dopo l'inizio del trattamento con pomalidomide. I casi sono stati generalmente segnalati in pazienti che assumevano contemporaneamente desametasone o che erano stati sottoposti a precedente trattamento con un'altra chemioterapia immunosoppressiva. I medici devono monitorare i pazienti ad intervalli regolari e devono considerare la PML nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali di nuova insorgenza o in caso di peggioramento di quelli esistenti. Ai pazienti deve inoltre essere consigliato di informare i propri partner o caregiver riguardo al trattamento, in quanto potrebbero notare sintomi di cui il paziente non è a conoscenza. La valutazione della PML deve basarsi sull'esame neurologico, la risonanza magnetica del cervello, e l’analisi del liquido cerebrospinale per la presenza del DNA del virus JC (JCV) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o biopsia del cervello con test per JCV. Una PCR negativa a JCV non esclude la PML. Può essere giustificato un follow-up aggiuntivo nel caso in cui non possa essere dimostrata una diagnosi alternativa. In caso di sospetta PLM, deve essere interrotta l'ulteriore somministrazione fino a quando la PML sia stata esclusa. Se la PML viene confermata, pomalidomide deve essere interrotta definitivamente. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè è essenzialmente privo di sodio. Contenuto di blu brillante PN, giallo tramonto FCF e azorubina - carmoisina Questo medicinale contiene i coloranti blu brillante PN, giallo tramonto FCF (solo capsula rigida da 2 mg) e azorubina - carmoisina, che possono provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto di pomalidomide su altri medicinali Non si prevede che pomalidomide causi interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti, dovute a inibizione o induzione degli isoenzimi del P450 o a inibizione dei trasportatori, in caso di somministrazione concomitante con substrati di tali enzimi o trasportatori. Il potenziale di tali interazioni, incluso il potenziale impatto di pomalidomide sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali combinati, non è stato valutato dal punto di vista clinico (vedere paragrafo 4.4 Teratogenicità). Effetto di altri medicinali su pomalidomide Pomalidomide è metabolizzata in parte dal CYP1A2 e dal CYP3A4/5. È inoltre un substrato per la glicoproteina-P. La somministrazione concomitante di pomalidomide e ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4/5 e della P-gp, o carbamazepina, un forte induttore del CYP3A4/5, non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a pomalidomide. La somministrazione concomitante di fluvoxamina, un forte inibitore del CYP1A2, e pomalidomide in presenza di ketoconazolo ha aumentato l’esposizione media a pomalidomide del 107%, con un intervallo di confidenza al 90% [da 91% a 124%], rispetto a pomalidomide più ketoconazolo. In un secondo studio per valutare l’effetto sul metabolism

12 di un inibitore della CYP1A2 da solo, la co-somministrazione di fluvoxamina da sola con pomalidomide ha aumentato l’esposizione media a pomalidomide del 125%, con un intervallo di confidenza al 90% [da 98% a 157%], rispetto a pomalidomide da sola. In caso di somministrazione concomitante di pomalidomide con forti inibitori del CYP1A2 (ad es. ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina), ridurre la dose di pomalidomide del 50%. Desametasone La somministrazione concomitante di dosi ripetute fino a 4 mg di pomalidomide con 20-40 mg di desametasone (un induttore debole-moderato di diversi enzimi del CYP, incluso CYP3A) a pazienti con mieloma multiplo non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di pomalidomide, rispetto alla somministrazione di pomalidomide da sola. L’effetto del desametasone su warfarin non è noto. Si consiglia un attento monitoraggio della concentrazione di warfarin durante il trattamento.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace. In caso di gravidanza durante il trattamento con pomalidomide, la terapia deve essere sospesa e la paziente deve recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere. In caso di gravidanza della partner di un paziente di sesso maschile che assume pomalidomide la partner deve essere informata di recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere. Pomalidomide è presente nel liquido seminale. Per precauzione, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento, durante la sospensione della dose e per 7 giorni dopo l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in stato di gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo anticoncezionale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gravidanza È atteso un effetto teratogeno di pomalidomide nell’uomo. Pomalidomide è controindicata durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni per la prevenzione della gravidanza, vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.4. Allattamento Non è noto se pomalidomide sia secreta nel latte materno umano. Pomalidomide è stata rilevata nel latte di ratto dopo somministrazione alla madre. Dato il potenziale di pomalidomide di causare reazioni avverse nei bambini allattati con latte materno, si deve decidere se sospendere l’allattamento con latte materno o l’assunzione del medicinale, tenendo conto del beneficio dell’allattamento con latte materno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna. Fertilità È stato riscontrato che pomalidomide ha un impatto negativo sulla fertilità ed è teratogena negli animali. Pomalidomide ha attraversato la placenta ed è stata rilevata nel sangue fetale dopo somministrazione a femmine di coniglio gravide (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Pomalidomide altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati riportati affaticamento, riduzione del livello di coscienza, confusione e capogiri durante il trattamento con pomalidomide. Se si manifestano tali effetti, i pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli, usare macchinari o eseguire attività pericolose durante il trattamento con pomalidomide.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezz

13 • Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone Le patologie del sistema emolinfopoietico segnalate più comunemente sono state neutropenia (54,0%), trombocitopenia (39,9%) e anemia (32,0%). Altre reazioni avverse segnalate più frequentemente comprendevano neuropatia sensoriale periferica (48,2%), affaticamento (38,8%), diarrea (38,1%), costipazione (38,1%) ed edema periferico (36,3%). Le reazioni avverse di Grado 3 e 4 segnalate più frequentemente sono state patologie del sistema emolinfopoietico comprese neutropenia (47,1%), trombocitopenia (28,1%) e anemia (15,1%). La reazione avversa grave segnalata più comunemente è stata polmonite (12,2%). Altre reazioni avverse gravi segnalate comprendevano piressia (4,3%), infezione del tratto respiratorio inferiore (3,6%), influenza (3,6%), embolia polmonare (3,2%), fibrillazione atriale (3,2%), e danno renale acuto (2,9%). • Pomalidomide in associazione con desametasone Le reazioni avverse più comunemente segnalate negli studi clinici sono state le patologie del sistema emolinfopoietico, incluse anemia (45,7%), neutropenia (45,3%) e trombocitopenia (27%); tra le patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: affaticamento (28,3%), piressia (21%) ed edema periferico (13%); e tra le infezioni ed infestazioni: polmonite (10,7%). Sono state osservate reazioni avverse di neuropatia periferica nel 12,3% dei pazienti e sono stati riportati eventi embolici venosi o trombotici (VTE) nel 3,3% dei pazienti. Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comunemente segnalate rientravano tra le patologie del sistema emolinfopoietico, e includevano neutropenia (41,7%), anemia (27%) e trombocitopenia (20,7%); tra le infezioni ed infestazioni: polmonite (9%); e tra le patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: affaticamento (4,7%), piressia (3%) ed edema periferico (1,3%). La reazione avversa grave più comunemente segnalata è stata la polmonite (9,3%). Altre reazioni avverse gravi osservate comprendevano neutropenia febbrile (4,0%), neutropenia (2,0%), trombocitopenia (1,7%) e reazioni avverse di VTE (1,7%). Le reazioni avverse tendevano a comparire con maggiore frequenza entro i primi 2 cicli di trattamento con pomalidomide. Elenco tabulato delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate in pazienti trattati con pomalidomide in associazione a bortezomib e desametasone, pomalidomide in associazione a desametasone e nella sorveglianza post-marketing sono elencate nella Tabella 7 in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) e per frequenza per tutte le reazioni avverse e per le reazioni avverse di grado 3 o 4. In conformità all’orientamento attuale, le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 7. Reazioni avverse (ADR) segnalate nelle sperimentazioni cliniche e in ambito postmarketing Associazione del trattamento Pomalidomide/ bortezomib/desametasone Pomalidomide/ desametasone Classificazione per sistemi e organi /Termine preferito Tutte le ADR ADR di Grado 3-4 Tutte le ADR ADR di Grado 3-4 Infezioni ed infestazioni Polmonite Molto comune Molto comune - - Polmonite (infezioni batteriche, virali e micotiche, incluse infezioni opportunistiche) - - Molto comune Comune Bronchite Molto comune Comune Comune Non comune Infezioni delle vie respiratorie superiori Molto comune Comune Comune Comune Infezioni virali delle vie respiratorie superiori Molto comune - - - Sepsi Comune Comune - - Shock settico Comune Comune - - Sepsi neutropenica - - Comune Comune Colite da Clostridium difficile Comune Comune - - Broncopolmonite - - Comune Comune Infezioni delle vie respiratorie Comune Comune Comune Comune Infezioni delle vie respiratorie inferiori Comune Comune - - Infezione polmonare Comune Non comune - - Influenza Molto comune Comune - - Bronchiolite Comune Comune - - Infezioni delle vie urinarie Molto comune Comune - - Nasofaringite - - Comune - Herpes zoster - - Comune Non comune Riattivazione dell’epatite B - - Non nota* Non nota* Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Carcinoma basocellulare Comune Non comune - - Carcinoma cutaneo basocellulare - - Non comune Non comune Carcinoma cutaneo squamocellulare - - Non comune Non comun

