QUOFENIX

1. Denominazione del medicinale

Quofenix 300 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene delafloxacina meglumina equivalente a 300 mg di delafloxacina. Dopo la ricostituzione ogni mL contiene 25 mg di delafloxacina. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni flaconcino contiene 2 480 mg di solfobutil betadex sodico. Ogni flaconcino contiene 175 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato). Polvere da giallo chiaro a ambrato, che potrebbe mostrare crepe e restringimenti e una leggera variazione nella consistenza e nel colore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Quofenix è indicato negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni: • infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli (ABSSSI) • polmonite acquisita in comunità (CAP) quando si considera inappropriato l’uso di altri agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di tali infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Devono essere considerate le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata è di 300 mg di delafloxacina ogni 12 ore somministrati in 60 minuti mediante infusione endovenosa. Il passaggio a delafloxacina 450 mg compresse per via orale ogni 12 ore è possibile a discrezione del medico. La durata totale del trattamento è compresa tra 5 e 14 giorni per le ABSSSI e tra 5 e 10 giorni per le CAP. Popolazioni particolari Anziani Non sono necessari adeguamenti posologici. Come per tutti gli altri farmaci appartenenti alla classe dei fluorochinoloni, i pazienti di età superiore a 60 anni sono esposti a un maggiore rischio di sviluppo di gravi disturbi tendinei, inclusa la rottura del tendine (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale Non è necessario un adeguamento posologico nei pazienti con compromissione renale di grado da lieve a moderato (CrCl ≥30 mL/min). Nei pazienti con compromissione renale grav

3 (CrCl<30 mL/min), la posologia deve essere ridotta a 200 mg per via endovenosa ogni 12 ore; in alternativa, i pazienti devono assumere 450 mg di delafloxacina per via orale ogni 12 ore (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Quofenix non è raccomandato in pazienti affetti da malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Compromissione epatica Non è necessario alcun adeguamento posologico (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Quofenix è controindicato nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Uso endovenoso. Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità a qualsiasi medicinale antibatterico a base di fluorochinoloni o chinoloni. Anamnesi pregressa di disturbi tendinei correlati alla somministrazione di fluorochinoloni. Gravidanza, donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6). Bambini o adolescenti nella fase di crescita sotto i 18 anni di età (vedere paragrafo 4.2).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

L’uso di delafloxacina deve essere evitato nei pazienti che in passato hanno manifestato reazioni avverse gravi durante l’uso di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di questi pazienti con delafloxacina deve essere iniziato soltanto in assenza di opzioni terapeutiche alternative e dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere anche paragrafo 4.3). Contraccezione Se vengono trattate donne in età fertile, durante il trattamento deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.6). Dissezione aortica e aneurisma aortico, e rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, in particolare nei pazienti anziani, nonché di rigurgito aortico e mitralico dopo l’assunzione di fluorochinoloni. Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati unicamente dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche per i pazienti con un’anamnesi familiare positiva per casi di aneurisma o malattia congenita delle valvole cardiache, o per i pazienti a cui è stato diagnosticato in precedenza un aneurisma aortico e/o una dissezione dell’aorta o malattia delle valvole cardiache, oppure in presenza di altri fattori di rischio o condizioni che predispongono: • sia per aneurisma e dissezione dell’aorta sia per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., disturbi del tessuto connettivo quali sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide) o, in aggiunt

4 • per aneurisma e dissezione dell’aorta (ad es., disturbi vascolari quali arterite di Takayasu o arterite a cellule giganti, o aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren) o, in aggiunta • per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., endocardite infettiva). Il rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, e di una loro rottura, può essere accresciuto in pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi sistemici. In caso di dolori improvvisi all’addome, al torace o alla schiena, i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico al pronto soccorso. I pazienti devono inoltre rivolgersi immediatamente al medico in presenza di dispnea acuta, palpitazioni cardiache di nuova insorgenza o sviluppo di edema addominale o delle estremità inferiori. Tendinite e rottura del tendine Tendinite e rottura del tendine (in particolare, ma non solo, del tendine d’Achille), talvolta bilaterali, possono manifestarsi già entro 48 ore dopo l’inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e sono state segnalate fino a diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura del tendine è aumentato nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi e in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, l’uso concomitante di corticosteroidi deve essere evitato. Ai primi segni di tendinite (per es. gonfiore con dolore, infiammazione), il trattamento con delafloxacina deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. L’arto o gli arti interessati devono essere adeguatamente trattati (per es. immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere usati in presenza di segni di tendinopatia (vedere paragrafo 4.8). Neuropatia periferica Casi di polineuropatia sensitiva o sensitivo-motoria con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza sono stati segnalati in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni. I pazienti in trattamento con delafloxacina devono essere informati di avvisare il medico prima di proseguire il trattamento qualora si manifestino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, in modo da evitare l’insorgenza di una condizione potenzialmente irreversibile (vedere paragrafo 4.8). Effetti sul sistema nervoso centrale I fluorochinoloni sono stati associati ad un aumento del rischio di reazioni a carico del sistema nervoso centrale (SNC), tra cui convulsioni, aumento della pressione intracranica (incluso pseudotumor cerebri) e psicosi tossica. I fluorochinoloni possono anche causare, a carico del SNC, reazioni di nervosismo, agitazione, insonnia, ansia, incubi, paranoia, capogiri, confusione, tremori, allucinazioni, depressione e pensieri o atti suicidari. Queste reazioni avverse possono manifestarsi in seguito alla prima dose. Laddove i pazienti trattati con delafloxacina manifestino tali reazioni, il trattamento con delafloxacina deve essere interrotto immediatamente e devono essere istituite misure adeguate. delafloxacina deve essere utilizzata quando i benefici del trattamento superino i rischi nei pazienti affetti da disturbi noti o sospetti a carico del SNC (per es. arteriosclerosi cerebrale grave, epilessia) o in presenza di altri fattori di rischio che possano predisporre a crisi convulsive o abbassare la soglia convulsiva. Esacerbazione della miastenia grave I fluorochinoloni sono caratterizzati da un’attività bloccante neuromuscolare e potrebbero esacerbare la debolezza muscolare nei soggetti affetti da miastenia grave. Gravi reazioni avverse, osservate nel periodo successivo alla commercializzazione, tra cui morte e necessità di supporto ventilatorio, son

