PROVERA e prodotto da PFIZER ITALIA S.R.L..

PROVERA

Provera è utilizzato:  per il trattamento del tumore del tessuto che riveste la parete interna dell’utero (tumore dell’endometrio), del tumore del rene e del tumore al seno in donne che non hanno più il ciclo mestruale (post-menopausa). Provera è utilizzato in associazione ad altri medicinali quando questi tumori si sono diffusi in più zone dell’organismo (metastasi) oppure quando non rispondono più a trattamenti specifici.  in caso di eccessiva perdita di peso e di notevole riduzione delle normali funzioni dell’organismo nelle fasi avanzate del tumore o nell’AIDS, una grave malattia del…

Usato per: cancro al seno tumore renale

Principio attivo: MEDROSSIPROGESTERONE, MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO · ATC L02AB02 · PFIZER ITALIA S.R.L.

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Prezzo e rimborsabilità

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Principio attivo: MEDROSSIPROGESTERONE, MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO

Forma farmaceutica: Compressa

Dosaggio: 250 mg COMPRESSA

Via di somministrazione: ORALE

Titolare AIC: PFIZER ITALIA S.R.L.

Codice ATC: L02AB02

Regime di fornitura: Medicinali soggetti a prescrizione medica da rinnovare

Foglietto ufficiale AIFA: Consulta sulla Banca Dati Farmaci AIFA

Medicinali equivalenti con lo stesso principio attivo

Questi medicinali contengono lo stesso principio attivo e possono essere usati come alternative, dopo il consiglio del farmacista:

· DEPO-PROVERA - PFIZER ITALIA S.R.L.

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A cosa serve questo medicinale?

Provera contiene il principio attivo medrossiprogesterone acetato. Il medrossiprogesterone appartiene a un gruppo di medicinali chiamati progestinici che agiscono rallentando la crescita di alcuni tumori sensibili agli ormoni.

Provera è utilizzato in associazione ad altri medicinali quando questi tumori si sono diffusi in più zone dell’organismo (metastasi) oppure quando non rispondono più a trattamenti specifici.  in caso di eccessiva perdita di peso e di notevole riduzione delle normali funzioni dell’organismo nelle fasi avanzate del tumore o nell’AIDS, una grave malattia del sistema immunitario.

Cosa deve sapere prima di usarlo

Non prenda Provera:  se è allergico al medrossiprogesterone o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6);

 se è o pensa di essere in gravidanza (vedere paragrafo Gravidanza e allattamento);  se ha osservato perdite di sangue dalla vagina e non ne conosce le cause;  se ha gravi problemi al fegato (insufficienza epatica);  se il medico sospetta oppure ha accertato che lei ha un tumore al seno o agli organi genitali in fase

iniziale.

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Provera se pensa che una delle seguenti condizioni la riguardi, perché alcune di queste condizioni potrebbero richiedere che il medico la sottoponga a frequenti controlli durante l’assunzione di questo medicinale:

 ha abbondanti perdite di sangue dalla vagina, ma non ne conosce la causa. Lei deve sottoporsi a degli esami medici per conoscere le cause di questo disturbo prima di prendere Provera (vedere paragrafo Non prenda Provera);  ha o ha mai sofferto di ritenzione idrica;  ha o ha mai sofferto di depressione;  ha il diabete o un’intolleranza ad alcuni zuccheri;

 ha elevati livelli di calcio nel sangue a causa di un tumore che si è diffuso alle ossa;  ha problemi ai reni (insufficienza renale);  ha problemi al fegato (vedere paragrafo Non prenda Provera);  è una donna in pre-menopausa, perché l’assunzione di questo medicinale potrebbe mascherare il termine

del suo periodo fertile.

Informi il medico se una qualsiasi delle seguenti condizioni si manifesta o peggiora durante l’assunzione di questo medicinale (vedere anche paragrafo 4 Possibili effetti indesiderati):  improvvisa perdita parziale o totale della vista, occhi sporgenti, visione sdoppiata delle immagini o emicrania che prima non aveva. Interrompa immediatamente l’assunzione di Provera e si sottoponga ad

una visita oculistica prima di iniziare nuovamente ad assumere questo medicinale;  improvviso gonfiore e dolore agli arti, soprattutto alle gambe, oppure comparsa improvvisa di dolore al torace e di difficoltà a respirare. Questi potrebbero essere sintomi della formazione di coaguli di sangue nelle vene (trombi), oppure di trasporto di questi trombi fino ai polmoni, dove si fermano ad occludere un altro vaso sanguigno (tromboembolia). Interrompa immediatamente l’assunzione di Provera e si rivolga al medico;  sindrome di Cushing, un disturbo che può manifestarsi con alcuni o con tutti i seguenti sintomi: o stanchezza o facile affaticabilità o rapido aumento di peso e obesità, soprattutto al tronco e alla faccia o perdita del desiderio sessuale, impotenza, frigidità