Associazione del trattamento Pomalidomide/ bortezomib/desametasone Pomalidomide/ desametasone Classificazione per sistemi e organi /Termine preferito Tutte le ADR ADR di Grado 3-4 Tutte le ADR ADR di Grado 3-4 Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune Trombocitopenia Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune Leucopenia Molto comune Comune Molto comune Comune Anemia Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune Neutropenia febbrile Comune Comune Comune Comune Linfopenia Comune Comune - - Pancitopenia - - Comune* Comune* Disturbi del sistema immunitario Angioedema - - Comune* Non comune* Orticaria - - Comune* Non comune* Reazione anafilattica Non nota* Non nota* - - Rigetto di trapianto d'organo solido Non nota* - - - Patologie endocrine Ipotiroidismo Non comune* - - - Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipopotassiemia Molto comune Comune - - Iperglicemia Molto comune Comune - - Ipomagnesiemia Comune Comune - - Ipocalcemia Comune Comune - - Ipofosfatemia Comune Comune - - Iperpotassiemia Comune Comune Comune Comune Ipercalcemia Comune Comune - - Iponatriemia - - Comune Comune Diminuzione dell'appetito - - Molto comune Non comune Iperuricemia - - Comune* Comune* Sindrome da lisi tumorale - - Non comune* Non comune* Disturbi psichiatrici Insonnia Molto comune Comune - - Depressione Comune Comune - - Stato confusionale - - Comune Comun

Associazione del trattamento Pomalidomide/ bortezomib/desametasone Pomalidomide/ desametasone Classificazione per sistemi e organi /Termine preferito Tutte le ADR ADR di Grado 34 Tutte le ADR ADR di Grado 3-4 Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica Molto comune Comune Comune Non comune Capogiri Molto comune Non comune Comune Non comune Tremore Molto comune Non comune Comune Non comune Sincope Comune Comune - - Neuropatia sensitivo motoria periferica Comune Comune - - Parestesia Comune - - - Disgeusia Comune - - - Riduzione del livello di coscienza - - Comune Comune Emorragia intracranica - - Comune* Non comune* Evento cerebrovascolare - - Non comune* Non comune* Patologie dell'occhio Cataratta Comune Comune - - Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigine - - Comune Comune Patologie cardiache Fibrillazione atriale Molto comune Comune Comune* Comune* Insufficienza cardiaca - - Comune* Comune* Infarto miocardico - - Comune* Non comune* Patologie vascolari Trombosi venosa profonda Comune Non comune Comune Non comune Ipotensione Comune Comune - - Ipertensione Comune Comune - - Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Molto comune Comune Molto comune Comune Tosse Molto comune - Molto comune Non comune Embolia polmonare Comune Comune Comune Non comune Epistassi - - Comune* Non comune* Malattia polmonare interstiziale - - Comune* Non comune*

Associazione del trattamento Pomalidomide/ bortezomib/desametasone Pomalidomide/ desametasone Classificazione per sistemi e organi /Termine preferito Tutte le ADR ADR di Grado 34 Tutte le ADR ADR di Grado 3-4 Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune Comune Molto comune Comune Vomito Molto comune Comune Comune Comune Nausea Molto comune Non comune Molto comune Non comune Stitichezza Molto comune Comune Molto comune Comune Dolori addominali Molto comune Comune - - Dolore addominale superiore Comune Non comune - - Stomatite Comune Non comune - - Secchezza delle fauci Comune - - - Distensione addominale Comune Non comune - - Emorragia gastrointestinale - - Comune Non comune Patologie epatobiliari Iperbilirubinemia - - Non comune Non comune Epatite - - Non comune* - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema Molto comune Comune Comune Comune Prurito - - Comune - Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici - - Non nota* Non nota* Necrolisi epidermica tossica - - Non nota* Non nota* Sindrome di StevensJohnson - - Non nota* Non nota* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Debolezza muscolare Molto comune Comune - - Dolore lombare Molto comune Comune - - Dolore osseo Comune Non comune Molto comune Comune Spasmi muscolari Molto comune - Molto comune Non comune Patologie renali e urinarie Danno renale acuto Comune Comune - - Danno renale cronico Comune Comune - - Ritenzione urinaria Comune Comune Comune Non comune Insufficienza renale - - Comune Comun

Associazione del trattamento Pomalidomide/ bortezomib/desametasone Pomalidomide/ desametasone Classificazione per sistemi e organi /Termine preferito Tutte le ADR ADR di Grado 34 Tutte le ADR ADR di Grado 3-4 Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Dolore pelvico Comune Comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Molto comune Comune Molto comune Comune Piressia Molto comune Comune Molto comune Comune Edema periferico Molto comune Comune Molto comune Comune Dolore toracico non cardiaco Comune Comune - - Edema Comune Comune - - Esami diagnostici Aumento di alanina aminotransferasi Comune Comune Comune Comune Perdita di peso Comune Comune - - Diminuzione della conta dei neutrofili - - Comune Comune Diminuzione della conta dei leucociti - - Comune Comune Diminuzione della conta piastrinica - - Comune Comune Aumento di acido urico ematico - - Comune* Non comune* Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Cadute Comune Comune - - * Segnalato durante l'utilizzo post-marketing. Descrizione di reazioni avverse selezionate Le frequenze in questo paragrafo sono derivate da studi clinici in pazienti che hanno ricevuto il trattamento con pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone (Pom+Btz+Dex) o con desametasone (Pom+Dex). Teratogenicità Pomalidomide è strutturalmente correlata alla talidomide. La talidomide è un noto principio attivo teratogeno nell’uomo che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Pomalidomide si è dimostrata teratogena sia nei ratti che nei conigli quando è stata somministrata durante il periodo dell’organogenesi principale (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di pomalidomide (vedere paragrafo 4.4). Neutropenia e trombocitopenia Si è verificata neutropenia fino al 54,0% (Pom+Btz+Dex) dei pazienti (47,1% (Pom+Btz+Dex) Grado 3 o 4). La neutropenia ha portato all'interruzione di pomalidomide nello 0,7% dei pazienti ed è stata grave non di frequente.