5 state associate all’uso di fluorochinoloni in soggetti affetti da miastenia grave. L’uso di delafloxacina non è raccomandato nei pazienti con anamnesi nota di miastenia grave. Malattia da Clostridioides difficile La malattia da Clostridioides difficile è stata segnalata in pazienti trattati con quasi tutti i medicinali antibatterici sistemici, con gravità comprese tra diarrea lieve e colite fatale. La malattia da Clostridioides difficile deve essere considerata in tutti i pazienti che presentino diarrea. In caso di malattia da Clostridioides difficile sospettata o accertata, il trattamento con delafloxacina deve essere interrotto e devono essere prese in considerazione misure di supporto adeguate da associare al trattamento antibatterico specifico del C. difficile. In caso di sospetto di malattia da Clostridioides difficile, i medicinali che inibiscono la peristalsi sono controindicati. Reazioni di ipersensibilità I pazienti con ipersensibilità nota a delafloxacina o ad altri fluorochinoloni non devono assumere Quofenix (vedere paragrafo 4.3). In pazienti trattati con medicinali antibatterici a base di fluorochinoloni sono state riferite reazioni di ipersensibilità (anafilattiche) gravi e occasionalmente fatali. Prima di iniziare la terapia con delafloxacina, si deve condurre un’anamnesi accurata per accertare l’eventuale riscontro di precedenti reazioni di ipersensibilità ad altri medicinali antibatterici a base di chinoloni e fluorochinoloni. In caso di reazione anafilattica a delafloxacina, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto immediatamente e deve essere istituita una terapia adeguata. Pazienti con compromissione renale È necessario un adeguamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). La sicurezza e l’efficacia delle linee guida di adeguamento posologico in pazienti con compromissione renale non sono state valutate clinicamente e sono basate su dati di modelli farmacocinetici. delafloxacina deve essere utilizzata in tali pazienti soltanto laddove si ritenga che il beneficio clinico previsto superi il potenziale rischio. La risposta clinica al trattamento e la funzionalità renale devono essere attentamente monitorate in questi pazienti. Nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave si verifica un accumulo dell’eccipiente per la solubilità endovenosa solfobutil betadex sodico; pertanto, in questi pazienti i livelli della creatinina sierica devono essere monitorati attentamente e, in caso di aumenti, è necessario prendere in considerazione il passaggio a delafloxacina 450 mg compresse ogni 12 ore. Quofenix non è raccomandato in pazienti affetti da malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Limitazioni dei dati clinici Nei due studi clinici principali sulle ABSSSI i tipi di infezioni trattate erano limitati esclusivamente a cellulite/erisipela, ascessi e infezioni di ferite. Non sono stati studiati altri tipi di infezioni cutanee. Negli studi non erano stati inclusi pazienti con shock tossico, neutropenia (conta dei neutrofili <500 cellule/mm3 ) o pazienti gravemente immunocompromessi. L’esperienza nei pazienti di età >75 anni è limitata. Comunque, la popolazione della CAP era più vecchia di quella studiata nell'ABSSSI (il 48,3% dei soggetti aveva un'età ≥ 65 anni e il 23,9% ≥ 75 anni). Nello studio della CAP il 90,7% dei pazienti aveva un punteggio CURB-65 ≤2. Comunque il 69,3% dei pazienti era classificato nella classe PORT III e il 30,7% dei pazienti aveva un punteggio PORT> III. Reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate, disabilitanti e potenzialmente irreversibili Casi molto rari di reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (muscoloscheletrico, nervoso, psichiatrico e sensorio) sono stati segnalati in pazienti che ricevevan

6 chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall’età e da fattori di rischio preesistenti. La somministrazione di delafloxacina deve essere interrotta immediatamente ai primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e i pazienti devono essere avvisati di consultare il medico prescrittore. Superinfezione I microrganismi non-suscettibili ai fluorochinoloni possono dare luogo a una superinfezione con l’uso di delafloxacina. Se durante la terapia si presenta una superinfezione, è necessario istituire misure appropriate. Disglicemia Come con tutti i chinoloni, sono stati segnalati disturbi della glicemia comprendenti sia ipoglicemia sia iperglicemia (vedere paragrafo 4.8), generalmente nei pazienti diabetici sottoposti a trattamento concomitante con un ipoglicemizzante orale (per es. glibenclamide) o insulina. Sono stati segnalati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti diabetici si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Non sono disponibili dati su casi gravi di ipoglicemia con conseguente coma o decesso in seguito all’utilizzo di delafloxacina. Gravi reazioni cutanee bollose Con altri fluorochinoloni sono stati segnalati casi di reazioni cutanee bollose, come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. I pazienti devono essere istruiti affinché, in caso di reazioni cutanee e/o a carico delle mucose, contattino immediatamente il proprio medico curante prima di continuare il trattamento. Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi I pazienti con un’anamnesi familiare di, o affetti da deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, sono soggetti a reazioni emolitiche durante il trattamento con altri chinoloni. Pertanto delafloxacina deve essere utilizzata con cautela in questi pazienti. Eccipienti Questo medicinale contiene solfobutil betadex sodico. Nei pazienti con malattia renale da moderata a severa si può verificare accumulo di ciclodestrine. Questo medicinale contiene 175 mg di sodio per flaconcino, equivalente all’8,8% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di altri medicinali su delafloxacina Non vi sono dati disponibili in merito a effetti specifici di altri medicinali su delafloxacina. Devono essere considerate le possibili interazioni note associate ai fluorochinoloni. Effetto di delafloxacina su altri medicinali Principio attivo chelante: antiacidi, sucralfato, cationi metallici, multivitaminici Non vi sono dati in merito a un’interazione di delafloxacina per via endovenosa con multivitaminici, didanosina o cationi metallici. Tuttavia, delafloxacina non deve essere somministrato in concomitanza con soluzioni contenenti cationi multivalenti, ad esempio magnesio, attraverso la medesima linea endovenosa (vedere paragrafi 4.2 e 6.2).

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con delafloxacina. Gravidanza I dati relativi all’uso di delafloxacina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In assenza di dati sull’uomo e di risultati non clinici alle esposizioni terapeutiche per l’uomo, delafloxacina è controindicata durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non facciano uso di metodi contraccettivi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Non è noto se delafloxacina/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali hanno mostrato l’escrezione di delafloxacina/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Durante il trattamento con delafloxacina l’allattamento al seno è controindicato. Fertilità Gli effetti di delafloxacina sulla fertilità nell’uomo non sono stati studiati. Studi non clinici condotti con delafloxacina nei ratti non indicano effetti nocivi sulla fertilità o la capacità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Quofenix altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (per es. capogiri, cefalea, disturbi della vista) possono compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e reagire e quindi costituire un rischio in situazioni in cui il paziente guidi un’automobile, utilizzi un macchinario o sia impegnato in altre attività che richiedano prontezza mentale e coordinazione.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al farmaco più comuni, riferite nell’ambito dell’ABSSSI (studi di Fase 2 e 3) e della CAP (studio di Fase 3) in soggetti esposti a delafloxacina, in formulazione endovenosa o orale, sono state diarrea, nausea e ipertransaminasemia (5.86%, 5.47% e 2.85%, rispettivamente) di intensità da lieve a moderata. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state identificate nell’ambito di quattro studi comparativi di Fase 2 e 3 sulle ABSSSI e di uno studio di Fase 3 sulla CAP classificate in accordo al Preferred Terms (PT) e alla Classificazione per Sistemi e Organi e per frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).