o aumento della pressione arteriosa del sangue (ipertensione arteriosa) o alterazione del ciclo mestruale (dismenorrea) o interruzione del ciclo mestruale (amenorrea) o crescita anomala di peli (irsutismo) o cambiamenti improvvisi dell’umore (depressione, nervosismo, irritabilità) o problemi alla pelle, come strie rosso-violacee soprattutto sui fianchi, sull'addome e sugli arti

inferiori e aumento della produzione di sebo (pelle e/o capelli grassi) o dolori alle ossa e alle articolazioni o allungamento del tempo di cicatrizzazione delle ferite o maggiore sensibilità alle infezioni

Durante l’assunzione di Provera il medico potrebbe consigliarle di assumere quantità adeguate di calcio e vitamina D e di sottoporsi regolarmente a degli esami per valutare la condizione delle ossa (esami di densità minerale ossea), soprattutto se lei deve assumere questo medicinale per un lungo periodo di tempo.

Esami di laboratorio  Se le è stato consigliato di recarsi presso un laboratorio specializzato per sottoporsi a degli esami basati

su prelievi (biopsie) di frammenti di tessuto dall’utero, deve informare il personale del laboratorio che sta assumendo Provera perché l’uso di questo medicinale può alterare i risultati dell’esame;  Se le è stato consigliato di effettuare delle analisi del sangue, deve informare il medico e/o il personale del laboratorio che sta assumendo Provera perché l’uso di questo medicinale può alterare i valori di

alcuni ormoni presenti nel sangue.

Altri medicinali e Provera Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

È particolarmente importante che informi il medico se sta assumendo medicinali a base di aminoglutetimide, una sostanza utilizzata per il trattamento di tumori al seno o alla prostata in fase avanzata, perché possono diminuire l’efficacia di Provera.

Gravidanza e allattamento Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Gravidanza

Provera non deve essere usato in gravidanza (vedere paragrafo Non prenda Provera) perché l’assunzione di questo medicinale durante i primi 3 mesi di gravidanza può provocare malformazioni all’apparato genitale del feto. Se rimane incinta durante l’uso, deve immediatamente interrompere l’assunzione di Provera e consultare il medico.

Allattamento Il medrossiprogesterone acetato, il principio attivo di Provera, passa nel latte materno. Poiché non se ne conosce l’effetto sul bambino, chieda consiglio al medico prima di assumere questo medicinale durante l’allattamento al seno.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

medico o al farmacista.

Come usarlo

Non è noto se Provera altera la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Se ha dubbi si rivolga al

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

 Tumore dell’endometrio (tessuto di rivestimento interno dell’utero) e del rene La dose raccomandata è da 200 mg a 400 mg al giorno.

 Tumore al seno La dose minima raccomandata è 400 mg al giorno.

Il medico le consiglierà la durata di trattamento con Provera più adatta per lei. Il trattamento potrebbe richiedere 8-10 settimane prima che vengano riscontrati degli effetti. La terapia con Provera deve essere interrotta in caso di rapida progressione della malattia durante l’assunzione di questo medicinale.

 Eccessiva perdita di peso e notevole riduzione delle normali funzioni dell’organismo in caso di

fasi avanzate del tumore o di grave malattia del sistema immunitario chiamata AIDS La dose raccomandata è 1000 mg al giorno (assunti in una o due somministrazioni al giorno)

Se prende più Provera di quanto deve

Se prende troppe compresse di Provera contatti immediatamente il medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale , si rivolga al medico o al farmacista.

Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Interrompa il trattamento con questo medicinale e si rivolga immediatamente al medico se manifesta i seguenti effetti indesiderati perché possono essere gravi (vedere paragrafo 2 Avvertenze e precauzioni):

 grave reazione allergica (come ad es. lo shock anafilattico);  gonfiore del viso, della lingua e della gola, che possono causare problemi a deglutire e a respirare (angioedema);  improvvisa perdita parziale o totale della vista, occhi sporgenti, visione sdoppiata delle immagini o mal di testa;  improvviso gonfiore e dolore agli arti, soprattutto alle gambe, oppure comparsa improvvisa di dolore al

torace e di difficoltà a respirare. Questi possono essere i sintomi della formazione di coaguli di sangue nelle vene (trombi);  infarto al cervello. I sintomi di un infarto al cervello possono essere: − disturbi della parola − perdere la forza in metà corpo (metà faccia, braccio e gamba, dal lato destro o da quello sinistro)

