QUETIAPINA EG

1. Denominazione del medicinale

QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di quetiapina come quetiapina fumarato. Eccipiente con effetto noto: Una compressa contiene 0,95 mg di lattosio e 0,12 mg di sodio. QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di quetiapina come quetiapina fumarato. Eccipiente con effetto noto: Una compressa contiene 3,8 mg di lattosio e 0,46 mg di sodio. QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di quetiapina come quetiapina fumarato. Eccipiente con effetto noto: Una compressa contiene 7,6 mg di lattosio e 0,92 mg di sodio. QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di quetiapina come quetiapina fumarato. Eccipiente con effetto noto: Una compressa contiene 11,4 mg di lattosio e 1,4 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film di color pesca, rotonde, biconvesse. QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film di colore giallo, rotonde, biconvesse con tacca di rottura su di un lato*. QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film biconvesse di colore bianco, rotonde, biconvesse. QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film di colore bianco, a forma di capsula e con tacca di rottura su di un lato*. * La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche QUETIAPINA EG è indicata per: • Trattamento della schizofrenia. • Trattamento di disturbo bipolare:

2 - Per il trattamento di episodi maniacali di grado da moderato a grave nel disturbo bipolare. - Per il trattamento di episodi depressivi maggiori in disturbo bipolare. - Per la prevenzione delle recidive di episodi maniacali o depressivi nei pazienti con disturbo bipolare che hanno risposto in precedenza al trattamento con la quetiapina. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Sono disponibili schemi posologici diversi per ogni indicazione. Bisogna quindi assicurarsi che i pazienti ricevano informazioni chiare sul dosaggio appropriato per trattare la loro condizione. Adulti Per il trattamento della schizofrenia: Per il trattamento della schizofrenia, QUETIAPINA EG deve essere somministrato due volte al giorno. La dose totale giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4). A partire dal quarto giorno la dose deve essere titolata fino all’usuale dose efficace che va da 300 a 450 mg/die. In funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente, la dose di quetiapina può essere variata entro un intervallo di 150-750 mg/die. Per il trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi nel disturbo bipolare: Per il trattamento degli episodi maniacali associati a disturbo bipolare, QUETIAPINA EG deve essere somministrato due volte al giorno. La dose totale giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 100 mg (Giorno 1), 200 mg (Giorno 2), 300 mg (Giorno 3) e 400 mg (Giorno 4). Ulteriori adattamenti posologici fino a 800 mg/die entro il giorno 6 devono avvenire con incrementi non superiori a 200 mg/die. In funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente, la dose può essere variata entro un intervallo di 200-800 mg/die. La dose efficace abituale è compresa in un intervallo di 400-800 mg/die. Per il trattamento di episodi depressivi maggiori nel disturbo bipolare QUETIAPINA EG deve essere somministrato una volta al giorno prima di andare a letto. La dose totale giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4). La dose raccomandata è 300 mg al giorno. In studi clinici non sono stati riscontrati benefici maggiori nel gruppo di 600 mg rispetto a quelli del 300 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). I pazienti possono trarre beneficio da una dose di 600 mg. Dosi superiori a 300 mg devono essere somministrate da medici esperti nel trattamento del disturbo bipolare. In singoli pazienti, in caso di problemi di tolleranza, studi clinici hanno indicato che si può considerare una riduzione della dose ad un minimo di 200 mg. Per la prevenzione delle recidive nel disturbo bipolare Per la prevenzione delle recidive di episodi maniacali, misti o depressivi nel disturbo bipolare, i pazienti che hanno risposto alla quetiapina per il trattamento acuto del disturbo bipolare devono continuare la terapia allo stesso dosaggio. La dose può essere adattata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente, nell'intervallo tra 300 e 800 mg/die somministrata due volte al giorno. È importante che la dose minima efficace venga utilizzata per la terapia di mantenimento. Popolazioni speciali Anziani Come gli altri antipsicotici, QUETIAPINA EG deve essere usato con cautela negli anziani, in particolare durante il periodo iniziale di somministrazione. Può essere necessario che l'incremento progressivo della dose debba avvenire più lentamente e che la dose terapeutica giornaliera debba essere più bassa rispetto ai pazienti più giovani, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente. Nell'anziano la clearance plasmatica media di quetiapina si riduce del 30% fino al 50% in confronto ai pazienti più giovani. L’efficacia e la sicurezza non sono state accertate in pazienti al di sopra dei 65 anni di età con episodi depressivi nel contesto di disordine bipolare. Popolazione pediatrica La quetiapina non è raccomandata per l’utilizzo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non essendo disponibili dati che supportino il suo impiego in questo gruppo di età. I dati derivanti dagli studi clinici controllati verso placebo sono disponibili ai paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.

Compromissione renale Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Compromissione epatica La quetiapina viene ampiamente metabolizzata nel fegato. Pertanto QUETIAPINA EG deve essere impiegata con cautela in pazienti con insufficienza epatica nota, particolarmente durante il periodo iniziale di titolazione della dose. La dose iniziale di quetiapina nei pazienti con nota compromissione della funzione epatica dovrebbe essere di 25 mg/die. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato con incrementi giornalieri di 25-50 mg fino a raggiungere la dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente. Modo di somministrazione Per uso orale. QUETIAPINA EG può essere somministrata con o senza cibo. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La somministrazione concomitante di inibitori del citocromo P4503A4, quali gli inibitori dell’HIV-proteasi, gli antimicotici azolici, l’eritromicina, la claritromicina ed il nefazodone, è controindicata (vedere paragrafo 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Poiché la quetiapina è indicata per il trattamento di diverse condizioni, si deve tener conto del profilo di sicurezza del farmaco rispetto alla diagnosi del singolo paziente e alla dose da somministrare. Popolazione pediatrica La quetiapina non è raccomandata per l’utilizzo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non essendo disponibili dati che supportino il suo impiego in questo gruppo di età. Gli studi clinici con quetiapina hanno dimostrato che, oltre al noto profilo di sicurezza individuato negli adulti (vedere paragrafo 4.8), alcuni eventi avversi si sono verificati con una frequenza più elevata nei bambini e negli adolescenti rispetto che negli adulti (aumento dell'appetito, innalzamento dei livelli di prolattina sierica, vomito, rinite e sincope) o possono avere differenti implicazioni per bambini e adolescenti (sintomi extrapiramidali e irritabilità). Si è inoltre verificato un evento mai osservato nell'ambito degli studi con gli adulti (aumento della pressione arteriosa). Nei bambini e negli adolescenti sono state osservate anche alterazioni della funzione tiroidea. Inoltre, le implicazioni di sicurezza a lungo termine del trattamento con quetiapina sulla crescita e la maturazione non sono state studiate oltre le 26 settimane. Non sono note implicazioni a lungo termine per quanto riguarda lo sviluppo cognitivo e comportamentale. In studi clinici controllati verso placebo condotti su bambini e adolescenti, la quetiapina è stata associata ad un aumento dell'incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia, mania bipolare e depressione bipolare (vedere paragrafo 4.8). Suicidio/ideazione suicidaria o peggioramento clinico La depressione nel disturbo bipolare è associata ad un aumento del rischio di ideazione suicidaria, comportamenti auto-lesivi e suicidio (eventi correlati al suicidio). Il rischio persiste fintanto che avviene una remissione significativa. Il miglioramento può non avvenire durante le prime settimane di trattamento o successive, pertanto i pazienti devono essere strettamente monitorati fintanto che tale miglioramento avvenga. È esperienza clinica generale che il rischio di suicidio possa aumentare durante le fasi precoci di remissione. Inoltre, il medico deve considerare il rischio potenziale di eventi correlati al suicidio a seguito dell’interruzione brusca del trattamento con quetiapina, in conseguenza ai noti fattori di rischio della patologia in trattamento. Anche altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritta la quetiapina possono essere associati ad un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Oltre a ciò, queste patologie possono esistere in comorbilità con episodi depressivi maggiori. Le stesse precauzioni seguite per il trattamento di pazienti con episodi depressivi maggiori devono perciò essere adottate durante il trattamento di pazienti affetti da altri disturbi psichiatrici.