La neutropenia febbrile (FN) è stata segnalata nel 3,2% (Pom+Btz+Dex) dei pazienti e nel 6,7% (Pom+Dex) dei pazienti ed è stata grave nell'1,8% (Pom+Btz+Dex) dei pazienti e nel 4,0% (Pom+Dex) dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La trombocitopenia si è verificata nel 39,9% (Pom+Btz+Dex) dei pazienti e nel 27,0% (Pom+Dex) dei pazienti. La trombocitopenia era di Grado 3 o 4 nel 28,1% (Pom+Btz+Dex) dei pazienti e nel 20,7% (Pom+Dex) dei pazienti, ha portato all'interruzione di pomalidomide nello 0,7% (Pom+Btz+Dex) dei pazienti e nello 0,7% (Pom+Dex) dei pazienti, ed è stata grave nello 0,7% dei pazienti (Pom+Btz+Dex) e 1,7% (Pom+Dex) dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Neutropenia e trombocitopenia tendevano a verificarsi più frequentemente entro i primi 2 cicli di trattamento con pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone o con desametasone. Infezione L’infezione è stata la tossicità di natura non ematologica più comune. L'infezione si è verificata nell'83,1% (Pom+Btz+Dex) dei pazienti e nel 55,0% (Pom+Dex) dei pazienti (34,9% (Pom+Btz+Dex) e 24,0% (Pom+Dex) Grado 3 o 4). Le infezioni delle vie respiratorie superiori e la polmonite sono state le infezioni più comunemente segnalate. Le infezioni fatali (Grado 5) si sono verificate nel 4,0% (Pom+Btz+Dex) dei pazienti e nel 2,7% (Pom+Dex) dei pazienti. Le infezioni hanno portato all'interruzione di pomalidomide nel 3,6% (Pom+Btz+Dex) dei pazienti e nel 2,0% (Pom+Dex) dei pazienti. Eventi tromboembolici La profilassi con acido acetilsalicilico (e altri anticoagulanti in pazienti ad alto rischio) era obbligatoria per tutti i pazienti negli studi clinici. È raccomandata la terapia anticoagulante (salvo controindicazioni) (vedere paragrafo 4.4). Gli eventi tromboembolici (VTE) si sono verificati nel 12,2% (Pom+Btz+Dex) e 3,3% (Pom+Dex) dei pazienti (5.8 % (Pom+Btz+Dex) e 1,3% (Pom+Dex) Grado 3 o 4). I VTE sono stati segnalati come gravi nel 4,7% (Pom+Btz+Dex) e 1,7% (Pom+Dex) dei pazienti, non sono state segnalate reazioni fatali, e i VTE sono stati associati a interruzione di pomalidomide al massimo nel 2,2% (Pom+Btz+Dex) dei pazienti. Neuropatia periferica • Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone I pazienti con neuropatia periferica attiva di grado ≥2 con dolore entro 14 giorni prima della randomizzazione sono stati esclusi dagli studi clinici. La neuropatia periferica si è verificata nel 55,4% dei pazienti (10,8% Grado 3, 0,7% Grado 4). I tassi aggiustati per esposizione erano confrontabili tra i bracci di trattamento. Circa il 30% dei pazienti che ha manifestato neuropatia periferica aveva un'anamnesi di neuropatia al basale. La neuropatia periferica ha portato all'interruzione di bortezomib in circa il 14,4% dei pazienti, di pomalidomide nell'1,8% e di desametasone nell'1,8% dei pazienti nel braccio Pom+Btz+Dex e nell'8,9% dei pazienti nel braccio Btz+Dex. • Pomalidomide in associazione con desametasone I pazienti con neuropatia periferica in corso di grado ≥2 sono stati esclusi dagli studi clinici. La neuropatia periferica si è verificata nel 12,3% dei pazienti (10,8% Grado 3 o Grado 4). Nessuna reazione di neuropatia periferica è stata segnalata come grave negli studi clinici e la neuropatia periferica ha comportato l’interruzione della dose nello 0,3% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Emorragia Sono state osservate alterazioni emorragiche con pomalidomide in particolare nei pazienti con fattori di rischio, quali assunzione di medicinali concomitanti, che aumentano la predisposizione al sanguinamento. Gli eventi emorragici sono stati epistassi, emorragia intracranica ed emorragia gastrointestinale.

Reazioni allergiche e gravi reazioni cutanee Sono stati riportati casi di angioedema, reazioni anafilattiche e reazioni dermatologiche gravi, incluse SJS, TEN e DRESS, associate all’uso di pomalidomide. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma grave associata a lenalidomide o a talidomide non devono ricevere pomalidomide (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Le reazioni avverse segnalate nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 4 e 18 anni) con tumori cerebrali ricorrenti o progressivi erano coerenti con il profilo di sicurezza noto nei pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sono state studiate dosi di pomalidomide fino a 50 mg, come dose singola in volontari sani, senza segnalazioni di reazioni avverse gravi correlate a sovradosaggio. Sono state studiate dosi fino a 10 mg una volta al giorno come dose ripetuta in pazienti con mieloma multiplo, senza segnalazioni di reazioni avverse gravi correlate a sovradosaggio. La tossicità dose-limitante è stata la mielosoppressione. Studi hanno stabilito che pomalidomide viene eliminata mediante emodialisi. In caso di sovradosaggio, è consigliata una terapia di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX06 Meccanismo d'azione Pomalidomide esplica attività tumoricida anti-mieloma diretta, attività immunomodulatorie e inibisce il supporto delle cellule stromali per la crescita delle cellule tumorali del mieloma multiplo. Nello specifico, pomalidomide inibisce la proliferazione e induce l’apoptosi delle cellule tumorali ematopoietiche. Inoltre, pomalidomide inibisce la proliferazione delle linee cellulari del mieloma multiplo resistenti a lenalidomide e innesca una sinergia con il desametasone, sia nelle linee cellulari sensibili a lenalidomide che in quelle resistenti a lenalidomide, per indurre l’apoptosi delle cellule tumorali. Pomalidomide potenzia l’immunità cellulo-mediata da linfociti T e cellule natural killer (NK) e inibisce la produzione di citochine proinfiammatorie (ad es. TNF-α e IL-6) da parte dei monociti. Pomalidomide inibisce inoltre l’angiogenesi bloccando la migrazione e l’adesione delle cellule endoteliali. Pomalidomide si lega direttamente alla proteina cereblon (CRBN) che fa parte di un complesso di E3 ligasi che comprende la proteina DDB1 (DNA damage-binding protein-1), la cullina 4 (CUL4) e il regolatore 1 delle culline (Roc1), e può inibire l'auto-ubiquitinazione di CRBN all'interno del complesso. Le ubiquitina E3 ligasi sono responsabili della poli-ubiquitinazione di una varietà di substrati proteici, e possono parzialmente spiegare gli effetti cellulari pleiotropici osservati con il trattamento con pomalidomide. In presenza di pomalidomide in vitro, i substrati proteici Aiolos e Ikaros diventano bersagl