− sentire dei formicolii o perdere la sensibilità in metà corpo − non vedere bene in una metà del campo visivo − movimenti maldestri, perdita di equilibrio, vertigini − forte e improvviso mal di testa Possono manifestarsi anche altri sintomi non elencati in questo foglio illustrativo. Qualora lei, oppure

pronto soccorso di un ospedale. una delle persone vicino a lei, sospetti che è in corso un infarto al cervello si rechi immediatamente al

 Dolore toracico improvviso, perchè può essere il sintomo di un infarto del cuore oppure di embolia polmonare;  problemi al cuore (insufficienza cardiaca congestizia). Altri effetti indesiderati:

Comune (possono interessare fino a 1 persona su 10):  cambiamento del peso corporeo  aumento dell’appetito

 insonnia  mal di testa  vertigini  tremori

 vomito, stitichezza, nausea  eccessiva sudorazione  impotenza  ritenzione di liquidi nell’organismo, gonfiore in diverse parti del corpo, soprattutto alle caviglie e/o alle gambe (edema)

 affaticamento

Non comune (possono interessare fino a 1 persona su 100):  effetti simili a quelli dei corticosteroidi, come ad es. la sindrome di Cushing (vedere paragrafo 2 “Avvertenze e precauzioni”)

 peggioramento del diabete mellito  elevati livelli di calcio nel sangue  depressione  euforia

 modifica del desiderio sessuale  infiammazione delle vene, soprattutto delle gambe, con conseguente formazione di trombi  diarrea  bocca secca  acne

 crescita anomala di peli (irsutismo)  perdite anomale di sangue dalla vagina (irregolari, aumentate o ridotte)  dolore al seno

 spasmi muscolari

Raro (possono interessare fino a 1 persona su 1000):  ipersensibilità  nervosismo  sonnolenza

 colorazione giallastra della pelle, della parte bianca dell’occhio e delle mucose del cavo orale (ittero)  perdita di capelli a chiazze (alopecia)  eruzione cutanea  malessere

 febbre  alterazione dei livelli di glucosio nel sangue (glicemia) dopo esecuzione del test di carico del glucosio. Questa condizione è nota come “riduzione della tolleranza al glucosio”  elevata pressione arteriosa del sangue (ipertensione arteriosa)

 confusione  perdita della concentrazione Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili):  prolungata assenza dell’ovulazione

 tremori alle mani, sudorazione, crampi notturni ai polpacci (effetti simil adrenergici)  danni alla vista dovuti a occlusione di un’arteria che porta sangue all’occhio (embolia e trombosi retinica)  cataratta (come complicanza del diabete)  disturbi della vista  battito del cuore accelerato (tachicardia)  percezione accentuata del proprio battito cardiaco (palpitazioni)

 orticaria, prurito  presenza di zuccheri nelle urine  assenza di mestruazioni (amenorrea)  ulcere della mucosa della parte inferiore dell’utero (cervice uterina)

 perdite dalla cervice uterina (la parte inferiore dell’utero)  anomala secrezione di latte dalle mammelle anche quando non si è nella fase di allattamento materno  impotenza (nei maschi giovani affetti da AIDS)  alterazione dei test di funzionalità del fegato  aumento del numero dei globuli bianchi e delle piastrine

Segnalazione degli effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema

nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Come conservarlo

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sul flacone dopo “Scadenza”. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

Informazioni supplementari

Cosa contiene Provera Il principio attivo è il medrossiprogesterone acetato. Ogni compressa di Provera da 100 mg contiene 100 mg di medrossiprogesterone acetato. Ogni compressa di Provera da 250 mg contiene 250 mg di medrossiprogesterone acetato.

Gli altri componenti sono: cellulosa microcristallina, amido di mais, sodio benzoato, magnesio stearato, macrogol 400, sodio amido glicolato, sodio docusato, gelatina (Byco C).

Descrizione dell’aspetto di Provera e contenuto della confezione Le compresse di Provera da 100 mg sono compresse rotonde, piatte, di colore bianco incise su un lato e con impresso “U 467” sull’altro lato. Le compresse sono disponibili in flacone di vetro in confezione da 50 compresse. Le compresse di Provera da 250 mg sono compresse rotonde, piatte, di colore bianco incise su un lato e con impresso “U 403” sull’altro lato. Le compresse sono disponibili in flacone di vetro in confezione da 30 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio Pfizer Italia S.r.l. Via Isonzo, 71 04100 Latina

Produttore Pfizer Italia S.r.l. Località Marino del Tronto 63100 Ascoli Piceno (AP)

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il

Domande frequenti su PROVERA

Come si usa PROVERA?