I pazienti con un’anamnesi di eventi correlati al suicidio o quelli che presentano un tasso significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono noti per essere a maggiore rischio di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio e durante il trattamento devono essere monitorati con attenzione. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo sugli antidepressivi in pazienti adulti affetti da disturbi psichiatrici ha dimostrato, in pazienti di età inferiore a 25 anni, un aumento del rischio di comportamento suicida con gli antidepressivi rispetto al placebo. La terapia con antidepressivi deve essere accompagnata da una stretta supervisione dei pazienti, in particolare quelli a rischio elevato, e specialmente nelle prime fasi del trattamento e dopo ogni aggiustamento della dose. I pazienti (e coloro che li seguono) devono essere informati in merito alla necessità di effettuare un attento monitoraggio, di eventuali peggioramenti clinici, di comportamenti o pensieri suicidi e di insolite modifiche nel comportamento, e di richiedere immediata assistenza medica nel caso questi sintomi si presentino. In studi clinici a breve termine controllati con placebo condotti in pazienti con episodi depressivi maggiori associati a disturbo bipolare, è stato osservato un aumento del rischio degli eventi correlati al suicidio nei pazienti (età inferiore a 25 anni) trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo (3,0% vs 0%, rispettivamente). Uno studio retrospettivo di quetiapina basato sulla popolazione per il trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore ha mostrato un aumentato rischio di autolesionismo e suicidio in pazienti di età compresa tra 25 e 64 anni senza una storia di autolesionismo durante l'uso di quetiapina con altri antidepressivi. Rischio metabolico Dato il rischio di peggioramento del profilo metabolico, incluse le variazioni del peso corporeo, del glucosio ematico (vedere iperglicemia) e dei lipidi, che è stato riscontrato nell’ambito di studi clinici, i parametri metabolici dei pazienti devono essere valutati all’inizio del trattamento e le variazioni di questi parametri devono essere controllate regolarmente durante il trattamento. Il peggioramento di questi parametri deve essere gestito in modo clinicamente appropriato (vedere anche paragrafo 4.8). Sintomi extrapiramidali Studi clinici controllati con placebo hanno messo in evidenza una maggiore incidenza di sintomi extrapiramidali (SEP) in pazienti trattati con quetiapina rispetto a pazienti trattati per episodi depressivi maggiori in disordine bipolare (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). L’uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, un disturbo caratterizzato da irrequietezza soggettivamente spiacevole o irrequietezza angosciante e dalla necessità di muoversi spesso accompagnata dall’incapacità di rimanere fermi da seduti o in piedi. È più probabile che questo disturbo si verifichi entro le prime settimane di trattamento. In pazienti che sviluppano questi sintomi l’aumento della dose può risultare dannoso. Discinesia tardiva Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione della terapia con quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o anche scomparire dopo l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Sonnolenza e capogiri Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi correlati, come la sedazione (vedere paragrafo 4.8). In studi clinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare, l’esordio è stato di solito entro i primi 3 giorni di trattamento ed è stato prevalentemente di intensità da lieve a moderata. Pazienti che manifestano sonnolenza di grave intensità possono aver maggiormente bisogno di un contatto per un minimo di due settimane dall’esordio della sonnolenza, o fino a quando i sintomi migliorano e può essere necessario considerare la sospensione del trattamento. Ipotensione ortostatica Il trattamento con quetiapina è stato associato a ipotensione ortostatica e capogiri correlati (vedere paragrafo 4.8) che, analogamente alla sonnolenza, insorgono solitamente durante la fase iniziale di titolazione del dosaggio. Ciò può aumentare il verificarsi di lesioni accidentali (cadute), specialmente nella popolazione anziana. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non saranno a conoscenza della loro sensibilità individuale al farmaco.

Quetiapina deve essere impiegata con cautela in pazienti con patologie cardiovascolari note, patologie cerebrovascolari o con altre condizioni che predispongano all'ipotensione. Una riduzione della dose o una titolazione più graduale deve essere considerata se si verifica ipotensione ortostatica, soprattutto nei pazienti con patologia cardiovascolare sottostante. Sindrome da apnea notturna Nei pazienti che usano quetiapina è stata riportata la sindrome da apnea notturna. Nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale e che hanno una storia pregressa o che sono a rischio di apnea notturna, come quelli in sovrappeso/obesi o di sesso maschile, la quetiapina deve essere usata con cautela. Convulsioni Gli studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell'incidenza di convulsioni in pazienti trattati con quetiapina o placebo. Non sono disponibili dati circa l'incidenza di crisi epilettiche in pazienti con storia di disturbi convulsivi. Come per gli altri antipsicotici, si raccomanda cautela in caso di trattamento di pazienti con storia di convulsioni (vedere paragrafo 4.8). Sindrome Neurolettica Maligna La sindrome neurolettica maligna è associata al trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa la quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni cliniche includono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento della creatina fosfochinasi. In caso di comparsa di tali manifestazioni, il trattamento con quetiapina deve essere interrotto e deve essere instaurata un'adeguata terapia medica. Grave neutropenia e agranulocitosi Nell’ambito di studi clinici sulla quetiapina sono stati segnalati casi di grave neutropenia (conta dei neutrofili <0.5 x 109/l). La maggior parte dei casi di grave neutropenia si sono manifestati entro un paio di mesi dall’inizio della terapia con quetiapina. Apparentemente ciò non era dipendente dalla dose. Durante l’esperienza post-marketing alcuni casi hanno avuto un esito fatale. Una preesistente bassa conta dei globuli bianchi nel sangue (WBC) e precedenti di neutropenia farmaco-indotta rappresentano possibili fattori di rischio per la neutropenia. Tuttavia, alcuni casi si sono verificati in pazienti senza fattori di rischio preesistenti. La quetiapina deve essere sospesa in pazienti con una conta dei neutrofili <1.0 x 109/l. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per individuare segni e sintomi di infezione e la conta dei neutrofili deve essere monitorata (fintanto che essi non siano superiori a 1.5 x 109/l) (vedere paragrafo 5.1). La neutropenia deve essere tenuta in considerazione in pazienti con infezione o febbre, in particolare in assenza di chiari fattori predisponenti, e deve essere gestita in modo clinicamente appropriato. I pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente la comparsa di segni/sintomi compatibili con agranulocitosi o infezione (es. febbre, debolezza, letargia, o mal di gola) in qualsiasi momento durante la terapia con quetiapina. Tali pazienti devono avere una conta leucocitaria (WBC) e conta assoluta dei neutrofili (ANC) eseguita tempestivamente, soprattutto in assenza di fattori predisponenti. Effetti anticolinergici (muscarinici) Norquetiapina, un metabolita attivo della quetiapina, ha un’affinità di grado da moderato a forte per molteplici sottotipi di recettori muscarinici. Questo contribuisce all’insorgenza di reazioni avverse farmacologiche (ADR) che riflettono gli effetti anticolinergici quando la quetiapina è usata a dosi raccomandate, quando viene usata in concomitanza ad altri medicinali con effetti anticolinergici e in caso di sovradosaggio. Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti che ricevono trattamenti con effetti anticolinergici (muscarinici). Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con una diagnosi concomitante o una storia pregressa di ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica clinicamente rilevante, ostruzione intestinale o condizioni correlate, aumentata pressione intraoculare o glaucoma ad angolo acuto (vedere paragrafi 4.5, 4.8, 5.1 e 4.9). Interazioni Vedere paragrafo 4.5. L’uso concomitante di quetiapina con un forte induttore degli enzimi epatici quali carbamazepina o fenitoina determinerà un sostanziale calo delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina con probabili influenze sull'effetto terapeutico di quetiapina. Nei pazienti in trattamento con un induttore degli enzimi epatici il trattamento con quetiapina deve essere iniziato solo se il medico ritiene che i benefici di quetiapina siano superiori ai rischi derivanti dalla sospensione del trattamento con l'induttore degli enzimi epatici.