21 dell'ubiquitinazione e conseguente degradazione, portando ad effetti citotossici e immunomodulatori diretti. In vivo, la terapia con pomalidomide porta alla riduzione dei livelli di Ikaros nei pazienti con mieloma multiplo recidivante refrattario a lenalidomide. Efficacia e sicurezza clinica • Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone L'efficacia e la sicurezza di pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone a basso dosaggio (Pom+Btz+LD+Dex) è stata confrontata con bortezomib e desametasone a basso dosaggio (Btz+LD-Dex) in uno studio di Fase III, multicentrico, randomizzato, in aperto (CC-4047-MM-007), in pazienti adulti con mieloma multiplo precedentemente trattati, che hanno ricevuto almeno un precedente regime di trattamento, comprendente lenalidomide e hanno dimostrato progressione della malattia durante o dopo l'ultima terapia. Nello studio sono stati arruolati e randomizzati 559 pazienti in totale: 281 nel braccio Pom+Btz+LD-Dex e 278 nel braccio Btz+LD-Dex. Il 54% dei pazienti era maschio con un'età mediana della popolazione complessiva pari a 68 anni (min, max: 27, 89 anni). Circa il 70% dei pazienti era refrattario a lenalidomide (71,2% in Pom+Btz+LD-Dex, 68,7 % in Btz+LD-Dex). Circa il 40% dei pazienti era alla 1a recidiva e circa il 73% dei pazienti aveva ricevuto bortezomib come trattamento precedente. Ai pazienti nel gruppo Pom+Btz+LD-Dex sono stati somministrati 4 mg di pomalidomide per via orale i giorni da 1 a 14 ciascun ciclo di 21 giorni. Bortezomib (1,3 mg/m2 /dose) è stato somministrato ai pazienti in entrambi i bracci dello studio i giorni 1, 4, 8 e 11 di un ciclo di 21 giorni per i Cicli da 1 a 8; e nei giorni da 1 a 8 di un ciclo di 21 giorni dal Ciclo 9 in poi. Desametasone a basso dosaggio (20 mg/giorno [≤75 anni] o 10 mg/giorno [>75 anni]) è stato somministrato ai pazienti di entrambi i bracci dello studio nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di un ciclo di 21 giorni per i Cicli da 1 a 8; e nei giorni 1, 2, 8 e 9 di ciascun ciclo successivo di 21 giorni dal Ciclo 9 in poi. Le dosi sono state ridotte e il trattamento è stato temporaneamente sospeso o interrotto in base a quanto necessario per gestire la tossicità (vedere paragrafo 4.2). L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS), valutato da un comitato indipendente di valutazione della risposta (Independent Review Adjudication Committee, IRAC) secondo i criteri del gruppo internazionale di lavoro sul mieloma (International Myeloma Working Group, IMWG) usando la popolazione intention-to-treat (ITT). Dopo un follow-up mediano di 15,9 mesi, il tempo mediano di PFS era 11,20 mesi (IC 95%: 9,66, 13,73) nel braccio Pom+Btz+LD-Dex. Nel braccio Btz+LD-Dex, il tempo mediano di PFS era 7,1 mesi (IC 95%: 5,88, 8,48). Il riassunto dei dati complessivi di efficacia è presentato nella Tabella 8 usando una data di cutoff del 26 ott 2017. La curva di Kaplan-Meier per la PFS per la popolazione ITT è fornito nella Figura 1.

Tabella 8. Riassunto dei dati complessivi di efficacia Pom+Btz+LD-Dex (N = 281) Btz+LD-Dex (N = 278) PFS (mesi) Tempo a mediano (IC 95%) b 11,20 (9,66, 13,73) 7,10 (5,88, 8,48) HR c (IC 95%), valore p d 0,61 (0,49, 0,77), <0,0001 ORR, n (%) 82,2 % 50,0% sCR 9 (3,2) 2 (0,7) CR 35 (12,5) 9 (3,2) VGPR 104 (37,0) 40 (14,4) PR 83 (29,5) 88 (31,7) OR (IC 95%) e , valore pf 5,02 (3,35, 7,52), <0,001 DoR (mesi) Tempo a mediano (IC 95%) b 13,7 (10,94, 18,10) 10,94 (8,11, 14,78) HR c (IC 95%) 0,76 (0,56, 1,02) Btz = bortezomib; IC = Intervallo di confidenza; CR = Risposta completa; DoR = Durata della risposta; HR = Rapporto di rischio; LD-Dex = desametasone a basso dosaggio; OR = rapporto di probabilità; ORR = Tasso di risposta globale; PFS = Sopravvivenza libera da progressione; POM = pomalidomide; PR = Risposta parziale; sCR = Risposta stringente completa VGPR = Risposta parziale molto buona. a La mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier. b IC 95% riguardo alla mediana. c Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox. d Il valore p si basa su un test log rank stratificato. e Il rapporto di probabilità è per Pom+Btz+LD-Dex:Btz+LD-Dex. f Il valore p si basa su un test CMH, stratificato per età (<=75 vs >75), Numero di regimi antimieloma precedenti (1 vs >1), e Beta-2 microglobulina allo screening (<3,5 mg/l vs ≥3,5 mg/l — ≤5,5 mg/l vs >5,5 mg/l). La durata mediana del trattamento è stata 8,8 mesi (12 cicli di trattamento) nel braccio Pom+Btz+LDDex e 4,9 mesi (7 cicli di trattamento) nel braccio Btz+LD-Dex. Il vantaggio in termini di PFS era più pronunciato nei pazienti che hanno ricevuto solo una precedente linea di terapia. Nei pazienti che hanno ricevuto 1 precedente linea antimieloma, il tempo mediano di PFS era 20,73 mesi (IC 95%: 15,11, 27,99) nel braccio Pom + Btz + LD-Dex e 11,63 mesi (IC 95%: 7,52, 15,74) nel braccio Btz + LD-Dex. È stato osservato un 46% di riduzione del rischio con il trattamento Pom + Btz + LDDex (HR = 0,54, IC 95%: 0,36, 0,82).

Figura 1. Sopravvivenza libera da progressione basata sulla valutazione della risposta dell’IRAC mediante i criteri IMWG (log rank test stratificato) (popolazione ITT) Cutoff dei dati: 26 ott 2017 Analisi finale per la Sopravvivenza globale (OS), usando un cutoff del 13 maggio 2022 (periodo di follow-up mediano di 64,5 mesi), il tempo mediano di OS dalle stime di Kaplan-Meier era 35,6 mesi per il braccio Pom+Btz+LD-Dex e 31,6 mesi per il braccio Btz+LD-Dex; HR =0,94, IC 95%: -0,77, 1,15, con un tasso di evento complessivo del 70,0%. L'analisi OS non era aggiustata per tenere in conto le successive terapie ricevute. • Pomalidomide in associazione con desametasone L’efficacia e la sicurezza di pomalidomide in combinazione con desametasone sono state valutate in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in aperto (CC-4047-MM-003), nel quale la terapia con pomalidomide più desametasone a basso dosaggio (Pom +LD-Dex) è stata confrontata con desametasone ad alto dosaggio in monoterapia (HD-Dex) in pazienti adulti affetti da mieloma multiplo recidivato e refrattario, sottoposti ad almeno due precedenti regimi di trattamento, comprendenti sia lenalidomide che bortezomib, e con dimostrata progressione della malattia durante l’ultima terapia. Nello studio sono stati arruolati in totale 455 pazienti: 302 nel braccio Pom +LD-Dex e 153 nel braccio HD-Dex. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (59%) e di razza bianca (79%); l’età mediana della popolazione complessiva era 64 anni (min., max: 35, 87 anni). Ai pazienti del braccio Pom +LD-Dex sono stati somministrati 4 mg di pomalidomide per via orale nei giorni da 1 a 21 di ogni ciclo di 28 giorni. LD-Dex (40 mg) è stato somministrato una volta al giorno, nei giorni 1, 8, 15 e 22 di un ciclo di 28 giorni. Per il braccio HD Dex, desametasone (40 mg) è stato somministrato una volta al giorno, nei giorni da 1 a 4, da 9 a 12 e da 17 a 20 di un ciclo di 28 giorni. I pazienti di età >75 anni hanno iniziato il trattamento con 20 mg di desametasone. Il trattamento è continuato fino alla comparsa di progressione della malattia. L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione, secondo i criteri del gruppo internazionale di lavoro sul mieloma (International Myeloma Working Group, IMWG). Per la popolazione intention-to-treat (ITT), il tempo mediano di PFS, valutato da un comitato indipendente di valutazione della risposta (Independent Review Adjudication Committee, IRAC) sulla base dei criteri IMWG, è stato di 15,7 settimane (IC 95%: 13,0; 20,1) nel braccio Pom + LD-Dex; il tasso di PFS a 26 settimane stimato è stato del 35,99% (± 3,46%). Nel braccio HD-Dex, il tempo mediano di PFS è stato di 8,0 settimane (IC 95%: 7,0; 9,0); il tasso di PFS a 26 settimane stimato è stato del 12,15% (± 3,63%).