Classificazione per Sistemi e Organi Comune Non comune Raro Infezioni ed infestazioni Infezione micotica Infezione da Clostridioides difficile (vedere paragrafo 4.4) Infezione delle vie urinarie Sinusite Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Leucopenia Trombocitopenia Neutropenia Rapporto internazionale normalizzato aumentato Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Allergia stagionale Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia (vedere paragrafo 4.4) Appetito ridotto Ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4) Iperuricemia Ipokaliemia Potassio ematico aumentato Disturbi psichiatrici* Insonnia Allucinazione uditiva Ansia Sogni anormali Stato confusionale Patologie del sistema nervoso* Cefalea Neuropatia periferica (incluse parestesia e ipoestesia) (vedere paragrafo 4.4) Capogiro Disgeusia Presincope Sonnolenza Patologie dell’occhio* Visione offuscata Occhio secco Patologie dell'orecchio e del labirinto* Vertigine Tinnito Disturbo vestibolare Patologie cardiache** Palpitazioni Tachicardia sinusale Bradicardia Patologie vascolari** Ipertensione Ipotensione Rossore Trombosi venosa profonda Flebite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Tosse Gola secca Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Nausea Stomatite Dolore addominale Dispepsia Bocca secca Flatulenza Stipsi Gastrite erosiva Malattia da reflusso gastroesofageo Parestesia orale Ipoestesia orale Glossodinia Alterazione del colore delle fec

Classificazione per Sistemi e Organi Comune Non comune Raro Patologie epatobiliari Ipertransaminasemia Fosfatasi alcalina ematica aumentata Albumina ematica diminuita Gammaglutamiltransferasi aumentata Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Dermatite allergica Orticaria Eruzione cutanea Iperidrosi Alopecia Sudore freddo Sudorazione notturna Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo* Artralgia Mialgia Tendinite (vedere paragrafo 4.4) Dolore muscoloscheletrico (come ad es. dolore a un arto, dolore dorsale, dolore al collo) Debolezza muscolare Creatinfosfochinasi ematica aumentata Artrite reattiva Miosite Spasmo muscolare Patologie renali e urinarie Compromissione renale Ematuria Cristalli urinari positivi Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione* Reazione in sede di iniezione/infusione Piressia Tumefazione locale Stanchezza Edema periferico Brividi Complicanza da dispositivo medico Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Complicazione di ferita Descrizione degli effetti indesiderati selezionati *Casi molto rari di reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (incluse reazioni quali tendinite, rottura di tendine, artralgia, dolore estremità agli arti, alterazione dell’andatura, neuropatie associate a parestesia e nevralgia, stanchezza, sintomi psichiatrici (inclusi disturbi del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione e ideazione suicidaria) compromissione della memoria e della concentrazione e alterazione dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto) sono stati segnalati in associazione con l’uso di chinoloni e fluorochinoloni, in alcuni casi indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere paragrafo 4.4). **Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

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4.9 Sovradosaggio

La dose endovenosa giornaliera massima somministrata negli studi clinici è stata di 1 200 mg; nel corso degli studi i pazienti trattati con questa dose non hanno manifestato alcun effetto avverso o rilievo degno di nota negli esami clinici di laboratorio. Il trattamento del sovradosaggio da delafloxacina dovrebbe consistere nell’osservazione e in misure generali di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, fluorochinoloni, codice ATC: J01MA23 Meccanismo d’azione La delafloxacina inibisce la topoisomerasi IV e la DNA girasi (topoisomerasi II) dei batteri, enzimi necessari per la replicazione, la trascrizione, la riparazione e la ricombinazione del DNA batterico. Resistenza Può verificarsi resistenza ai fluorochinoloni, inclusa delafloxacina, a causa di mutazioni in regioni specifiche degli enzimi batterici bersaglio, topoisomerasi IV e DNA girasi, denominate regioni determinanti la resistenza ai chinoloni (QRDR), o attraverso altri meccanismi di resistenza quali i meccanismi di efflusso. Si può osservare resistenza crociata tra delafloxacina e altri fluorochinoloni, sebbene alcuni isolati resistenti ad altri fluorochinoloni possano conservare una sensibilità a delafloxacina. Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per delafloxacina sono elencati al seguente indirizzo: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitoryconcentration-mic-breakpoints_en.xlsx>. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Come per altri antibiotici chinolonici, il rapporto fAUC24/MIC ha determinato il parametro farmacocinetico/farmacodinamico più strettamente associato all’efficacia di delafloxacina. Efficacia clinica contro patogeni specifici L’efficacia è stata dimostrata negli studi clinici contro i patogeni elencati sotto ogni indicazione che sono risultati sensibili a delafloxacina in vitro. Infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli Microrganismi Gram-positivi: • Staphylococcus aureus (compresi quelli meticillino-resistenti [MRSA]) • Staphylococcus haemolyticus • Staphylococcus hominis • Staphylococcus lugdunensis • Streptococcus agalactiae • Gruppo Streptococcus anginosus (inclusi Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius e Streptococcus constellatus)

11 • Streptococcus dysgalactiae • Gruppo Streptococcus mitis (inclusi Streptococcus cristatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis e Streptococcus sanguinis) • Streptococcus pyogenes • Enterococcus faecalis Microrganismi Gram-negativi: • Escherichia coli • Enterobacter cloacae • Klebsiella pneumoniae • Pseudomonas aeruginosa Polmonite acquisita in comunità Microrganismi Gram-positivi • Streptococcus pneumoniae • Staphylococcus aureus (MSSA) Microrganismi Gram-negativi • Haemophilus influenzae • Escherichia coli Atipici: • Chlamydia pneumoniae • Legionella pneumophila • Mycoplasma pneumoniae L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esentato dall’obbligo di presentazione dei risultati degli sutdi condotti con Quofenix in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento delle infezioni locali della pelle o dei tessuti sottocutanei e della polmonite acquisita in comunità (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

In seguito all’uso endovenoso di 300 mg di delafloxacina ogni 12 ore, le concentrazioni allo steady state vengono raggiunte all’incirca dopo 3-5 giorni con circa il 10% di accumulo in seguito a somministrazioni multiple. L’emivita di delafloxacina per via endovenosa è di circa 10 ore. La farmacocinetica di delafloxacina risulta comparabile nei pazienti affetti da ABSSSI o CAP e nei volontari sani. Assorbimento Le concentrazioni plasmatiche di picco di delafloxacina vengono raggiunte al termine dell’infusione endovenosa di 1 ora. La formulazione endovenosa da 300 mg e la compressa da 450 mg sono bioequivalenti in termini di esposizione totale (AUC). Distribuzione Il volume di distribuzione allo steady state di delafloxacina è di circa 40 l, quantità quasi pari al totale dell’acqua contenuta nell’organismo. Il legame di delafloxacina alle proteine plasmatiche è all’incirca dell’84%; si lega principalmente all’albumina. Il legame di delafloxacina alle proteine plasmatiche non viene alterato in maniera significativa dal grado di compromissione renale. Dopo la somministrazione endovenosa di 7 dosi da 300 mg di delafloxacina a 30 volontari sani, l'AUC0-12 media di delafloxacina (3,6 ore * µg / mL) nei macrofagi alveolari è stata dell'83% del plasma libero.