6 importante che qualsiasi alterazione del trattamento con l’induttore avvenga gradualmente e, se necessario, si sostituisca l'induttore con un non-induttore (ad es. il sodio valproato). Peso corporeo È stato segnalato aumento ponderale in pazienti trattati con quetiapina che devono essere monitorati e trattati in modo clinicamente appropriato in base alle linee-guida dell’antipsicotico utilizzato (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Iperglicemia Raramente sono stati segnalati iperglicemia e/o sviluppo o esacerbazione di diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, inclusi alcuni casi fatali (vedere paragrafo 4.8). In taluni casi un precedente aumento del peso corporeo poteva rappresentare un fattore predisponente. È consigliabile un appropriato monitoraggio clinico in base alle linee guida dell'antipsicotico utilizzato. I pazienti in trattamento con qualsiasi agente antipsicotico, tra cui la quetiapina, devono essere monitorati per possibili segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) mentre i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per diabete mellito devono essere regolarmente controllati per un possibile peggioramento del controllo del glucosio. Il peso corporeo deve essere sottoposto a controlli regolari. Lipidi Nell'ambito di studi clinici sulla quetiapina è stato osservato un aumento dei valori di trigliceridi, del colesterolo LDL e totale e una diminuzione del colesterolo HDL (vedere paragrafo 4.8). L'aumento dei lipidi deve essere gestito con opportuno trattamento clinico. Prolungamento dell’intervallo QT Negli studi clinici e quando impiegata conformemente alle istruzioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto la quetiapina non è stata associata ad alcun persistente prolungamento dell'intervallo QT assoluto. Negli studi post marketing, un prolungamento dell’intervallo QT è stato tuttavia osservato alle dosi terapeutiche (vedere paragrafo 4.8) e in caso di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). Come nel caso di altri antipsicotici è richiesta cautela quando la quetiapina viene prescritta a pazienti con malattia cardiovascolare o con storia familiare di prolungamento QT. È necessaria prudenza anche nei casi in cui la quetiapina venga prescritta contemporaneamente a farmaci noti per prolungare l'intervallo QT o in concomitanza a farmaci neurolettici, soprattutto negli anziani, nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita, con insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.5). Cardiomiopatia e miocardite Sono stati segnalati casi di cardiomiopatia e miocardite nell’ambito di studi clinici e nel corso dell’esperienza di post-marketing; tuttavia, non è stata stabilita una relazione causale con quetiapina. Il trattamento con quetiapina deve essere rivalutato nei pazienti con sospetto di cardiomiopatia o miocardite. Sospensione Sono stati osservati sintomi acuti da sospensione, tra i quali insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità dopo l’interruzione improvvisa di farmaci antipsicotici, inclusa la quetiapina. Si consiglia una sospensione graduale nell'arco di 1-2 settimane (vedere paragrafo 4.8). Pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza La quetiapina non è indicata per il trattamento di pazienti con psicosi correlata alla demenza. Nella popolazione con demenza con l’uso di alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un rischio maggiore di circa 3 volte in test randomizzati controllati con placebo. Non è noto il meccanismo dietro questo aumento del rischio. Non si può escludere un rischio maggiore per altri antipsicotici oppure per altre popolazioni di pazienti. La quetiapina deve essere usata con prudenza in pazienti con fattori di rischio di ictus. Una meta-analisi con antipsicotici atipici ha mostrato che i pazienti anziani affetti da psicosi correlata a demenza sono maggiormente a rischio di morte rispetto a quelli trattati con placebo. In due studi controllati con placebo di 10 settimane sulla quetiapina sulla stessa popolazione di pazienti (n=710; età media: 83 anni; escursione: 56-99 anni) l’incidenza della mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata 5,5% contro 3,2% del gruppo trattato con placebo. I pazienti coinvolti in questi studi sono deceduti per una varietà di cause riconducibili a quanto atteso per questa popolazione. Pazienti anziani con malattia di Parkinson (MP)/parkinsonism

Uno studio retrospettivo di quetiapina basato sulla popolazione per il trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore ha mostrato un aumento del rischio di morte durante l'uso di quetiapina in pazienti di età > 65 anni. Questa associazione non era presente quando i pazienti con MP sono stati rimossi dall'analisi. Si deve prestare attenzione se la quetiapina è prescritta a pazienti anziani con MP. Disfagia Con l'uso della quetiapina è stata segnalata disfagia (vedere paragrafo 4.8). La quetiapina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti a rischio di polmonite ab ingestis. Stipsi e ostruzione intestinale La stipsi rappresenta un fattore di rischio per l’ostruzione intestinale. Stipsi e ostruzione intestinale sono stati riportati con quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Sono compresi casi fatali in pazienti che hanno un maggior rischio di ostruzione intestinale, inclusi quelli in trattamento con terapie multiple concomitanti che riducono la motilità intestinale e/o quelli che potrebbero non riportare sintomi di stipsi. I pazienti con ostruzione intestinale/ileo devono essere sottoposti a un attento monitoraggio e a cure urgenti. Tromboembolismo venoso (TEV) Casi di tromboembolismo venoso (TEV) sono stati segnalati con farmaci antipsicotici. Dal momento che i pazienti trattati con antipsicotici si presentano spesso con fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per TEV devono essere identificati, prima e durante il trattamento con quetiapina e adottate misure preventive. Pancreatite È stata riportata pancreatite nell'ambito di studi clinici e durante l'esperienza post-marketing. Tra gli studi post marketing, mentre non tutti i casi sono stati confusi da fattori di rischio, molti pazienti hanno sperimentato fattori noti per essere associati alla pancreatite come trigliceridi alti (vedere paragrafo 4.4), calcoli biliari e consumo di alcool. Informazioni supplementari I dati sperimentali della quetiapina in associazione con divalproex o litio in episodi di mania da acuti, moderati e a gravi sono limitati; l’associazione terapica è stata comunque ben tollerata (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il dato sperimentale ha mostrato effetti supplementari nella terza settimana di trattamento. Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Uso improprio e abuso Sono stati segnalati casi di uso improprio e abuso. Si raccomanda cautela nella prescrizione di quetiapina a pazienti con storia di abuso di alcol o droghe. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Dato che la quetiapina esplica la sua attività principale sul sistema nervoso centrale, la quetiapina deve essere somministrata con cautela in associazione con altri farmaci ad attività centrale e con alcol. Deve essere prestata cautela nel trattamento di pazienti che ricevono altri medicinali con effetti anticolinergici (muscarinici) (vedere paragrafo 4.4). Il citocromo P 450 (CYP) 3A4 è l’enzima che è principalmente responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. La concomitante somministrazione di quetiapina (dose 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha provocato un aumento da cinque ad otto volte della AUC della quetiapina in uno studio di interazione su volontari sani. Di conseguenza viene controindicato l’uso concomitante di quetiapina ed un inibitore del CYP3A4. Non viene inoltre raccomandata l’assunzione di quetiapina con succo di pompelmo. Nell’ambito di uno studio a dose multipla inteso a valutare la farmacocinetica della quetiapina quando somministrata prima e durante un trattamento con carbamazepina (un noto induttore degli enzimi epatici) s

8 è dimostrato che la carbamazepina aumenta in modo significativo la clearance della quetiapina. Questo aumento di clearance ha ridotto l’esposizione sistemica della quetiapina (misurata tramite AUC) in media del 13% rispetto all’esposizione durante la somministrazione della quetiapina da sola; in alcuni pazienti è stato comunque osservato un effetto maggiore. Come conseguenza di tale interazione le concentrazioni plasmatiche possono diminuire. Ciò può penalizzare l’efficacia del trattamento con quetiapina. La co-somministrazione di quetiapina e fenitoina (un altro induttore enzimatico microsomiale) ha portato ad un aumento della clearance della quetiapina di circa il 450%. I pazienti che vengono trattati con induttori di enzimi epatici, devono essere trattati con quetiapina solo se il medico decide che il possibile beneficio del trattamento con quetiapina superi il rischio di sospensione del trattamento con induttori di enzimi epatici. È importante che qualsiasi cambiamento nel trattamento con induttori di enzimi epatici sia graduale. Se necessario, questo farmaco può essere sostituito da un non induttore (per es. sodio valproato) (vedere paragrafo 4.4). La contemporanea somministrazione degli antidepressivi imipramina (noto inibitore del CYP2D6) o fluoxetina (noto inibitore del CYP3A4 e CYP2D6) non altera in modo significativo il profilo farmacocinetico della quetiapina. La contemporanea somministrazione degli antipsicotici risperidone o aloperidolo non altera in modo significativo il profilo farmacocinetico della quetiapina. Comunque la contemporanea somministrazione di tioridazina e quetiapina provoca un incremento della clearance di quetiapina pari a circa il 70%. La contemporanea somministrazione con cimetidina non altera il profilo farmacocinetico della quetiapina. La quetiapina non modifica il profilo farmacocinetico del litio in caso di associazione terapeutica. Nell’ambito di uno studio clinico randomizzato, della durata di 6 settimane, che ha valutato l’impiego di litio e quetiapina a rilascio prolungato versus placebo e quetiapina a rilascio prolungato in pazienti adulti affetti da mania acuta, è stata riscontrata un’incidenza più alta di eventi correlati extrapiramidali (in particolare tremore) sonnolenza e incremento ponderale nel gruppo di trattamento con l’aggiunta di litio, in confronto al gruppo di trattamento con l’aggiunta del placebo (vedere paragrafo 5.1). In caso di somministrazione concomitante di sodio valproato e quetiapina non si è verificata alcuna alterazione farmacocinetica clinicamente rilevante. Uno studio retrospettivo su bambini e adolescenti che hanno ricevuto valproato, quetiapina, o entrambi, ha evidenziato una maggiore incidenza di leucopenia e di neutropenia nel gruppo di combinazione rispetto ai gruppi trattati in monoterapia. Non sono stati fatti studi formali di interazione con farmaci cardiovascolari comunemente usati. Si deve usare cautela quando la quetiapina viene impiegata assieme a farmaci noti per provocare squilibrio elettrolitico o prolungamento dell’intervallo QT. Ci sono state segnalazioni di risultati falsi positivi nei test immunoenzimatici per metadone ed antidepressivi triciclici in pazienti che hanno assunto quetiapina. È consigliabile confermare i risultati dubbi di screening immunologico tramite appropriata tecnica cromatografica. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Primo trimestre La moderata quantità di dati pubblicati da gravidanze esposte (tra 300 -1000 esiti di gravidanza), comprendenti reports individuali e alcuni studi osservazionali non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni dovute al trattamento. Tuttavia, sulla base di tutti i dati disponibili, non può essere stabilita una conclusione definitiva. Studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto in caso di gravidanza quetiapina deve essere somministrata solamente se il beneficio giustifica i potenziali rischi. Terzo trimestre Neonati esposti agli antipsicotici (compresa quetiapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse tra cui sintomi extrapiramidali e/o sintomi di astinenza che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Sono state osservate agitazione, ipertonia, ipotonia, tremori, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi dell'alimentazione. I neonati devono essere quindi monitorati con attenzione.