La PFS è stata valutata in diversi importanti sottogruppi: sesso, razza, stato di validità ECOG, fattori di stratificazione (età, popolazione di malattia, terapie anti-mieloma precedenti [2, >2]), parametri selezionati di significatività prognostica (livello di beta 2-microglobulina al basale, livelli di albumina al basale, insufficienza renale al basale e rischio citogenetico) ed esposizione e refrattarietà a terapie anti-mieloma precedenti. Indipendentemente dal sottogruppo valutato, la PFS è risultata in genere coerente con quella osservata nella popolazione ITT per entrambi i gruppi di trattamento. I risultati di PFS sono riassunti nella Tabella 2 per la popolazione ITT. La curva di Kaplan-Meier per la PFS per la popolazione ITT è fornita nella Figura 2. Tabella 9. Tempo di sopravvivenza libera da progressione valutato dall’IRAC sulla base dei criteri IMWG (log rank test stratificato) (popolazione ITT) Pom+LD-Dex (N=302) HD-Dex (N=153) Sopravvivenza senza progressione (PFS), N 302 (100,0) 153 (100,0) Troncati (censored), n (%) 138 (45,7) 50 (32,7) Progressione/Decesso, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3) Tempo di sopravvivenza libera da progressione (settimane) Mediana a 15.7 8.0 IC 95% a due codeb [13,0, 20,1] [7,0, 9,0] Rapporto di rischio (Pom+LD-Dex:HD-Dex) IC 95% a due codec 0,45 [0,35,0,59] Valore p a due code derivato da log rank test d <0,001 Nota: IC = Intervallo di confidenza; IRAC = Independent Review Adjudication Committee; NS = Non stimabile a La mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier. b Intervallo di confidenza al 95% riguardo al tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione. c Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox con confronto delle funzioni di rischio associate ai gruppi di trattamento, stratificato per età (≤75 vs. >75), popolazione di malattia (refrattaria sia a lenalidomide che a bortezomib vs. non refrattaria a nessuna delle sostanze attive), numero di terapie anti-mieloma precedenti (=2 vs. >2). d Il valore p si basa su un log rank test stratificato con gli stessi fattori di stratificazione del modello di Cox sopra citato. cutoff dei dati: 7 sett. 2012. Figura 2. Sopravvivenza libera da progressione basata sulla valutazione della risposta dell’IRAC mediante i criteri IMWG (log rank test stratificato) (popolazione ITT) cutoff dei dati: 7 sett 2012.

La sopravvivenza globale era l’endpoint chiave secondario dello studio. In totale, 226 (74,8%) dei pazienti del braccio Pom + LD-Dex e 95 (62,1%) dei pazienti del braccio HD-Dex erano in vita alla data di cutoff (7 sett. 2012). Il tempo mediano di OS basato sulla stima di Kaplan-Meier non è stato raggiunto per il braccio Pom + LD-Dex, ma si stima che sia almeno 48 settimane, corrispondente al limite inferiore dell’IC 95%. Il tempo mediano di OS per il braccio HD-Dex è stato di 34 settimane (IC 95%: 23,4; 39,9). Il tasso libero da eventi a un anno è stato del 52,6% (± 5,72%) per il braccio Pom + LD-Dex e del 28,4% (± 7,51%) per il braccio HD-Dex. La differenza nella OS tra i due bracci di trattamento era statisticamente significativa (p <0,001). I risultati di sopravvivenza globale sono riassunti nella Tabella 10 per la popolazione ITT. La curva di Kaplan-Meier per OS per la popolazione ITT è fornita nella Figura 3. Sulla base dei risultati dei due endpoint di PFS e OS, il Comitato di monitoraggio dei dati costituito per questo studio ha raccomandato il completamento dello studio e il passaggio dei pazienti del braccio HDDex al braccio Pom +LD -Dex. Tabella 10. Sopravvivenza globale: popolazione ITT Dati statistici Pom+LD-Dex (N=302) HD-Dex (N=153) N 302 (100,0) 153 (100,0) Troncati (censored) n (%) 226 (74,8) 95 (62,1) Deceduti n (%) 76 (25,2) 58 (37,9) Tempo di sopravvivenza (settimane) Mediana a NS 34.0 IC 95% a due codeb [48,1, NS] [23,4, 39,9] Rapporto di rischio (Pom+LD-Dex:HD-Dex) [IC 95% a due code c ] 0,53 [0,37, 0,74] Valore p a due code derivato da log rank test d <0,001 Nota: IC=Intervallo di confidenza. NS = Non stimabile. a La mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier. b Intervallo di confidenza al 95% riguardo al tempo mediano di sopravvivenza globale. c Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox con confronto delle funzioni di rischio associate ai gruppi di trattamento. d Il valore p si basa su un log rank test non stratificato. cutoff dei dati: 7 sett 2012 Figura 3. Curva di Kaplan-Meier di sopravvivenza globale (popolazione ITT) cutoff dei dati: 7 sett 2012.