PROVERA si presenta in forma di Compressa e si somministra per via orale. Rispetti la posologia indicata dal medico o dal farmacista e legga attentamente il foglietto illustrativo.

PROVERA è disponibile senza ricetta?

No, PROVERA è soggetto a prescrizione medica.

Qual è il principio attivo di PROVERA?

Il principio attivo di PROVERA è MEDROSSIPROGESTERONE, MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO.

Quali sono gli equivalenti di PROVERA?

Tra i medicinali con lo stesso principio attivo: DEPO-PROVERA. Il farmacista può proporle un equivalente.

Chi produce PROVERA?

PROVERA è prodotto da PFIZER ITALIA S.R.L..

Da quando PROVERA è autorizzato in Italia?

PROVERA ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) il 1985-04-30.

📄 Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) — scheda tecnica

1. Denominazione del medicinale

PROVERA 100 mg compresse PROVERA 250 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

PROVERA 100 mg compresse Una compressa contiene: principio attivo: medrossiprogesterone acetato 100 mg PROVERA 250 mg compresse Una compressa contiene: principio attivo: medrossiprogesterone acetato 250 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse. Le compresse di Provera da 100 mg sono compresse rotonde, piatte, di colore bianco incise su un lato e con impresso “U 467” sull’altro lato. Le compresse di Provera da 250 mg sono compresse rotonde, piatte, di colore bianco incise su un lato e con impresso “U 403” sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

PROVERA è indicato: - come terapia additiva e/o palliativa nel trattamento del carcinoma endometriale o renale ricorrente e/o metastatizzato e nel trattamento del carcinoma mammario metastatizzato nelle donne in post-menopausa; - nella sindrome anoressia-cachessia da neoplasia maligna in fase avanzata e da AIDS.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Carcinoma endometriale e renale: da 200 a 400 mg/die. Carcinoma mammario: non meno di 400 mg/die. Il trattamento con PROVERA deve essere continuato sino a quando è evidente una risposta positiva al trattamento. Nota: la risposta al trattamento ormonale del carcinoma dell'endometrio, del rene e della mammella, può non essere evidente sino a 8-10 settimane dall'inizio della terapia.

Una rapida progressione della malattia durante la terapia con PROVERA impone l'interruzione del trattamento col farmaco. Sindrome anoressia-cachessia da neoplasia maligna in fase avanzata e da AIDS: 1000 mg/die in un'unica somministrazione o in due somministrazioni giornaliere.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Il medrossiprogesterone acetato (MPA) è controindicato in pazienti con le seguenti condizioni:  Gravidanza accertata o presunta  Perdite ematiche vaginali di natura non accertata.  Grave insufficienza epatica.  Accertata o sospetta neoplasia mammaria o genitale in fase iniziale.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

 Nei casi di emorragia vaginale non diagnosticata, si consigliano adeguate misure diagnostiche.  Poichè i progestinici possono causare un certo grado di ritenzione idrica, devono essere tenute sotto osservazione le condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore.  Pazienti con anamnesi di depressione clinica devono essere attentamente monitorati durante la terapia con PROVERA.  È stata notata una diminuzione nella tolleranza al glucosio durante il trattamento con progestinici. Per questo motivo i pazienti diabetici devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza nel corso della terapia progestinica.  I patologi (laboratorio) devono essere informati dell’uso di medrossiprogesterone acetato da parte del paziente se il tessuto endometriale o endocervicale viene sottoposto ad esame.  Il medico/laboratorio devono essere informati che l’uso di medrossiprogesterone acetato può diminuire i livelli dei seguenti markers endocrini: a. steroidi del plasma/urine (ad es. cortisolo, estrogeno, pregnandiolo, progesterone, testosterone) b. gonadotropine del plasma/urine (ad es. LH e FSH) c. globulina legante l’ormone sessuale.  Se si dovesse verificare un'improvvisa parziale o totale perdita della vista o in caso di esoftalmo, diplopia o emicrania, interrompere il trattamento e, prima di continuarlo, effettuare un controllo oftalmico onde escludere la presenza di edema della papilla e di lesione vascolare retinica.  Il medrossiprogesterone acetato non è stato associato casualmente con l’induzione di disturbi trombotici o tromboembolici, tuttavia il suo uso non è raccomandato in pazienti con un’anamnesi di tromboembolismo venoso (TEV). Si raccomanda l’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato in pazienti che sviluppano TEV durante la terapia.  Il medrossiprogesterone acetato può determinare sintomi cushingoidi.  Alcuni pazienti in trattamento con medrossiprogesterone acetato possono manifestare una funzionalità adrenale soppressa. Il medrossiprogesterone acetato può diminuire i livelli ematici di ACTH e di idrocortisone.  Il medico/laboratorio devono essere informati che in aggiunta ai biomarkers endocrini elencati al paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego” (paragrafo 4.4), l’uso di medrossiprogesterone acetato per indicazione oncologica può determinare inoltre un’insufficienza parziale surrenalica (diminuzione della risposta dell’asse ipofisi-surrene) durante il test al metopirone. Cosi è necessario dimostrare l’abilità della corteccia surrenalica a rispondere all’ACTH prima di somministrare il metopirone.  Ipercalcemia in pazienti portatori di metastasi ossee.