Allattamento In base a un numero molto limitato di dati ricavati da reports pubblicati sull'escrezione di quetiapina nel latte materno umano, il grado di escrezione di quetiapina alle dosi terapeutiche non sembra essere costante. Data la mancanza di dati robusti, bisogna decidere se interrompere l'allattamento al seno oppure sospendere la terapia con quetiapina, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre. Fertilità Gli effetti di quetiapina sulla fertilità dell'uomo non sono stati valutati. Sono stati riscontrati effetti correlati a livelli elevati di prolattina nei ratti, benché non siano direttamente rilevanti per l'uomo (vedere paragrafo 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari La quetiapina, data la sua principale attività sul sistema nervoso centrale, può interferire con le attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari fino a che non è nota la suscettibilità individuale. 4.8. Effetti indesiderati Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comunemente osservate con quetiapina (≥ 10%) sono sonnolenza, capogiro, cefalea, secchezza della bocca, sintomi di astinenza (interruzione), aumenti dei livelli sierici di trigliceridi, aumenti del colesterolo totale (prevalentemente colesterolo LDL), diminuzioni del colesterolo HDL, incremento ponderale, diminuzione dell'emoglobina e sintomi extrapiramidali. Le incidenze di reazioni avverse associate alla terapia con quetiapina, sono classificate di seguito (Tabella 1) sulla base del formato raccomandato dal Consiglio per le Organizzazioni Internazionali delle Scienze Mediche (CIOMS III Gruppo di lavoro 1995). Tabella 1: ADR associate alla terapia con quetiapina Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convenzione: Molto comune (≥ Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Diminuzione dell’emoglobi na 22 Leucopenia 1,28 , diminuzione della conta dei neutrofili, aumento eosinofili 27 Neutropenia1, Trombocitopeni a, anemia, riduzione della conta piastrinica13 Agranulocitosi 26 Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (incluse reazioni cutanee allergiche) Reazione anafilattica 5 Patologie endocrine Iperprolattine mia 15 , riduzione della T4 totale 24 , riduzione della T4 libera 24 , riduzione della T3 totale 24 , aumento del TSH 24 Riduzione della T3 libera 24 , ipotiroidismo 21 Sindrome da secrezione inappropria ta dell'ormone antidiureti

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Aumento dei livelli di trigliceridi nel sangue10,30 , Aumento del colesterolo totale (principalmen te colesterolo LDL)11,30 , Diminuzione del colesterolo HDL17,30 , Aumento ponderale 8,30 Aumento dell'appetito, aumento della glicemia fino a livelli iperglicemici6,3 0 Iponatriemia 19 , diabete mellito 1,5 , Esacerbazione del diabete pre-esistente Sindrome metabolica 29 Disturbi psichiatrici Sogni anomali e incubi, ideazione suicidaria e comportamenti suicidari 20 Sonnambulismo e relative reazioni come parlare nel sonno e disturbi alimentari correlati al sonno Patologie del sistema nervoso Capogiri 4,16 , sonnolenza 2,16 , cefalea, sintomi extrapiramida li 1,21 , Disartria Convulsioni 1 , sindrome delle gambe senza riposo, discinesia tardiva 1,5 , sincope 4, 16 Patologie dell’occhio Visione offuscata Patologie cardiache Tachicardia 4 , palpitazioni 23 Prolungamento QT 1,12, 18 Bradicardia32 Patologie vascolari Ipotensione ortostatica 4,16 Tromboembolis mo venoso 1 Ictus 33 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea 23 Rinite Patologie gastrointestinali Secchezza della bocca Stipsi, dispepsia, vomito 25 Disfagia 7 Pancreatite1 , ostruzione intestinale/ ileo Patologie epatobiliari Aumento dei livelli sierici di alanina aminotransfer asi (ALT)3 Aumento dei livelli di gamma-GT3 Aumento dei livelli sierici di aspartato aminotransfera si (AST)3 Ittero 5 , epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedem a 5 , sindrome di StevensJohnson 5 Necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Rabdomioli si Patologie renali e urinarie Ritenzione urinaria Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Sindrome neonatale da sospensio ne da farmaco31 Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzioni sessuali Priapismo, Galattorrea, Ingrossamento del seno, Disturbi mestruali Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e Sintomi da sospensione (interruzione) 1,9 Lieve astenia, Edema periferico, Irritabilità, Piressia Sindrome neurolettica maligna 1 , Ipotermia Esami diagnostici Aumento della creatinafosfochinasi nel sangue 14 1. Vedere paragrafo 4.4 2. Nelle prime due settimane di trattamento può manifestarsi sonnolenza che di solito si risolve con la prosecuzione della terapia con quetiapina. 3. In alcuni pazienti trattati con quetiapina è stato osservato un incremento asintomatico (passaggio da normale a > 3 x LSN in qualsiasi momento) dei livelli sierici delle transaminasi (ALT, AST) o delle g-GT. Tale aumento si è di solito risolto con la prosecuzione della terapia con quetiapina. 4. Come gli altri antipsicotici con attività di blocco dei recettori alfa 1 adrenergici la quetiapina può indurre ipotensione ortostatica associata a vertigini, tachicardia e, in alcuni casi, sincope, soprattutto durante il periodo di titolazione (vedere paragrafo 4.4). 5. La frequenza di queste reazioni avverse è stata calcolata unicamente in base ai dati post-marketing. 6. Glicemia a digiuno ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) o glicemia non a digiuno ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) in almeno un’occasione. 7. Un aumento del tasso di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici nella depressione bipolare. 8. Basato su un incremento ponderale > 7% rispetto al basale. Si verifica prevalentemente durante le prime settimane di trattamento negli adulti. 9. I seguenti sintomi da interruzione sono stati osservati più frequentemente in studi clinici in acuto in monoterapia controllati verso placebo, che hanno valutato i sintomi da sospensione: insonnia, nausea, mal di testa, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. L’incidenza di queste reazioni è significativamente diminuita dopo 1 settimana dall’interruzione. 10. Trigliceridi ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pazienti con ≥ 18 anni di età) oppure ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pazienti < 18 anni di età) in almeno un'occasione. 11. Colesterolo ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pazienti con ≥ 18 anni di età) oppure ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pazienti < 18 anni di età) in almeno un'occasione. Un aumento del colesterolo LDL ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) è stato osservato molto comunemente. La variazione media tra i pazienti che hanno avuto questo aumento è stata di 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l). 12. Vedere testo sottostante. 13. Piastrine ≤ 100 x 109/l in almeno un’occasione. 14. Basati su segnalazioni da studi clinici di eventi avversi relativi ad aumento della creatinfosfochinasi non associato a sindrome neurolettica maligna. 15. Livelli di prolattina (pazienti > 18 anni di età): > 20 mcg/l (> 869,56 pmol/l) maschi; > 30 mcg/l (> 1.304,34 pmol/l) femmine, in ogni momento. 16. Può causare cadute.