Popolazione pediatrica In uno studio di Fase 1 a braccio singolo, in aperto, ad incremento della dose, la dose massima tollerata (MTD) e/o la dose raccomandata per la Fase 2 (RP2D) di pomalidomide in pazienti pediatrici è stata stabilita a 2,6 mg/m2/giorno somministrata oralmente dal Giorno 1 al giorno 21 di un ciclo ripetuto di 28 giorni. L'efficacia non è stata dimostrata in uno studio di Fase 2 multicentrico, in aperto, a gruppi paralleli condotto su 52 pazienti pediatrici trattati con pomalidomide, di età compresa tra 4 e 18 anni con glioma di alto grado ricorrente o progressivo, medulloblastoma, ependimoma o glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG) con localizzazione primaria nel sistema nervoso centrale (SNC). Nello studio di fase 2, due pazienti nel gruppo del glioma di alto grado (N=19) hanno ottenuto una risposta come definito nel protocollo; uno di questi pazienti ha raggiunto una risposta parziale (PR) e un altro paziente ha raggiunto una malattia stabile (SD) a lungo termine, che ha portato ad una risposta obiettiva (OR) e a un tasso di SD a lungo termine del 10,5% (IC 95%: 1,3, 33,1). Un paziente nel gruppo ependimoma (N=9) ha ottenuto una DS a lungo termine che ha portato ad un OR e a un tasso di SD a lungo termine dell'11,1% (IC 95%: 0,3, 48,2). Non è stata osservata alcuna OR o DS a lungo termine in alcuno dei pazienti valutabili né nel gruppo del glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG) (N=9), né nel gruppo del medulloblastoma (N=9). Nessuno dei 4 gruppi paralleli valutati in questo studio di Fase 2 ha soddisfatto l'endpoint primario di risposta obiettiva o di malattia stabile a lungo termine. Il profilo di sicurezza globale di pomalidomide in pazienti pediatrici era coerente con il profilo di sicurezza noto negli adulti. I parametri di farmacocinetica (PK) sono stati valutati in una analisi PK integrata degli studi di Fase 1 e di Fase 2 e non hanno evidenziato alcuna differenza significativa rispetto a quelli osservati nei pazienti adulti (vedere paragrafo 5.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Pomalidomide viene assorbita con una concentrazione plasmatica massima (Cmax) raggiunta in 2-3 ore ed è assorbita per almeno il 73% dopo la somministrazione di una dose orale singola. L’esposizione sistemica (AUC) di pomalidomide aumenta in modo approssimativamente lineare e proporzionale alla dose. Dopo dosi ripetute pomalidomide ha un rapporto di accumulo del 27-31% sull’AUC. La co-somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi e ipercalorico rallenta la velocità di assorbimento, con conseguente diminuzione della Cmax plasmatica media di circa il 27%, ma ha un effetto minimo sull’entità complessiva dell’assorbimento, con una diminuzione dell’8% dell’AUC media. Pertanto, pomalidomide può essere somministrata senza considerare l’assunzione di cibo. Distribuzione Pomalidomide ha un volume di distribuzione apparente (Vd/F) medio compreso tra 62 e 138 l allo steady state. Pomalidomide viene distribuita nel liquido seminale dei soggetti sani a una concentrazione di circa il 67% del livello plasmatico a 4 ore dalla somministrazione (circa Tmax), dopo 4 giorni di somministrazione di 2 mg una volta al giorno. In vitro, il legame degli enantiomeri di pomalidomide alle proteine nel plasma umano varia dal 12% al 44% e non è dipendente dalla concentrazione. Biotrasformazione Pomalidomide è il principale componente in circolo (circa il 70% della radioattività plasmatica) in vivo nei soggetti sani trattati con una dose orale singola di [14 C]-pomalidomide (2 mg). Non erano presenti metaboliti a >10% rispetto alla radioattività del composto progenitore o totale nel plasma. Le principali vie metaboliche della radioattività escreta sono idrossilazione con conseguente glucuronidazione o idrolisi. In vitro, CYP1A2 e CYP3A4 sono stati identificati come i principali enzimi coinvolti nell’idrossilazione di pomalidomide mediata dal CYP, con ulteriori contributi di minore entità del CYP2C19 e CYP2D6. Pomalidomide è inoltre un substrato della glicoproteina-P in vitro. La somministrazione concomitante di pomalidomide e ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4/5 e della P-gp, o carbamazepina, un forte induttore del CYP3A4/5, non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a pomalidomide. La somministrazione concomitante di pomalidomide e fluvoxamina, un forte inibitore del CYP1A2, in presenza di ketoconazolo ha aumentato l’esposizione media a pomalidomide del 107%, con un intervallo di confidenza al 90% [da 91% a 124%], rispetto a pomalidomide più ketoconazolo. In un secondo studio per valutare l’effetto sul metabolismo di u

27 inibitore della CYP1A2 da solo, la co-somministrazione di fluvoxamina da sola con pomalidomide ha aumentato l’esposizione media a pomalidomide del 125%, con un intervallo di confidenza al 90% [da 98% a 157%], rispetto a pomalidomide da sola. In caso di somministrazione concomitante di pomalidomide con forti inibitori del CYP1A2 (ad es. ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina), ridurre la dose di pomalidomide del 50%. La somministrazione di pomalidomide nei fumatori, considerata la capacità del fumo del tabacco di indurre l’isoforma CYP1A2, non ha avuto effetti clinici di rilievo sull’esposizione a pomalidomide, rispetto all’esposizione a pomalidomide osservata nei non fumatori. Sulla base dei dati in vitro, pomalidomide non risulta un inibitore o induttore degli isoenzimi del citocromo P -450 e non inibisce nessun trasportatore di farmaci studiati. Non si prevedono interazioni di rilievo clinico in caso di somministrazione concomitante di pomalidomide con substrati di queste vie. Eliminazione Pomalidomide viene eliminata con un’emivita plasmatica mediana di circa 9,5 ore nei soggetti sani e di circa 7,5 ore nei pazienti con mieloma multiplo. Pomalidomide ha una clearance corporea totale (CL/F) media di circa 7-10 l/h. Dopo una singola somministrazione orale di [14 C] pomalidomide (2 mg) a soggetti sani, circa il 73% e il 15% della dose radioattiva sono stati eliminati rispettivamente nelle urine e nelle feci, con circa il 2% e l’8% del radiocarbonio somministrato eliminato come pomalidomide nelle urine e nelle feci. Pomalidomide viene ampiamente metabolizzata prima dell’escrezione e i metaboliti risultanti vengono eliminati principalmente nelle urine. I 3 metaboliti predominanti nelle urine (formati per idrolisi o idrossilazione con successiva glucuronidazione) rappresentano rispettivamente circa il 23%, il 17% e il 12% della dose nelle urine. I metaboliti dipendenti dal CYP costituiscono circa il 43% della radioattività totale escreta, mentre i metaboliti idrolitici non dipendenti dal CYP rappresentano il 25%, e l’escrezione di pomalidomide immodificata ha costituito il 10% (2% nelle urine e 8% nelle feci). Farmacocinetica di popolazione (PK) Sulla base dell’analisi PK di popolazione con l’uso di un modello bicompartimentale, i soggetti sani e i pazienti con MM presentavano una clearance apparente (CL/F) e un volume apparente di distribuzione centrale (V2/F) paragonabili. Nei tessuti periferici, pomalidomide è stata captata preferibilmente dai tumori con clearance di distribuzione apparente periferica (Q/F) e volume apparente di distribuzione periferico (V3/F) pari rispettivamente a 3,7 volte e 8 volte quelli dei soggetti sani. Popolazione pediatrica Dopo una singola dose orale di pomalidomide nei bambini e nei giovani adulti con tumore cerebrale primario ricorrente o progressivo, la Tmax mediana era 2-4 ore post-dose e corrispondeva a valori della media geometria di Cmax (CV%) di 74,8 (59,4%), 79,2 (51,7%), e 104 (18,3%) ng/mL ai livelli di dose rispettivamente di 1,9, 2,6 e 3,4 mg/m2 . L'AUC0-24 e AUC0-inf hanno seguito andamenti simili, con una esposizione totale nell'intervallo di circa 700-800 h·ng/mL alle 2 dosi più basse, e di circa 1200 h·ng/mL alla dose più alta. L'emivita stimato era nell'intervallo di circa 5-7 ore. Non vi era alcun andamento attribuibile alla stratificazione per età e all'uso degli steroidi alla MTD. Complessivamente, i dati suggeriscono che l'AUC è aumentato in modo quasi proporzionale alla dose di pomalidomide, mentre l'aumento della Cmax ere generalmente meno che proporzionale. È stata stabilita la farmacocinetica di pomalidomide dopo somministrazione orale di livelli di dose da 1,9 mg/m2 /giorno a 3,4 mg/m2 /giorno in 70 pazienti di età compresa tra 4 e 20 anni in una analisi integrata di uno studio di Fase 1 e Fase 2 in tumori cerebrali pediatrici ricorrenti o progressivi. I profili concentrazione-tempo di pomalidomide erano descritti adeguatamente con un modello PK a un compartimento con assorbimento ed eliminazione di primo ordine. Pomalidomide ha mostrato una PK lineare e invariante col tempo con moderata variabilità. I valori tipici di CL/F, Vc/F, Ka e tempo di ritardo di pomalidomide erano rispettivamente 3,94 L/h, 43,0 L, 1,45 h-1 e 0,454 h. L'emivita di eliminazione terminale di pomalidomide era 7,33 ore. Ad eccezione dell'area della superficie corporea (BSA), nessuna delle covariate esaminate, inclusa età e sesso, ha avuto effetto sulla PK della pomalidomide. Sebbene la BSA sia stata identificata come una covariata statisticamente significativa d