3  Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).  Insufficienza renale. Attività simil-corticoide è stata riportata a seguito di somministrazione di dosi molto elevate (500 mg/die o superiori) impiegate nel trattamento di alcune forme tumorali. Il trattamento progestinico nelle pazienti in pre-menopausa può mascherare l'insorgenza del climaterio. Diminuzione della densità minerale ossea Non ci sono studi degli effetti sulla densità minerale ossea per il medrossiprogesterone somministrato per via orale (ad es. per uso oncologico). Si consiglia a tutte le pazienti l’assunzione di un’adeguata quantità di calcio e vitamina D. Sarebbe inoltre opportuna una valutazione della densità minerale ossea in quelle pazienti che assumono medrossiprogesterone acetato per trattamenti a lungo termine.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di PROVERA con l'amminoglutetimmide può significativamente deprimere la biodisponibilità di PROVERA. Le pazienti che fanno uso di dosi elevate di PROVERA devono essere avvertite della diminuzione dell’efficacia con l’uso di amminoglutetimmide. Medrossiprogesterone acetato (MPA), in vitro, è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione tramite il CYP3A4. Non sono stati condotti specifici studi di interazione farmaco-farmaco per valutare gli effetti clinici degli induttori del CYP3A4 o degli inibitori di MPA.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Il medrossiprogesterone acetato è controindicato in donne in gravidanza. Alcuni dati suggeriscono una possibile relazione tra la somministrazione di progestinici nel primo trimestre della gravidanza e la presenza di malformazioni genitali congenite nei feti in particolari circostanze. Se la paziente rimane incinta durante l’uso di questo farmaco, deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Allattamento Il medrossiprogesterone acetato ed i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Non ci sono evidenze che suggeriscano che questo rappresenta un rischio per il lattante (vedere paragrafo 5.2 “Proprietà farmacocinetiche”).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono noti dati al riguardo.

4.8 Effetti indesiderati

La tabella qui sotto fornisce un elenco di reazioni avverse al farmaco con frequenza definita sulla base dei dati di tutte le causalità, relativi a 1337 pazienti trattate con MPA in 4 studi cardine che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del MPA nelle indicazioni oncologiche.

Classificazio ne per sistemi e organi Molto comune (1/10) Comune (1/100, <1/10) Non comune (1/1.000, <1/100) Raro (1/10.000 , <1/1.000) Molto raro (<1/10.000 ) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Disturbi del sistema immunitario Angioedema Ipersensibili tà al farmaco Reazione anafilattica, reazione anafilattoide Patologie endocrine Effetti similcorticoidi (es. Sindrome di Cushing) Prolungata anovulazione Disturbi del metabolism o e della nutrizione Alterazioni del peso corporeo, Aumento dell’appetito Esacerbazion e del diabete mellito, Ipercalcemia Disturbi psichiatrici Insonnia Depressione, Euforia, Modifica della libido Nervosismo Confusione Patologie del sistema nervoso Mal di testa, Vertigini, Tremori Infarto cerebrale, Sonnolenza Perdita di concentrazion e, Effetti similadrenergici Patologie dell'occhio Embolia e trombosi retinica, Cataratta diabetica, Alterazione della vista Patologie cardiache Insufficienza cardiaca congestizia Infarto del miocardio Tachicardia, Palpitazioni Patologie vascolari Tromboflebite Embolia e trombosi Patologie respiratorie , toraciche e mediastinic he Embolia polmonar

Classificazio ne per sistemi e organi Molto comune (1/10) Comune (1/100, <1/10) Non comune (1/1.000, <1/100) Raro (1/10.000 , <1/1.000) Molto raro (<1/10.000 ) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie gastrointest inali Vomito, Stipsi, Nausea Diarrea, Bocca secca Patologie epatobiliari Ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutane o Iperidrosi Acne, Irsutismo Alopecia, Rash Orticaria, Prurito Patologie del sistema muscolosch eletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Patologie renali e urinarie Glicosuria Patologie dell'apparat o riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Sanguinament o uterino disfunzionale (irregolare, aumento, diminuzione, perdite), Dolore al seno. Amenorrea, Erosioni cervicali uterine, perdite cervicali, Galattorrea. In pazienti maschi e in età giovanile, affetti da AIDS sono stati segnalati casi di impotenza. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra zione Ritenzione di liquidi/edema, Affaticamento Malessere, Piressi