12 17. Colesterolo HDL: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) maschi; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) femmine in qualsiasi momento. 18. Incidenza di pazienti che hanno avuto una variazione del QTc da < 450 msec a ≥ 450 msec con un incremento ≥ 30 msec. Negli studi clinici con quetiapina controllati verso placebo la variazione media e l’incidenza di pazienti che hanno avuto una variazione a un livello clinicamente significativo è stata simile tra quetiapina e placebo. 19. Variazione da > 132 mmol/l a ≤132 mmol/l in almeno un'occasione. 20. Casi di ideazione suicida e comportamenti suicida sono stati segnalati durante la terapia con quetiapina o appena subito dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). 21. Vedere paragrafo 5.1. 22. In almeno un'occasione si è verificata una diminuzione dell'emoglobina pari ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) nei maschi, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) nelle femmine nell'11% dei pazienti trattati con quetiapina in tutti gli studi incluse le estensioni in aperto. Per questi pazienti, la riduzione massima media di emoglobina in ogni momento è stata di -1,50 g/dl. 23. Queste segnalazioni avvenivano spesso in presenza di tachicardia, vertigini, ipotensione ortostatica, e/o sottostante malattia cardiaca/respiratoria. 24. Sulla base degli spostamenti dai normali valori al basale ad un valore potenzialmente importante da un punto di vista clinico in qualsiasi momento dopo la misurazione del valore basale in tutti gli studi. Gli spostamenti di T4 totale, T4 libero, T3 totale e T3 libero sono definiti come < 0,8 x LLN (pmol/l) e spostamento di TSH è > 5 mlU/l in qualsiasi momento. 25. Sulla base dell'aumento degli episodi di vomito nei pazienti anziani (≥ 65 anni di età). 26. Sulla base dello spostamento dei neutrofili da un valore basale ≥ 1,5 x 109/l a < 0,5 x 109/l in un qualsiasi momento durante il trattamento e rilevate in pazienti con neutropenia grave (< 0,5 x 109/l) e infezione nel corso di tutti gli studi clinici sull'impiego di quetiapina (vedere paragrafo 4.4). 27. Sulla base degli spostamenti dai normali valori al basale a un valore potenzialmente importante da un punto di vista clinico in qualsiasi momento dopo la misurazione del valore basale in tutti gli studi. Le variazioni degli eosinofili sono definite come > 1 x 109 cellule/l in qualunque momento. 28. Sulla base degli spostamenti dai normali valori al basale ad un valore potenzialmente importante da un punto di vista clinico in qualsiasi momento dopo la misurazione del valore basale in tutti gli studi. Gli spostamenti dei globuli bianchi sono definiti come < 3 x 109 cellule/l in qualsiasi momento. 29. Sulla base delle segnalazioni di reazioni avverse di sindrome metabolica da tutti gli studi clinici con quetiapina. 30. Nell'ambito di studi clinici, alcuni pazienti hanno manifestato un peggioramento di più di uno dei fattori metabolici di peso, glicemia e lipidi (vedere paragrafo 4.4). 31. Vedere paragrafo 4.6 32. Possono verificarsi all’inizio o in prossimità del trattamento e possono essere associate ad ipotensione e/o sincope. La frequenza è basata sugli eventi avversi riportati di bradicardia ed eventi affini in tutti gli studi clinici con quetiapina. 33. Basato su uno studio epidemiologico retrospettivo non randomizzato. In seguito all'uso di neurolettici sono stati segnalati casi di prolungamento dell'intervallo QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsioni di punta. Questi effetti vengono considerati effetti di classe. Reazioni cutanee avverse severe (SCARs), che includono la sindrome di Stevens Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET), eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono state riportate in associazione al trattamento con quetiapina. Popolazione pediatrica Le stesse reazioni avverse descritte sopra per gli adulti dovrebbero essere considerate per bambini e adolescenti. La tabella seguente riassume le reazioni avverse che si verificano con maggiore frequenza nei bambini e nei pazienti adolescenti (10-17 anni) rispetto alla popolazione adulta o reazioni avverse che non sono state identificate nella popolazione adulta. Tabella 2: ADR associate alla terapia con quetiapina nei bambini e negli adolescenti che si verificano con una frequenza più alta rispetto agli adulti o non sono state identificate nella popolazione adulta Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convenzione: Molto comune (≥ (< 1/10.000).

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Patologie endocrine Innalzamenti dei livelli di prolattina 1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Aumento dell'appetito Patologie del sistema nervoso Sintomi extrapiramidali3,4 Sincope Patologie vascolari Aumento della pressione sanguigna2 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rinite Patologie gastrointestinali Vomito Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Irritabilità 3 1. Livelli di prolattina (pazienti < 18 anni di età): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) maschi; > 26 µg/l (>1130,428 pmol/l) femmine in qualunque momento. Meno dell'1% dei pazienti ha manifestato un aumento della prolattina fino a > 100 µg/l. 2. Basati sul superamento delle soglie clinicamente significative (adattate dai criteri del National Institutes of Health) oppure aumenti > 20 mmHg per pressione arteriosa sistolica o > 10 mmHg per pressione arteriosa diastolica in qualsiasi momento di osservazione in due studi clinici in acuto (3-6 settimane) controllati con placebo condotti nei bambini e negli adolescenti. 3. Nota: la frequenza ricalca quella osservata nei pazienti adulti, ma potrebbe essere associata a diverse implicazioni cliniche nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti. 4. Vedere paragrafo 5.1 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Sintomi In generale, i segni e i sintomi riferiti erano imputabili a un’accentuazione degli effetti farmacologici noti del farmaco, quali sonnolenza e sedazione, tachicardia, ipotensione ed effetti anticolinergici. Il sovradosaggio può portare al prolungamento dell’intervallo QT, convulsioni, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione, delirio, e / o agitazione, coma e morte. I pazienti con grave malattia cardiovascolare pre-esistente possono essere maggiormente a rischio di effetti da sovradosaggio (vedere paragrafo 4.4: Ipotensione ortostatica). Trattamento del sovradosaggio Non esiste un antidoto specifico per la quetiapina. In caso di sintomi gravi deve essere presa in considerazione la possibilità di un coinvolgimento di più farmaci e si raccomanda una terapia intensiva, con instaurazione e mantenimento della pervietà delle vie aeree a supporto di un'adeguata ossigenazione e ventilazione, e monitoraggio e supporto del sistema cardiovascolare. In base alla letteratura pubblicata, i pazienti con delirium e agitazione e una chiara sindrome anticolinergica possono essere trattati con 1-2 mg di fisostigmina (sotto monitoraggio continuo con ECG). L'impiego di questo farmaco non è raccomandato come trattamento standard a causa del potenziale effetto negativo di fisostigmina sulla conduttanza del cuore. Fisostigmina può essere impiegata in assenza di aberrazioni all'ECG. Non usare fisostigmina in caso di aritmie, qualsiasi grado di blocco cardiaco o allargamento del complesso QRS. Fintanto che non sia stato investigato come poter prevenire l’assorbimento in caso di avvelenamento grave, deve essere considerata la possibilità di effettuare una lavanda gastrica entro un’ora dall’ingestione, se possibile. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di carbone attivo.

In caso di sovradosaggio di quetiapina, l'ipotensione refrattaria deve essere trattata con misure appropriate, come fluidi per via endovenosa e/o agenti simpaticomimetici. Evitare l'uso di epinefrina e dopamina, poiché la beta stimolazione può peggiorare l'ipotensione nell'ambito del blocco alfa indotto dalla quetiapina. Un’attenta supervisione medica e un monitoraggio continuo devono essere instaurati fino ad un completo recupero del paziente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antipsicotici; diazepine, oxazepine, tiazepine e oxepine. Codice ATC: N05A H04 Meccanismo di azione La quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. La quetiapina e il metabolita attivo presente nel plasma umano, norquetiapina, interagiscono con un ampio spettro di recettori neurotrasmettitoriali. La quetiapina e la norquetiapina presentano un'affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5HT2) e dopaminergici D1 e D2. Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2 contribuisca alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta propensione di quetiapina ad indurre effetti indesiderati di natura extrapiramidale (EPS) rispetto agli antipsicotici tipici. Quetiapina e norquetiapina non hanno un'affinità apprezzabile per i recettori benzodiazepinici, mentre possiedono un'alta affinità per i recettori istaminergici e adrenergici alfa 1, un'affinità moderata per i recettori adrenergici alfa 2 e un'affinità di grado da moderato ad alto per diversi recettori muscarinici. L'inibizione del NET e l'azione di agonista parziale sui siti 5HT1A ad opera di norquetiapina potrebbero contribuire all'efficacia terapeutica di quetiapina come farmaco antidepressivo. Effetti farmacodinamici La quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell’attività antipsicotica, quale il test di evitamento condizionato. Essa blocca anche l’azione degli agonisti dopaminici, misurata sia comportamentalmente che elettrofisiologicamente, ed alza le concentrazioni dei metaboliti dopaminici, un indice neurochimico di blocco del recettore D2. In test preclinici predittivi della EPS la quetiapina esula dagli antipsicotici tipici e ha un profilo atipico. La somministrazione cronica di quetiapina non provoca una supersensibilità del recettore dopaminergico D2. La quetiapina produce solo una debole catalessia alle dosi efficaci per bloccare il recettore dopaminergico D2. Dopo somministrazione cronica la quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico attraverso un blocco della depolarizzazione dei neuroni mesolimbici, ma non dei neuroni nigrostriatali contenenti dopamina. La quetiapina, dopo somministrazione acuta e cronica, presenta una predisposizione distonica minima nelle scimmie Cebus sensibilizzate all’aloperidolo o libere da trattamento farmacologico (vedere paragrafo 4.8). Efficacia clinica Schizofrenia In tre studi clinici controllati verso placebo in cui quetiapina è stata somministrata a pazienti schizofrenici in dosi variabili non vi è stata nessuna differenza nell’incidenza di reazioni extrapiramidali o nell’uso concomitante di farmaci anticolinergici tra il gruppo trattato con quetiapina ed il gruppo placebo. Un test controllato verso placebo per la valutazione di dosi fisse di quetiapina per lo spettro da 75 a 750 mg al giorno non ha dato evidenze di un aumento di reazioni extrapiramidali o l’uso di concomitanti anticolinergici. L'efficacia a lungo termine di Quetiapina EG nella prevenzione delle recidive da schizofrenia non è stata verificata in studi clinici in cieco. Negli studi in aperto, in pazienti con schizofrenia, quetiapina è stata efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la continuazione della terapia in pazienti che hanno mostrato una risposta positiva al trattamento iniziale, suggerendo un’efficacia a lungo termine. Disturbo bipolare In quattro studi clinici controllati verso placebo sono state valutate dosi di quetiapina fino a 800 mg/die per il trattamento di episodi di mania di grado da moderato a grave, due ciascuno in monoterapia e due in terapia combinata con litio o acido valproico, non sono state osservate differenze, nei gruppi di trattamento, tra quetiapina e placebo nell’incidenza degli effetti extrapiramidali o dell’uso concomitante di farmaci anticolinergici. In due test in monoterapia per il trattamento di episodi di mania da moderati a gravi la quetiapina ha mostrato rispetto al placebo una efficacia superiore nel ridurre i sintomi di mania a 3 e 12 settimane. Non c