CL/F e Vc/F di pomalidomide, l'impatto della BSA sui parametri di esposizione non è stato ritenuto clinicamente rilevante. In generale non vi sono differenze significative della PK di pomalidomide tra pazienti pediatrici e adulti. Anziani Sulla base delle analisi di farmacocinetica di popolazione condotte in soggetti sani e in pazienti con mieloma multiplo, non è stata osservata un’influenza significativa dell’età (19-83 anni) sulla clearance orale di pomalidomide. Negli studi clinici, non è stato necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (>65 anni) esposti a pomalidomide (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale Le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno mostrato che i parametri farmacocinetici di pomalidomide non sono stati influenzati in misura apprezzabile nei pazienti con insufficienza renale (definita in base alla clearance della creatinina o al tasso presunto di filtrazione glomerulare [eGFR]), rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma (CrCl ≥60 mL/minuto). L’esposizione media normalizzata AUC a pomalidomide è stata del 98,2%, con un intervallo di confidenza del 90% [da 77,4% a 120,6%] nei pazienti con moderata insufficienza renale (eGFR da ≥30 a ≤45 mL/minuto/1,73 m2 ), rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma. L’esposizione media normalizzata AUC a pomalidomide è stata del 100,2%, con un intervallo di confidenza del 90% [da 79,7% a 127,0%] nei pazienti con grave insufficienza renale che non richiedevano dialisi (CrCl <30 o eGFR <30 mL/minuto/1,73 m2 ), rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma. L’esposizione media AUC normalizzata a pomalidomide è aumentata del 35,8%, con un intervallo di confidenza del 90% [da 7,5% a 70,0%] nei pazienti con grave insufficienza renale che richiedevano dialisi (CrCl <30 mL/minuto che necessita dialisi), rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma. I cambiamenti medi dell’esposizione a pomalidomide in ciascuno di questi gruppi con insufficienza renale non sono di entità tale da richiedere un aggiustamento del dosaggio. Compromissione epatica I parametri farmacocinetici sono risultati modestamente alterati nei pazienti con insufficienza epatica (definita in base ai criteri di Child-Pugh), rispetto ai soggetti sani. L’esposizione media a pomalidomide è aumentata del 51%, con un intervallo di confidenza del 90% [da 9% a 110%] nei pazienti con lieve insufficienza epatica, rispetto ai soggetti sani. L’esposizione media a pomalidomide è aumentata del 58%, con un intervallo di confidenza del 90% [da 13% a 119%] nei pazienti con moderata insufficienza epatica, rispetto ai soggetti sani. L’esposizione media a pomalidomide è aumentata del 72%, con un intervallo di confidenza del 90% [da 24% a 138%] nei pazienti con grave insufficienza epatica, rispetto ai soggetti sani. Gli aumenti medi dell’esposizione a pomalidomide in ciascuno di questi gruppi con insufficienza epatica non sono di entità tale da richiedere un aggiustamento dello schema posologico o della dose (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità a dosi ripetute Nei ratti, la somministrazione cronica di pomalidomide a dosi di 50, 250 e 1 000 mg/kg/giorno per 6 mesi è stata ben tollerata. Non sono stati osservati effetti avversi a una dose fino a 1 000 mg/kg/giorno (175 volte il rapporto di esposizione rispetto alla dose clinica di 4 mg). Nelle scimmie, pomalidomide è stata valutata in studi con somministrazione ripetuta della durata fino a 9 mesi. In questi studi, le scimmie hanno manifestato una maggiore sensibilità agli effetti di pomalidomide rispetto ai ratti. Le tossicità principali osservate nelle scimmie erano associate al sistema ematopoietico/ linforeticolare. Nello studio di 9 mesi condotto nelle scimmie con dosi di 0,05, 0,1 e 1 mg/kg/giorno, sono state osservate morbilità ed eutanasia precoce di 6 animali alla dose di 1 mg/kg/giorno e sono state attribuite agli effetti immunosoppressivi (infezioni da stafilococco, riduzione dei linfociti del sangue periferico, infiammazione cronica dell’intestino crasso, deplezione linfoide istologica e ipocellularità del midollo osseo), ad esposizioni elevate a pomalidomide (15 volte il rapporto di esposizione rispetto alla dose clinica di 4 mg). Questi effetti immunosoppressivi hanno comportato l'eutanasia precoce di 4 scimmie, a causa delle scarse condizioni di salute (feci acquose, inappetenza, ridotto apporto di cibo e calo ponderale); la valutazione istopatologica di questi animali h