L'AUC0-12 e l'AUC0-12 media di delafloxacina (2,8 ore * µg / mL) nel fluido di rivestimento epiteliale era il 65% dell'AUC0-12 del plasma libero. Biotrasformazione La glucuronazione di delafloxacina è la via metabolica principale, con il metabolismo ossidativo che rappresenta <1% di una dose somministrata. La glucuronazione di delafloxacina è mediata prevalentemente da UGT1A1, UGT1A3 e UGT2B15. Il farmaco progenitore immodificato è il componente predominante nel plasma. Nell’uomo non vi sono metaboliti circolanti significativi (media = 9,6%). I dati in vitro indicano che delafloxacina in concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce il citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5 né le isoforme dell’UDP-glucuronosiltransferasi UGT1A1 e UGT2B7. delafloxacina non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 o CYP3A4/5. Analogamente, in concentrazioni clinicamente rilevanti, delafloxacina non inibisce i trasportatori MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K e BSEP. delafloxacina è un probabile substrato di BCRP. Eliminazione Dopo una singola dose endovenosa di delafloxacina marcata con 14 C, il 65% della radioattività è escreto nelle urine e il 28% nelle feci. delafloxacina viene escreta sia in forma immodificata sia sotto forma di metaboliti glucuronidi nelle urine. La radioattività recuperata nelle feci è delafloxacina immodificata. Pazienti obesi (IMC ≥30 kg/m2 ) I parametri farmacocinetici non risultano alterati nei pazienti obesi (IMC ≥30 kg/m2 ). Compromissione epatica Non sono state osservate alterazioni clinicamente significative nella Cmax e nell’AUC∞ di delafloxacina, in seguito alla somministrazione di una singola dose endovenosa da 300 mg di delafloxacina a pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (Classe A, B e C secondo la classificazione di Child-Pugh) rispetto ai soggetti di controllo sani abbinati. Compromissione renale In seguito a singola somministrazione endovenosa (300 mg) a pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave o ESRD sottoposti a emodialisi con e senza emodialisi dopo la somministrazione, l’esposizione totale media (AUCt) è stata 1,3, 1,7, 2,1, 3,5 e 4,1 volte superiore rispetto ai valori dei soggetti di controllo abbinati. Le concentrazioni di picco per i pazienti con compromissione renale lieve e moderata sono state simili a quelle dei soggetti sani, mentre sono state, rispettivamente, 2,1 volte, 5,9 volte e 6,4 volte maggiori per i pazienti con compromissione renale grave ed ESRD sottoposti a emodialisi con e senza emodialisi dopo la somministrazione. Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave o ESRD sottoposti a emodialisi, si verifica un accumulo dell’eccipiente per la solubilità endovenosa solfobutil betadex sodico. L’esposizione sistemica media (AUC) è risultata aumentata rispettivamente di 2,2 volte, 5,3 volte, 8,5 volte e 29,8 volte per i pazienti con compromissione moderata, compromissione grave ed ESRD con e senza emodialisi dopo la somministrazione, rispetto al gruppo di controllo normale. L’esposizione di picco media (Cmax) è risultata aumentata rispettivamente di circa 2 volte, 5 volte e 7 volte per i pazienti con compromissione grave ed ESRD con e senza emodialisi dopo la somministrazione, rispetto al gruppo di controllo normale. Per le istruzioni sul dosaggio nei soggetti con compromissione renale vedere paragrafo 4.2. Anzian

La farmacocinetica di delafloxacina non viene alterata in maniera significativa dall’età, pertanto non è necessario alcun adeguamento posologico in base all’età. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici su delafloxacina in pazienti pediatrici. Sesso Nei soggetti sani o nei pazienti con ABSSSI o CAP non si sono osservate differenze clinicamente significative correlate al sesso nella farmacocinetica di delafloxacina. Non si raccomanda alcun adeguamento posologico in base al sesso.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nell’ambito di studi di tossicità a dosi ripetute condotti su ratti e cani, sono stati riscontrati prevalentemente effetti gastrointestinali, tra cui dilatazione del cieco (solo formulazione orale), feci anomale e riduzione dell’assunzione di cibo e/o del peso corporeo nei ratti ed emesi, salivazione e feci anomale/diarrea nei cani. Inoltre, al termine del periodo di trattamento nello studio cardine di durata pari a 4 settimane condotto sui cani con il farmaco per via endovenosa alla dose elevata (75 mg/kg), in singoli cani sono stati registrati aumenti dell’ALT e dell’ALP sieriche e riduzioni dei valori totali di proteine e globuline. È importante sottolineare che gli effetti gastrointestinali e il lieve aumento degli enzimi epatici nei cani non sono stati associati ad alterazioni istopatologiche dei tessuti gastrointestinali e dei tessuti annessi (pancreas, fegato). Non sono stati riscontrati effetti avversi nei ratti con esposizioni circa 2 volte superiori a quelle umane o nei cani con esposizioni all’incirca pari a quelle umane. Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale condotti su ratti e conigli, delafloxacina è risultata priva di effetti teratogeni, ma ha indotto un ritardo della crescita fetale e ritardi nell’ossificazione a livelli di dosaggio che causavano tossicità materna. Nei ratti sono stati riscontrati effetti sul feto a un livello di esposizione circa 2 volte superiore a quello osservato nell’uomo sulla base dell’AUC, ma nei conigli, una specie notoriamente molto sensibile alla tossicità materna dei farmaci antibatterici, sono stati registrati effetti sui feti con livelli di esposizione ben al di sotto di quelli osservati nell’uomo. Dal momento che delafloxacina è escreta nel latte, durante l’allattamento è stata osservata tossicità grave nei ratti neonati le cui madri durante la gravidanza e l’allattamento erano state trattate con delafloxacina a una dose che causa un’esposizione sistemica circa 5 volte superiore a quella osservata nell’uomo. Tuttavia, non è stato riscontrato alcun effetto di questo tipo e nessun’altra anomalia dello sviluppo nella progenie di madri esposte a livelli fino a 2 volte superiori a quelli osservati nell’uomo. Non sono stati rilevati effetti sulla fertilità maschile e femminile dei ratti con un livello di esposizione circa 5 volte superiore a quello osservato nell’uomo. Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità a lungo termine su delafloxacina. Non è stato identificato alcun pericolo di genotossicità in vitro e in vivo è risultata negativa alla dose massima possibile ≥15 volte l’esposizione plasmatica stimata nell’uomo sulla base dell’AUC. Studi di valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che la delafloxacina può rappresentare un rischio per i comparti acquatici.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Meglumina Solfobutil betadex sodico Edetato bisodico Idrossido di sodio (per l’aggiustamento del pH)

Acido cloridrico concentrato (per l’aggiustamento del pH)

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali (fatta eccezione per quelli elencati al paragrafo 6.6).