15 sono dati di studi a lungo termine che dimostrino l’efficacia della quetiapina nel prevenire episodi successivi di mania o depressione. I dati sulla quetiapina in associazione con acido valproico o litio per episodi di mania da moderati a gravi a 3 e 6 settimane sono limitati; la terapia combinata è stata comunque ben tollerata. I dati mostravano un effetto additivo a 3 settimane. Un secondo studio non ha dimostrato un effetto additivo a 6 settimane. La dose media di quetiapina nei responder era di circa 600 mg/die e circa l’85% dei responder era entro lo spettro 400-800 mg/die. In 4 studi clinici della durata di 8 settimane in pazienti con episodi depressivi in disordine bipolare di I o II grado da moderati a gravi, quetiapina 300 mg e 600 mg ha avuto un‘influenza maggiore nei pazienti trattati con placebo per le rilevazioni effettuate: un significativo miglioramento sui MADRS e per la risposta definita come almeno un miglioramento del 50% nel punteggio totale dei MADRS dal basale. Non c’è una differenza sostanziale sugli effetti tra i pazienti che hanno preso 300 mg di quetiapina e quelli che hanno preso 600 mg di quetiapina. Nel proseguimento di due di questi studi, è stato dimostrato che il trattamento di lungo termine, dei pazienti che hanno risposto a quetiapina 300 mg o 600 mg, è stato efficace rispetto al trattamento con placebo per quanto riguarda i sintomi depressivi, ma non per i sintomi maniacali. In due studi di prevenzione di reiterazione che prendono in considerazione quetiapina in combinazione con stabilizzanti dell’umore, in pazienti con episodi maniacali, depressivi o con sbalzi di umore, la combinazione con quetiapina è stata più efficace rispetto alla monoterapia degli stabilizzanti dell’umore per aumentare il tempo di ricorrenza di qualsiasi evento dell’umore (maniacale, misto o depressivo). Quetiapina è stata somministrata due volte al giorno per un totale da 400 mg a 800 mg al giorno come terapia di combinazione al litio o al valproato. In uno studio clinico randomizzato, della durata di 6 settimane, che ha valutato l'impiego di litio e quetiapina a rilascio prolungato versus il placebo e quetiapina a rilascio prolungato in pazienti adulti affetti da mania acuta, la differenza relativa al miglioramento medio rilevato sulla scala YMRS tra il gruppo di trattamento con l'aggiunta di litio e il gruppo di trattamento con l'aggiunta del placebo è risultata pari a 2,8 punti, mentre la differenza della % di soggetti responder (definiti in base a un miglioramento del 50% rilevato sulla scala YMRS a partire dalla visita basale) era pari all'11% (79% nel gruppo di trattamento con l'aggiunta di litio vs. 68% nel gruppo di trattamento con l'aggiunta del placebo). In uno studio a lungo termine (fino a 2 anni di trattamento) per valutare la prevenzione delle recidive nei pazienti con mania, depressione o stati d'animo misti quetiapina è risultata superiore al placebo nell'aumentare il tempo alla recidiva di qualsiasi evento dell'umore (maniacale, misto o depresso), in pazienti con disturbo bipolare di tipo I. Il numero di pazienti con un evento di stato d'animo era 91 (22,5%) nel gruppo quetiapina, 208 (51,5%) nel gruppo placebo e 95 (26,1%) nei gruppi in trattamento con litio, rispettivamente. Nei pazienti che hanno risposto alla quetiapina, quando si confrontano la continuazione del trattamento con quetiapina per il passaggio al litio, i risultati hanno indicato che il passaggio alla terapia con litio non sembra essere associato ad un aumento del tempo alla recidiva di un evento d'animo. Gli studi clinici hanno dimostrato che la quetiapina è efficace in duplice somministrazione giornaliera, nonostante quetiapina abbia un’emivita farmacocinetica di circa 7 ore. Ciò è supportato ulteriormente dai dati forniti da uno studio condotto con la tomografia ad emissione di positroni (PET), che ha individuato che per la quetiapina il legame con i recettori 5HT2 e D2 si mantiene fino a 12 ore. Non sono state studiate efficacia e sicurezza di dosi superiori a 800 mg/die. Sicurezza clinica In studi clinici a breve termine, controllati con placebo sulla schizofrenia e sulla mania bipolare l'incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata simile al placebo (schizofrenia: 7,8% per quetiapina e 8,0% per il placebo; mania bipolare: 11,2% per quetiapina e 11,4% per il placebo). Tassi più elevati di sintomi extrapiramidali sono stati osservati in pazienti trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo a breve termine, studi clinici controllati con placebo in disturbo depressivo maggiore e depressione bipolare. In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla depressione bipolare l'incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 8,9% per quetiapina rispetto al 3,8% per il placebo. In studi clinici a breve termine, controllati con placebo, in monoterapia con disturbo depressivo maggiore, l'incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 5,4% per quetiapina a rilascio prolungato e del 3,2% per il placebo. In uno studio a breve termine controllato con placebo in monoterapia nei pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore, l'incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 9,0% per quetiapina a rilascio prolungato e il 2,3% per il placebo. In entrambi i casi depressione bipolare e disturbo depressivo maggiore,