Classificazio ne per sistemi e organi Molto comune (1/10) Comune (1/100, <1/10) Non comune (1/1.000, <1/100) Raro (1/10.000 , <1/1.000) Molto raro (<1/10.000 ) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Esami diagnostici Diminuita tolleranza al glucosio, Aumento della pressione del sangue Test della funzionalità epatica alterati, Aumento della conta dei globuli bianchi, Aumento della conta piastrinica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Dosi orali superiori a 3 g al giorno sono ben tollerate. In caso di sovradosaggio il trattamento è sintomatico e di sostegno.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale – progestinici, codice ATC: L02AB02. Il medrossiprogesterone acetato è un derivato del progesterone, attivo per via orale e parenterale. La sua attività antitumorale, quando somministrato alle dosi farmacologiche, è dovuta all'azione svolta a livello dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, a livello dei recettori per gli estrogeni e sul metabolismo degli steroidi a livello tissutale. Quando impiegato alle alte dosi richieste dal trattamento di certe forme tumorali (500 mg al giorno o più), si può manifestare un'attività simil-corticoide. Il medrossiprogesterone acetato a dosi elevate ha presentato un effetto anticachettico, accompagnato da un aumento dell’assunzione del cibo. Tale effetto sembra essere correlato ad una attività sul controllo centrale del bilancio energetico. Riduzione della densità minerale ossea Non ci sono studi sugli effetti del medrossiprogesterone acetato sulla riduzione della densità minerale ossea quando somministrato per via orale.

Tuttavia, uno studio clinico controllato, non randomizzato ha messo a confronto donne adulte alle quali sono stati somministrati 150 mg di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare (IM) per un periodo massimo di 5 anni, con donne che avevano scelto di non utilizzare alcuna contraccezione ormonale. In tutto, 42 donne alle quali era stato somministrato medrossiprogesterone acetato IM hanno completato i 5 anni di trattamento e hanno fornito almeno 1 misurazione della densità minerale ossea al follow-up dopo l'interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Nelle donne alle quali era stato somministrato medrossiprogesterone acetato IM, la densità minerale ossea è ridotta nei primi 2 anni di utilizzo del medicinale, con piccole ulteriori riduzioni negli anni successivi. A livello del tratto lombare della colonna vertebrale sono state osservate delle variazioni della densità minerale ossea i cui valori medi sono stati del -2,86% (1° anno), -4,11% (2° anno), -4,89% (3° anno), -4,93% (4° anno) e -5,38% (5° anno). Una simile diminuzione dei valori medi della densità minerale ossea è stata osservata anche a carico di tutta l’anca e del collo del femore. Durante lo stesso periodo di tempo, non sono state osservate variazioni significative della densità minerale ossea nelle donne del gruppo di controllo. Nella stessa popolazione di studio, si è verificato un recupero parziale della densità minerale ossea verso i valori di base nei 2 anni successivi all’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Dopo 5 anni di trattamento con medrossiprogesterone acetato IM, la variazione % media della densità minerale ossea rispetto ai valori di base è stata di -5,4%, -5,2% e -6,1% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale, mentre, nello stesso intervallo di tempo, le donne del gruppo di controllo non trattate, hanno mostrato una variazione media di +/- 0,5% rispetto ai valori di base nelle stesse regioni scheletriche. Due anni dopo l'interruzione delle somministrazioni di medrossiprogesterone acetato IM, la densità minerale ossea media è aumentata in tutte le 3 regioni scheletriche ma è rimasta una perdita di -3,1%, -1,3% e -5,4% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Durante lo stesso periodo, le donne del gruppo di controllo hanno mostrato variazioni medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base dello 0,5%, 0,9% e -0,1% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. In uno studio clinico in aperto non comparativo, è stato valutato l'effetto del medrossiprogesterone acetato iniettabile (150 mg per via intramuscolare) sulla densità minerale ossea per un periodo massimo di 240 settimane (4,6 anni) su 159 donne adolescenti (12-18 anni) che avevano scelto di iniziare il trattamento con medrossiprogesterone acetato IM; 114 delle 159 partecipanti avevano utilizzato medrossiprogesterone acetato IM in modo continuo (4 iniezioni per un periodo di 60 settimane) e la densità minerale ossea è stata misurata alla 60a settimana. La densità minerale ossea è diminuita nel corso dei primi 2 anni di utilizzo con una variazione minima negli anni successivi. Dopo 60 settimane di trattamento con medrossiprogesterone acetato IM, le variazioni % medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono state di -2,5%, -2,8% e -3,0% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Un totale di 73 soggetti ha continuato a usare medrossiprogesterone acetato IM per 120 settimane; le variazioni % medie nella densità minerale ossea rispetto ai valori di base erano -2,7%, -5,4% e -5,3% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Un totale di 28 soggetti ha continuato a usare medrossiprogesterone acetato IM per 240 settimane; le variazioni % medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono state di -2,1%, -6,4% e -5,4% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Recupero della densità minerale ossea dopo il trattamento nelle adolescenti Nello stesso studio, 98 adolescenti hanno ricevuto almeno 1 iniezione di medrossiprogesterone acetato IM e hanno fornito almeno 1 misurazione della densità minerale ossea durante il follow-up dopo l'interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Il trattamento co