6.3 Periodo di validità

5 anni. La stabilità chimica e fisica nelle condizioni d’uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 20 e 25 ºC o tra 2 e 8 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione e la diluizione. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate. Non congelare.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede condizioni speciali di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcini di vetro trasparenti di tipo I da 20 mL provvisti di tappi di gomma di tipo I da 20 mm e capsule flip-off da 20 mm. Confezioni: 10 flaconcini.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Quofenix deve essere ricostituito in condizioni asettiche, utilizzando 10,5 mL di destrosio 50 mg/mL (5%) soluzione iniettabile (D5W) o cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile per ciascun flaconcino da 300 mg. • Il flaconcino deve essere agitato energicamente fino alla completa dissoluzione del contenuto. Il flaconcino ricostituito contiene 300 mg ogni 12 mL di delafloxacina sotto forma di soluzione da giallo chiaro ad ambra. • Prima della somministrazione, la soluzione ricostituita deve essere diluita in una sacca per terapia endovenosa da 250 mL (cloruro di sodio 0,9% iniettabile o D5W). • Preparare la dose necessaria per l’infusione endovenosa prelevando un volume pari a 12 mL per Quofenix 300 mg o 8 mL per Quofenix 200 mg dal flaconcino ricostituito. • La dose necessaria di Quofenix soluzione ricostituita deve essere trasferita in maniera asettica dal flaconcino a una sacca per terapia endovenosa da 250 mL (eventuali residui di soluzione ricostituita devono essere eliminati). • In seguito alla ricostituzione e alla diluizione, Quofenix deve essere somministrato tramite infusione endovenosa con un tempo di infusione totale di 60 minuti. Quofenix non deve essere infuso insieme ad altri medicinali. Se viene utilizzata una linea endovenosa comune per somministrare altri medicinali in aggiunta a Quofenix, la linea deve essere lavata prima e dopo ogni infusione di Quofenix con cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile o D5W. Questo medicinale può rappresentare un rischio per l'ambiente (vedere paragrafo 5.3). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio

A. Menarini – Industrie Farmaceutiche Riunite – s.r.l. Via Sette Santi 3, 50131 Firenze, Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 16 dicembre 2019 Data del rinnovo più recente: 22 Agosto 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.

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1. Denominazione del medicinale

Quofenix 450 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene delafloxacina meglumina equivalente a 450 mg di delafloxacina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa contiene 39 mg di sodio.

3. Forma farmaceutica

Compresse. Compresse oblunghe, biconvesse, di colore da beige a beige screziato, approssimativamente di 10 mm di larghezza x 21 mm di lunghezza.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Quofenix è indicato negli adulti per il trattamento seguenti infezioni: • infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli (ABSSSI) • polmonite acquisita in comunità (CAP) quando si considera inappropriato l’uso di altri agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di tali infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Devono essere considerate le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il regime raccomandato di delafloxacina è di 450 mg per via orale ogni 12 ore per una durata totale compresa tra 5 e 14 giorni per l’ABSSSI e tra 5 e 14 giorni per la CAP, a discrezione del medico. Le compresse di delafloxacina possono essere assunte con o senza cibo. Popolazioni particolari Anziani Non sono necessari adeguamenti posologici. Come per tutti gli altri farmaci appartenenti alla classe dei fluorochinoloni, i pazienti di età superiore a 60 anni sono esposti a un maggiore rischio di sviluppo di gravi disturbi tendinei, inclusa la rottura del tendine (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale Non è necessario un adeguamento posologico nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Quofenix non è raccomandato nei pazienti affetti da ESRD. Compromissione epatica Non è necessario alcun adeguamento posologico (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica Quofenix è controindicato nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse devono essere deglutite e possono essere assunte con o senza cibo. Durante l’assunzione di Quofenix il paziente deve bere una quantità sufficiente di liquidi.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità a qualsiasi medicinale antibatterico a base di fluorochinoloni o chinoloni. Anamnesi pregressa di disturbi tendinei correlati alla somministrazione di fluorochinoloni. Gravidanza, donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6). Bambini o adolescenti nella fase di crescita sotto i 18 anni di età (vedere paragrafo 4.2).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

L’uso di delafloxacina deve essere evitato nei pazienti che in passato hanno manifestato reazioni avverse gravi durante l’uso di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di questi pazienti con delafloxacina deve essere iniziato soltanto in assenza di opzioni terapeutiche alternative e dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere anche paragrafo 4.3). Contraccezione Se vengono trattate donne in età fertile, durante il trattamento deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.6). Dissezione aortica e aneurisma aortico, e rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, in particolare nei pazienti anziani, nonché di rigurgito aortico e mitralico dopo l’assunzione di fluorochinoloni. Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati unicamente dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche per i pazienti con un’anamnesi familiare positiva per casi di aneurisma o malattia congenita delle valvole cardiache, o per i pazienti a cui è stato diagnosticato in precedenza un aneurisma aortico e/o una dissezione dell’aorta o malattia delle valvole cardiache, oppure in presenza di altri fattori di rischio o condizioni che predispongono: • sia per aneurisma e dissezione dell’aorta sia per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., disturbi del tessuto connettivo quali sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide) o, in aggiunta • per aneurisma e dissezione dell’aorta (ad es., disturbi vascolari quali arterite di Takayasu o arterite a cellule giganti, o aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren) o, in aggiunta • per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., endocardite infettiva).

Il rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, e di una loro rottura, può essere accresciuto in pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi sistemici. In caso di dolori improvvisi all’addome, al torace o alla schiena, i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico al pronto soccorso. I pazienti devono inoltre rivolgersi immediatamente al medico in presenza di dispnea acuta, palpitazioni cardiache di nuova insorgenza o sviluppo di edema addominale o delle estremità inferiori. Tendinite e rottura del tendine Tendinite e rottura del tendine (in particolare, ma non solo, del tendine d’Achille), talvolta bilaterali, possono manifestarsi già entro 48 ore dopo l’inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e sono state segnalate fino a diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura del tendine è aumentato nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi e in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, l’uso concomitante di corticosteroidi deve essere evitato. Ai primi segni di tendinite (per es. gonfiore con dolore, infiammazione), il trattamento con delafloxacina deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. L’arto o gli arti interessati devono essere adeguatamente trattati (per es. immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere usati in presenza di segni di tendinopatia (vedere paragrafo 4.8). Neuropatia periferica Casi di polineuropatia sensitiva o sensitivo-motoria con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza sono stati segnalati in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni. I pazienti in trattamento con delafloxacina devono essere informati di avvisare il medico prima di proseguire il trattamento qualora si manifestino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, in modo da evitare l’insorgenza di una condizione potenzialmente irreversibile (vedere paragrafo 4.8). Effetti sul sistema nervoso centrale I fluorochinoloni sono stati associati ad un aumento del rischio di reazioni a carico del sistema nervoso centrale (SNC), tra cui convulsioni, aumento della pressione intracranica (incluso pseudotumor cerebri) e psicosi tossica. I fluorochinoloni possono anche causare, a carico del SNC, reazioni di nervosismo, agitazione, insonnia, ansia, incubi, paranoia, capogiri, confusione, tremori, allucinazioni, depressione e pensieri o atti suicidari. Queste reazioni avverse possono manifestarsi in seguito alla prima dose. Laddove i pazienti trattati con delafloxacina manifestino tali reazioni, il trattamento con delafloxacina deve essere interrotto immediatamente e devono essere istituite misure adeguate. delafloxacina deve essere utilizzata quando i benefici del trattamento superino i rischi nei pazienti affetti da disturbi noti o sospetti a carico del SNC (per es. arteriosclerosi cerebrale grave, epilessia) o in presenza di altri fattori di rischio che possano predisporre a crisi convulsive o abbassare la soglia convulsiva. Esacerbazione della miastenia grave I fluorochinoloni sono caratterizzati da un’attività bloccante neuromuscolare e potrebbero esacerbare la debolezza muscolare nei soggetti affetti da miastenia grave. Gravi reazioni avverse, osservate nel periodo successivo alla commercializzazione, tra cui morte e necessità di supporto ventilatorio, sono state associate all’uso di fluorochinoloni in soggetti affetti da miastenia grave. L’uso di delafloxacina non è raccomandato nei pazienti con anamnesi nota di miastenia grave. Malattia da Clostridioides difficile La malattia da Clostridioides difficile è stata segnalata in pazienti trattati con quasi tutti i medicinali antibatterici sistemici, con gravità comprese tra diarrea lieve e colite fatale. La malattia d