16 l'incidenza dei singoli eventi avversi (per esempio, acatisia, disturbi extrapiramidali, tremore, discinesia, distonia, agitazione, contrazioni muscolari involontarie, iperattività psicomotoria e rigidità muscolare) non ha superato il 4% in ogni gruppo di trattamento. In studi a breve termine, a dose fissa (50 mg/d a 800 mg/d), controllati con placebo (che vanno da 3 a 8 settimane), l’aumento di peso medio per i pazienti trattati con quetiapina variava da 0,8 kg per la dose di 50 mg al giorno a 1,4 kg per la dose di 600 mg al giorno (con minor aumento per la dose di 800 mg al giorno), rispetto a 0,2 kg per i pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti trattati con quetiapina che hanno aumentato il peso corporeo del ≥ 7% variava da 5,3% per la dose da 50 mg a 15,5% per la dose 400 mg al giorno (con minor aumento per le dosi da 600 e 800 mg al giorno), rispetto a 3,7% per i pazienti trattati con placebo. Uno studio clinico randomizzato, della durata di 6 settimane, che ha valutato l'impiego di litio e quetiapina a rilascio prolungato versus il placebo e quetiapina a rilascio prolungato in pazienti adulti affetti da mania acuta ha riscontrato che la combinazione di quetiapina a rilascio prolungato con litio causa un maggior numero di eventi avversi (63% versus 48% per quetiapina a rilascio prolungato in associazione con il placebo). I risultati relativi alla sicurezza hanno evidenziato un'incidenza più alta dei sintomi extrapiramidali segnalati nel 16,8% dei pazienti appartenenti al gruppo di trattamento con aggiunta di litio e nel 6,6% nel gruppo di trattamento con aggiunta del placebo, la maggior parte dei quali consisteva in tremori riportati nel 15,6% dei pazienti del gruppo di trattamento con aggiunta di litio e nel 4,9% del gruppo di trattamento con aggiunta del placebo. L'incidenza della sonnolenza è risultata più alta nel gruppo di trattamento con quetiapina a rilascio prolungato in associazione con l'aggiunta di litio (12,7%) in confronto al gruppo di trattamento con quetiapina a rilascio prolungato e l'aggiunta del placebo (5,5%). Inoltre, una percentuale più alta di pazienti trattati nel gruppo con l'aggiunta di litio (8,0%) ha evidenziato un incremento ponderale (≥ 7%) al termine del trattamento rispetto ai soggetti del gruppo di trattamento con l'aggiunta del placebo (4,7%). Studi più lungo termine di prevenzione delle ricadute hanno avuto un periodo in aperto (da 4 a 36 settimane) durante il quale i pazienti sono stati trattati con quetiapina, seguito da un periodo di sospensione randomizzato, durante il quale i pazienti sono stati randomizzati a quetiapina o placebo. Per i pazienti che sono stati randomizzati a quetiapina, l’aumento medio di peso durante il periodo in aperto è stato 2,56 kg, e entro la settimana 48 del periodo di randomizzazione, l'aumento di peso medio è stata di 3,22 kg, rispetto al basale in aperto. Per i pazienti che sono stati randomizzati a placebo, l'aumento del peso medio durante il periodo in aperto è stato di 2,39 kg, e entro la settimana 48 del periodo di randomizzazione l'aumento di peso medio è stato di 0,89 kg, rispetto al basale in aperto. In studi controllati con placebo in pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza, l'incidenza di eventi avversi cerebrovascolari per 100 pazienti-anno non è più alta nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo. In tutti gli studi a breve termine controllati con placebo in monoterapia in pazienti con una conta neutrofila basale ≥ 1,5 x 109/l, l'incidenza di minimo una evenienza di un passaggio alla conta neutrofila <1,5 x 109/l, è stata 1,9% nei pazienti trattati con quetiapina rispetto a 1,5% in pazienti trattati con placebo. L'incidenza degli spostamenti a >0,5 -<1,0 x 109/l è stata la stessa (0,2%) nei pazienti trattati con quetiapina come nei pazienti trattati con placebo. In tutti gli studi clinici (controllati verso placebo, in aperto, comparatore attivo, pazienti con conta neutrofila basale > 1,5 x 109/l) l'incidenza di almeno una evenienza di un passaggio alla conta neutrofila <1,5 x 109/l è stata 2,9% e l’incidenza < 0,5 x 109/l è stata 0,21% nei pazienti trattati con quetiapina. Trattamento con quetiapina è stato associato a una diminuzione dose-dipendente dei livelli degli ormoni tiroidei. L'incidenza di cambiamenti nella TSH è stata del 3,2% per quetiapina rispetto al 2,7% per il placebo. L'incidenza di spostamenti reciproci potenzialmente e clinicamente significativi di T3 o T4 e TSH in questi studi è stata rara, ed i cambiamenti osservati nei livelli degli ormoni tiroidei non sono stati associati a ipotiroidismo clinicamente sintomatico. La riduzione in T4 totale e libero è stata massima durante le prime sei settimane di trattamento con quetiapina, senza alcuna ulteriore riduzione durante il trattamento a lungo termine. Per circa 2/3 dei casi, la sospensione del trattamento con quetiapina è stata associata all'inversione degli effetti sul T4 totale e libero, indipendentemente dalla durata del trattamento. Cataratta/opacità del cristallino In uno studio clinico per valutare il potenziale catarattogeno di quetiapina (200-800 mg/die) rispetto a risperidone (2-8 mg/die) in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, la percentuale di pazienti co

17 grado maggiore di opacità del cristallino non è stato superiore a quetiapina (4%) rispetto al risperidone (10%), per i pazienti con almeno 21 mesi di esposizione. Popolazione pediatrica Efficacia clinica L’efficacia e la sicurezza di quetiapina sono state valutate in uno studio clinico della durata di 3 settimane controllato con placebo per il trattamento della mania (n= 284 pazienti provenienti dagli Stati Uniti, di età compresa tra 10 e 17 anni). Circa il 45% della popolazione di pazienti presentava una diagnosi supplementare di ADHD. Inoltre, è stato eseguito uno studio della durata di 6 settimane controllato con placebo per il trattamento della schizofrenia (n = 222 pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni). In entrambi gli studi sono stati esclusi i pazienti con nota non responsività al trattamento con quetiapina. Il trattamento con quetiapina prevedeva una dose iniziale di 50 mg/die, portati a 100 mg/die al Giorno 2; successivamente la dose è stata progressivamente aggiustata per raggiungere un dosaggio mirato (mania 400-600 mg/die; schizofrenia 400-800 mg/die), tramite incrementi di 100 mg/die suddivisi in due o tre somministrazioni giornaliere. Nello studio sulla mania, la differenza della variazione media LS rispetto al basale nel punteggio totale della scala YMRS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a –5,21 per quetiapina 400 mg/die e –6,56 per quetiapina 600 mg/die. Le percentuali dei pazienti responsivi (miglioramento della YMRS ≥50%) sono state del 64% per quetiapina 400 mg/die, 58% per 600 mg/die e 37% nel braccio di trattamento con placebo. Nello studio sulla schizofrenia, la differenza della variazione media LS rispetto al basale nel punteggio totale della scala PANSS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a -8,16 per quetiapina 400 mg/die e -9,29 per quetiapina 800 mg/die. La quetiapina non si è dimostrata superiore al placebo sia nel regime a basso dosaggio (400 mg/die) che a quello con dose elevata (800 mg/die) in termini di percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento, definito come una riduzione ≥ 30% del punteggio totale iniziale della scala PANSS. Le dosi più elevate hanno indotto un tasso di risposta numericamente inferiore sia negli studi sulla mania che in quelli sulla schizofrenia. In un terzo studio a breve termine controllato verso placebo in monoterapia con quetiapina a rilascio prolungato in bambini e adolescenti (10-17 anni di età) con depressione bipolare, l'efficacia non è stata dimostrata. Non sono disponibili dati sul mantenimento dell’effetto o sulla prevenzione della recidiva in questa fascia d’età. Sicurezza clinica Negli studi pediatrici a breve termine con quetiapina sopra descritti, l'incidenza dei sintomi extrapiramidali (EPS) nel braccio attivo vs placebo erano di 12,9% vs 5,3% nello studio sulla schizofrenia, 3,6% vs 1,1% nello studio sulla mania bipolare e 1,1% vs 0% nello studio sulla depressione bipolare. L'incidenza di aumento di peso ≥ 7% dal peso corporeo basale nel braccio attivo vs placebo era 17% vs 2,5% negli studi di schizofrenia e mania bipolare e 13,7% vs 6,8% nello studio della depressione bipolare. L'incidenza di eventi suicidio correlati nel braccio attivo vs placebo erano di 1,4% vs 1,3% negli studi di schizofrenia, 1,0% vs 0% negli studi di mania bipolare, e 1,1% vs 0% nello studio sulla depressione bipolare. Durante una fase di follow-up esteso post-trattamento di uno studio nella depressione bipolare, ci sono stati altri due eventi correlati al suicidio in due pazienti, uno di questi pazienti utilizzava quetiapina al momento dell'evento. Sicurezza a lungo termine Un prolungamento degli studi clinici in acuto condotto in aperto per un periodo di 26 settimane (n= 380 pazienti), con somministrazione di dosi flessibili di quetiapina comprese tra 400 e 800 mg/die, ha fornito ulteriori dati sulla sicurezza. Nei bambini e negli adolescenti sono stati riportati aumenti della pressione sanguigna e, con frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti, sono stati osservati aumenti dell’appetito, sintomi extrapiramidali ed innalzamenti dei livelli sierici di prolattina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Per quanto riguarda l'aumento di peso, dopo aver aggiustato per la normale crescita nel lungo termine, un aumento di almeno 0,5 della deviazione standard rispetto al basale del Body Mass Index (BMI) è stato utilizzato come misura di un cambiamento clinicamente significativo; il 18,3% dei pazienti che erano stati trattati con quetiapina per almeno 26 settimane ha soddisfatto questo criterio. 5.2. Proprietà farmacocinetich