8 medrossiprogesterone acetato IM è durato fino a 240 settimane (equivalente a 20 iniezioni di medrossiprogesterone acetato IM) e il follow-up dopo la fine del trattamento si è esteso fino a 240 settimane dopo l'ultima iniezione di medrossiprogesterone acetato IM. Il valore mediano del numero di iniezioni ricevute durante la fase di trattamento è stato di 9. Al momento dell’ultima iniezione di medrossiprogesterone acetato IM, le variazioni % della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono stati -2,7%, -4,1% e -3,9% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Con il tempo, questa perdita di densità minerale ossea media è stata completamente recuperata dopo l’interruzione di medrossiprogesterone acetato IM. Il recupero completo ha richiesto 1,2 anno a livello del tratto lombare della colonna vertebrale, 4,6 anni a livello di tutta l’anca e 4.6 anni a livello del collo femorale. Tuttavia è importante notare che un gran numero di soggetti ha interrotto lo studio, quindi questi risultati si basano su un numero esiguo di soggetti e alcuni di essi presentavano ancora una riduzione della densità minerale ossea a livello di tutta l’anca dopo 240 settimane. La maggiore durata del trattamento e l’abitudine al fumo sono state associate a un recupero più lento. Relazione dell’incidenza di fratture con l’utilizzo o meno di medrossiprogesterone acetato iniettabile (150 mg per via intramuscolare) da parte di donne in età riproduttiva. E’ stato condotto uno studio di coorte retrospettivo su 312.395 donne nel Regno Unito per valutare l’associazione tra il medrossiprogesterone acetato iniettabile a fini contraccettivi e l’incidenza di fratture ossee. Sono state confrontate le percentuali d’incidenza (IRR) delle fratture prima e dopo l’inizio del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM e anche tra le donne utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM e coloro che utilizzavano altri contraccettivi tra i quali non era riportato il medrossiprogesterone acetato IM. Tra le donne che avevano utilizzato medrossiprogesterone acetato IM, l’uso del medicinale non è stato associato ad un aumento del rischio di fratture (rapporto di incidenza percentuale = 1,01, 95% CI 0,92 -1,11, confrontando la durata del periodo di follow-up dello studio con un periodo di osservazione fino a 2 anni prima dell’uso di medrossiprogesterone acetato IM). Tuttavia, le utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM hanno presentato più fratture rispetto a donne che non facevano uso di contraccettivi non solo dopo il primo utilizzo a fini contraccettivi (IRR = 1,23, 95% CI 1,16 -1,30), ma anche prima del primo utilizzo (IRR = 1,28, 95% CI 1,07 -1,53). Inoltre, le fratture di specifiche regioni ossee che sono caratteristiche delle fratture da fragilità osteoporotica (colonna vertebrale, anca, pelvi) non sono risultate più frequenti nelle utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM rispetto alle non utilizzatrici (IRR = 0,95, 95% CI 0,74-1,23), né è stata rilevata alcuna evidenza che l'uso prolungato di medrossiprogesterone acetato IM (per 2 anni o più) abbia comportato un maggiore rischio di frattura rispetto ad un uso per un periodo inferiore a 2 anni. I dati di questo studio hanno dimostrato che le donne utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM hanno avuto un profilo di rischio di frattura intrinsecamente diverso dalle non utilizzatrici ma per ragioni non legate all’uso di medrossiprogesterone acetato IM. In questo studio la durata massima del periodo di follow-up è stato di 15 anni, pertanto, non è possibile determinare eventuali effetti del medrossiprogesterone acetato IM che potrebbero verificarsi oltre i 15 anni dalla fine dell’ultima somministrazione del medicinale.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Il medrossiprogesterone acetato è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e dalla vagina. I picchi di concentrazione sierica si osservano dopo 2-6 ore (somministrazione orale) e dopo 4-20 giorni (somministrazione I.M.). L'emivita apparente varia da circa 30-60 ore, dopo somministrazione orale, a circa 6 settimane, dopo somministrazione I.M.. Il medrossiprogesterone acetato si lega per il 90-95%