Clostridioides difficile deve essere considerata in tutti i pazienti che presentino diarrea. In caso di malattia da Clostridioides difficile sospettata o accertata, il trattamento con delafloxacina deve essere interrotto e devono essere prese in considerazione misure di supporto adeguate da associare al trattamento antibatterico specifico del C. difficile. In caso di sospetto di malattia da Clostridioides difficile, i medicinali che inibiscono la peristalsi sono controindicati. Reazioni di ipersensibilità I pazienti con ipersensibilità nota a delafloxacina o ad altri fluorochinoloni non devono assumere Quofenix (vedere paragrafo 4.3). In pazienti trattati con medicinali antibatterici a base di fluorochinoloni sono state riferite reazioni di ipersensibilità (anafilattiche) gravi e occasionalmente fatali. Prima di iniziare la terapia con delafloxacina, si deve condurre un’anamnesi accurata per accertare l’eventuale riscontro di precedenti reazioni di ipersensibilità ad altri medicinali antibatterici a base di chinoloni e fluorochinoloni. In caso di reazione anafilattica a delafloxacina, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto immediatamente e deve essere istituita una terapia adeguata. Pazienti con compromissione renale La sicurezza e l’efficacia della dose raccomandata in pazienti con compromissione renale grave non sono state valutate clinicamente e sono basate su dati di modelli farmacocinetici. delafloxacina deve essere utilizzata in tali pazienti soltanto laddove si ritenga che il beneficio clinico previsto superi il potenziale rischio. La risposta clinica al trattamento e la funzionalità renale devono essere attentamente monitorate in questi pazienti. La somministrazione di delafloxacina per via orale a pazienti con compromissione renale grave e basso peso corporeo può comportare un aumento dell’esposizione sistemica. Quofenix non è raccomandato in pazienti affetti da malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Limitazioni dei dati clinici Nei due studi clinici maggiori sulle ABSSSI i tipi di infezioni trattate erano limitati esclusivamente a cellulite/erisipela, ascessi e infezioni di ferite. Non sono stati studiati altri tipi di infezioni cutanee. Negli studi non erano stati inclusi pazienti con shock tossico, neutropenia (conta dei neutrofili <500 cellule/mm3 ) o pazienti gravemente immunocompromessi. L’esperienza nei pazienti di età >75 anni è limitata. Comunque, la popolazione della CAP era più vecchia di quella studiata nell'ABSSSI (il 48,3% dei soggetti aveva un'età ≥ 65 anni e il 23,9% ≥ 75 anni). Nello studio della CAP il 90,7% dei pazienti aveva un punteggio CURB-65 ≤2. Comunque il 69,3% dei pazienti era classificato nella classe PORT III; il 30,7% dei pazienti aveva un punteggio PORT> III. Reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate, disabilitanti e potenzialmente irreversibili Casi molto rari di reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (muscoloscheletrico, nervoso, psichiatrico e sensorio) sono stati segnalati in pazienti che ricevevano chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall’età e da fattori di rischio preesistenti. La somministrazione di delafloxacina deve essere interrotta immediatamente ai primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e i pazienti devono essere avvisati di consultare il medico prescrittore. Superinfezione I microrganismi non-suscettibili ai fluorochinoloni possono dare luogo a una superinfezione con l’uso di delafloxacina. Se durante la terapia si presenta una superinfezione, è necessario istituire misure appropriate.

Disglicemia Come con tutti i chinoloni, sono stati segnalati disturbi della glicemia comprendenti sia ipoglicemia sia iperglicemia (vedere paragrafo 4.8), generalmente nei pazienti diabetici sottoposti a trattamento concomitante con un ipoglicemizzante orale (per es. glibenclamide) o insulina. Sono stati segnalati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti diabetici si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Non sono disponibili dati su casi gravi di ipoglicemia con conseguente coma o decesso in seguito all’utilizzo di delafloxacina. Gravi reazioni cutanee bollose Con altri fluorochinoloni sono stati segnalati casi di reazioni cutanee bollose, come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. I pazienti devono essere istruiti affinché, in caso di reazioni cutanee e/o a carico delle mucose, contattino immediatamente il proprio medico curante prima di continuare il trattamento. Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi I pazienti con un’anamnesi familiare di, o affetti da, deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi sono soggetti a reazioni emolitiche durante il trattamento con altri chinoloni. Pertanto delafloxacina deve essere utilizzata con cautela in questi pazienti. Eccipienti Questo medicinale contiene 39 mg di sodio per compressa, equivalente al 2% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di altri medicinali su delafloxacina Principio attivo chelante: antiacidi, sucralfato, cationi metallici, multivitaminici I fluorochinoloni formano chelati con cationi di metalli di transizione e alcalino-terrosi. La somministrazione orale di delafloxacina con antiacidi contenenti alluminio o magnesio, con sucralfato, con cationi metallici come il ferro, con multivitaminici contenenti ferro o zinco o con formulazioni contenenti cationi bivalenti e trivalenti come didanosina compresse tamponate per sospensione orale o la polvere pediatrica per soluzione orale, potrebbe interferire notevolmente con l’assorbimento di delafloxacina, dando luogo a concentrazioni sistemiche considerevolmente inferiori al previsto. Pertanto delafloxacina deve essere assunta almeno 2 ore prima o 6 ore dopo tali prodotti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con delafloxacina. Gravidanza I dati relativi all’uso di delafloxacina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In assenza di dati sull’uomo e di risultati non clinici alle esposizioni terapeutiche per l’uomo, delafloxacina è controindicata durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non facciano uso di metodi contraccettivi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattament

Non è noto se delafloxacina/i metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali hanno mostrato l’escrezione di delafloxacina/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Durante il trattamento con delafloxacina l’allattamento al seno è controindicato. Fertilità Gli effetti di delafloxacina sulla fertilità nell’uomo non sono stati studiati. Studi non clinici condotti con delafloxacina nei ratti non indicano effetti nocivi sulla fertilità o la capacità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Quofenix altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (per es. capogiri, cefalea, disturbi della vista) possono compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e reagire e quindi costituire un rischio in situazioni in cui il paziente guidi un’automobile, utilizzi un macchinario o sia impegnato in altre attività che richiedano prontezza mentale e coordinazione.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco più comuni, riferite nell’ambito dell’ABSSSI (studi di Fase 2 e 3) e della CAP (studio di Fase 3) in soggetti esposti a delafloxacina, in formulazione endovenosa o orale, sono state diarrea, nausea e ipertransaminasemia (5.86%, 5.47% e 2.85%, rispettivamente) di intensità da lieve a moderata. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state identificate nell’ambito di quattro studi comparativi di Fase 2 e 3 sulle ABSSSI e di uno studio di Fase 3 sulla CAP, classificate in accordo al Preferred Terms (PT)e alla Classificazione per Sistemi e Organi e per frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). Classificazione per Sistemi e Organi Comune Non comune Raro Infezioni ed infestazioni Infezione micotica Infezione da Clostridioides difficile (vedere paragrafo 4.4) Infezione delle vie urinarie Sinusite Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Leucopenia Trombocitopenia Neutropenia International normalised ratio aumentato Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Allergia stagionale Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia (vedere paragrafo 4.4) Appetito ridotto Ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4) Iperuricemia Ipokaliemia Potassio ematico aumentat

Classificazione per Sistemi e Organi Comune Non comune Raro Disturbi psichiatrici* Insonnia Allucinazione uditiva Ansia Sogni anormali Stato confusionale Patologie del sistema nervoso* Cefalea Neuropatia periferica (incluse parestesia e ipoestesia) (vedere paragrafo 4.4) Capogiro Disgeusia Presincope Sonnolenza Patologie dell’occhio* Visione offuscata Occhio secco Patologie dell'orecchio e del labirinto* Vertigine Tinnito Disturbo vestibolare Patologie cardiache** Palpitazioni Tachicardia sinusale Bradicardia Patologie vascolari** Ipertensione Ipotensione Rossore Trombosi venosa profonda Flebite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Tosse Gola secca Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Nausea Stomatite Dolore addominale Dispepsia Bocca secca Flatulenza Stipsi Gastrite erosiva Malattia da reflusso gastroesofageo Parestesia orale Ipoestesia orale Glossodinia Alterazione del colore delle feci Patologie epatobiliari Ipertransaminasemia Fosfatasi alcalina ematica aumentata Albumina ematica diminuita Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Dermatite allergica Orticaria Eruzione cutanea Iperidrosi Alopecia Sudore freddo Sudorazione notturna Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo* Artralgia Mialgia Tendinite (vedere paragrafo 4.4) Dolore muscoloscheletrico (come ad es. dolore ad un arto, dolore dorsale, dolore al collo) Debolezza muscolare Creatinfosfochinasi ematica aumentata Artrite reattiva Miosite Spasmi muscolari Patologie renali e urinarie Compromissione renale Ematuria Cristalli urinari positiv

Classificazione per Sistemi e Organi Comune Non comune Raro Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione* Piressia Tumefazione locale Stanchezza Edema periferico Brividi Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Complicazione di ferita Descrizione degli effetti indesiderati selezionati *Casi molto rari di reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (incluse reazioni quali tendinite, rottura di tendine, artralgia, dolore alle estremità, disturbi dell’andatura, neuropatie associate a parestesia e nevralgia, affaticamento, sintomi psichiatrici (inclusi disturbi del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione e ideazione suicidaria) compromissione della memoria e della concentrazione, e alterazione dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto) sono stati segnalati in associazione con l’uso di chinoloni e fluorochinoloni, in alcuni casi indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere paragrafo 4.4). **Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

La dose orale giornaliera massima somministrata negli studi clinici è stata di 1,600 mg; nel corso degli studi i pazienti trattati con questa dose non hanno manifestato alcun EA o rilievo degno di nota negli esami clinici di laboratorio. Il trattamento del sovradosaggio da delafloxacina dovrebbe consistere nell’osservazione e in misure generali di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, fluorochinoloni, codice ATC: J01MA23 Meccanismo d’azione La delafloxacina inibisce la topoisomerasi IV e la DNA girasi (topoisomerasi II) dei batteri, enzimi necessari per la replicazione, la trascrizione, la riparazione e la ricombinazione del DNA batterico. Resistenza Può verificarsi resistenza ai fluorochinoloni, inclusa delafloxacina, a causa di mutazioni in regioni specifiche degli enzimi batterici bersaglio topoisomerasi IV e DNA girasi, denominate region

24 determinanti la resistenza ai chinoloni (QRDR), o attraverso altri meccanismi di resistenza quali i meccanismi di efflusso. Si può osservare resistenza crociata tra delafloxacina e altri fluorochinoloni, sebbene alcuni isolati resistenti ad altri fluorochinoloni possano conservare una sensibilità a delafloxacina. Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per delafloxacina e sono elencati al seguente indirizzo: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimuminhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Come per altri antibiotici chinolonici, il rapporto fAUC24/MIC ha determinato il parametro farmacocinetico/farmacodinamico più strettamente associato all’efficacia di delafloxacina. Efficacia clinica contro patogeni specifici L’efficacia è stata dimostrata negli studi clinici contro i patogeni elencati sotto ogni indicazione che sono risultati sensibili a a delafloxacina in vitro. Infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli Microrganismi Gram-positivi: • Staphylococcus aureus (compresi quelli meticillino-resistenti [MRSA]) • Staphylococcus haemolyticus • Staphylococcus hominis • Staphylococcus lugdunensis • Streptococcus agalactiae • Gruppo Streptococcus anginosus (inclusi Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius e Streptococcus constellatus) • Streptococcus dysgalactiae • Gruppo Streptococcus mitis (inclusi Streptococcus cristatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis e Streptococcus sanguinis) • Streptococcus pyogenes • Enterococcus faecalis Microrganismi Gram-negativi: • Escherichia coli • Enterobacter cloacae • Klebsiella pneumoniae • Pseudomonas aeruginosa Polmonite acquisita in comunità Microrganismi Gram-positivi • Streptococcus pneumoniae • Staphylococcus aureus (MSSA) Microrganismi Gram-negativi • Haemophilus influenzae • Escherichia coli Atipici: • Chlamydia pneumonia

25 • Legionella pneumophila • Mycoplasma pneumoniae L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esentato dall’obbligo di presentazione dei risultati degli sutdi condotti con Quofenix in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento delle infezioni locali della pelle o dei tessuti sottocutanei e polmonite acquisita in comunità (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