Assorbimento Dopo somministrazione orale la quetiapina è ben assorbita ed ampiamente metabolizzata. La somministrazione con il cibo non modifica in maniera significativa la biodisponibilità della quetiapina. Le concentrazioni molari di picco allo steady-state del metabolita attivo norquetiapina sono pari al 35% di quelle osservate con quetiapina. I profili farmacocinetici di quetiapina e norquetiapina sono lineari per tutto lo spettro di dosaggi autorizzati. Distribuzione Il legame di quetiapina con le proteine plasmatiche è pari a circa l’83%. Biotrasformazione Dopo somministrazione di quetiapina radiomarcata, la quetiapina viene ampiamente metabolizzata a livello epatico col composto originario che si ritrova come materiale relativo al farmaco immodificato nelle urine e nelle feci in quantità inferiore al 5%. Studi condotti in vitro hanno dimostrato che CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo di quetiapina mediato dal citocromo P450. Norquetiapina è principalmente prodotto ed eliminato dal CYP3A4. Circa il 73% della radioattività si ritrova nelle urine e il 21% nelle feci. È stato dimostrato che la quetiapina e parecchi dei suoi metaboliti (inclusa la norquetiapina) sono deboli inibitori in vitro delle attività 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450 dell’uomo. In vitro l’inibizione dei CYP è stata osservata solo a concentrazioni circa da 5 a 50 volte più elevate di quelle riscontrabili nell’uomo a dosi comprese tra 300 e 800 mg/die. Sulla base di queste osservazioni in vitro è improbabile che l’associazione di quetiapina con altri farmaci provochi una inibizione clinicamente significativa del metabolismo dell’altro farmaco mediato dal citocromo P450. Sulla base degli studi condotti sugli animali pare che la quetiapina possa essere un induttore degli enzimi del citocromo P450. In uno studio specifico di interazione su pazienti psicotici, comunque, non è stato trovato aumento di attività del citocromo P450 dopo somministrazione di quetiapina. Eliminazione Le emivite di eliminazione di quetiapina e norquetiapina sono circa 7 e 12 ore, rispettivamente. La frazione della dose molare media di quetiapina libera e metabolita attivo del plasma umano norquetiapina è escreta nelle urine in quantità inferiore al 5%. Popolazioni speciali Sesso La cinetica di quetiapina non differisce tra uomini e donne. Anziani La clearance media di quetiapina nei soggetti anziani è di circa 30 - 50% inferiore a quella osservata negli adulti di età compresa tra i 18 e i 65 anni. Insufficienza renale La clearance plasmatica media di quetiapina è stata ridotta di circa il 25% nei soggetti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1.73 m2), ma i valori individuali della clearance risultano all'interno della gamma dei soggetti normali. Insufficienza epatica La clearance media plasmatica di quetiapina diminuisce di circa il 25% nelle persone con insufficienza epatica nota (cirrosi alcolica stabile). Poiché quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato, ci si aspetta livelli plasmatici elevati nella popolazione con insufficienza epatica. Possono essere necessari aggiustamenti della dose in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica I dati di farmacocinetica sono stati campionati in 9 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni e in 12 adolescenti, che erano in trattamento allo steady-state con quetiapina 400 mg due volte al giorno. Allo stato stazionario, le relazioni dose-normalizzati dei livelli plasmatici del farmaco, quetiapina, nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni di età) erano in generale simili agli adulti, anche se la Cmax nei bambini era nell

19 fascia alta del range osservato negli adulti. L'AUC e la Cmax del metabolita attivo, norquetiapina, sono risultati più elevati, circa il 62% e 49% nei bambini (10-12 anni), rispettivamente, e il 28% e il 14% negli adolescenti (13-17 anni), rispettivamente, in confronto agli adulti. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Una serie di studi di genotossicità in vitro ed in vivo non hanno dimostrato evidenza di genotossicità. Nei modelli animali sono state osservate, ad un livello di esposizione clinicamente rilevante, le seguenti deviazioni, le quali non sono ancora state confermate dalla ricerca clinica a lungo termine. Nei ratti è stata osservata presenza di pigmentazione nella tiroide; nella scimmia cynomolgus ipertrofia delle cellule follicolari tiroidee, un abbassamento dei livelli plasmatici di T3, riduzione delle concentrazioni di emoglobina e diminuzione della conta dei globuli rossi e bianchi; e nel cane opacità del cristallino e cataratta (per cataratta/opacizzazione del cristallino vedere paragrafo 5.1). In uno studio di tossicità embriofetale condotto su conigli, l'incidenza fetale di flessione carpale/tarsale è risultata più alta. Questo effetto è comparso in presenza di effetti materni manifesti, fra cui ridotto incremento ponderale. Questi effetti erano evidenti a livelli di esposizione delle madri simili o leggermente superiori a quelli nell'uomo alla dose terapeutica massima. La rilevanza di questo risultato per l'uomo non è nota. Uno studio sulla fertilità condotto su ratti ha riscontrato una riduzione minima della fertilità maschile e pseudogravidanza, periodi prolungati di diestro, aumento dell'intervallo precoitale e una percentuale ridotta di gravidanze. Questi effetti sono correlati a livelli elevati di prolattina e non sono direttamente rilevanti per l'uomo date le differenze relative al controllo ormonale della riproduzione tra le specie.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa: Calcio fosfato dibasico anidro Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Carbossimetilamido sodico (Tipo A) Povidone K 27 - 32 Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol 400 Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172) QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa: Calcio fosfato dibasico anidro Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Carbossimetilamido sodico (Tipo A) Povidone K 27 - 32 Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol 400 Ferro ossido giallo (E172) QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa: Calcio fosfato dibasico anidr

Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Carbossimetilamido sodico (Tipo A) Povidone K 27 - 32 Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol 400 QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa: Calcio fosfato dibasico anidro Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Carbossimetilamido sodico (Tipo A) Povidone K 27 - 32 Magnesio stearato Rivestimento della compressa 25/100 mg: Ipromellosa 6cP Titanio diossido (E171) Macrogol 400 Rivestimento della compressa 200/300 mg: Ipromellosa 5cP Titanio diossido (E171) Macrogol 400 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 5 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film Blister in PVC/PE/PVdC/Alluminio: Confezioni blister: 6, 10, 20, 30, 50, 60 e 100 compresse Confezione ospedaliera: 50 compresse QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film Blister in PVC/PE/PVdC/Alluminio: Confezioni blister: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150 e 180 compresse Confezione ospedaliera: 50 compresse QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film Blister in PVC/PE/PVdC/Alluminio: Confezioni blister: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150 e 180 compresse Confezione ospedaliera: 50 compresse QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film Blister in PVC/PE/PVdC/Alluminio: Confezioni blister: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150 e 180 compress

Confezione ospedaliera: 50 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A. Via Pavia, 6 – 20136 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film, 6 cpr AIC n. 040388011 QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film, 10 cpr AIC n. 040388023 QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film, 20 cpr AIC n. 040388035 QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film, 30 cpr AIC n. 040388047 QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film, 50 cpr AIC n. 040388050 QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film, 60 cpr AIC n. 040388062 QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film,100 cpr AIC n. 040388074 QUETIAPINA EG 25 mg compresse rivestite con film, 50 cpr (confezione ospedaliera) AIC n. 040388086 QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 10 cpr AIC n. 040388098 QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 20 cpr AIC n. 040388100 QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 30 cpr AIC n. 040388112 QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 50 cpr AIC n. 040388124 QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 60 cpr AIC n. 040388136 QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 90 cpr AIC n. 040388148 QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 100 cpr AIC n. 040388151 QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 120 cpr AIC n. 040388163 QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 150 cpr AIC n. 040388175 QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 180 cpr AIC n. 040388187 QUETIAPINA EG 100 mg compresse rivestite con film, 50 cpr (confezione ospedaliera) AIC n. 040388199 QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 50 cpr (confezione ospedaliera) AIC n. 040388201 QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 10 cpr AIC n. 040388213 QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 20 cpr AIC n. 040388225 QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 30 cpr AIC n. 040388237 QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 50 cpr AIC n. 040388249 QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 60 cpr AIC n. 040388252 QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 90 cpr AIC n. 040388264 QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 100 cpr AIC n. 040388276 QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 120 cpr AIC n. 040388288 QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 150 cpr AIC n. 040388290 QUETIAPINA EG 200 mg compresse rivestite con film, 180 cpr AIC n. 040388403 QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 10 cpr AIC n. 040388302 QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 20 cpr AIC n. 040388314 QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 50 cpr AIC n. 040388326 QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 60 cpr AIC n. 040388338 QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 90 cpr AIC n. 040388340 QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 100 cpr AIC n. 040388353 QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 120 cpr AIC n. 040388365 QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 150 cpr AIC n. 040388377 QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 180 cpr AIC n. 040388389 QUETIAPINA EG 300 mg compresse rivestite con film, 50 cpr (confezione ospedaliera) AIC n. 040388391

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Luglio 2011 / 18 Aprile 2012

10. Data di revisione del testo

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