9 alle proteine plasmatiche. Attraversa la barriera ematoencefalica ed è escreto nel latte. Il medrossiprogesterone acetato viene eliminato nelle feci e con le urine.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati tossicologici relativi agli studi condotti su animali da esperimento utilizzando il medrossiprogesterone acetato sono i seguenti: . DL50, somministrazione orale - Topo : superiore a 10.000 mg/kg . DL50, somministrazione intraperitoneale - Topo : 6.985 mg/kg A seguito di somministrazione orale a ratti e topi (334 mg/kg/die) ed a cani (167 mg/kg/die) trattati per 30 giorni, non fu evidenziato alcun effetto tossico. Studi di tossicità cronica condotti su ratti e cani alle dosi di 3, 10 e 30 mg/kg/die trattati per 6 mesi non hanno evidenziato alcun effetto tossico ai livelli saggiati. Alle dosi più elevate è stata osservata solamente la comparsa degli effetti ormonali attesi. Gli studi di teratogenesi condotti su femmine di cani Beagle gravide, trattate alle dosi di 1, 10 e 50 mg/kg/die per somministrazione orale hanno evidenziato ipertrofia clitoridea nei cuccioli femmine nati da animali trattati alla dose più elevata. Nessuna anormalità fu evidenziata nei cuccioli maschi. L'indagine successiva effettuata per verificare le capacità riproduttive delle femmine partorite da animali trattati con medrossiprogesterone acetato, non ha evidenziato alcuna diminuzione della fertilità. Studi di tossicità a lungo termine condotti sulla scimmia, sul cane e sul ratto, con somministrazione parenterale di medrossiprogesterone acetato, hanno evidenziato i seguenti effetti: 1) Cani Beagle, trattati alle dosi di 3 e 75 mg/kg ogni 90 giorni per 7 anni, svilupparono noduli mammari che furono osservati anche in alcuni animali di controllo. I noduli notati negli animali di controllo erano a carattere intermittente, mentre i noduli apparsi negli animali trattati col farmaco erano di dimensioni maggiori, più numerosi, a carattere persistente e due degli animali trattati alla dose più alta svilupparono tumori mammari maligni. 2) Due scimmie, trattate alla dose di 150 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni, svilupparono carcinoma indifferenziato dell'utero, che non si manifestò invece nelle scimmie del gruppo di controllo ed in quelle trattate alle dosi di 3 e 30 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni. Noduli mammari di carattere intermittente furono evidenziati negli animali del gruppo di controllo ed in quelli trattati alle dosi di 3 e 30 mg/kg, ma non nel gruppo che aveva ricevuto la dose di 150 mg/kg. In sede di autopsia (dopo 10 anni) i noduli furono riscontrati solamente in 3 delle scimmie del gruppo trattato alla dose di 30 mg/kg. Dall'esame istopatologico risultò che tali noduli erano di natura iperplastica. 3) Nel ratto trattato per 2 anni, non fu evidenziata alcuna alterazione a livello dell'utero e delle mammelle. Studi di mutagenesi condotti impiegando il test Salmonella Microsomi (Ames test) ed il Micronucleus test, hanno dimostrato che il medrossiprogesterone acetato non possiede alcuna attività mutagenetica. Altri studi non hanno evidenziato alcuna modificazione della fertilità nella prima e nella seconda generazione degli animali osservati. Non è ancora stato accertato se le osservazioni sopra riportate possono essere riferite anche nell'uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Eccipienti delle compresse: cellulosa microcristallina; amido di mais; sodio benzoato; magnesio stearato; macrogol 400; sodio amido glicolato; sodio docusato; gelatina (Byco C).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Compresse 100 mg - 250 mg: 3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

PROVERA 100 mg compresse: flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo in polipropilene (PP) con sigillo interno e cotone, contenente 50 compresse da 100 mg di medrossiprogesterone acetato PROVERA 250 mg compresse: flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo in polipropilene (PP) con sigillo interno e cotone, contenente 30 compresse da 250 mg di medrossiprogesterone acetato. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Italia S.r.l. - via Isonzo, 71-04100 Latina

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

PROVERA 100 mg compresse, 50 compresse, AIC n. 020328136 PROVERA 250 mg compresse, 30 compresse, AIC n. 020328151

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

31 maggio 2010

10. Data di revisione del testo

Determinazione AIFA de

Testo ufficiale (AIFA). Le informazioni non sostituiscono il parere del medico o del farmacista.