29 evidenziato un'infiammazione cronica dell’intestino crasso e atrofia dei villi dell’intestino tenue. L’infezione da stafilococco è stata osservata in 4 scimmie: 3 di questi animali hanno risposto al trattamento con antibiotici e 1 è deceduto senza trattamento. Inoltre, esiti compatibili con leucemia mieloide acuta hanno portato all’eutanasia di 1 scimmia; le osservazioni cliniche e la patologia clinica e/o le alterazioni del midollo osseo rilevate in questo animale erano coerenti con immunosopressione. Alla dose di 1 mg/kg/giorno sono stati inoltre osservati proliferazione minima o lieve dei dotti biliari, con associati aumenti dell’ALP e della GGT. La valutazione degli animali post-recupero ha indicato che tutti gli effetti correlati al trattamento erano reversibili dopo 8 settimane dalla cessazione della somministrazione, eccetto per la proliferazione dei dotti biliari intraepatici, osservata in 1 animale del gruppo 1 mg/kg/giorno. Il dosaggio senza effetto avverso osservabile (No Observed Adverse Effect Level) (NOAEL) era pari a 0,1 mg/kg/giorno (0,5 volte il rapporto di esposizione rispetto alla dose clinica di 4 mg). Genotossicità/cancerogenicità Pomalidomide non è risultata mutagena nei saggi di mutazione in batteri e mammiferi e non ha indotto aberrazioni cromosomiche nei linfociti del sangue periferico umano, né formazione di micronuclei negli eritrociti policromatici nel midollo osseo di ratti trattati con dosi fino a 2 000 mg/kg/giorno. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità. Fertilità e primo sviluppo embrionale In uno studio sulla fertilità e sul primo sviluppo embrionale nei ratti, pomalidomide è stata somministrata a maschi e femmine a dosi di 25, 250 e 1 000 mg/kg/giorno. L’esame dell’utero al 13° giorno di gestazione ha evidenziato una riduzione del numero medio di embrioni vitali e un aumento della perdita post-impianto a tutti i livelli di dosaggio. Pertanto, il NOAEL per questi effetti osservati è stato <25 mg/kg/giorno (l’AUC24h era 39960 ng•h/mL (nanogrammo•ora/millilitri) a questa dose più bassa testata, e il rapporto di esposizione era pari a 99 volte la dose clinica di 4 mg). Quando i maschi trattati in questo studio si sono accoppiati con femmine non trattate, tutti i parametri uterini erano paragonabili ai controlli. Sulla base di questi risultati, gli effetti osservati sono stati attribuiti al trattamento delle femmine. Sviluppo embriofetale Pomalidomide si è rivelata teratogena sia nei ratti che nei conigli quando è stata somministrata durante il periodo dell’organogenesi principale. Nello studio di tossicità dello sviluppo embriofetale nel ratto, sono stati osservati, a tutti i livelli di dosaggio (25, 250 e 1 000 mg/kg/giorno), malformazioni per assenza della vescica urinaria, assenza della tiroide e fusione ed errato allineamento degli elementi vertebrali lombari e toracici (arco centrale e/o neurale). In questo studio non è stata osservata tossicità materna. Pertanto, il NOAEL materno era pari a 1 000 mg/kg/giorno e il NOAEL per la tossicità dello sviluppo era pari a <25 mg/kg/giorno (AUC24h era pari a 34 340 ng•h/mL il 17° giorno di gestazione a questa dose minima testata, e il rapporto di esposizione era pari a 85 volte la dose clinica di 4 mg). Nel coniglio, pomalidomide a dosi comprese tra 10 e 250 mg/kg ha prodotto malformazioni dello sviluppo embrio-fetale. A tutte le dosi è stato osservato un aumento delle anomalie cardiache, con aumenti significativi a 250 mg/kg/giorno. A 100 e 250 mg/kg/giorno vi sono stati leggeri aumenti della perdita post-impianto e leggere riduzioni del peso corporeo fetale. A 250 mg/kg/giorno, le malformazioni fetali hanno riguardato anomalie degli arti (arti anteriori e/o posteriori flessi e/o ruotati, dita non fissate o assenti) e malformazioni scheletriche associate (mancata ossificazione del metacarpo, disallineamento di falange e metacarpo, dita assenti, mancata ossificazione della falange e tibia breve non ossificata o ricurva); moderata dilatazione del ventricolo laterale nel cervello; posizionamento anomalo dell’arteria succlavia destra; lobo intermedio assente nei polmoni; rene abbassato; alterata morfologia del fegato; incompleta o mancata ossificazione della pelvi; aumento della media di coste toraciche soprannumerarie e riduzione della media di tarsali ossificati. Leggera riduzione dell’aumento ponderale materno, significativa riduzione dei trigliceridi e significativa riduzione del peso assoluto e relativo della milza sono state osservate a 100 e 250 mg/kg/giorno. Il NOAEL materno era pari a 10 mg/kg/giorno e il NOAEL dello sviluppo era <10 mg/kg/giorno (l’AUC24h era pari a 418 ng•h/mL il 19° giorno di gestazione a questa dose minima testata, simile a quella ottenuta dalla dose clinica di 4 mg).

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula Amido pregelatinizzato Maltodestrina Crospovidone Silice colloidale anidra Sodio stearil fumarato Involucro della capsula Pomalidomide Grindeks 1 mg capsule Gelatina Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro nero (E172) Nero brillante PN (E151) Blu patentato V (E131) Azorubina – Carmoisina (E122) Blu brillante FCF (E133) Pomalidomide Grindeks 2 mg capsule Gelatina Titanio diossido (E171) Giallo tramonto FCF (E110) Nero brillante PN (E151) Blu patentato V (E131) Azorubina – Carmoisina (E122) Pomalidomide Grindeks 3 mg capsule Gelatina Titanio diossido (E171) Nero brillante PN (E151) Blu patentato V (E131) Azorubina – Carmoisina (E122) Blu brillante FCF (E133) Eritrosina (E127) Pomalidomide Grindeks 4 mg capsule Gelatina Titanio diossido (E171) Blu brillante FCF (E133) Nero brillante PN (E151) Blu patentato V (E131) Azorubina – Carmoisina (E122) Eritrosina (E127) Inchiostro Gommalacca (E904) Titanio diossido (E171) Sodio idrossido Propilene glicole (E1520) Povidone (E1201)

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6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezionato in blister in PVC/PCTFE/PVC/alluminio in scatole contenenti 14 o 21 capsule. Astuccio con blister perforato per dosi unitarie in PVC/PCTFE/PVC/alluminio contenente 14x1 capsule o 21x1 capsule. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Le capsule non devono essere aperte o frantumate. Se la polvere di pomalidomide viene a contatto con la cute, questa deve essere lavata immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se pomalidomide viene a contatto con le mucose, sciacquare accuratamente con acqua. Gli operatori sanitari e i caregiver devono indossare guanti monouso quando maneggiano il blister o la capsula. I guanti devono quindi essere rimossi attentamente per prevenire l'esposizione della pelle e devono essere posti in una busta di plastica sigillabile in polietilene e smaltiti in conformità con i requisiti locali. Le mani devono essere lavate accuratamente con acqua e sapone. Le donne in gravidanza o che sospettano una gravidanza non devono maneggiare il blister o le capsule (vedere paragrafo 4.4) Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Il medicinale non utilizzato deve essere restituito al farmacista alla fine del trattamento.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

AS GRINDEKS Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Lettonia

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

051079010 - "1 MG CAPSULE RIGIDE" 21 CAPSULE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL 051079022 - "2 MG CAPSULE RIGIDE" 21 CAPSULE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL 051079034 - "3 MG CAPSULE RIGIDE" 21 CAPSULE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL 051079046 - "4 MG CAPSULE RIGIDE" 21 CAPSULE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL 051079059 - "1 MG CAPSULE RIGIDE" 14 CAPSULE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL 051079061 - "2 MG CAPSULE RIGIDE" 14 CAPSULE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL 051079073 - "3 MG CAPSULE RIGIDE" 14 CAPSULE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL 051079085 - "4 MG CAPSULE RIGIDE" 14 CAPSULE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL 051079097 - "1 MG CAPSULE RIGIDE" 21 X 1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/A

PERFORATO PER DOSE UNITARIA 051079109 - "2 MG CAPSULE RIGIDE" 21 X 1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL PERFORATO PER DOSE UNITARIA 051079111 - "3 MG CAPSULE RIGIDE" 21 X 1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL PERFORATO PER DOSE UNITARIA 051079123 - "4 MG CAPSULE RIGIDE" 21 X 1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL PERFORATO PER DOSE UNITARIA 051079135 - "1 MG CAPSULE RIGIDE" 14 X 1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL PERFORATO PER DOSE UNITARIA 051079147 - "2 MG CAPSULE RIGIDE" 14 X 1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL PERFORATO PER DOSE UNITARIA 051079150 - "3 MG CAPSULE RIGIDE" 14 X 1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL PERFORATO PER DOSE UNITARIA 051079162 - "4 MG CAPSULE RIGIDE" 14 X 1 CAPSULE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL PERFORATO PER DOSE UNITARIA

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25 febbraio 2025

10. Data di revisione del testo