In seguito alla somministrazione orale di 450 mg di delafloxacina ogni 12 ore, le concentrazioni allo steady state vengono raggiunte all’incirca dopo 5 giorni con circa il 36% di accumulo in seguito a somministrazioni multiple. L’emivita di delafloxacina per via orale è di circa 14 ore. La farmacocinetica di delafloxacina risulta comparabile nei pazienti affetti da ABSSSI o CAP e nei volontari sani. Assorbimento La delafloxacina raggiunge le concentrazioni plasmatiche di picco entro circa 1 ora dalla somministrazione orale a digiuno. La compressa da 450 mg e la formulazione endovenosa da 300 mg sono bioequivalenti in termini di esposizione totale (AUC). delafloxacina può essere somministrata con o senza cibo, poiché l’esposizione sistemica totale (AUC∞) risulta invariata a digiuno e dopo aver mangiato (pasto ad alto contenuto di grassi, ad alto contenuto di calorie). Distribuzione Il volume di distribuzione allo steady state di delafloxacina è di circa 40 l, quantità quasi pari al totale dell’acqua contenuta nell’organismo. Il legame di delafloxacina alle proteine plasmatiche è all’incirca dell’84%; si lega principalmente all’albumina. Il legame di delafloxacina alle proteine plasmatiche non viene alterato in maniera significativa dal grado di compromissione renale. Dopo la somministrazione endovenosa di 7 dosi da 300 mg di delafloxacina a 30 volontari sani, l'AUC0-12 media di delafloxacina (3,6 ore * µg / mL) nei macrofagi alveolari è stata dell'83% del plasma libero. L'AUC0-12 e l'AUC0-12 media di delafloxacina (2,8 ore * µg / mL) nel fluido di rivestimento epiteliale era il 65% dell'AUC0-12 del plasma libero. Biotrasformazione La glucuronazione di delafloxacina è la via metabolica principale, con il metabolismo ossidativo che rappresenta <1% di una dose somministrata. La glucuronazione di delafloxacina è mediata prevalentemente da UGT1A1, UGT1A3 e UGT2B15. Il farmaco progenitore immodificato è il componente predominante nel plasma. Nell’uomo non vi sono metaboliti circolanti significativi (media = 9,6%). I dati in vitro indicano che delafloxacina in concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce il citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5 né le isoforme dell’UDP-glucuronosiltransferasi UGT1A1 e UGT2B7. delafloxacina non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 o CYP3A4/5. Analogamente, in concentrazioni clinicamente rilevanti, delafloxacina non inibisce i trasportatori MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K e BSEP. delafloxacina è un probabile substrato di BCRP. Eliminazione Dopo una singola dose orale di delafloxacina marcata con 14 C, il 50% della radioattività è escreto nelle urine sotto forma di delafloxacina immodificata e metaboliti glucuronidi e il 48% è escreto immodificato nelle feci.

Pazienti obesi (IMC ≥30 kg/m2 ) I parametri farmacocinetici non risultano alterati nei pazienti obesi (IMC ≥30 kg/m2 ). Compromissione epatica Non sono state osservate alterazioni clinicamente significative nella farmacocinetica di delafloxacina somministrata a pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (Classe A, B e C secondo la classificazione di Child-Pugh) rispetto ai soggetti di controllo sani abbinati. Pertanto non sono necessari adeguamenti posologici. Compromissione renale In seguito a una singola somministrazione orale (400 mg) a pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave, l’esposizione totale media (AUCt) è stata circa 1,5 volte maggiore per i soggetti con compromissione renale moderata e grave rispetto ai soggetti sani, mentre l’esposizione sistemica totale è risultata comparabile a quella dei soggetti con compromissione renale lieve. L’esposizione di picco (Cmax) non è risultata significativamente diversa dal punto di vista statistico tra i soggetti con compromissione renale e quelli sani. Per le istruzioni sul dosaggio nei soggetti con compromissione renale vedere paragrafo 4.2. Anziani La farmacocinetica di delafloxacina non viene alterata in maniera significativa dall’età, pertanto non è necessario alcun adeguamento posologico in base all’età. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi clinici su delafloxacina in pazienti pediatrici. Sesso Nei soggetti sani o nei pazienti con ABSSSI o CAP non si sono osservate differenze clinicamente significative correlate al sesso nella farmacocinetica di delafloxacina. Non si raccomanda alcun adeguamento posologico in base al sesso.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nell’ambito di studi di tossicità a dosi ripetute condotti su ratti e cani, sono stati riscontrati prevalentemente effetti gastrointestinali, tra cui dilatazione del cieco (solo formulazione orale), feci anomale e riduzione dell’assunzione di cibo e/o del peso corporeo nei ratti ed emesi, salivazione e feci anomale/diarrea nei cani. Inoltre, al termine del periodo di trattamento nello studio cardine di durata pari a 4 settimane condotto sui cani con il farmaco per via endovenosa alla dose elevata (75 mg/kg), in singoli cani sono stati registrati aumenti dell’ALT e dell’ALP sieriche e riduzioni dei valori totali di proteine e globuline. È importante sottolineare che gli effetti gastrointestinali e il lieve aumento degli enzimi epatici nei cani non sono stati associati ad alterazioni istopatologiche dei tessuti gastrointestinali e dei tessuti annessi (pancreas, fegato). Non sono stati riscontrati effetti avversi nei ratti con esposizioni circa 2 volte superiori a quelle umane o nei cani con esposizioni all’incirca pari a quelle umane. Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale condotti su ratti e conigli, delafloxacina è risultata priva di effetti teratogeni, ma ha indotto un ritardo della crescita fetale e ritardi nell’ossificazione a livelli di dosaggio che causavano tossicità materna. Nei ratti sono stati riscontrati effetti sul feto a un livello di esposizione circa 2 volte superiore a quello osservato nell’uomo sulla base dell’AUC, ma nei conigli, una specie notoriamente molto sensibile alla tossicità materna dei farmaci antibatterici, sono stati registrati effetti sui feti con livelli di esposizione ben al di sotto di quelli osservati nell’uomo. Dal momento che delafloxacina è escreta nel latte, durante l’allattamento è stata osservata tossicità grav

27 nei ratti neonati le cui madri durante la gravidanza e l’allattamento erano state trattate con delafloxacina a una dose che causa un’esposizione sistemica circa 5 volte superiore a quella osservata nell’uomo. Tuttavia, non è stato riscontrato alcun effetto di questo tipo e nessun’altra anomalia dello sviluppo nella progenie di madri esposte a livelli fino a 2 volte superiori a quelli osservati nell’uomo. Non sono stati rilevati effetti sulla fertilità maschile e femminile dei ratti con un livello di esposizione circa 5 volte superiore a quello osservato nell’uomo. Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità a lungo termine su delafloxacina. Non è stato identificato alcun pericolo di genotossicità in vitro e in vivo è risultata negativa alla dose massima possibile ≥15 volte l’esposizione plasmatica stimata nell’uomo sulla base dell’AUC. Studi di valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che la delafloxacina può rappresentare un rischio per i comparti acquatici.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina Povidone Crospovidone Bicarbonato di sodio Fosfato di sodio diidrogeno monoidrato Acido citrico Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

5 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Lo conservi nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di alluminio laminato/alluminio. Confezioni contenenti 10, 20, 30, 50, 60 o 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Questo medicinale può rappresentare un rischio per l'ambiente (vedere paragrafo 5.3). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio

A. Menarini – Industrie Farmaceutiche Riunite – s.r.l. Via Sette Santi 3, 50131 Firenze, Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 16 dicembre 2019 Data del rinnovo più recente: 22 agosto 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti Compresse AlfaSigma Via Enrico Fermi 1 65020 Alanno (PE) Italia o Special Product’s Line S.p.A. 1 Via Fratta Rotonda Vado Largo 03012 Anagni (FR) Italia Polvere per concentrato per soluzione per infusione Patheon Italia S.p.A. 2° Trav. SX Via Morolense 5 03013 Ferentino (FR) Italia oppure AlfaSigma Via Enrico Fermi 1 65020 Alanno (PE) Italia Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

31 • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).